JPH06256291A - 置換されたベンゾイルグアニジンおよびそれらの製法 - Google Patents
置換されたベンゾイルグアニジンおよびそれらの製法Info
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 式Ｉ
【化１】
（式中、Ｒ(１)〜Ｒ(３)は、Ｈ、Ｈａｌ、（シクロ）ア
ルキル、Ｎ3、ＣＮまたはＯＨ、アルキルオキシ、フェ
ニル、フェノキシまたはベンゾイルである）のベンゾイ
ルグアニジンおよびこれらの化合物の薬理学的に許容し
得る塩（但し、化合物ベンゾイルグアニジン４−クロロ
ベンゾイルグアニジン、３,４−ジクロロベンゾイルグ
アニジン、および３−または４−メチルベンゾイルグア
ニジンを除く）で示される置換されたベンゾイルグアニ
ジン。この化合物は、化合物II 【化２】 （式中、Ｌは除去基である）をグアニジンと反応させる
ことによって得られる。 【効果】 この化合物は、細胞のＮａ+／Ｈ+交換の阻害
剤として有用である。
ルキル、Ｎ3、ＣＮまたはＯＨ、アルキルオキシ、フェ
ニル、フェノキシまたはベンゾイルである）のベンゾイ
ルグアニジンおよびこれらの化合物の薬理学的に許容し
得る塩（但し、化合物ベンゾイルグアニジン４−クロロ
ベンゾイルグアニジン、３,４−ジクロロベンゾイルグ
アニジン、および３−または４−メチルベンゾイルグア
ニジンを除く）で示される置換されたベンゾイルグアニ
ジン。この化合物は、化合物II 【化２】 （式中、Ｌは除去基である）をグアニジンと反応させる
ことによって得られる。 【効果】 この化合物は、細胞のＮａ+／Ｈ+交換の阻害
剤として有用である。
Description
【０００１】本発明は、式Ｉ
【化３】 のベンゾイルグアニジンおよびこれらの化合物の薬理学
的に許容し得る塩に関するものである。
的に許容し得る塩に関するものである。
【０００２】上記式において、Ｒ(１）、Ｒ(２)、Ｒ
(３)は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは（Ｃ1〜
Ｃ12）−アルキルであり、残りの置換分Ｒ(１)、Ｒ(２)
またはＲ(３)の少なくとも１個が３〜１２個の炭素原子
を有する十分に親油性のアルキル基である場合は、置換
分Ｒ(１)、Ｒ(２)またはＲ(３)の１個はＮ3、ＣＮ、Ｏ
Ｈまたは（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキルオキシであり、また
は、置換分Ｒ(１)、Ｒ(２)またはＲ(３)の１個は、Ｒ
(４)−ＣnＨ2n−Ｏm〔式中、ｍは０または１であり、ｎ
は０、１、２または３であり、Ｒ(４)は、Ｃ pＦ
2p+1（式中、ｐは、ｎが０または１である場合は、１、
２または３である）であるかまたはＲ(４)は、（Ｃ3〜
Ｃ12）−シクロアルキル、フェニル、ピリジル、キノリ
ルまたはイソキノリル（芳香環およびヘテロ芳香環系
は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチ
ル、メトキシまたはＮＲ(５)Ｒ(６)（式中、Ｒ(５)およ
びＲ(６)は水素または（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルである）
により置換されている）である〕であり、
(３)は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは（Ｃ1〜
Ｃ12）−アルキルであり、残りの置換分Ｒ(１)、Ｒ(２)
またはＲ(３)の少なくとも１個が３〜１２個の炭素原子
を有する十分に親油性のアルキル基である場合は、置換
分Ｒ(１)、Ｒ(２)またはＲ(３)の１個はＮ3、ＣＮ、Ｏ
Ｈまたは（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキルオキシであり、また
は、置換分Ｒ(１)、Ｒ(２)またはＲ(３)の１個は、Ｒ
(４)−ＣnＨ2n−Ｏm〔式中、ｍは０または１であり、ｎ
は０、１、２または３であり、Ｒ(４)は、Ｃ pＦ
2p+1（式中、ｐは、ｎが０または１である場合は、１、
２または３である）であるかまたはＲ(４)は、（Ｃ3〜
Ｃ12）−シクロアルキル、フェニル、ピリジル、キノリ
ルまたはイソキノリル（芳香環およびヘテロ芳香環系
は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチ
ル、メトキシまたはＮＲ(５)Ｒ(６)（式中、Ｒ(５)およ
びＲ(６)は水素または（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルである）
により置換されている）である〕であり、
【０００３】または、置換分Ｒ(１)、Ｒ(２)またはＲ
(３)の１個は、−Ｃ≡ＣＲ(５)、−Ｃ〔Ｒ(６)〕＝ＣＲ
(５)〔式中Ｒ(５)はフェニル（この基は、置換されてい
ないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒ
ドロキシル、アミノ、メチルアミノまたはジメチルアミ
ノからなる群から選択された１〜３個の置換分により置
換されている）、（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリール（この
基は置換されていないかまたはフェニルのように置換さ
れている）、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル（この基は置換さ
れていないかまたは１〜３個のＯＨにより置換されてい
る）または（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキルであり、そして
Ｒ(６)は水素またはメチルである〕であり、そしてＲ
(４)がピリジル、キノリルまたはイソキノリルである場
合は、ｍおよびｎは同時に０であることはできずそして
化合物ベンゾイルグアニジン、４−クロロベンゾイルグ
アニジン、３,４−ジクロロベンゾイルグアニジンおよ
び３−または４−メチルベンゾイルグアニジンは除く。
(３)の１個は、−Ｃ≡ＣＲ(５)、−Ｃ〔Ｒ(６)〕＝ＣＲ
(５)〔式中Ｒ(５)はフェニル（この基は、置換されてい
ないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒ
ドロキシル、アミノ、メチルアミノまたはジメチルアミ
ノからなる群から選択された１〜３個の置換分により置
換されている）、（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリール（この
基は置換されていないかまたはフェニルのように置換さ
れている）、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル（この基は置換さ
れていないかまたは１〜３個のＯＨにより置換されてい
る）または（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキルであり、そして
Ｒ(６)は水素またはメチルである〕であり、そしてＲ
(４)がピリジル、キノリルまたはイソキノリルである場
合は、ｍおよびｎは同時に０であることはできずそして
化合物ベンゾイルグアニジン、４−クロロベンゾイルグ
アニジン、３,４−ジクロロベンゾイルグアニジンおよ
び３−または４−メチルベンゾイルグアニジンは除く。
【０００４】好ましい化合物は、Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ
(３)が水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒまたは（Ｃ1〜Ｃ8）−アル
キルであり、残りの置換分Ｒ(１)、Ｒ(２)またはＲ(３)
の少なくとも１個が３〜６個の炭素原子を有する十分に
親油性のアルキル基である場合は、置換分Ｒ(１)、Ｒ
(２)またはＲ(３)の１個がＯＨまたは（Ｃ1〜Ｃ6）−ア
ルキルオキシであり、または、置換分Ｒ(１)、Ｒ(２)ま
たはＲ(３)の１個がＲ(４)−ＣnＨ2n−Ｏm〔式中、ｍは
０または１であり、ｎは０、１、２または３であり、Ｒ
(４)はＣpＦ2 p+1(式中、ｐは、ｎが０または１である場
合は１である）であるかまたはＲ(４)は（Ｃ5〜Ｃ7）−
シクロアルキル、フェニル、ピリジル、キノリルまたは
イソキノリル（芳香環およびヘテロ芳香環系は、置換さ
れていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチルまたはメ
トキシからなる群から選択された置換分により置換され
ている）である〕であり、
(３)が水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒまたは（Ｃ1〜Ｃ8）−アル
キルであり、残りの置換分Ｒ(１)、Ｒ(２)またはＲ(３)
の少なくとも１個が３〜６個の炭素原子を有する十分に
親油性のアルキル基である場合は、置換分Ｒ(１)、Ｒ
(２)またはＲ(３)の１個がＯＨまたは（Ｃ1〜Ｃ6）−ア
ルキルオキシであり、または、置換分Ｒ(１)、Ｒ(２)ま
たはＲ(３)の１個がＲ(４)−ＣnＨ2n−Ｏm〔式中、ｍは
０または１であり、ｎは０、１、２または３であり、Ｒ
(４)はＣpＦ2 p+1(式中、ｐは、ｎが０または１である場
合は１である）であるかまたはＲ(４)は（Ｃ5〜Ｃ7）−
シクロアルキル、フェニル、ピリジル、キノリルまたは
イソキノリル（芳香環およびヘテロ芳香環系は、置換さ
れていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチルまたはメ
トキシからなる群から選択された置換分により置換され
ている）である〕であり、
【０００５】または置換分Ｒ(１)、Ｒ(２)またはＲ(３)
の１個が−Ｃ≡ＣＲ(５)〔式中、Ｒ(５)は、フェニルま
たは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル（この基は置換されていな
いかまたはＯＨにより置換されている）である〕であ
り、そしてＲ(４)がピリジル、キノリルまたはイソキノ
リルである場合は、ｍおよびｎは同時に０であることは
できずそして化合物ベンゾイルグアニジン、４−クロロ
ベンゾイルグアニジン、３,４−ジクロロベンゾイルグ
アニジンおよび３−または４−メチルベンゾイルグアニ
ジンを除く化合物およびこれらの化合物の薬理学的に許
容し得る塩である。
の１個が−Ｃ≡ＣＲ(５)〔式中、Ｒ(５)は、フェニルま
たは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル（この基は置換されていな
いかまたはＯＨにより置換されている）である〕であ
り、そしてＲ(４)がピリジル、キノリルまたはイソキノ
リルである場合は、ｍおよびｎは同時に０であることは
できずそして化合物ベンゾイルグアニジン、４−クロロ
ベンゾイルグアニジン、３,４−ジクロロベンゾイルグ
アニジンおよび３−または４−メチルベンゾイルグアニ
ジンを除く化合物およびこれらの化合物の薬理学的に許
容し得る塩である。
【０００６】特に好ましい化合物は、３−トリフルオロ
メチルベンゾイルグアニジン塩酸塩、３,５−ビストリ
フルオロメチルベンゾイルグアニジン塩酸塩、３−メチ
ル−５−トリフルオロメチルベンゾイルグアニジン塩酸
塩、４−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンゾイル
グアニジン塩酸塩、４−（４−フルオロフェノキシ）−
３−トリフルオロメチルベンゾイルグアニジン塩酸塩、
５−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンゾイルグア
ニジン塩酸塩、３−クロロ−４−イソプロピルベンゾイ
ルグアニジン塩酸塩、４−第３ブチル−３−メトキシベ
ンゾイルグアニジン塩酸塩、３−第３ブチル−４−ヒド
ロキシベンゾイルグアニジン塩酸塩、３−第３ブチル−
４−イソプロピルベンゾイルグアニジン塩酸塩およびこ
れらの化合物の薬理学的に許容し得る塩である。置換分
Ｒ(１)〜Ｒ(３)の１個が不斉中心を有する場合は、本発
明は、また、Ｓ−およびＲ−配置化合物も包含する。化
合物は、光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体また
はこれらの混合物の形態にあることができる。上述した
アルキル基は、直鎖状であっても分枝鎖状であってもよ
い。
メチルベンゾイルグアニジン塩酸塩、３,５−ビストリ
フルオロメチルベンゾイルグアニジン塩酸塩、３−メチ
ル−５−トリフルオロメチルベンゾイルグアニジン塩酸
塩、４−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンゾイル
グアニジン塩酸塩、４−（４−フルオロフェノキシ）−
３−トリフルオロメチルベンゾイルグアニジン塩酸塩、
５−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンゾイルグア
ニジン塩酸塩、３−クロロ−４−イソプロピルベンゾイ
ルグアニジン塩酸塩、４−第３ブチル−３−メトキシベ
ンゾイルグアニジン塩酸塩、３−第３ブチル−４−ヒド
ロキシベンゾイルグアニジン塩酸塩、３−第３ブチル−
４−イソプロピルベンゾイルグアニジン塩酸塩およびこ
れらの化合物の薬理学的に許容し得る塩である。置換分
Ｒ(１)〜Ｒ(３)の１個が不斉中心を有する場合は、本発
明は、また、Ｓ−およびＲ−配置化合物も包含する。化
合物は、光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体また
はこれらの混合物の形態にあることができる。上述した
アルキル基は、直鎖状であっても分枝鎖状であってもよ
い。
【０００７】（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリールは、特に、
フェニルまたはナフチルから誘導されそして１個または
２個以上のＣＨ基が窒素により置換されておりそして
（または）少なくとも２個の隣接ＣＨ基がＳ、ＮＨまた
はＯにより置換されている（５−員の芳香環の形成）基
を意味するものと理解されるべきである。さらに、二環
式基の縮合位置の１個または２個の原子は、窒素原子で
あってもよい（インドリジニルのように）。ヘテロアリ
ールは、特に、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダ
ゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オ
キサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾ
リル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジ
ニル、インドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノ
リル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、
シンノリニルである。
フェニルまたはナフチルから誘導されそして１個または
２個以上のＣＨ基が窒素により置換されておりそして
（または）少なくとも２個の隣接ＣＨ基がＳ、ＮＨまた
はＯにより置換されている（５−員の芳香環の形成）基
を意味するものと理解されるべきである。さらに、二環
式基の縮合位置の１個または２個の原子は、窒素原子で
あってもよい（インドリジニルのように）。ヘテロアリ
ールは、特に、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダ
ゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オ
キサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾ
リル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジ
ニル、インドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノ
リル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、
シンノリニルである。
【０００８】さらに、本発明は、化合物Ｉの製法に関す
るものであり、この方法は、式II
るものであり、この方法は、式II
【化４】 （式中、Ｒ(１)〜Ｒ(３)は、上述した意義を有しそして
Ｌは、求核試薬により容易に置換することのできる除去
基である）の化合物をグアニジンと反応させることから
なる。
Ｌは、求核試薬により容易に置換することのできる除去
基である）の化合物をグアニジンと反応させることから
なる。
【０００９】Ｌがアルコキシ基、好ましくはメトキシ
基、フェノキシ基、フェニルチオ、メチルチオまたは２
−ピリジルチオ基または窒素複素環好ましくは１−イミ
ダゾリルである式IIの活性化酸誘導体は、それ自体既知
の方法で基になるカルボン酸クロライド（式II、Ｌ＝Ｃ
ｌ）から得られそしてこのカルボン酸クロライドは、そ
れ自体既知の方法で、例えば塩化チオニルを使用して基
になるカルボン酸から製造することができる。
基、フェノキシ基、フェニルチオ、メチルチオまたは２
−ピリジルチオ基または窒素複素環好ましくは１−イミ
ダゾリルである式IIの活性化酸誘導体は、それ自体既知
の方法で基になるカルボン酸クロライド（式II、Ｌ＝Ｃ
ｌ）から得られそしてこのカルボン酸クロライドは、そ
れ自体既知の方法で、例えば塩化チオニルを使用して基
になるカルボン酸から製造することができる。
【００１０】式IIのカルボン酸クロライド（Ｌ＝Ｃｌ）
のほかに、さらに式IIの他の活性化酸誘導体もまたそれ
自体既知の方法で基になる安息香酸誘導体（式II、Ｌ＝
ＯＨ）から直接製造することができる。例えば、式IIの
メチルエステル(Ｌ＝ＯＣＨ3）は、メタノール中でガス
状ＨＣｌで処理することにより製造され、式IIのイミダ
ゾリド（Ｌ＝１−イミダゾリル、Staab, Angew. Chem.
Int. Ed. Engl. 1, 351〜367 (1962））は、カルボニル
ジイミダゾールで処理することにより製造され、混合無
水物IIは、不活性溶剤中でトリエチルアミンの存在下Ｃ
ｌ−ＣＯＯＣ2Ｈ5または塩化トシルを使用して製造され
そして安息香酸は、ジシクロヘキシルカルボジイミド
（ＤＣＣ）を使用してまたはＯ−〔（シアノ（エトキシ
カルボニル）メチレン）アミノ〕−１,１,３,３−テト
ラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(“ＴＯＴ
Ｕ”)〔Proceedings of the 21st European Peptide Sy
mposium, Peptides 1990, Editors E. Giralt and D. A
ndreeu, Escom, Ledien, 1991〕を使用して活性化する
ことができる。式IIの活性化カルボン酸誘導体を製造す
る一連の適当な方法は、J. March, Advanced Organic C
hemistry, Third Edition（John Wiley & Sons, 198
5）、p. 350に記載されている。この文献を参照として
引用する。
のほかに、さらに式IIの他の活性化酸誘導体もまたそれ
自体既知の方法で基になる安息香酸誘導体（式II、Ｌ＝
ＯＨ）から直接製造することができる。例えば、式IIの
メチルエステル(Ｌ＝ＯＣＨ3）は、メタノール中でガス
状ＨＣｌで処理することにより製造され、式IIのイミダ
ゾリド（Ｌ＝１−イミダゾリル、Staab, Angew. Chem.
Int. Ed. Engl. 1, 351〜367 (1962））は、カルボニル
ジイミダゾールで処理することにより製造され、混合無
水物IIは、不活性溶剤中でトリエチルアミンの存在下Ｃ
ｌ−ＣＯＯＣ2Ｈ5または塩化トシルを使用して製造され
そして安息香酸は、ジシクロヘキシルカルボジイミド
（ＤＣＣ）を使用してまたはＯ−〔（シアノ（エトキシ
カルボニル）メチレン）アミノ〕−１,１,３,３−テト
ラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(“ＴＯＴ
Ｕ”)〔Proceedings of the 21st European Peptide Sy
mposium, Peptides 1990, Editors E. Giralt and D. A
ndreeu, Escom, Ledien, 1991〕を使用して活性化する
ことができる。式IIの活性化カルボン酸誘導体を製造す
る一連の適当な方法は、J. March, Advanced Organic C
hemistry, Third Edition（John Wiley & Sons, 198
5）、p. 350に記載されている。この文献を参照として
引用する。
【００１１】式IIの活性化カルボン酸誘導体は、それ自
体既知の方法で、プロトン性または非プロトン性の極性
の不活性有機溶剤中でグアニジンと反応させる。安息香
酸メチル(II、Ｌ＝ＯＭｅ)とグアニジンとの反応におい
て有利であるこのが証明された溶剤は、２０℃とこれら
の溶剤の沸点との間におけるメタノールまたはＴＨＦで
ある。化合物IIと塩を含まないグアニジンとの大部分の
反応において、操作は、非プロトン性の不活性溶剤、例
えばＴＨＦ、ジメトキシエタンまたはジオキサン中で有
利に実施される。例えばＮａＯＨにような塩基を溶剤と
して使用する場合は、水もまたIIとグアニジンとの反応
に使用することができる。
体既知の方法で、プロトン性または非プロトン性の極性
の不活性有機溶剤中でグアニジンと反応させる。安息香
酸メチル(II、Ｌ＝ＯＭｅ)とグアニジンとの反応におい
て有利であるこのが証明された溶剤は、２０℃とこれら
の溶剤の沸点との間におけるメタノールまたはＴＨＦで
ある。化合物IIと塩を含まないグアニジンとの大部分の
反応において、操作は、非プロトン性の不活性溶剤、例
えばＴＨＦ、ジメトキシエタンまたはジオキサン中で有
利に実施される。例えばＮａＯＨにような塩基を溶剤と
して使用する場合は、水もまたIIとグアニジンとの反応
に使用することができる。
【００１２】ＬがＣｌである場合は、方法は、ハロゲン
化水素酸を結合する酸掃去剤を添加して、例えば過剰の
グアニジンの形態において、有利に実施される。式IIの
基になる安息香酸誘導体の若干は、既知でありそして文
献に記載されている。式IIの未知の化合物は、文献から
知られている方法によって製造することができる。
化水素酸を結合する酸掃去剤を添加して、例えば過剰の
グアニジンの形態において、有利に実施される。式IIの
基になる安息香酸誘導体の若干は、既知でありそして文
献に記載されている。式IIの未知の化合物は、文献から
知られている方法によって製造することができる。
【００１３】Ｒ(２)がハロゲンの意義を有するかまたは
Ｒ(３)がニトロの意義を有する式IIのカルボン酸または
これらの化合物のエステル（例えばＬ＝−ＯＨまたは−
Ｏ−メチル）は、式IIの他のカルボン酸に対する有用な
出発物質として使用することができる。Ｒ(２)位におけ
るハロゲンは、既知の方法で非常に多数の求核試薬、例
えばフェノールまたはアルコールＲ(４)−ＣnＨ2n−Ｏ
Ｈまたはこれらの化合物のアルカリ金属塩と交換して非
常に有利に相当する安息香酸誘導体を得ることができ
る。同様に、ニトロ基は、サンドマイヤーまたはウルマ
ン反応により相当するアミノ安息香酸に還元しそして所
望の特にハロゲン−置換された安息香酸誘導体に導くこ
とができる。多くの場合において、塩素、臭素または沃
素は、また、それ自体既知の方法によって、フリーデル
−クラフツ触媒を使用する直接的なハロゲン化により、
特定の安息香酸に導入することもできる。
Ｒ(３)がニトロの意義を有する式IIのカルボン酸または
これらの化合物のエステル（例えばＬ＝−ＯＨまたは−
Ｏ−メチル）は、式IIの他のカルボン酸に対する有用な
出発物質として使用することができる。Ｒ(２)位におけ
るハロゲンは、既知の方法で非常に多数の求核試薬、例
えばフェノールまたはアルコールＲ(４)−ＣnＨ2n−Ｏ
Ｈまたはこれらの化合物のアルカリ金属塩と交換して非
常に有利に相当する安息香酸誘導体を得ることができ
る。同様に、ニトロ基は、サンドマイヤーまたはウルマ
ン反応により相当するアミノ安息香酸に還元しそして所
望の特にハロゲン−置換された安息香酸誘導体に導くこ
とができる。多くの場合において、塩素、臭素または沃
素は、また、それ自体既知の方法によって、フリーデル
−クラフツ触媒を使用する直接的なハロゲン化により、
特定の安息香酸に導入することもできる。
【００１４】一般に、ベンゾイルグアニジンＩは、弱塩
基でありそして酸と結合して塩を形成することができ
る。適当な酸付加塩は、すべての薬理学的に許容し得る
酸との塩、例えばハロゲン化水素酸塩、特に塩酸塩、乳
酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、燐酸
塩、メチルスルホン酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸
塩である。
基でありそして酸と結合して塩を形成することができ
る。適当な酸付加塩は、すべての薬理学的に許容し得る
酸との塩、例えばハロゲン化水素酸塩、特に塩酸塩、乳
酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、燐酸
塩、メチルスルホン酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸
塩である。
【００１５】化合物Ｉは、置換されたアシルグアニジン
である。アシルぐの最も有望な既知の代表的化合物は、
カリウム−保持性利尿剤として治療に使用されいいるピ
ラジン誘導体アミロリドである。例えば、ジメチルアミ
ロリドまたはエチルイソプロピルアミロリドのようなア
ミロリド型の多数の他の化合物も文献に記載されてい
る。
である。アシルぐの最も有望な既知の代表的化合物は、
カリウム−保持性利尿剤として治療に使用されいいるピ
ラジン誘導体アミロリドである。例えば、ジメチルアミ
ロリドまたはエチルイソプロピルアミロリドのようなア
ミロリド型の多数の他の化合物も文献に記載されてい
る。
【化５】 アミロリド：Ｒ′、Ｒ″＝Ｈ ジメチルアミロリド：Ｒ′、Ｒ″＝ＣＨ3 エチルイソプロピルアミロリド：Ｒ′＝Ｃ2Ｈ5、Ｒ″＝
ＣＨ(ＣＨ3)2
ＣＨ(ＣＨ3)2
【００１６】さらに、アミロリドが抗不整脈性を有する
ことを示唆する研究結果が開示されている〔Circulatio
n 79, 1257〜63 (1989)〕。しかしながら、抗不整脈剤
としての広い使用は、この作用が僅かでしかなく、そし
て血圧低下作用と塩排泄作用を伴い、そしてこれらの副
作用は心臓不整脈の治療において望ましくないものであ
るという事実によって、妨げられている。
ことを示唆する研究結果が開示されている〔Circulatio
n 79, 1257〜63 (1989)〕。しかしながら、抗不整脈剤
としての広い使用は、この作用が僅かでしかなく、そし
て血圧低下作用と塩排泄作用を伴い、そしてこれらの副
作用は心臓不整脈の治療において望ましくないものであ
るという事実によって、妨げられている。
【００１７】摘出された動物の心臓を使用した実験にお
いて得られた結果は、また、アミロリドが抗不整脈性を
有することを示唆している〔Eur. Heart J. 9 (suppl.
1): 167 (1988) (book of abstracts).〕例えば、ラッ
トの心臓において、人工的に誘発された心室細動はアミ
ロリドにより完全に抑制することができるということが
見出された。上述したアミロリド誘導体であるエチルイ
ソプロピルアミロリドは、このモデルにおいてアミロリ
ドよりさらに強力でさえある。
いて得られた結果は、また、アミロリドが抗不整脈性を
有することを示唆している〔Eur. Heart J. 9 (suppl.
1): 167 (1988) (book of abstracts).〕例えば、ラッ
トの心臓において、人工的に誘発された心室細動はアミ
ロリドにより完全に抑制することができるということが
見出された。上述したアミロリド誘導体であるエチルイ
ソプロピルアミロリドは、このモデルにおいてアミロリ
ドよりさらに強力でさえある。
【００１８】欧州公開特許４１６,４９９（ＨＯＥ ８９
／Ｆ ２８８）は、基Ｒ(１)に相当する位置に水素原子
を有するベンゾイルグアニジンを記載している。ドイツ
公開特許３,５０２,６２９は、ｍ−位においてフェノキ
シ基により置換されておりそして常にフェノキシ基中に
少なくとも２個の置換分を有しているベンゾイルグアニ
ジンを開示している。これらの化合物は、消化器官保護
（crop protection）に使用される。
／Ｆ ２８８）は、基Ｒ(１)に相当する位置に水素原子
を有するベンゾイルグアニジンを記載している。ドイツ
公開特許３,５０２,６２９は、ｍ−位においてフェノキ
シ基により置換されておりそして常にフェノキシ基中に
少なくとも２個の置換分を有しているベンゾイルグアニ
ジンを開示している。これらの化合物は、消化器官保護
（crop protection）に使用される。
【００１９】Kumamoto, Pharm. Bull〔1966〕、７〜１
３頁は、抗癌剤として使用することのできる僅かな置換
されたベンゾイルグアニジンを記載している。米国特許
３,７８０,０２７は、構造に関して式Ｉの化合物と類似
しておりそして商業的に入手できるループ利尿薬、例え
ばブメタニドから誘導されるアシルグアニジンを記載し
ている。したがって、強力な塩利尿活性が、これらの化
合物について報告されている。
３頁は、抗癌剤として使用することのできる僅かな置換
されたベンゾイルグアニジンを記載している。米国特許
３,７８０,０２７は、構造に関して式Ｉの化合物と類似
しておりそして商業的に入手できるループ利尿薬、例え
ばブメタニドから誘導されるアシルグアニジンを記載し
ている。したがって、強力な塩利尿活性が、これらの化
合物について報告されている。
【００２０】それ故に、本発明による化合物が、例えば
酸素欠乏症の場合のような望ましくないそして不利な塩
利尿性を有しておらずそして非常に良好な抗不整脈性を
有しているということは驚くべきことである。薬理学的
性質によりこの化合物は、梗塞の予防および治療並びに
狭心症の治療に対する心臓保護成分含有の抗不整脈医薬
として使用するのに極めて適しており、そしてこれらの
化合物は、また、特に虚血的に誘発される心臓不整脈が
引き起こされる場合の虚血的に誘発される傷害に関与す
る病理生理学的プロセスを予防的に阻害するかまたは非
常に減少する。病理学的低酸素および虚血情況に対する
化合物の保護作用のために、本発明による式Ｉの化合物
は、細胞のＮａ+／Ｈ+交換機構を阻害する結果、すべて
の急性または慢性の虚血により起こる型の傷害またはそ
れにより一次的または二次的に誘発される疾患の治療の
医薬として使用することができる。これは、例えば器官
移植における浸潤処理の医薬としての化合物の使用に関
係する。この場合において、化合物は、除去前および除
去中の供与者の器官の保護、ならびに例えば器官を生理
学的浴液で処理するかまたは生理学的浴液中で貯蔵する
場合の除去された器官の保護に対してのみでなく、器官
を受容者の生体に移植する場合にも使用することができ
る。化合物は、また、心臓または未梢血管に対する侵入
性血管形成術処理を実施するための価値ある保護医薬で
ある。虚血的に誘発される型の傷害に対する化合物の保
護作用のために、化合物は、また、神経系、特に中枢神
経系の虚血症を治療する医薬として使用するのに適して
いる。この場合において、化合物は、例えば卒中または
脳浮腫の治療に適している。さらに、本発明による式Ｉ
の化合物は、また、例えばアレルギー性、心臓性、血液
量不足性および細菌性ショックのような形態のショック
の治療にも適している。
酸素欠乏症の場合のような望ましくないそして不利な塩
利尿性を有しておらずそして非常に良好な抗不整脈性を
有しているということは驚くべきことである。薬理学的
性質によりこの化合物は、梗塞の予防および治療並びに
狭心症の治療に対する心臓保護成分含有の抗不整脈医薬
として使用するのに極めて適しており、そしてこれらの
化合物は、また、特に虚血的に誘発される心臓不整脈が
引き起こされる場合の虚血的に誘発される傷害に関与す
る病理生理学的プロセスを予防的に阻害するかまたは非
常に減少する。病理学的低酸素および虚血情況に対する
化合物の保護作用のために、本発明による式Ｉの化合物
は、細胞のＮａ+／Ｈ+交換機構を阻害する結果、すべて
の急性または慢性の虚血により起こる型の傷害またはそ
れにより一次的または二次的に誘発される疾患の治療の
医薬として使用することができる。これは、例えば器官
移植における浸潤処理の医薬としての化合物の使用に関
係する。この場合において、化合物は、除去前および除
去中の供与者の器官の保護、ならびに例えば器官を生理
学的浴液で処理するかまたは生理学的浴液中で貯蔵する
場合の除去された器官の保護に対してのみでなく、器官
を受容者の生体に移植する場合にも使用することができ
る。化合物は、また、心臓または未梢血管に対する侵入
性血管形成術処理を実施するための価値ある保護医薬で
ある。虚血的に誘発される型の傷害に対する化合物の保
護作用のために、化合物は、また、神経系、特に中枢神
経系の虚血症を治療する医薬として使用するのに適して
いる。この場合において、化合物は、例えば卒中または
脳浮腫の治療に適している。さらに、本発明による式Ｉ
の化合物は、また、例えばアレルギー性、心臓性、血液
量不足性および細菌性ショックのような形態のショック
の治療にも適している。
【００２１】さらに、本発明による式Ｉの化合物は、細
胞増殖、例えば線維芽細胞増殖および血管平滑筋細胞の
増殖に対する強力な阻害作用により特徴づけられる。そ
れ故に、式Ｉの化合物は、細胞増殖が一次的また二次的
原因である疾患に対する価値ある治療剤として適してお
りそしてそれ故に、化合物は、抗アテローム性動脈硬化
症剤、糖尿病における後発併発症、癌、線維症疾患、例
えば肺線維症、肝臓線維症または腎臓線維症、器官の肥
大および過形成、特に前立腺肥大または前立腺過形成に
対する薬剤として使用することができる。
胞増殖、例えば線維芽細胞増殖および血管平滑筋細胞の
増殖に対する強力な阻害作用により特徴づけられる。そ
れ故に、式Ｉの化合物は、細胞増殖が一次的また二次的
原因である疾患に対する価値ある治療剤として適してお
りそしてそれ故に、化合物は、抗アテローム性動脈硬化
症剤、糖尿病における後発併発症、癌、線維症疾患、例
えば肺線維症、肝臓線維症または腎臓線維症、器官の肥
大および過形成、特に前立腺肥大または前立腺過形成に
対する薬剤として使用することができる。
【００２２】本発明による化合物は、赤血球、血小板ま
たは白血球におけるような容易に測定できる細胞におい
てさえも、多数の疾患（本態性高血圧症、アテローム性
動脈硬化症、糖尿病など）において起こる細胞のナトリ
ウムプロトン交互輸送機構（Ｎａ+／Ｈ+交換）の価値あ
る阻害剤である。それ故に、本発明による化合物は、例
えばある形態の高血圧そしてまたアテローム性動脈硬化
症、糖尿病、増殖性疾患などの決定および鑑別の診断剤
として使用されるすぐれた且つ簡単な試薬として適して
いる。さらに、式Ｉの化合物は、高血圧例えば本態性高
血圧の発生を予防する予防的治療に適している。
たは白血球におけるような容易に測定できる細胞におい
てさえも、多数の疾患（本態性高血圧症、アテローム性
動脈硬化症、糖尿病など）において起こる細胞のナトリ
ウムプロトン交互輸送機構（Ｎａ+／Ｈ+交換）の価値あ
る阻害剤である。それ故に、本発明による化合物は、例
えばある形態の高血圧そしてまたアテローム性動脈硬化
症、糖尿病、増殖性疾患などの決定および鑑別の診断剤
として使用されるすぐれた且つ簡単な試薬として適して
いる。さらに、式Ｉの化合物は、高血圧例えば本態性高
血圧の発生を予防する予防的治療に適している。
【００２３】さらに、化合物は、胃壁細胞の塩酸生産を
阻害する特徴を有し、それ故に、化合物は、胃腸疾患を
治療するための医薬として使用することができる。この
ような胃腸疾患および食道の疾患は、例えば胃および腸
の潰瘍および逆流性食道炎である。化合物Ｉを含有する
医薬は、経口的、非経口的、静脈内的、直腸的にまたは
吸入により投与することができ、そして、好ましい投与
方法は特定の疾患の症状による。化合物Ｉは、それ自体
または医薬補助剤と一緒に使用することができそして化
合物は、家畜医薬およびヒト医薬の両方に使用すること
ができる。専門的知識を基にして、所望の医薬処方に適
した補助剤は、当業者に知られている。溶剤、ゲル−形
成剤、坐剤の基剤、打錠補助剤および活性物質に対する
他の賦形剤のほかに使用することのできる補助剤は、例
えば抗酸化剤、分散剤、乳化剤、泡止め剤、風味改良
剤、防腐剤、可溶化剤または着色剤である。
阻害する特徴を有し、それ故に、化合物は、胃腸疾患を
治療するための医薬として使用することができる。この
ような胃腸疾患および食道の疾患は、例えば胃および腸
の潰瘍および逆流性食道炎である。化合物Ｉを含有する
医薬は、経口的、非経口的、静脈内的、直腸的にまたは
吸入により投与することができ、そして、好ましい投与
方法は特定の疾患の症状による。化合物Ｉは、それ自体
または医薬補助剤と一緒に使用することができそして化
合物は、家畜医薬およびヒト医薬の両方に使用すること
ができる。専門的知識を基にして、所望の医薬処方に適
した補助剤は、当業者に知られている。溶剤、ゲル−形
成剤、坐剤の基剤、打錠補助剤および活性物質に対する
他の賦形剤のほかに使用することのできる補助剤は、例
えば抗酸化剤、分散剤、乳化剤、泡止め剤、風味改良
剤、防腐剤、可溶化剤または着色剤である。
【００２４】経口的投与形態においては、活性化合物
を、この目的に適した添加剤、例えば担体、安定剤また
は不活性希釈剤と一緒に、混合しそして慣用の方法によ
り処方して適当な投与形態、例えば錠剤、糖被覆錠剤、
硬質ゼラチンカプセル、または水性、アルコール性また
は油性の溶液を得る。使用し得る不活性賦形剤は、例え
ばアラビアゴム、マグネシヤ、炭酸マグネシウム、燐酸
カリウム、ラクトース、グルコースまたは澱粉、特にと
うもろこし澱粉である。乾式顆粒または湿式顆粒を製造
に使用することができる。油性賦形剤または溶剤として
は、植物または動物油、例えばヒマワリ油または鱈肝油
がある。
を、この目的に適した添加剤、例えば担体、安定剤また
は不活性希釈剤と一緒に、混合しそして慣用の方法によ
り処方して適当な投与形態、例えば錠剤、糖被覆錠剤、
硬質ゼラチンカプセル、または水性、アルコール性また
は油性の溶液を得る。使用し得る不活性賦形剤は、例え
ばアラビアゴム、マグネシヤ、炭酸マグネシウム、燐酸
カリウム、ラクトース、グルコースまたは澱粉、特にと
うもろこし澱粉である。乾式顆粒または湿式顆粒を製造
に使用することができる。油性賦形剤または溶剤として
は、植物または動物油、例えばヒマワリ油または鱈肝油
がある。
【００２５】皮下または静脈内投与においては、活性化
合物を、必要に応じてこの目的に慣用の物質、例えば可
溶化剤、乳化剤または他の補助剤と一緒に、溶解、懸濁
または乳化する。適当な溶剤としては、水、生理食塩
水、またはアルコール、例えばエタノール、プロパノー
ル、グリセロール、および糖溶液、例えばグルコースま
たはマンニトール溶液または、上述した種々な溶剤の混
合物がある。
合物を、必要に応じてこの目的に慣用の物質、例えば可
溶化剤、乳化剤または他の補助剤と一緒に、溶解、懸濁
または乳化する。適当な溶剤としては、水、生理食塩
水、またはアルコール、例えばエタノール、プロパノー
ル、グリセロール、および糖溶液、例えばグルコースま
たはマンニトール溶液または、上述した種々な溶剤の混
合物がある。
【００２６】エーロゾルまたはスプレーの形態で投与す
るのに適した医薬処方は、例えば医薬的に許容し得る溶
剤、例えば特にエタノール、または水またはこのような
溶剤の混合物中の式Ｉの活性物質の溶液、懸濁液または
乳濁液である。必要に応じ、処方は、また、他の医薬補
助剤、例えば界面活性剤、乳化剤および安定剤および推
進ガスを含有することができる。このような製剤中の活
性物質の濃度は、一般に約０.１〜１０重量％、特に約
０.３〜３重量％である。投与されるべき式Ｉの活性物
質の投与量および投与の頻度は、使用される化合物の力
価および作用期間、さらにまた、処理される疾患の性質
および程度および処理される哺乳動物の性別、年令、体
重および個々の応答性に依存する。
るのに適した医薬処方は、例えば医薬的に許容し得る溶
剤、例えば特にエタノール、または水またはこのような
溶剤の混合物中の式Ｉの活性物質の溶液、懸濁液または
乳濁液である。必要に応じ、処方は、また、他の医薬補
助剤、例えば界面活性剤、乳化剤および安定剤および推
進ガスを含有することができる。このような製剤中の活
性物質の濃度は、一般に約０.１〜１０重量％、特に約
０.３〜３重量％である。投与されるべき式Ｉの活性物
質の投与量および投与の頻度は、使用される化合物の力
価および作用期間、さらにまた、処理される疾患の性質
および程度および処理される哺乳動物の性別、年令、体
重および個々の応答性に依存する。
【００２７】平均して、約７５kgの患者の場合における
式Ｉの化合物の１日の投与量は、体重１kg当たり少なく
とも０.００１mg／kg、好ましくは０.０１mg／kg〜１０
mg／kg以下、好ましくは１mg／kgである。疾患が急性で
ある場合、例えば心筋梗塞にかかった直後においては、
より高いそして特により頻度の多い投与量、例えば１日
当たり４回までの単一投与量が必要である。特に梗塞に
かかって集中治療下にある患者の場合のような静脈内投
与に対しては、１日当たり２００mgまでが必要である。
式Ｉの化合物の１日の投与量は、体重１kg当たり少なく
とも０.００１mg／kg、好ましくは０.０１mg／kg〜１０
mg／kg以下、好ましくは１mg／kgである。疾患が急性で
ある場合、例えば心筋梗塞にかかった直後においては、
より高いそして特により頻度の多い投与量、例えば１日
当たり４回までの単一投与量が必要である。特に梗塞に
かかって集中治療下にある患者の場合のような静脈内投
与に対しては、１日当たり２００mgまでが必要である。
【００２８】実験の部 安息香酸（II、Ｌ＝ＯＨ）からベンゾイルグアニジン
（Ｉ）を製造する一般的プロトコール 式IIの安息香酸誘導体０.０１モルを、無水のテトラヒ
ドロフラン（ＴＨＦ）６０mlに溶解たまは懸濁させ、次
いでカルボニルジイミダゾール１.７８ｇ（０.０１１モ
ル）を加える。反応溶液を室温で２時間撹拌した後に、
グアニジン２.９５ｇ（０.０５モル）を導入する。混合
物を一夜撹拌した後、ＴＨＦを減圧下（ロータベーパ
ー）で溜去し、水を加え、pHを２Ｎ ＨＣｌを使用して
６〜７とし、相当するベンゾイルグアニジン（式Ｉ）を
溜去する。得られたベンゾイルグアニジンは、水性また
はメタノール性塩酸または他の薬理学的に許容し得る酸
で処理することにより相当する塩に変換することができ
る。
（Ｉ）を製造する一般的プロトコール 式IIの安息香酸誘導体０.０１モルを、無水のテトラヒ
ドロフラン（ＴＨＦ）６０mlに溶解たまは懸濁させ、次
いでカルボニルジイミダゾール１.７８ｇ（０.０１１モ
ル）を加える。反応溶液を室温で２時間撹拌した後に、
グアニジン２.９５ｇ（０.０５モル）を導入する。混合
物を一夜撹拌した後、ＴＨＦを減圧下（ロータベーパ
ー）で溜去し、水を加え、pHを２Ｎ ＨＣｌを使用して
６〜７とし、相当するベンゾイルグアニジン（式Ｉ）を
溜去する。得られたベンゾイルグアニジンは、水性また
はメタノール性塩酸または他の薬理学的に許容し得る酸
で処理することにより相当する塩に変換することができ
る。
【００２９】実施例１ 一般的プロトコールにしたがって３,５−ジクロロ安息
香酸から３,５−ジクロロベンゾイルグアニジン塩酸塩
を製造した。無色の結晶。融点２８６℃。 実施例２ 一般的プロトコールにしたがって、３−クロロ安息香酸
から３−クロロベンゾイルグアニジン塩酸塩を製造し
た。無色の結晶。融点１７５℃。 実施例３ 一般的プロトコールにしたがって３,４−ジメチル安息
香酸から３,４−ジメチルベンゾイルグアニジン塩酸塩
を製造した。無色の結晶。融点２７６℃。
香酸から３,５−ジクロロベンゾイルグアニジン塩酸塩
を製造した。無色の結晶。融点２８６℃。 実施例２ 一般的プロトコールにしたがって、３−クロロ安息香酸
から３−クロロベンゾイルグアニジン塩酸塩を製造し
た。無色の結晶。融点１７５℃。 実施例３ 一般的プロトコールにしたがって３,４−ジメチル安息
香酸から３,４−ジメチルベンゾイルグアニジン塩酸塩
を製造した。無色の結晶。融点２７６℃。
【００３０】実施例４ 一般的プロトコールにしたがって３−トリフルオロメチ
ル安息香酸から３−トリフルオロメチルベンゾイルグア
ニジン塩酸塩を製造した。無色の結晶。融点１７０℃。 実施例５ 一般的プロトコールにしたがって、３,５−ジクロロ−
４−ヒドロキシ安息香酸から３,５−ジクロロ−４−ヒ
ドロキシベンゾイルグアニジン塩酸塩を製造した。無色
の結晶。融点２５４〜２５６℃。 実施例６ 一般的プロトコールにしたがって、３,５−ジ第３ブチ
ル−４−ヒドロキシ安息香酸から３,５−ジ第３ブチル
−４−ヒドロキシベンゾイルグアニジン塩酸塩を製造し
た。無色の結晶。融点１６３〜１６５℃。
ル安息香酸から３−トリフルオロメチルベンゾイルグア
ニジン塩酸塩を製造した。無色の結晶。融点１７０℃。 実施例５ 一般的プロトコールにしたがって、３,５−ジクロロ−
４−ヒドロキシ安息香酸から３,５−ジクロロ−４−ヒ
ドロキシベンゾイルグアニジン塩酸塩を製造した。無色
の結晶。融点２５４〜２５６℃。 実施例６ 一般的プロトコールにしたがって、３,５−ジ第３ブチ
ル−４−ヒドロキシ安息香酸から３,５−ジ第３ブチル
−４−ヒドロキシベンゾイルグアニジン塩酸塩を製造し
た。無色の結晶。融点１６３〜１６５℃。
【００３１】実施例７ 一般的プロトコールにしたがって、３,５−ジフルオロ
安息香酸から３,５−ジフルオロベンゾイルグアニジン
塩酸塩を製造した。無色の結晶。融点２２４℃。 実施例８ 一般的プロトコールにしたがって、４−トリフルオロメ
チル安息香酸から４−トリフルオロメチルベンゾイルグ
アニジン塩酸塩を製造した。無色の結晶。融点２１５
℃。 実施例９ 一般的プロトコールにしたがって、３−クロロ−５−ト
リフルオロメチル安息香酸から３−クロロ−５−トリフ
ルオロメチルベンゾイルグアニジン塩酸塩を製造した。
無色の結晶。融点１６２℃。
安息香酸から３,５−ジフルオロベンゾイルグアニジン
塩酸塩を製造した。無色の結晶。融点２２４℃。 実施例８ 一般的プロトコールにしたがって、４−トリフルオロメ
チル安息香酸から４−トリフルオロメチルベンゾイルグ
アニジン塩酸塩を製造した。無色の結晶。融点２１５
℃。 実施例９ 一般的プロトコールにしたがって、３−クロロ−５−ト
リフルオロメチル安息香酸から３−クロロ−５−トリフ
ルオロメチルベンゾイルグアニジン塩酸塩を製造した。
無色の結晶。融点１６２℃。
【００３２】実施例１０ 一般的プロトコールにしたがって、３,５−ビスリフル
オロメチル安息香酸から３,５−ビストリフルオロメチ
ルベンゾイルグアニジン安息香酸を製造した。無色の結
晶。融点２１４℃。 実施例１１ 一般的プロトコールにしたがって、５−トリフルオロメ
チル−３−ヨード安息香酸から５−トリフルオロメチル
−３−ヨードベンゾイルグアニジン塩酸塩を製造した。
無色の結晶。融点２６３℃。 実施例１２ 一般的プロトコールにしたがって、３,５−ジメチル安
息香酸から３,５−ジメチルベンゾイルグアニジン塩酸
塩を製造した。無色の結晶。融点２１６〜２１９℃。
オロメチル安息香酸から３,５−ビストリフルオロメチ
ルベンゾイルグアニジン安息香酸を製造した。無色の結
晶。融点２１４℃。 実施例１１ 一般的プロトコールにしたがって、５−トリフルオロメ
チル−３−ヨード安息香酸から５−トリフルオロメチル
−３−ヨードベンゾイルグアニジン塩酸塩を製造した。
無色の結晶。融点２６３℃。 実施例１２ 一般的プロトコールにしたがって、３,５−ジメチル安
息香酸から３,５−ジメチルベンゾイルグアニジン塩酸
塩を製造した。無色の結晶。融点２１６〜２１９℃。
【００３３】実施例１３ 一般的プロトコールにしたがって、４−第３ブチル安息
香酸から４−第３ブチルベンゾイルグアニジン塩酸塩を
製造した。無色の結晶。融点２３７〜２４０℃。 実施例１４ 一般的プロトコールにしたがって、４−クロロ−３−メ
チル安息香酸から、４−クロロ−３−メチルベンゾイル
グアニジン塩酸塩を製造した。無色の結晶。融点２４９
〜２５１℃。
香酸から４−第３ブチルベンゾイルグアニジン塩酸塩を
製造した。無色の結晶。融点２３７〜２４０℃。 実施例１４ 一般的プロトコールにしたがって、４−クロロ−３−メ
チル安息香酸から、４−クロロ−３−メチルベンゾイル
グアニジン塩酸塩を製造した。無色の結晶。融点２４９
〜２５１℃。
【００３４】実施例１５ 一般的プロトコールにしたがって、３,５−ジクロロ−
４−(４−クロロベンジルオキシ）安息香酸から３,５−
ジクロロ−４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゾイ
ルグアニジン塩酸塩を製造した。無色の結晶。融点２３
０〜２３１℃。３,５−ジクロロ−４−（４−クロロベン
ジルオキシ）安息香酸は、４０℃で炭酸カリウムの存在
下においてＤＭＦ中で３,５−ジクロロ−４−ヒドロキ
シ安息香酸を塩化４−クロロベンジルと反応させ、次い
で水性／メタノール溶液中で３,５−ジクロロ−４−
（４−クロロベンジルオキシ）安息香酸４−クロロベン
ジルをＮａＯＨで加水分解し次いで２Ｎ ＨＣｌを使用
して酸性にすることによって、得られた。融点２１５〜
２２０℃。
４−(４−クロロベンジルオキシ）安息香酸から３,５−
ジクロロ−４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゾイ
ルグアニジン塩酸塩を製造した。無色の結晶。融点２３
０〜２３１℃。３,５−ジクロロ−４−（４−クロロベン
ジルオキシ）安息香酸は、４０℃で炭酸カリウムの存在
下においてＤＭＦ中で３,５−ジクロロ−４−ヒドロキ
シ安息香酸を塩化４−クロロベンジルと反応させ、次い
で水性／メタノール溶液中で３,５−ジクロロ−４−
（４−クロロベンジルオキシ）安息香酸４−クロロベン
ジルをＮａＯＨで加水分解し次いで２Ｎ ＨＣｌを使用
して酸性にすることによって、得られた。融点２１５〜
２２０℃。
【００３５】実施例１６ ジメチルホルムアミドおよび水中において実施例１９の
相当する塩酸塩をトリエチルアミンで処理することによ
って４−第３−ブチルベンジルグアニジンを得た。無色
の結晶性の物質。融点２５５〜２５８℃。 実施例１７ メタノール性塩酸で処理することによって、３,５−ジ
ブロモベンゾイルグアニジン（実施例２８）から３,５
−ジブロモベンゾイルグアニジン塩酸塩を得た。無色の
結晶。融点２７５℃。
相当する塩酸塩をトリエチルアミンで処理することによ
って４−第３−ブチルベンジルグアニジンを得た。無色
の結晶性の物質。融点２５５〜２５８℃。 実施例１７ メタノール性塩酸で処理することによって、３,５−ジ
ブロモベンゾイルグアニジン（実施例２８）から３,５
−ジブロモベンゾイルグアニジン塩酸塩を得た。無色の
結晶。融点２７５℃。
【００３６】実施例１８ 一般的プロトコールにしたがって、３−アジド−５−ト
リフルオロメチル安息香酸（融点１２３〜１２５℃）か
ら３−アジド−５−トリフルオロメチルベンゾイルグア
ニジン塩酸塩を得た。上記の安息香酸は、ジアゾ化およ
びそれからサンドマイヤー反応によって、３−アミノ−
５−トリフルオロメチル安息香酸およびナトリウムアジ
ドから製造した。無色の結晶性化合物。融点１９７℃。 実施例１９ 一般的プロトコールにしたがって、４−ブロモ−３−メ
チル安息香酸から４−ブロモ−３−メチルベンゾイルグ
アニジン塩酸塩を得た。無色の結晶。融点２５０℃。
リフルオロメチル安息香酸（融点１２３〜１２５℃）か
ら３−アジド−５−トリフルオロメチルベンゾイルグア
ニジン塩酸塩を得た。上記の安息香酸は、ジアゾ化およ
びそれからサンドマイヤー反応によって、３−アミノ−
５−トリフルオロメチル安息香酸およびナトリウムアジ
ドから製造した。無色の結晶性化合物。融点１９７℃。 実施例１９ 一般的プロトコールにしたがって、４−ブロモ−３−メ
チル安息香酸から４−ブロモ−３−メチルベンゾイルグ
アニジン塩酸塩を得た。無色の結晶。融点２５０℃。
【００３７】実施例２０ 一般的プロトコールにしたがって、３−クロロ−４−フ
ルオロ安息香酸から３−クロロ−４−フルオロベンゾイ
ルグアニジン塩酸塩を得た。無色の結晶。融点１８８〜
１８９℃。 実施例２１ 一般的プロトコールにしたがって、３,５−ジ第３ブチ
ル安息香酸から３,５−ジ第３ブチルベンゾイルグアニ
ジン塩酸塩を得た。無色の結晶。融点１８０℃。 実施例２２ 一般的プロトコールにしたがって、３−ブロモ−５−ク
ロロ安息香酸から３−ブロモ−５−クロロベンゾイルグ
アニジン塩酸塩を得た。無色の結晶。融点２６８℃。
ルオロ安息香酸から３−クロロ−４−フルオロベンゾイ
ルグアニジン塩酸塩を得た。無色の結晶。融点１８８〜
１８９℃。 実施例２１ 一般的プロトコールにしたがって、３,５−ジ第３ブチ
ル安息香酸から３,５−ジ第３ブチルベンゾイルグアニ
ジン塩酸塩を得た。無色の結晶。融点１８０℃。 実施例２２ 一般的プロトコールにしたがって、３−ブロモ−５−ク
ロロ安息香酸から３−ブロモ−５−クロロベンゾイルグ
アニジン塩酸塩を得た。無色の結晶。融点２６８℃。
【００３８】実施例２３ ４−ブロモ−３−トリフルオロメチルベンゾイルグアニ
ジン塩酸塩 無色の結晶。融点２１１℃。 合成方法： （ａ） サンドマイヤー条件下、すなわち０℃の半−濃
硫酸中で亜硝酸ナトリウムを使用してアミンをジアゾ化
し、次いではじめに０℃、それから徐々に室温で加熱し
てＣｕ(Ｉ)ＣＮ（硫酸銅、亜硫酸ナトリウムおよびＮａ
ＣＮから）と反応させることによって、４−ブロモ−３
−トリフルオロメチルアニリンから４−ブロモ−３−ト
リフルオロメチルベンゾニトリルを得た。水性処理し次
いで２：８の酢酸エチル／ｎ−ヘプタンを使用してカラ
ムクロマトグラフィー処理した。無色の結晶。融点７７
〜８０℃。 （ｂ） 還流下で４時間の氷酢酸／濃硫酸による酸接触
水和、水性処理によって、（ａ）から４−ブロモ−３−
トリフルオロメチル安息香酸を製造した。無色の結晶。
融点１７７〜１８０℃。 （ｃ） 一般的プロトコールにしたがって、（ｂ）から
４−ブロモ−３−トリフルオロメチルベンゾイルグアニ
ジン塩酸塩を得た。
ジン塩酸塩 無色の結晶。融点２１１℃。 合成方法： （ａ） サンドマイヤー条件下、すなわち０℃の半−濃
硫酸中で亜硝酸ナトリウムを使用してアミンをジアゾ化
し、次いではじめに０℃、それから徐々に室温で加熱し
てＣｕ(Ｉ)ＣＮ（硫酸銅、亜硫酸ナトリウムおよびＮａ
ＣＮから）と反応させることによって、４−ブロモ−３
−トリフルオロメチルアニリンから４−ブロモ−３−ト
リフルオロメチルベンゾニトリルを得た。水性処理し次
いで２：８の酢酸エチル／ｎ−ヘプタンを使用してカラ
ムクロマトグラフィー処理した。無色の結晶。融点７７
〜８０℃。 （ｂ） 還流下で４時間の氷酢酸／濃硫酸による酸接触
水和、水性処理によって、（ａ）から４−ブロモ−３−
トリフルオロメチル安息香酸を製造した。無色の結晶。
融点１７７〜１８０℃。 （ｃ） 一般的プロトコールにしたがって、（ｂ）から
４−ブロモ−３−トリフルオロメチルベンゾイルグアニ
ジン塩酸塩を得た。
【００３９】実施例２４ ４−イソプロピル−３−トリフルオロメチルベンゾイル
グアニジン塩酸塩 無色の結晶。融点２１３〜２１４℃。 合成方法： （ａ） 塩化アセチルの存在下メタノール中で加熱し、
水性処理することによって４−ブロモ−３−トリフルオ
ロメチル安息香酸（２３ｂ）から４−ブロモ−３−トリ
フルオロメチル安息香酸メチルを製造した。無色の結
晶。融点５６〜５７℃。 （ｂ） 接触量のパラジウム（II）〔１,１′−ビス
（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン〕クロライドお
よび沃化銅（Ｉ）の存在下室温で撹拌することによっ
て、イソプロピル−亜鉛クロライド（ＴＨＦ中で塩化亜
鉛（II）エーテレートを使用した金属交換によってイソ
プロピルマグネシウムクロライドから得た）１.５当量
を使用してクロス−カップリングし、水性処理し、酢酸
エチルを使用して抽出し次いで酢酸エチル／シクロヘキ
サン（２：８）を使用してシリカゲル上でカラムクロマ
トグラフィー処理することによって、４−ブロモ−３−
トリフルオロメチル安息香酸メチル（ａ）から４−イソ
プロピル−３−トリフルオロメチル安息香酸メチルを製
造した。無色の油。 （ｃ） グアニジンの存在下においてＴＨＦ中で加熱沸
騰させ次いで塩酸塩を形成することによって、４−イソ
プロピル−３−トリフルオロメチルベンゾイルグアニジ
ン塩酸塩を得た。
グアニジン塩酸塩 無色の結晶。融点２１３〜２１４℃。 合成方法： （ａ） 塩化アセチルの存在下メタノール中で加熱し、
水性処理することによって４−ブロモ−３−トリフルオ
ロメチル安息香酸（２３ｂ）から４−ブロモ−３−トリ
フルオロメチル安息香酸メチルを製造した。無色の結
晶。融点５６〜５７℃。 （ｂ） 接触量のパラジウム（II）〔１,１′−ビス
（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン〕クロライドお
よび沃化銅（Ｉ）の存在下室温で撹拌することによっ
て、イソプロピル−亜鉛クロライド（ＴＨＦ中で塩化亜
鉛（II）エーテレートを使用した金属交換によってイソ
プロピルマグネシウムクロライドから得た）１.５当量
を使用してクロス−カップリングし、水性処理し、酢酸
エチルを使用して抽出し次いで酢酸エチル／シクロヘキ
サン（２：８）を使用してシリカゲル上でカラムクロマ
トグラフィー処理することによって、４−ブロモ−３−
トリフルオロメチル安息香酸メチル（ａ）から４−イソ
プロピル−３−トリフルオロメチル安息香酸メチルを製
造した。無色の油。 （ｃ） グアニジンの存在下においてＴＨＦ中で加熱沸
騰させ次いで塩酸塩を形成することによって、４−イソ
プロピル−３−トリフルオロメチルベンゾイルグアニジ
ン塩酸塩を得た。
【００４０】実施例２５ ４−シクロペンチル−３−トリフルオロメチルベンゾイ
ルグアニジン塩酸塩 無色の結晶。融点２２９〜２３１℃。 合成方法： （ａ） 実施例２４（ｂ）と同様にシクロペンチル亜鉛
クロライドを使用してクロス−カップリングするとによ
って、４−ブロモ−３−トリフルオロメチル安息香酸メ
チル２４（ａ）から４−シクロペンチル−３−トリフル
オロメチル安息香酸メチルを得た。無色の油。 （ｂ） 実施例２４（ｃ）と同様にして４−シクロペン
チル−３−トリフルオロメチルベンゾイルグアニジン塩
酸塩を得た。
ルグアニジン塩酸塩 無色の結晶。融点２２９〜２３１℃。 合成方法： （ａ） 実施例２４（ｂ）と同様にシクロペンチル亜鉛
クロライドを使用してクロス−カップリングするとによ
って、４−ブロモ−３−トリフルオロメチル安息香酸メ
チル２４（ａ）から４−シクロペンチル−３−トリフル
オロメチル安息香酸メチルを得た。無色の油。 （ｂ） 実施例２４（ｃ）と同様にして４−シクロペン
チル−３−トリフルオロメチルベンゾイルグアニジン塩
酸塩を得た。
【００４１】実施例２６ ３−メチル−５−トリフルオロメチルベンゾイルグアニ
ジン塩酸塩 無色の結晶。融点１８１〜１８２℃。 合成方法： （ａ） 実施例２４（ａ）と同様にして３−ヨード−５
−トリフルオロメチル安息香酸から３−ヨード−５−ト
リフルオロメチル安息香酸メチルを得た。無色の油。 （ｂ） 実施例２４（ｂ）と同様にしてメチル亜鉛クロ
セイドを使用してクロス−カップリングすることによっ
て、３−ヨード−５−トリフルオロメチル安息香酸メチ
ルから３−メチル−５−トリフルオロメチル安息香酸メ
チルを得た。無色の油。 （ｃ） 実施例２４（ｃ）と同様にして３−メチル−５
−トリフルオロメチルベンゾイルグアニジン塩酸塩を得
た。
ジン塩酸塩 無色の結晶。融点１８１〜１８２℃。 合成方法： （ａ） 実施例２４（ａ）と同様にして３−ヨード−５
−トリフルオロメチル安息香酸から３−ヨード−５−ト
リフルオロメチル安息香酸メチルを得た。無色の油。 （ｂ） 実施例２４（ｂ）と同様にしてメチル亜鉛クロ
セイドを使用してクロス−カップリングすることによっ
て、３−ヨード−５−トリフルオロメチル安息香酸メチ
ルから３−メチル−５−トリフルオロメチル安息香酸メ
チルを得た。無色の油。 （ｃ） 実施例２４（ｃ）と同様にして３−メチル−５
−トリフルオロメチルベンゾイルグアニジン塩酸塩を得
た。
【００４２】実施例２７ ３−イソプロピル−５−トリフルオロメチルベンゾイル
グアニジン塩酸塩 無色の結晶。融点１１０〜１１２℃。 合成方法： （ａ） 実施例２４（ｂ）と同様にしてイソプロピル亜
鉛クロライドとのクロス−カップリングによって、３−
ヨード−５−トリフルオロメチル安息香酸メチル（２６
ａ）から３−イソプロピル−５−トリフルオロメチル安
息香酸メチルを得た。無色の油。 （ｂ） 実施例２４（ｃ）と同様にして３−イソプロピ
ル−５−トリフルオロメチルベンゾイルグアニジン塩酸
塩を得た。
グアニジン塩酸塩 無色の結晶。融点１１０〜１１２℃。 合成方法： （ａ） 実施例２４（ｂ）と同様にしてイソプロピル亜
鉛クロライドとのクロス−カップリングによって、３−
ヨード−５−トリフルオロメチル安息香酸メチル（２６
ａ）から３−イソプロピル−５−トリフルオロメチル安
息香酸メチルを得た。無色の油。 （ｂ） 実施例２４（ｃ）と同様にして３−イソプロピ
ル−５−トリフルオロメチルベンゾイルグアニジン塩酸
塩を得た。
【００４３】実施例２８ ３−シクロペンチル−５−トリフルオロメチルベンゾイ
ルグアニジン塩酸塩 無色の結晶。融点１１０℃（分解）。 合成方法： （ａ） 実施例２４（ａ）と同様にして、シクロペンチ
ル亜鉛クロライドとのクロス−カップリングによって、
３−ヨード−５−トリフルオロメチル安息香酸メチル
（２６ａ）から３−シクロペンチル−５−トリフルオロ
メチル安息香酸メチルを得た。無色の油。 （ｂ） 実施例２４（ｃ）と同様にして、３−シクロペ
ンチル−５−トリフルオロメチルベンゾイルグアニジン
塩酸塩を得た。
ルグアニジン塩酸塩 無色の結晶。融点１１０℃（分解）。 合成方法： （ａ） 実施例２４（ａ）と同様にして、シクロペンチ
ル亜鉛クロライドとのクロス−カップリングによって、
３−ヨード−５−トリフルオロメチル安息香酸メチル
（２６ａ）から３−シクロペンチル−５−トリフルオロ
メチル安息香酸メチルを得た。無色の油。 （ｂ） 実施例２４（ｃ）と同様にして、３−シクロペ
ンチル−５−トリフルオロメチルベンゾイルグアニジン
塩酸塩を得た。
【００４４】実施例２９ ３−フェニル−５−トリフルオロメチルベンゾイルグア
ニジン塩酸塩 無色の結晶。融点２１７〜２２１℃。 合成方法： （ａ） 接触量の酢酸パラジウム、トリフェニルホスフ
ィンおよび炭酸ナトリウムの存在下において水性メタノ
ール／トルエン混合物中でフェニルボロン酸１.１当量
を使用してクロス−カップリング（還流、４時間）し、
溶剤を溜去し、残留物を酢酸エチルにとり、混合物を稀
塩酸で中性とし水性処理後、酢酸エチル／シクロヘキサ
ン（３：７）を使用してシリカゲル上でカラムクロマト
グラフィー処理することによって、３−ヨード−５−ト
リフルオロメチル安息香酸メチル（２６ａ）から３−フ
ェニル−５−トリフルオロメチル安息香酸メチルを得
た。無色の油。 （ｂ） 実施例２４（ｃ）と同様にして３−フェニル−
５−トリフルオロメチルベンゾイルグアニジン塩酸塩を
得た。
ニジン塩酸塩 無色の結晶。融点２１７〜２２１℃。 合成方法： （ａ） 接触量の酢酸パラジウム、トリフェニルホスフ
ィンおよび炭酸ナトリウムの存在下において水性メタノ
ール／トルエン混合物中でフェニルボロン酸１.１当量
を使用してクロス−カップリング（還流、４時間）し、
溶剤を溜去し、残留物を酢酸エチルにとり、混合物を稀
塩酸で中性とし水性処理後、酢酸エチル／シクロヘキサ
ン（３：７）を使用してシリカゲル上でカラムクロマト
グラフィー処理することによって、３−ヨード−５−ト
リフルオロメチル安息香酸メチル（２６ａ）から３−フ
ェニル−５−トリフルオロメチル安息香酸メチルを得
た。無色の油。 （ｂ） 実施例２４（ｃ）と同様にして３−フェニル−
５−トリフルオロメチルベンゾイルグアニジン塩酸塩を
得た。
【００４５】実施例３０ 一般的プロトコールにしたがって、４−フルオロ−３−
トリフルオロメチル安息香酸から４−フルオロ−３−ト
リフルオロメチルベンゾイルグアニジン塩酸塩を得た。
無色の結晶。融点１５９〜１６０℃。 実施例３１ １２０℃でＤＭＦ中において炭酸カリウムの存在下でフ
ェノールと反応させ、水性処理し、９：１の塩化メチレ
ン／メタノールを使用してカラムクロマトグラフィー処
理し次いで塩酸塩形成することによって、４−フルオロ
−３−トリフルオロメチルベンゾイルグアニジン（３０
塩基）から４−フェノキシ−３−トリフルオロメチルベ
ンゾイルグアニジン塩酸塩を得た。無色の結晶。融点１
６２〜１６５℃。
トリフルオロメチル安息香酸から４−フルオロ−３−ト
リフルオロメチルベンゾイルグアニジン塩酸塩を得た。
無色の結晶。融点１５９〜１６０℃。 実施例３１ １２０℃でＤＭＦ中において炭酸カリウムの存在下でフ
ェノールと反応させ、水性処理し、９：１の塩化メチレ
ン／メタノールを使用してカラムクロマトグラフィー処
理し次いで塩酸塩形成することによって、４−フルオロ
−３−トリフルオロメチルベンゾイルグアニジン（３０
塩基）から４−フェノキシ−３−トリフルオロメチルベ
ンゾイルグアニジン塩酸塩を得た。無色の結晶。融点１
６２〜１６５℃。
【００４６】実施例３２ 実施例３１と同様にして、４−フルオロフェニルによっ
て、（３０塩基）から４−（４−フルオロフェノキシ）
−３−トリフルオロメチルベンゾイルグアニジン塩酸塩
を得た。無色の結晶。融点１６５〜１６７℃。 実施例３３ 実施例３１と同様にして４−クロロフェノールによって
（３０塩基）から４−（４−クロロフェノキシ）−３−
トリフルオロメチルベンゾイルグアニジン塩酸塩を得
た。無色の結晶。融点１９５〜１９７℃。 実施例３４ 一般的プロトコールにしたがって、５−フルオロ−３−
トリフルオロメチル安息香酸から５−フルオロ−３−ト
リフルオロメチルベンゾイルグアニジン塩酸塩を得た。
無色の結晶。融点１５０〜１５１℃。
て、（３０塩基）から４−（４−フルオロフェノキシ）
−３−トリフルオロメチルベンゾイルグアニジン塩酸塩
を得た。無色の結晶。融点１６５〜１６７℃。 実施例３３ 実施例３１と同様にして４−クロロフェノールによって
（３０塩基）から４−（４−クロロフェノキシ）−３−
トリフルオロメチルベンゾイルグアニジン塩酸塩を得
た。無色の結晶。融点１９５〜１９７℃。 実施例３４ 一般的プロトコールにしたがって、５−フルオロ−３−
トリフルオロメチル安息香酸から５−フルオロ−３−ト
リフルオロメチルベンゾイルグアニジン塩酸塩を得た。
無色の結晶。融点１５０〜１５１℃。
【００４７】実施例３５ ４−フェニルエチニル−３−トリフルオロメチルベンゾ
イルグアニジン塩酸塩 無色の結晶。融点１５０℃（分解）。 合成方法： （ａ） 接触量（５モル％）のビス（トリフェニルホス
フィン）パラジウム（II）クロライド、沃化銅（Ｉ）１
５モル％およびｎ−ブチルアミン３当量の存在下で２４
時間室温で撹拌することによりフェニルアセチレン２.
５当量を使用してステファンス−カストロカップリング
させ、水性塩化アンモニウムで処理し、酢酸エチルで抽
出し次いで酢酸エチル／シクロヘキサン（３：７）を使
用してシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー処理す
ることによって、４−ブロモ−３−トリフルオロメチル
安息香酸メチル（２４ａ）から４−フェニルエチニル−
３−トリフルオロメチル安息香酸メチルを得た。淡褐色
の油。 （ｂ） 実施例２４（ｃ）と同様にして、４−フェニル
エチニル−３−トリフルオロメチルベンゾイルグアニジ
ン塩酸塩を得た。
イルグアニジン塩酸塩 無色の結晶。融点１５０℃（分解）。 合成方法： （ａ） 接触量（５モル％）のビス（トリフェニルホス
フィン）パラジウム（II）クロライド、沃化銅（Ｉ）１
５モル％およびｎ−ブチルアミン３当量の存在下で２４
時間室温で撹拌することによりフェニルアセチレン２.
５当量を使用してステファンス−カストロカップリング
させ、水性塩化アンモニウムで処理し、酢酸エチルで抽
出し次いで酢酸エチル／シクロヘキサン（３：７）を使
用してシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー処理す
ることによって、４−ブロモ−３−トリフルオロメチル
安息香酸メチル（２４ａ）から４−フェニルエチニル−
３−トリフルオロメチル安息香酸メチルを得た。淡褐色
の油。 （ｂ） 実施例２４（ｃ）と同様にして、４−フェニル
エチニル−３−トリフルオロメチルベンゾイルグアニジ
ン塩酸塩を得た。
【００４８】実施例３６ 一般的プロトコールと同様にして、３−ブロモ−４−メ
チル安息香酸から３−ブロモ−４−メチルベンゾイルグ
アニジン塩酸塩を得た。無色の結晶。融点２５０℃。 実施例３７ 一般的プロトコールと同様にして、３−クロロ−４−イ
ソプロピル安息香酸から３−クロロ−４−イソプロピル
ベンゾイルグアニジン塩酸塩を得た。無色の結晶。融点
１８５℃。 実施例３８ 一般的プロトコールと同様にして、３,４,５−トリクロ
ロ安息香酸から３,４,５−トリクロロベンゾイルグアニ
ジン塩酸塩を得た。無色の結晶。融点１９４℃。
チル安息香酸から３−ブロモ−４−メチルベンゾイルグ
アニジン塩酸塩を得た。無色の結晶。融点２５０℃。 実施例３７ 一般的プロトコールと同様にして、３−クロロ−４−イ
ソプロピル安息香酸から３−クロロ−４−イソプロピル
ベンゾイルグアニジン塩酸塩を得た。無色の結晶。融点
１８５℃。 実施例３８ 一般的プロトコールと同様にして、３,４,５−トリクロ
ロ安息香酸から３,４,５−トリクロロベンゾイルグアニ
ジン塩酸塩を得た。無色の結晶。融点１９４℃。
【００４９】実施例３９ 一般的プロトコールと同様にして３−ブロモ−５−安息
香酸から３−ブロモ−５−メチルベンゾイルグアニジン
塩酸塩を得た。無色の結晶。融点２３５〜２３６℃。 実施例４０ 一般的プロトコールと同様にして、４−クロロ−３,５
−ジメチル安息香酸から４−クロロ−３,５−ジメチル
ベンゾイルグアニジン塩酸塩を得た。無色の結晶。融点
２４４〜２４７℃。 実施例４１ 一般的プロトコールと同様にして、３−トリフルオロメ
チルオキシ安息香酸から３−トリフルオロメチルオキシ
ベンゾイルグアニジン塩酸塩を得た。結晶。融点１４６
〜１４８℃。
香酸から３−ブロモ−５−メチルベンゾイルグアニジン
塩酸塩を得た。無色の結晶。融点２３５〜２３６℃。 実施例４０ 一般的プロトコールと同様にして、４−クロロ−３,５
−ジメチル安息香酸から４−クロロ−３,５−ジメチル
ベンゾイルグアニジン塩酸塩を得た。無色の結晶。融点
２４４〜２４７℃。 実施例４１ 一般的プロトコールと同様にして、３−トリフルオロメ
チルオキシ安息香酸から３−トリフルオロメチルオキシ
ベンゾイルグアニジン塩酸塩を得た。結晶。融点１４６
〜１４８℃。
【００５０】実施例４２ 一般的プロトコールと同様にして、４−トリフルオロメ
チルオキシ安息香酸から４−トリフルオロメチルオキシ
ベンゾイルグアニジン塩酸塩を得た。結晶。融点２５９
℃。 実施例４３ 一般的プロトコールと同様にして４−シクロヘキシル安
息香酸から４−シクロヘキシルベンゾイルグアニジン塩
酸塩を得た。結晶。融点２７３℃。
チルオキシ安息香酸から４−トリフルオロメチルオキシ
ベンゾイルグアニジン塩酸塩を得た。結晶。融点２５９
℃。 実施例４３ 一般的プロトコールと同様にして４−シクロヘキシル安
息香酸から４−シクロヘキシルベンゾイルグアニジン塩
酸塩を得た。結晶。融点２７３℃。
【００５１】実施例４４ 一般的プロトコールと同様にして、３−クロロ−４−シ
クロペンチルオキシ安息香酸から３−クロロ−４−シク
ロペンチルオキシベンゾイルグアニジン塩酸塩を得た。
無色の結晶。融点２７３℃。 ３−クロロ−４−シクロペンチルオキシ安息香酸（融点
１４８〜１５１℃）は、水性ＮａＯＨおよびジオキサン
の混合物中で３−クロロ−４−シクロペンチルオキシ安
息香酸メチル（無定形の油状物質）を加水分解し次いで
半−濃塩酸を使用してアルカリ性加水分解溶液を酸性に
することによって得られる。３−クロロ−４−シクロペ
ンチルオキシ安息香酸メチルは、過剰の固体の粉砕され
た炭酸カリウムの存在下アセトン中において３−クロロ
−４−ヒドロキシ安息香酸メチルおよびヨードシクロペ
ンタンを沸騰することにより得られる。アセトンを蒸発
した後、油状残留物を水にとり、混合物をそれから酢酸
エチルを使用して抽出し、抽出液を硫酸ナトリウム上で
乾燥し、溶剤を蒸発する。
クロペンチルオキシ安息香酸から３−クロロ−４−シク
ロペンチルオキシベンゾイルグアニジン塩酸塩を得た。
無色の結晶。融点２７３℃。 ３−クロロ−４−シクロペンチルオキシ安息香酸（融点
１４８〜１５１℃）は、水性ＮａＯＨおよびジオキサン
の混合物中で３−クロロ−４−シクロペンチルオキシ安
息香酸メチル（無定形の油状物質）を加水分解し次いで
半−濃塩酸を使用してアルカリ性加水分解溶液を酸性に
することによって得られる。３−クロロ−４−シクロペ
ンチルオキシ安息香酸メチルは、過剰の固体の粉砕され
た炭酸カリウムの存在下アセトン中において３−クロロ
−４−ヒドロキシ安息香酸メチルおよびヨードシクロペ
ンタンを沸騰することにより得られる。アセトンを蒸発
した後、油状残留物を水にとり、混合物をそれから酢酸
エチルを使用して抽出し、抽出液を硫酸ナトリウム上で
乾燥し、溶剤を蒸発する。
【００５２】実施例４５ 一般的プロトコールと同様にして、３−イソプロピル−
４−メトキシ安息香酸から３−イソプロピル−４−メト
キシベンゾイルグアニジン塩酸塩を得た。無色の結晶。
油状２１４℃。 実施例４６ 一般的プロトコールと同様にして、３−クロロ−４−シ
クロオクチルオキシ安息香酸から３−クロロ−４−シク
ロオクチルオキシベンゾイルグアニジン塩酸塩を得た。
無色の結晶。油状２４３℃。 ３−クロロ−４−シクロオクチルオキシ安息香酸（融点
１１０〜１１２℃）は、水性ＮａＯＨおよびメタノール
の混合物中で３−クロロ−４−シクロオクチルオキシ安
息香酸メチル（無定形の油状物質）を加水分解し次いで
半−濃塩酸でアルカリ性加水分解溶液を酸性にすること
によって得られる。３−クロロ−４−シクロオクチルオ
キシ安息香酸メチルは、過剰の固体の粉砕された炭酸カ
リウムの存在下ジメチルホルムアミド中で２０時間、３
−クロロ−４−ヒドロキシ安息香酸メチルおよび臭化シ
クロオクチルを加熱することによって得られる。溶剤を
蒸発した後、油状残留物を水にとり、次に混合物を酢酸
エチルを使用して抽出し、抽出液を硫酸ナトリウム上で
乾燥し、それから溶剤を蒸発する。
４−メトキシ安息香酸から３−イソプロピル−４−メト
キシベンゾイルグアニジン塩酸塩を得た。無色の結晶。
油状２１４℃。 実施例４６ 一般的プロトコールと同様にして、３−クロロ−４−シ
クロオクチルオキシ安息香酸から３−クロロ−４−シク
ロオクチルオキシベンゾイルグアニジン塩酸塩を得た。
無色の結晶。油状２４３℃。 ３−クロロ−４−シクロオクチルオキシ安息香酸（融点
１１０〜１１２℃）は、水性ＮａＯＨおよびメタノール
の混合物中で３−クロロ−４−シクロオクチルオキシ安
息香酸メチル（無定形の油状物質）を加水分解し次いで
半−濃塩酸でアルカリ性加水分解溶液を酸性にすること
によって得られる。３−クロロ−４−シクロオクチルオ
キシ安息香酸メチルは、過剰の固体の粉砕された炭酸カ
リウムの存在下ジメチルホルムアミド中で２０時間、３
−クロロ−４−ヒドロキシ安息香酸メチルおよび臭化シ
クロオクチルを加熱することによって得られる。溶剤を
蒸発した後、油状残留物を水にとり、次に混合物を酢酸
エチルを使用して抽出し、抽出液を硫酸ナトリウム上で
乾燥し、それから溶剤を蒸発する。
【００５３】実施例４７ 一般的プロトコールと同様にして、４−第３ブチル−３
−メトキシ安息香酸から４−第３ブチル−３−メトキシ
ベンゾイルグアニジン塩酸塩を得た。無色の結晶。融点
２２７〜２３１℃。 使用した４−第３ブチル−３−メトキシ安息香酸は、過
マンガン酸カリウムの水性／アルカリ性溶液中で４−第
３ブチル−３−メトキシトルエンを酸化することにより
得られる。 実施例４８ 一般的プロトコールと同様にして、３−ブロモ−４−フ
ルオロ安息香酸から３−ブロモ−４−フルオロベンゾイ
ルグアニジン塩酸塩を得た。無色の結晶。融点２１５
℃。
−メトキシ安息香酸から４−第３ブチル−３−メトキシ
ベンゾイルグアニジン塩酸塩を得た。無色の結晶。融点
２２７〜２３１℃。 使用した４−第３ブチル−３−メトキシ安息香酸は、過
マンガン酸カリウムの水性／アルカリ性溶液中で４−第
３ブチル−３−メトキシトルエンを酸化することにより
得られる。 実施例４８ 一般的プロトコールと同様にして、３−ブロモ−４−フ
ルオロ安息香酸から３−ブロモ−４−フルオロベンゾイ
ルグアニジン塩酸塩を得た。無色の結晶。融点２１５
℃。
【００５４】実施例４９ 一般的プロトコールと同様にして、３−第３ブチル−４
−ヒドロキシ安息香酸から３−第３ブチル−４−ヒドロ
キシベンゾイルグアニジン塩酸塩を得た。無色の結晶。
融点２１６℃。 実施例５０ 一般的プロトコールと同様にして、３−シアノ−４−メ
トキシ安息香酸から３−シアノ−４−メトキシベンゾイ
ルグアニジン塩酸塩を得た。無色の結晶。融点２３６
℃。 実施例５１ 一般的プロトコールと同様にして、３−第３ブチル−４
−メトキシ安息香酸から３−第３ブチル−４−メトキシ
ベンゾイルグアニジン塩酸塩を得た。無色の結晶。融点
２６０〜２６２℃。
−ヒドロキシ安息香酸から３−第３ブチル−４−ヒドロ
キシベンゾイルグアニジン塩酸塩を得た。無色の結晶。
融点２１６℃。 実施例５０ 一般的プロトコールと同様にして、３−シアノ−４−メ
トキシ安息香酸から３−シアノ−４−メトキシベンゾイ
ルグアニジン塩酸塩を得た。無色の結晶。融点２３６
℃。 実施例５１ 一般的プロトコールと同様にして、３−第３ブチル−４
−メトキシ安息香酸から３−第３ブチル−４−メトキシ
ベンゾイルグアニジン塩酸塩を得た。無色の結晶。融点
２６０〜２６２℃。
【００５５】実施例５２ 一般的プロトコールと同様にして、３−クロロ−４−
（１−ヘキシル）安息香酸から３−クロロ−４−（１−
ヘキシル）ベンゾイルグアニジン塩酸塩を得た。無色の
結晶。融点２８６℃（分解）。 実施例５３ 一般的プロトコールと同様にして、３−第３ブチル−４
−（２−メチル−１−プロピル）安息香酸から３−第３
ブチル−４−（２−メチル−１−プロピル）ベンゾイル
グアニジン塩酸塩を得た。無色の結晶。融点２１８〜２
２８℃（分解）。 実施例５４ 一般的プロトコールと同様にして、４−イソプロピル−
３−ペンタフルオロエチル安息香酸から４−イソプロピ
ル−３−ペンタフルオロエチルベンゾイルグアニジン塩
酸塩を得た。無色の無定形固体。
（１−ヘキシル）安息香酸から３−クロロ−４−（１−
ヘキシル）ベンゾイルグアニジン塩酸塩を得た。無色の
結晶。融点２８６℃（分解）。 実施例５３ 一般的プロトコールと同様にして、３−第３ブチル−４
−（２−メチル−１−プロピル）安息香酸から３−第３
ブチル−４−（２−メチル−１−プロピル）ベンゾイル
グアニジン塩酸塩を得た。無色の結晶。融点２１８〜２
２８℃（分解）。 実施例５４ 一般的プロトコールと同様にして、４−イソプロピル−
３−ペンタフルオロエチル安息香酸から４−イソプロピ
ル−３−ペンタフルオロエチルベンゾイルグアニジン塩
酸塩を得た。無色の無定形固体。
【００５６】実施例５５ 一般的プロトコールと同様にして、３−第３ブチル−４
−イソプロピル安息香酸から３−第３ブチル−４−イソ
プロピルベンゾイルグアニジン塩酸塩を得た。無色の結
晶。融点１４５〜１６５℃。 実施例５６ 一般的プロトコールと同様にして、イソプロピル安息香
酸から４−イソプロピルベンゾイルグアニジン塩酸塩を
得た。無色の結晶。融点１９３〜１９８℃。 実施例５７ 一般的プロトコールと同様にして、３−トリフルオロメ
チル安息香酸から３−トリフルオロメチルベンゾイルグ
アニジンを得た。無色の無定形−油状組成物。
−イソプロピル安息香酸から３−第３ブチル−４−イソ
プロピルベンゾイルグアニジン塩酸塩を得た。無色の結
晶。融点１４５〜１６５℃。 実施例５６ 一般的プロトコールと同様にして、イソプロピル安息香
酸から４−イソプロピルベンゾイルグアニジン塩酸塩を
得た。無色の結晶。融点１９３〜１９８℃。 実施例５７ 一般的プロトコールと同様にして、３−トリフルオロメ
チル安息香酸から３−トリフルオロメチルベンゾイルグ
アニジンを得た。無色の無定形−油状組成物。
【００５７】実施例５８ 一般的プロトコールと同様にして、３−トリフルオロメ
チルベンゾイルグアニジンを酢酸エチル中でメタンスル
ホン酸で処理することによって、３−トリフルオロメチ
ルベンゾイルグアニジンから３−トリフルオロメチルベ
ンゾイルグアニジンメタンスルホン酸塩を得た。無色の
結晶。融点１６７〜１７０℃。 実施例５９ 一般的プロトコールと同様にして、４−フルオロ−３−
イソブチルベンゾイルグアニジンから４−フルオロ−３
−イソブチルベンゾイルグアニジン塩酸塩を得た。融点
１３６〜１４０℃。
チルベンゾイルグアニジンを酢酸エチル中でメタンスル
ホン酸で処理することによって、３−トリフルオロメチ
ルベンゾイルグアニジンから３−トリフルオロメチルベ
ンゾイルグアニジンメタンスルホン酸塩を得た。無色の
結晶。融点１６７〜１７０℃。 実施例５９ 一般的プロトコールと同様にして、４−フルオロ−３−
イソブチルベンゾイルグアニジンから４−フルオロ−３
−イソブチルベンゾイルグアニジン塩酸塩を得た。融点
１３６〜１４０℃。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/47 7431−4Ｃ Ｃ０７Ｃ 277/08 Ｃ０７Ｄ 213/30 213/56 215/14 215/50 217/18 217/24 (72)発明者 ハインツ−ヴエルナー・クレーマン ドイツ連邦共和国デー−61350バートホム ブルク．アンデアホーレンアイヒエ３ (72)発明者 ヤン−ローベルト・シユヴアルク ドイツ連邦共和国デー−65929フランクフ ルト／マイン．ローレライシユトラーセ63 (72)発明者 ヴオルフガング・シヨルツ ドイツ連邦共和国デー−65760エシユボル ン．ウンターオルトシユトラーセ30 (72)発明者 ウードー・アルブス ドイツ連邦共和国デー−61197フロールシ ユタト．アム・レーマーカステル９
Claims (25)
- 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 のベンゾイルグアニジンおよびこれらの化合物の薬理学
的に許容し得る塩。上記式において、 Ｒ(１）、Ｒ(２)、Ｒ(３)は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、
Ｉまたは（Ｃ1〜Ｃ12）−アルキルであり、残りの置換
分Ｒ(１)、Ｒ(２)またはＲ(３)の少なくとも１個が３〜
１２個の炭素原子を有する十分に親油性のアルキル基で
ある場合は、置換分Ｒ(１)、Ｒ(２)またはＲ(３)の１個
はＮ3、ＣＮ、ＯＨまたは（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキルオキ
シであり、 または、置換分Ｒ(１)、Ｒ(２)またはＲ(３)の１個は、
Ｒ(４)−ＣnＨ2n−Ｏm〔式中、ｍは０または１であり、
ｎは０、１、２または３であり、Ｒ(４)は、Ｃ pＦ2p+1
（式中、ｐは、ｎが０または１である場合は、１、２ま
たは３である）であるかまたはＲ(４)は、（Ｃ3〜
Ｃ12）−シクロアルキル、フェニル、ピリジル、キノリ
ルまたはイソキノリル（芳香環およびヘテロ芳香環系
は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチ
ル、メトキシまたはＮＲ(５)Ｒ(６)（式中、Ｒ(５)およ
びＲ(６)は水素または（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルである）
により置換されている）である〕であり、 または、置換分Ｒ(１)、Ｒ(２)またはＲ(３)の１個は、
−Ｃ≡ＣＲ(５)、−Ｃ〔Ｒ(６)〕＝ＣＲ(５)〔式中Ｒ
(５)はフェニル（この基は、置換されていないかまたは
Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシル、
アミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノからなる群
から選択された１〜３個の置換分により置換されてい
る）、（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリール（この基は置換さ
れていないかまたはフェニルのように置換されてい
る）、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル（この基は置換されてい
ないかまたは１〜３個のＯＨにより置換されている）ま
たは（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキルであり、そしてＲ(６)
は水素またはメチルである〕であり、 そしてＲ(４)がピリジル、キノリルまたはイソキノリル
である場合は、ｍおよびｎは同時に０であることはでき
ずそして化合物ベンゾイルグアニジン、４−クロロベン
ゾイルグアニジン、３,４−ジクロロベンゾイルグアニ
ジンおよび３−または４−メチルベンゾイルグアニジン
は除く。 - 【請求項２】 Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)が水素、Ｆ、Ｃ
ｌ、Ｂｒまたは(Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルであり、残りの
置換分Ｒ(１)、Ｒ(２)またはＲ(３)の少なくとも１個が
３〜６個の炭素原子を有する十分に親油性のアルキル基
である場合は、置換分Ｒ(１)、Ｒ(２)またはＲ(３)の１
個がＯＨまたは（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルオキシであり、
または、置換分Ｒ(１)、Ｒ(２)またはＲ(３)の１個がＲ
(４)−ＣnＨ2n−Ｏm〔式中、ｍは０または１であり、ｎ
は０、１、２または３であり、Ｒ(４)はＣpＦ2 p+1(式
中、ｐは、ｎが０または１である場合は１である）であ
るかまたはＲ(４)は（Ｃ5〜Ｃ7）−シクロアルキル、フ
ェニル、ピリジル、キノリルまたはイソキノリル（芳香
環およびヘテロ芳香環系は、置換されていないかまたは
Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチルまたはメトキシからなる群か
ら選択された置換分により置換されている）である〕で
あり、 または置換分Ｒ(１)、Ｒ(２)またはＲ(３)の１個が−Ｃ
≡ＣＲ(５)〔式中、Ｒ(５)は、フェニルまたは（Ｃ1〜
Ｃ4）−アルキル（この基は置換されていないかまたは
ＯＨにより置換されている）である〕であり、そしてＲ
(４)がピリジル、キノリルまたはイソキノリルである場
合は、ｍおよびｎは同時に０であることはできずそして
化合物ベンゾイルグアニジン、４−クロロベンゾイルグ
アニジン、３,４−ジクロロベンゾイルグアニジンおよ
び３−または４−メチルベンゾイルグアニジンを除く請
求項１記載の式Ｉのベンゾイルグアニジンおよびこれら
の化合物の薬理学的に許容し得る塩。 - 【請求項３】 ３−トリフルオロメチルベンゾイルグア
ニジン塩酸塩、３,５−ビストリフルオロメチルベンゾ
イルグアニジン塩酸塩、３−メチル−５−トリフルオロ
メチルベンゾイルグアニジン塩酸塩、４−フルオロ−３
−トリフルオロメチルベンゾイルグアニジン塩酸塩、４
−（４−フルオロフェノキシ）−３−トリフルオロメチ
ルベンゾイルグアニジン塩酸塩、５−フルオロ−３−ト
リフルオロメチルベンゾイルグアニジン塩酸塩、３−ク
ロロ−４−イソプロピルベンゾイルグアニジン塩酸塩、
４−第３ブチル−３−メトキシベンゾイルグアニジン塩
酸塩、３−第３ブチル−４−ヒドロキシベンゾイルグア
ニジン塩酸塩および３−第３ブチル−４−イソプロピル
ベンゾイルグアニジン塩酸塩からなる群から選択された
請求項１記載の式Ｉのベンゾイルグアニジン。 - 【請求項４】 式II 【化２】 （式中、Ｒ(１)〜Ｒ(３)は、上述した意義を有しそして
Ｌは求核試薬により容易に置換することのできる除去基
である）の化合物をグアニジンと反応させることからな
る請求項１記載の化合物Ｉの製法。 - 【請求項５】 不整脈の治療用の医薬を製造するための
請求項１記載の化合物Ｉの使用。 - 【請求項６】 普通の添加剤と混合し適当な投与形態に
した請求項１記載の化合物Ｉの有効量を投与することか
らなる不整脈の治療方法。 - 【請求項７】 心筋梗塞を治療または予防するための請
求項１記載の化合物Ｉの使用。 - 【請求項８】 狭心症を治療または予防するための請求
項１記載の化合物Ｉの使用。 - 【請求項９】 虚血性心疾患を治療または予防するため
の請求項１記載の化合物Ｉの使用。 - 【請求項１０】 急性または慢性の虚血により起こる型
の傷害または虚血により一次的または二次的に誘発させ
る疾患の治療用医薬を製造するための請求項１記載の化
合物Ｉの使用。 - 【請求項１１】 器官移植後の疾患の治療用ならびに除
去前、除去中、受容者への移植前および受容者への移植
中の供与者および受容者の器官の保護用医薬を製造する
ための請求項１記載の化合物Ｉの使用。 - 【請求項１２】 器官を生体外で貯蔵する場合の器官保
護用の医薬を製造するための請求項１記載の化合物Ｉの
使用。 - 【請求項１３】 侵入性血管形成術処理を実施する場合
の保護目的用医薬を製造するための請求項１記載の化合
物Ｉの使用。 - 【請求項１４】 卒中および脳浮腫の治療用医薬を製造
するための請求項１記載の化合物Ｉの使用。 - 【請求項１５】 ショック疾患の治療用医薬を製造する
ための請求項１記載の化合物Ｉの使用。 - 【請求項１６】 アテローム発生およびアテローム性動
脈硬化症の治療用医薬を製造するための請求項１記載の
化合物Ｉの使用。 - 【請求項１７】 糖尿病の後発併発症の治療用医薬を製
造するための請求項１記載の化合物Ｉの使用。 - 【請求項１８】 癌の治療用医薬を製造するための請求
項１記載の化合物Ｉの使用。 - 【請求項１９】 線維症疾患の治療用医薬を製造するた
めの請求項１記載の化合物Ｉの使用。 - 【請求項２０】 器官の肥大および過形成の治療用医薬
を製造するための請求項１記載の化合物Ｉの使用。 - 【請求項２１】 試薬および診断剤としての請求項１記
載の化合物Ｉの使用。 - 【請求項２２】 高血圧の発生防止用医薬を製造するた
めの請求項１記載の化合物Ｉの使用。 - 【請求項２３】 増殖プロセスにより起こる疾患の治療
用医薬を製造するための請求項１記載の化合物Ｉの使
用。 - 【請求項２４】 胃腸疾患および胃酸の過分泌により起
こる食道の疾患の治療用医薬を製造するための請求項１
記載の化合物Ｉの使用。 - 【請求項２５】 請求項１記載の化合物Ｉの有効量を含
有する医薬。
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