NO300322B1 - Substituerte benzoylguanidiner, deres anvendelse til fremstilling av medikament eller diagnostikum, samt medikamenter inneholdende dem - Google Patents

Substituerte benzoylguanidiner, deres anvendelse til fremstilling av medikament eller diagnostikum, samt medikamenter inneholdende dem Download PDF

Info

Publication number
NO300322B1
NO300322B1 NO940563A NO940563A NO300322B1 NO 300322 B1 NO300322 B1 NO 300322B1 NO 940563 A NO940563 A NO 940563A NO 940563 A NO940563 A NO 940563A NO 300322 B1 NO300322 B1 NO 300322B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
hydrochloride
treatment
preparation
drug
Prior art date
Application number
NO940563A
Other languages
English (en)
Other versions
NO940563D0 (no
NO940563L (no
Inventor
Hans-Jochen Lang
Andreas Weichert
Heinz-Werner Kleemann
Jan-Robert Schwark
Wolfgang Scholz
Udo Albus
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of NO940563D0 publication Critical patent/NO940563D0/no
Publication of NO940563L publication Critical patent/NO940563L/no
Publication of NO300322B1 publication Critical patent/NO300322B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
    • C07C279/22—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylguanidines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår benzoylguanldin med formel I
hvor:
R(l), R(2), R(3) står for
hydrogen, F, Cl, Br,I, (C1-<C>12)- alkyl,
en av substituentene R(l), R(2) eller R(3) står for N3, CN, OH eller (C^-C^o )-alkyloksy, når minst en av de øvrige substituentene R(l), R(2) eller R(3) står for en tilstrekkelig lipofil alkylrest med 3 til 12 karbonatomer,
eller en av substituentene R(l), R(2) eller R(3) er R(4)-<C>nH2n-0m- med
hvor m er lik 0 eller 1,
n er 0, 1, 2 eller 3,
R(4) er lik CpF2p+1
hvor p er lik 1, 2 eller 3, såfremt n er 0 eller 1,
eller
R(4) er lik (C3~C12 )-cykloalkyl eller fenyl, hvor fenyl er ikke-substituert eller er substituert med en substituent fra gruppen
F, Cl eller metoksy,
eller en av substituentene R(l), R(2) eller R(3) er
-C = CR(5 ),
R(5) står for fenyl,
med unntak av forbindelsene benzoylguanidin, 4-klorbenzoylguanidin, 3,4-diklorbenzoylguanidin, 3- eller 4-metylbenzoylguanidin,
såvel som deres farmakologisk aksepterbare salter.
Spesielt foretrukket er 3-trifluormetylbenzoylguanidin-hydroklorid, 3,5-bis-trifluormetylbenzoylguanidin-hydroklorid, 3-metyl-5-trifluormetylbenzoylguanidin-hydroklorid, 4- fluor-3-trifluormetylbenzoylguanidin-hydroklorid, 4-( 4-fluorfenoksy)-3-trifluormetylbenzoylguanidin-hydroklorid,
5- fluor-3-trifluormetylbenzoylguanidin-hydroklorid, 3-klor-4-isopropylbenzoylguanidin-hydroklorid, 4-tert.-butyl-3-metoksybenzoylguanidin-hydroklorid, 3-tert.-butyl-4-hydrok-sybenzoylguanidin-hydroklorid, 3-tert.-butyl-4-isopropylben-zoylguanidin-hydroklorid, samt deres farmakologisk aksepterbare salter.
Inneholder en av substituentene R(l) til R(3) et asymme-trisentrum, så hører så vel S som R konfigurerte forbindelser til oppfinnelsen. Forbindelsene kan også foreligge som optiske isomerer, som diastereomerer, som racematformer eller som blanding av disse.
De angitte alkylrestene kan være rettkjedede som også forgrenede.
Foreliggende forbindelse kan bli fremstilved at man omsetter en forbindelse med formel II
med guanidin, hvor R(l) til R(3) har den ovenfor angitte betydning og L står for en lett nukleofil substituerbar avspaltbar gruppe.
De aktiviserte syrederivatene med formel II, hvor L er en alkoksy-, fortrinnsvis en metoksygruppe, en fenoksygruppe, fenyltio-, metyltio-, 2-pyridyltiogruppe, en nitrogenhetero-ring, fortrinnsvis 1-imidazolyl, fremstiller man fordelaktig på kjent måte fra tilsvarende karboksylsyreklorider (formel II, L = Cl), som man igjen på kjent måte kan fremstille fra den tilsvarende karboksylsyren (formel II, L = OH), eksempelvis med tionylklorid.
Ved siden av karboksylsyrekloridene med formel II (L = Cl) lar også ytterligere aktiverte syrederivater med formel II seg fremstille på kjent måte direkte fra tilsvarende benzosyrederivat (formel II, L OH), som eksempelvis metylesteren med formel II hvor L = OCH3, ved behandling med gassformig HC1 i metanol, imidazolidet med formel II ved behandling med karbonyldiimidazol (L = 1-imidazolyl, Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351-367 (1962), det blandede anhydrid II med CI-COOC2H5 eller tosylklorid i nærvær av trietylamin i et inert oppløsningsmiddel, så vel som aktiveringen av benzosyrer med dicykloheksylkarbodiimid (DCC) eller med 0-[(cyano(etoksykarbonyl )metylen)amino]-1,1,3,3-tetrametyluronium-tetrafluoborat ("TOTI")(Proceedings of the 21. European Peptide Symposium, Peptides 1990, utgivere E. Giralt og D. Andreeu, Escom, Ledien, 1991). En rekke egnede metoder for fremstilling av aktiverte karboksylsyrederivater med formel II er angitt under angivelsen av kildelitteratur i J. March, Advanced Organic Chemistry, tredje utgave (John Wiley & Sons, 1985), s. 350.
Omsetningen av et aktivert karboksylsyrederivat med formel I med guanidin, skjer på kjent måte i et protisk eller aprotisk polart, men inert oppløsningsmiddel. Ved omsetningen av benzosyremetylesteren (II, L = OMe) med guanidin, metanol eller THF holdes temperaturen i oppløsningsmidlet mellom 20°C og smeltepunktet til oppløsningsmidlet. Ved de fleste omsetningene av forbindelser II med saltfri guanidin blir det med fordel arbeidet i aprotiske inerte oppløsningsmidler som THF, dimetoksyetan, dioksan. Men også vann kan under anvendelse av en base som eksempelvis NaOH, bli anvendt som oppløsningsmiddel ved omsetningen av II og III.
Når L - Cl, arbeides fordelaktig under tilsetning av en syrefanger, for eksempel i form av overskudd av guanidin for fjerning av halogenhydrogensyre.
En del av de tilsvarende benzosyrederivatene med formel II er kjente og beskrevet i litteratuen. De kjente forbindelsene med formel II kan fremstilles ifølge metoder kjent i litteraturen.
Karboksylsyrer eller deres estere med formel II (for eksempel L = -OH eller -O-metyl) med R(2) i betydningen halogen eller R(3) i betydningen nitro, kan tjene som allsidige utgangsfor-bindelser for ytterligere karboksylsyrer med formel II, hvorved halogenet i posisjonen R(2) enkelt på kjent måte kan bli utbyttet mot tallrike nukleofile reagenser, som fenoler eller alkoholer R(4 )-CnH2n-0H, hvis alkalisalter blir utbyttet under dannelse av det tilsvarende benzosyrederivat. Likeledes kan nitrogrupper etter reduksjon føre til tilsvarende ønskede aminobenzosyrer ved Sandmeier- eller Ullmann-reaksjon, spesielt halogensubstituerte benzosyrederivater. Klor, brom eller jod kan i mange tilfeller også bli innført ved direkte halogenering med hjelp av en Friedel-Crafts-katalysator på kjent måte i en hvilken som helst benzosyre.
Benzoylguanidin I er generelt svake baser og kan binde syre under dannelse av salter. Aktuelle som syreaddisjonssalter er salter med biologisk akseptable syrer, eksempelvis halogenid, spesielt hydroklorid, laktat, sulfat, citrat, tartrat, acetat, fosfat, metylsulfonat, p-toluensulfonat.
Forbindelsene I er substituerte acylguanidin. Den mest foretrukken representant for acylguanidin er pyrazinderivatet amilorid, som finner anvendelse som kalsiumsparende diureti-kum i terapien. Tallrike ytterligere forbindelser av amilorid-typen blir beskrevet i litteraturen, som eksempelvis dimetylamilorid eller etylisopropylamilorid.
amilorid: R', R" = H
dimetylamilorid: R', R" = CH3
etylisopropylamilorid: R' = C2E5, R" = CH(CH3)2
Dessuten er det kjent undersøkelser som viser til antiarrytmetiske egenskaper til amilorid (Circulation 79, 1257-63
(1989). En bredere anvendelse som antiarrytmetikum står imidlertid i motsetning til at denne effekten kun er svak og opptrer sammen med en blodtrykksenkende og saluretisk virkning og disse bivirkningene er uønsket ved behandling av hjerterytmeforstyrrelser.
Henvisning til amilorids antiarrytmetiske egenskaper er også funnet ved eksperimenter på isolerte dyrehjerter (Eur. Heart J. 9 (suppl. 1): 167 (1988) (books of abstracts). Det ble eksempelvis funnet på rottehjerter at et kunstig utløst hjerteflimmer kunne bli fullstendig undertrykt av amilorid. Enda kraftigere enn amilorid var i denne modellen det ovenfor nevnte amiloridderivat etylisopropylamilorid.
I EP-PS 416499 (HOE 89/F 288) er det beskrevet benzoyl-guanidin som i stillingen tilsvarende resten R(l) bærer et hydrogenatom.
Fra DE-PS 3502629 er det kjent benzoylguanidin som er substituert i m-stilling med en fenoksygruppe, som igjen i fenoksygruppen bærer minst to substituenter. Disse forbindelsene finner anvendelse i plantebeskyttelse.
Kumamoto, Pharm. Bull [1966], s. 7-13 beskriver noen substituerte benzoylguanidiner som kan bli benyttet som antikreftmiddel.
I TJS-PS 3780027 blir det beskrevet acylguanidiner som strukturelt ligner forbindelsene med formel I og som lar seg avlede av kommersielt tilgjengelige sløyfediuretika, som bumetanid. Tilsvarende blir det for disse forbindelsene fortalt om en sterk salidiuretisk virksomhet.
Det var derfor overraskende at oppfinnelsens forbindeler ikke viste noen uønskede og ufordelaktige salidiuretiske, men likevel svært gode antiarrytmetiske egenskaper, som eksempelvis mot de som opptrer ved oksygenmangel. Forbindelsene er på grunn av sine farmakologiske egenskaper fremragende egnet som antiarrytmetisk hjertemiddel med kardioprotektive komponter for infarktprofylakse og infarktbehandling så vel som for behandling av angina pectoris, hvorved de også preventivt hemmer eller sterkt reduserer det patiofysiolog-iske forløpet som oppstår ved ischemisk induserte skader, spesielt ved utløsing av ischemisk induserte hjertearrytmier. På grunn av deres beskyttende virkning mot patofysiologiske hypoksiske og ischemiske situasjoner, kan oppfinnelsens forbindelser med formel I på grunn av hemmingen av den cellulære Na<+>/H<+->utbyttingsmekanismen bli anvendt som legemiddel for behandling av alle akutte eller kroniske skader utløst ved ischemi eller derav følgende primære eller sekundært induserte sykdommer. Dette angår deres anvendelse som legemiddel for operative inngrep, for eksempel ved organ-transplantasjon, hvorved forbindelsene kan bli anvendt så vel for beskyttelse av organene i giveren før og vinder fjern-ingen, for beskyttelse av uttatte organer eksempelvis ved behandling med eller oppbevaring av dem i fysiologiske badvæsker, så vel som ved overføringen av dem i mottageror-ganismen. Forbindelsene er også verdifulle, protektivt virkende legemidler ved gjennomføring av angiopiastiske og operative inngrep eksempelvis i hjertet som også i perifere kar. På grunn av deres protektive virkning mot ischemisk induserte skader er forbindelsene også egnet som legemiddel for behandling av ischemi i nervesystemet, spesielt sentral-nervesystemet, hvorved de for eksempel er egnet for behandling av slagtilfeller eller hjerneødem. Dessuten egner oppfinnelsens forbindelser med formel I seg for behandling av former av sjokk, eksempelvis allergiske, kardiogene, hypovolumiske og bakterielle sjokk.
Dessuten utmerker oppfinnelsens forbindelser med formel I seg ved sterkt hemmende virkning på proliferasjoner av celler, eksempelvis fibroblast-celleproliferasjon og proliferasjonen av glatte blodkarmuskelceller. Dessuten er forbindelsene med formel I aktuelle som verdifulle terapeutika for sykdommer hvor celleproliferasjonen utgjør en primær eller sekundær årsak og kan derfor bli anvendt som antiaterosklerotika, middel mot diabetiske senkomplikasjoner, kreftsykdommer, fibrotiske sykdommer som lungefibrose, leverfibrose eller nyrefibrose, organhypertrofler og -hyperplasier, spesielt ved prostatahyperplasi henholdsvis prostatahypertrofi.
Oppfinnelsens forbindelser er virkningsfulle hemmere av de cellulære natrium-proton-antiporter (Na<+>/H<+->utbyttere), som ved tallrike sykdommer (essentiell hypertonie, aterosklerose, diabetes osv.) også er forhøyet i slike celler, hvor målingene er lett tilgjengelige, som eksempelvis i erytrocyt-ter, trombocytter eller leukocytter. Oppfinnelsens forbindelser egner seg derfor som fremragende og enkle vitenskape-lige verktøy, eksempelvis i deres anvendelse som diagnostika for bestemmelse og skilling av forskjellige former av hypertoni, men også for aterosklerose, diabetes, proliferative sykdommer osv. Dessuten er forbindelsene med formel I egnet for preventiv terapi for forhindring av genesen ved høyt blodtrykk, for eksempel den essentielle hypertoni.
Dessuten viser forbindelsene en hemming av saltsyreproduk-sjonen i parietalcellene i maven og kan derfor bli anvendt som legemiddel for behandling av gastrointestinale sykdommer. Denne typen gastrointestinale sykdommer og sykdommer i spiserøret er eksempelvis mave- og tarmulcera og refluks-Oesophagitis.
Legemidler som inneholder en forbindelse I, kan bli benyttet oralt, parenteralt, intravenøst, rektalt eller ved inhala-sjon, hvorved den foretrukne applikasjonen er avhengig av sykdomsbildet. Forbindelsene I kan her komme til anvendelse alene eller sammen med galeniske hjelpestoffer og blir benyttet både i veterinær- som i humanmedisin.
Hvilke hjelpestoffer som er egnet for den ønskede legemiddel-formul er ingen, er opp til fagmannen. Ved siden av opp-løsningsmiddler, geldannere, stikkpille-grunnmasse, tablett-hjelpestoffer og andre virkestoffbærere, kan eksempelvis antioksydanter, dispergeringsmidler, emulgatorer, skum-mingsdempere, smakskorrigenter, konserveringsmidler, oppløsningsmidler eller fargestoffer bli anvendt.
For en oral anvendelsesform blir de aktive forbindelsene blandet med de egnede tilsetningsstoffene, som bærestoffer, stabilisatorer eller inerte fortynningsmidler og ved de vanlige metoder bakt i den egnede leveringsform, som tabletter, drageer, stikkpiller, vandige, alkoholiske eller oljeoppløsninger. Som inerte bærere kan for eksempel gummi arabicum, magnesia, magnesiumkarbonat, kaliumfosfat, melkesukker, glukose eller stivelse, spesielt maisstivelse, bli anvendt. Tilberedningen kan skje både som tørr- og fuktiggranulat. Som oljebærestoffer eller som oppløsnlngs-mldler kan eksempelvis plante- eller animalske oljer benyttes, slik som solsikkeolje eller levertran.
For subkutan eller intravenøs applikasjon blir forbindelsene, hvis ønskelig, bragt i oppløsning, suspensjon eller emulsjon med stoffer som er vanlige for dette, slik som oppløsnings-formidler, emulgatorer eller ytterligere hjelpestoffer. Aktuelle oppløsningsmidler er for eksempel: vann, fysiologisk saltvannsoppløsning eller alkohol, for eksempel etanol, propanol, glycerol, dessuten også sukkeroppløsninger som glukose- eller mannittoppløsninger, eller også en blanding av de forskjellig nevnte oppløsningsmidlene.
Som farmasøytisk formulering for levering i form av aerosoler eller sprayer er for eksempel oppløsninger, suspensjoner eller emulsjoner av virkestoffet med formel I i et farmasøy-tisk akseptabelt oppløsningsmiddel, som eksempelvis etanol eller vann, eller en blanding av slike oppløsningsmidler, egnet.
Formuleringen kan etter behov også inneholde andre hjelpestoffer som tensider, emulgatorer og stabilisatorer så vel som bæregass. En slik tilberedning inneholder vanligvis virkestoffet i en konsentrasjon på omkring 0,1 til 10, helst fra omkring 0,3 til 3 vekt-£.
Doseringen av virkestoffet med formel I og hyppigheten av levering avhenger av virkestoffet og virketiden til den anvendte forbindelsen; dessuten av arten og styrken og sykdommen som skal behandles, så vel som art, alder, vekt og individuell mottagelighet hos pattedyr som blir behandlet.
I gjennomsnitt utgjør den daglige dosen av en forbindelse med formel I hos en pasient på ca. 75 kg, minst 0,001 mg/kg, fortrinnsvis 0,01 mg/kg til maksimalt 10 mg/kg, fortrinnsvis 1 mg/kg kroppsvekt. Ved akutte utbrudd av sykdom, slik som umiddelbart etter et hjerteinfarkt, kan det være nødvendig med enda høyere og først og fremst hyppigere dosering, for eksempel opp til 4 enkeltdoser pr. dag. Spesielt ved i.v.-anvendelse, slik som for en infarktpasient på intensivavdel-ingen, kan det være nødvendig med opp til 200 mg pr. dag.
Ekseperimentell del
Generell fremgangsmåte for fremstilling av benzoylguanidin (I) fra benzosyrer (II, L = OH)
0,01 M benzosyrederivat med formel II oppløst henholdsvis suspendert i 60 ml vannfri tetrahydrofuran (THF) ble tilsatt 1,78 g (0,011 M) karbonyldiimidazol. Etter omrøring i 2 timer ved romtemperatur ble 2,95 g (0,05 M) guanidin tatt opp i reaksjonsoppløsningen. Etter omrøring over natten ble THF destillert av under redusert trykk (Rotavapor), vann ble tilsatt, pH innstilt til 6-7 med 2N HC1 og det utfelte benzoylguanidin (formel I) filtrert fra. Det således fremstilte benzoylguanidin kan ved behandling med vandig eller metanolisk saltsyre eller andre farmakologisk akseptable syrer, bli overført til de tilsvarende salter.
Eksempel 1:
3,5-diklorbenzoyl-guanidin-hydroklorid
ifølge generell fremgangsmåte fra 3,5-diklorbenzosyre; fargeløse krystaller. Smeltepunkt 286°C.
Eksempel 2:
3-klorbenzoyl-guanidin-hydroklorid
ifølge generell fremgangsmåte fra 3-klorbenzosyre; fargeløse krystaller. Smeltepunkt 175°C.
Eksempel 3:
3,4-dimetylbenzoyl-guanidin-hydroklorid
ifølge generell fremgangsmåte fra 3,4-dimetylbenzosyre; fargeløse krystaller. Smeltepunkt 276°C.
Eksempel 4:
3- trifluormetylbenzoyl-guanidin-hydroklorid
Ifølge generell fremgangsmåte fra 3-trifluormetylbenzosyre; fargeløse krystaller. Smeltepunkt 170°C.
Eksempel 5: 3,5-diklor-4-hydroksybenzoyl-guanidin-hydroklorid ifølge generell fremgangsmåte fra 3,5-diklorbenzosyre; fargeløse krystaller. Smeltepunkt 254-256°C.
Eksempel 6: 3,5-di-tert.butyl-4-hydroksybenzoyl-guanidin-hydroklorid ifølge generell fremgangsmåte fra 3,5-di-tert.butyl-4-hydroksybenzosyre; fargeløse krystaller. Smeltepunkt 163-165°C.
Eksempel 7:
3,5-difluorbenzoyl-guanidin-hydroklorid
ifølge generell fremgangsmåte fra 3,5-difluorbenzosyre; fargeløse krystaller. Smeltepunkt 224°C.
Eksempel 8:
4- trifluormetylbenzoyl-guanidin-hydroklorid
ifølge generell fremgangsmåte fra 4-trifluormetylbenzosyre; fargeløse krystaller. Smeltepunkt 215°C.
Eksempel 9: 3-klor-5-trifluormetylbenzoyl-guanidin-hydroklorid ifølge generell fremgangsmåte fra 3-klor-5-trifluormetylbenzosyre; fargeløse krystaller. Smeltepunkt 162°C.
Eksempel 10: 3,5-bis-trifluormetylbenzoyl-guanidin-hydroklorid ifølge generell fremgangsmåte fra 3,5-bis-trifluormetylbenzosyre; fargeløse krystaller. Smeltepunkt 214°C. Eksempel 11: 5-trifluormetyl-3-jodbenzoyl-guanidin-hydrokloric Ifølge generell fremgangsmåte fra 5-trifluormetyl-3-jod-benzosyre; fargeløse krystaller. Smeltepunkt 263° C.
Eksempel 12:
3,5-dimetylbenzoyl-guanidin-hydroklorid
ifølge generell fremgangsmåte fra 3,5-dimetylbenzosyre; fargeløse krystaller. Smeltepunkt 216-219°C.
Eksempel 13:
4-tert.butylbenzoyl-guanidin-hydroklorid
ifølge generell fremgangsmåte fra 4-tert.butylbenzosyre; fargeløse krystaller. Smeltepunkt 237-240°C.
Eksempel 14:
4-klor-3-metylbenzoyl-guanidin-hydroklorid
ifølge generell fremgangsmåte fra 4-klor-3-i:etyibenzosyre; fargeløse krystaller. Smeltepunkt 249-251*C.
Eksempel 15: 3,5-diklor-4(4-klorbenzyloksy)benzoyl-guanidin-Lycroklorid ifølge generell fremgangsmåte fra 3,5-diklor-4(4-klorben-zyloksy )-benzosyre; fargeløse krystaller. Smeltepunkt 230-231°C.
3,5-diklor-4(4-klorbenzyloksy )-benzosyre ble freitstilt ved omsetning av 3,5-diklor-4-hydroksybenzosyre med 4-klorben-zylklorid i DMF i nærvær av kaliumkarbonat ved 40° C og påfølgende hydrolyse av 3 ,5-diklor-4(4-klcrbenzyloksy )-benzosyre-(4-klorbenzylesteren i vandig-metanolisk oppløsning med NaOH og påfølgende surgjøring med 2X HCI, smeltepunkt 215-220°C.
Eksempel 16:
4- tert.butylbenzoyl-guanidin
ble fremstilt ved behandling av det tilsvarende hydroklorid fra eksempel 19 med trietylamin i dimetylformamid og vann. Fargeløst, krystallinsk stoff, smeltepunkt 255-258"C.
Eksempel 17:
3,5-dibrombenzoyl-guanidin-hydroklorid
ble fremstiltfra 3,5-dibrombenzoyl-guanidin (eksempel 28) ved behandling med metanolisk saltsyre. Fargeløse krystaller, smeltepunkt 275°C.
Eksempel 18: 3- azido-5-trifluormetylbenzoyl-guanidin-hydroklorid ble fremstilt etter den generelle fremgangsmåten fra 3-azido-5- trifluormetylbenzosyre (smeltepunkt 123-125°C), som etter diazotiering ble fremstilt ved Sandmeier-reaksjon fra 3-amino-5-trifluormetylbenzosyre og natriumazid.
Fargeløs, krystallinsk forbindelse. Smeltepunkt 197°C.
Eksempel 19:
4- brom-3-metylbenzoyl-guanidin-hydroklorid
ble fremstilt etter den generelle fremgangsmåten fra 4-brom-3-metylbenzosyre.
Fargeløse krystaller. Smeltepunkt 250°C.
Eksempel 20:
3- klor-4-fluorbenzoyl-guanidin-hydroklorid
ble fremstilt etter den generelle fremgangsmåten fra 3-klor-4- fluorbenzosyre.
Fargeløse krystaller. Smeltepunkt 188-189°C.
Eksempel 21:
3,5-di-tert.butylbenzoyl-guanidin-hydroklorid ble fremstilt etter den generelle fremgangsmåten fra 3,5-di-tert .butylbenzosyre.
Fargeløse krystaller. Smeltepunkt 180°C.
Eksempel 22:
3- brom-5-klorbenzoyl-guanidin-hydroklorid
ble fremstilt etter den generelle fremgangsmåten fra 3-brom-5-klorbenzosyre.
Fargeløse krystaller. Smeltepunkt 268"C.
Eksempel 23: 4- brom-3-trifluormetylbenzoyl-guanldin-hydroklorid Fargeløse krystaller, smeltepunkt 211°C.
Svntesevei:
a) 4-brom-3-trifluormetylbenzonitril fra 4-brom-3-trifluor-metylanllin under Sandmeyer-betingelser: Dlazotiering av aminet med natriumnitritt i halvkonsentrert sovelsyre ved 0°C og påfølgende reaksjon med Cu(I)CN (fra kobbersulfat, natriumsulf itt og NaCN) ved start CC, så langsom oppvarming til romtemperatur. Etter vandig opparbeiding fulgte kolonnekromatografi med eddikester/n-heptan 2:8, fargeløse krystaller, smeltepunkt 77-80"C. b) 4-brom-3-trifluormetylbenzosyre av a) ved syrekatalysert hydratisering ved hjelp av iseddik/halvkonsentrert saltsyre med tilbakeløpskjøling i 4 timer, vandig opparbeiding, fargeløse krystaller, smeltepunkt 177-80°C. c) 4-brom-3-trifluormetylbenzoyl-guanidin-hydroklorid fra b) ifølge generell fremgangsmåte.
Eksempel 24: 4-isopropyl-3-trifluormetylbenzoyl-guanidin-hydroklorid Fargeløse krystaller, smeltepunkt 213-14°C.
Svntesevei:
a) 4-brom-3-trifluormetylbenzosyremetylester fra 4-brom-3-trifluormetylbenzosyre (23b) ved oppvarming i metanol i nærvær av acetylklorid, vandig opparbelse, fargeløse
krystaller, smeltepunkt 56-57°C.
b) 4-isopropyl-3-trifluormetyl-benzosyremetylester fra 4-brom-3-trifluormetylbenzosyremetylester (a) ved krysskobling med 1,5 ekvivalent isopropylsinkklorid (fra isopro-pylmagnesiumklorid ved transmetallisering med sink(II)-klorid-eterat i THF) ved omrøring ved romtemperatur i nærvær av katalytiske mengder palladium(II)[1,1'-bis-(difenylfosfino)-ferrocen]klorid og kobber(I)jodid, vandig opparbeidelse, ekstraksjon med eddikester og påfølgende kolonnekromatografi på kiselgel med eddikester/cykloheksan k(2:8), fargeløs olje.
c ) 4-isopropyl-3-tr i f luormetylbenzoyl-guanidin-hydroklorid ved oppvarming til koking i THF i nærvær av guanidin og påfølgende hydrokloriddannelse.
Eksempel 25: 4-cyklopentyl-3-trifluormetylbenzoyl-guanidin-hydroklorid Fargeløse krystaller, smeltepunkt 229-231°C.
S<y>ntesevei:
a) 4-cyklopentyl-3-trifluormetylbenzosyremetylester fra 4-brom-3-trifluormetylbenzosyremetylester (24a) ved krysskobling med cyklopentylsinkklorid analogt med eksempel 24b), fargeløs olje. b) 4-cyklopentyl-3-trifluormetyl-benzoylguanidin-hydroklorid analogt med 24c).
Eksempel 26: 3-metyl-5-trifluormetylbenzoylguanidin-hydroklorid Fargeløse krystaller, smeltepunkt 181-82°C.
S<y>ntesevei:
a) 3-jod-5-trifluormetylbenzosyremetylester fra 3-jod-5-trifluormetylbenzosyremetylester ved krysskobling med metylsinkklorid analogt med eksempel 24a), fargeløs olje. b) 3-metyl-5-trifluormetylbenzoylguanidin-hydroklorid analogt med 24c).
Eksempel 27: 3-isopropyl-5-trifluormetylbenzoylguanidin-hydroklorid Fargeløse krystaller, smeltepunkt 110-12°C.
S<y>ntesevei:
a) 3-isopropyl-5-trifluormetylbenzosyremetylester fra 3-jod-5-trifluormetylbenzosyremetylester (26a) ved krysskobling med isopropylsinkklorid analogt med 24b), fargeløs olje. b) 3-isppropyl-5-trifluormetylbenzoylguanidin-hydroklorid analogt med 24c).
Eksempel 28: 3-cyklopentyl-5-trif luormetylbenzoylguanidin-hydroklor id Fargeløse krystaller, smeltepunkt 110°C under nedbryting.
S<y>ntesevei:
a) 3-cyklopentyl-5-trifluormetylbenzosyremetylester fra 3-jod-5-trifluormetylbenzosyremetylester (26a) ved krysskobling med cyklopropylsinkklorid analogt med 24b), fargeløs olje.
b ) 3-cyklopentyl-5-trif luormetylbenzoylguanidin-hydroklorid
analogt med 24c).
Eksempel 29: 3-fenyl-5-trifluormetylbenzoylguanidin-hydroklorid Fargeløse krystaller, smeltepunkt 217-21°C.
Syntesevei:
a) 3-fenyl-5-trifluormetylbenzosyremetylester fra 3-jod-5-trifluormetylbenzosyremetylester (26a) ved krysskobling med 1,1-ekvivalenter fenylboronsyre i vandig metanol/tolu-enblanding (tilbakeløpskjøing, 4 timer) i nærvær av katalytiske mengder palladiumacetat, trifenylfosfin og natriumkarbonat, oppløsningsmiddel avdestillert, tatt opp i eddikester, stilt nøytralt med fortynnet saltsyre, etter vandig opparbeiding renset ved kolonnekromatografi på kiselgel med eddikester/cykloheksan (3:7), fargeløs olje. b) 3-fenyl-5-1r i fluormetylbenzoylguan idin-hydroklorid analogt med 24c).
Eksempel 30: 4-fluor-3-trifluormetylbenzoylguanidin-hydroklorid Fargeløse krystaller, smeltepunkt 159-60°C
fra 4-fluor-3-trifluormetylbenzosure ifølge generell fremgangsmåte.
Eksempel 31: 4-fenoksy-3-trifluormetylbenzoylguanidin-hydroklorid Fargeløse krystaller, smeltepunkt 162-65°C
fra 4-f luor-3-trifluormetylbenzoylguanidin (30-base) ved reaksjon med fenol i nærvær av kaliumkarbonat i DMF ved 120°C, vandig opparbeidelse, søylekromatografi, metylenklo-rid/metanol 9:1, påfølgende hydrokloriddannelse.
Eksempel 32: 4-(4-fluorfenoksy)-3-trifluormetylbenzoylguanidin-hydroklorid Fargeløse krystaller, smeltepunkt 165-67°C
fra (30-base) analogt med fremgangsmåte (31) ved hjelp av 4-fluorfenol.
Eksempel 33: 4- (4-fluorfenoksy)-3-trifluormetylbenzoylguanidin-hydroklorid Fargeløse krystaller, smeltepunkt 195-97°C
fra (30-base) analogt med fremgangsmåte (31) ved hjelp av 4-fluorfenol.
Eksempel 34: 5- fluor-3-trifluormetylbenzoylguanidin-hydroklorid Fargeløse krystaller, smeltepunkt 150-51°C
fra 5-fluor-3-trifluormetylbenzosure ifølge generell f remgangsmåte.
Eksempel 35: 4-fenyltinyl-3-trifluormetylbenzoylguanidin-hydroklorid Fargeløse krystaller, smeltepunkt 150"C under nedbryting.
Syntesevei:
a) 4-fenyltinyl-3-trifluormetylbenzosyremetylester fra 4-brom-3-trifluormetylbenzosyremetylester (24a) ved
Stephans-Castro-kobling med 2,5 ekvivalenter fenylacetyl-en, omrøring ved romtemperatur i 24 timer i nærvær av katalytiske mengder (5 mol%) bis-(trifenylfosfin)-palladium(II)klorid, 15 mol£ kobber(I)jodid og 3 ekvivalenter n-butylamin, vandig ammoniumkloridopparbeiding, ekstraksjon med eddikester og påfølgende kolonnekromatografi på kiselgel med eddikester/cykloheksan (3:7), lett
brunlig olje.
b ) 4-f eny lt inyl - 3-trif luorme ty lbenzoy lguanidin-hydrokl or id
analogt med 24c).
Eksempel 36:
3- brom-4-metylbenzoyl-guanidin-hydroklorid
ble fremstilt analogt den generelle fremgangsmåte fra 3-brom-4- metylbenzosyre. Fargeløse krystaller, smeltepunkt 250°C.
Eksempel 37:
3- klor-4-isopropylbenzoyl-guanidin-hydroklorid ble fremstilt analogt den generelle fremgangsmåte fra 3-klor-4- isopropylbenzosyre. Fargeløse krystaller, smeltepunkt 185°C.
Eksempel 38:
3,4,5-triklorbenzoyl-guanidin-hydroklorid
ble fremstilt analogt den generelle fremgangsmåte fra 3,4,5-triklorbenzosyre. Fargeløse krystaller, smeltepunkt 194°C.
Eksempel 39:
3- brom-5-metylbenzoyl-guanidin-hydroklorid
ble fremstilt analogt den generelle fremgangsmåte fra 3-brom-5- metylbenzosyre. Fargeløse krystaller, smeltepunkt 235-236°C.
Eksempel 40:
4- klor-3,5-dimetylbenzoyl-guanidin-hydroklorid ble fremstilt analogt den generelle fremgangsmåte fra 4-klor-3,5-dimetylbenzosyre. Fargeløse krystaller, smeltepunkt 244-247°C.
Eksempel 41:
3- trifluormetyloksybenzoyl-guanidin-hydroklorid ble fremstilt analogt den generelle fremgangsmåte fra 3-trifluormetyloksybenzosyre. Fargeløse krystaller, smeltepunkt 146-148°C.
Eksempel 42:
4- trifluormetyloksybenzoyl-guanidin-hydroklorid ble fremstilt analogt den generelle fremgangsmåte fra 4-trifluormetyloksybenzosyre. Fargeløse krystaller, smeltepunkt 259°C.
Eksempel 43:
4-cykloheksylbenzoyl-guanidln-hydroklorid
ble fremstilt analogt den generelle fremgangsmåte fra 4-cykloheksylbenzosyre. Fargeløse krystaller, smeltepunkt 273°C.
Eksempel 44: 3- klor-4-cyklopentylbenzoyl-guanidin-hydroklorid ble fremstilt analogt den generelle fremgangsmåte fra 3-klor-4- cyklopentylbenzosyre. Fargeløse krystaller, smeltepunkt 273°C.
3-klor-4-cyklopentylbenzosyren med smeltepunkt 148-151°C ble fremstilt ved hydrolyse av 3-klor-4-cyklopentyloksy-benzosyremetylesteren (amorft oljeaktig stoff) i en blanding av vandig NaOH og dioksan og påfølgende surgjøring av den alkaliske hydrolyseoppløsningen med halvkonsentrert saltsyre.
3-klor-4-cyklopentyloksy-benzosyremetylesteren ble fremstilt ved koking av 3-klor-4-hydroksy-benzosyremetylesteren og jodcyklopentan i aceton i nærvær av overskudd av fast malt kaliumkarbonat. Etter avdamping av acetonen ble den oljeaktige resten tatt opp i vann, deretter ekstrahert med etylacetat og oppløsningen avdampet etter tørking over natriumsulfat.
Eksempel 45: 3-isopropyl-4-metoksybenzoyl-guanidin-hydroklorid ble fremstilt analogt den generelle fremgangsmåte fra 3-isopropyl-4-metoksybenzosyre. Fargeløse krystaller, smeltepunkt 214°C.
Eksempel 46: 3- klor-4-cyklooktylbenzoyl-guanidin-hydroklorid ble fremstilt analogt den generelle fremgangsmåte fra 3-klor-4- cyklooktylbenzosyre. Fargeløse krystaller, smeltepunkt 243°C.
3-klor-4-cyklooktylbenzosyren med smeltepunkt 110-112°C ble fremstilt ved hydrolyse av 3-klor-4-cyklooktyloksy-benzosyremetylesteren (amorft oljeaktig stoff) i en blanding av vandig NaOH og metanol og påfølgende surgjøring av den alkaliske hydrolyseoppløsningen med halvkonsentrert saltsyre.
3- klor-4-cyklooktyloksy-benzosyremetylesteren ble fremstilt ved oppvarming av 3-klor-4-hydroksybenzosyremetylesteren og cyklooktylbromid i dimetylformamid i 20 timer i nærvær av overskudd av fast malt kaliumkarbonat. Etter fordamping av oppløsningsmidlete ble den oljeaktige resten tilsatt vann, deretter ekstrahert med etylacetat og oppløsninsmidlet avdampet etter tørking over natriumsulfat.
Eksempel 47: 4- tert.butyl-3-metoksybenzoyl-guanidin-hydroklorid ble fremstilt analogt den generelle fremgangsmåte fra 4-tert.butyl-3-metoksybenzosyre. Fargeløse krystaller, smeltepunkt 227-231°C.
Den anvendte 4-tert.butyl-3-metoksybenzosyren ble fremstilt ved oksydering av 4-tert.butyl-3-metoksytoluen i vandig alkali sk kaliumpermanganatoppløsning.
Eksempel 48:
3- brom-4-fluorbenzoyl-guanidin-hydroklorid
ble fremstilt analogt den generelle fremgangsmåte fra 3-brom-4- fluorbenzosyre. Fargeløse krystaller, smeltepunkt 215°C.
Eksempel 49: 3-tert.buty1-4-hydroksybenzoyl-guanidin-hydroklorid ble fremstilt analogt den generelle fremgangsmåte fra 3-tert.butyl-4-hydroksybenzosyre. Fargeløse krystaller, smeltepunkt 216°C.
Eksempel 50:
3-cyano-4-metoksybenzoyl-guanidin-hydroklorid ble fremstilt analogt den generelle fremgangsmåte fra 3-cyano-4-metoksybenzosyre. Fargeløse krystaller, smeltepunkt 236°C.
Eksempel 51: 3-tert.butyl-4-metoksybenzoyl-guanidin-hydroklorid ble fremstilt analogt den generelle fremgangsmåte fra 3-tert.butyl-4-metoksybenzosyre. Fargeløse krystaller, smeltepunkt 260-62°C.
Eksempel 52:
3-klor-4-(1-heksyl)benzoyl-guanidln-hydroklorid ble fremstilt analogt den generelle fremgangsmåte fra 3-klor-4(1-heksyl)benzosyre. Fargeløse krystaller, smeltepunkt 286°C (dekantering).
Eksempel 53: 3- tert.butyl-4-(2-metyl-l-propyl )benzoyl-guanidin-hydroklorid ble fremstilt analogt den generelle fremgangsmåte fra 3-tert.butyl-4(2-metyl-l-propyl )benzosyre. Fargeløse krystaller, smeltepunkt 218-228°C (dekantering).
Eksempel 54: 4- isopropyl-3-pentafluoretylbenzoy1-guanidin-hydroklorid ble fremstilt analogt den generelle fremgangsmåte fra 4-isopropyl-3-pentafluoretylbenzosyre. Fargeløst, amorft faststoff.
Eksempel 55: 3-tert .buty 1-4-i sopropy lbenzoy 1-guanidin-hydrokl or id ble fremstilt analogt den generelle fremgangsmåte fra 3-tert.butyl-4-isopropylbenzosyre. Fargeløse krystaller, smeltepunkt 145-165°C.
Eksempel 56:
4-isopropylbenzoyl-guanidin-hydroklorid
ble fremstilt analogt den generelle fremgangsmåte fra isopropylbenzosyre. Fargeløse krystaller, smeltepunkt 193-198"C.
Eksempel 57:
3-trlfluormetylbenzoy1-guanidin
ble fremstilt analogt den generelle fremgangsmåte fra 3-trifluorbenzosyre. Fargeløs, amorf-oljeaktig masse.
Eksempel 58:
3- tr i f luorme ty lbenzoy 1 -guanidin-metansulf onat ble fremstilt analogt den generelle fremgangsmåte fra 3-trifluormetylbenzoylguanidin ved behandling med metansulfon-.syre i etylacetat. Fargeløse krystaller, smeltepunkt 167-170°C.
Eksempel 59:
4- f luor-3-isobutylbenzoyl-guanidin-hydroklorid ble fremstilt analogt den generelle fremgangsmåte fra 4-klor-3-isobutylbenzoylguanidin. Smeltepunkt 136-140"C.
Eksempel 60: 4 - ( 4-metoksyfenoksy )-3-trifluormetylbenzoylguanidinhydro-klorid ble fremstilt fra 4-(4-metoksyfenoksy)-3-trifluorme-tylbenzozyre analogt med den generelle prosedyren. Smeltepunkt 152-153°C.

Claims (20)

1. Benzoylguanidin, karakterisert ved formel (I) hvor: R(l), R(2), R(3) står for hydrogen, F, Cl, Br,I, (C1-<C>12)- alkyl, en av substituentene R(l), R(2) eller R(3) står for N3, CN, OH eller (C^-C10)-alkyloksy, når minst en av de øvrige substituentene R(l), R(2) eller R(3) står for en tilstrekkelig lipofil alkylrest med 3 til 12 karbonatomer, eller en av substituentene R(l), R(2) eller R(3) er R(4)-<C>nH2n-0m- med hvor m er lik 0 eller 1, n er 0, 1, 2 eller 3, R(4) er lik CpF2p+1 hvor p er lik 1, 2 eller 3, såfremt n er 0 eller 1, eller R(4) er lik (C3-C12 )-cykloalkyl eller fenyl, hvor fenyl er ikke-substituert eller er substituert med en substituent fra gruppen F, Cl eller metoksy, eller en av substituentene R(l), R(2) eller R(3) er -C = CR(5), R(5) står for fenyl, med unntak av forbindelsene benzoylguanidin, 4-klorbenzoylguanidin, 3,4-diklorbenzoylguanidin, 3- eller 4-metylbenzoylguanidin, såvel som deres farmakologisk aksepterbare salter.
2. Benzoylguanidin med formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at: R(l), R(2), R(3) står for hydrogen, F, Cl, Br, ( C-^- CS )-alkyl, hvor en av substituentene R(l), R(2) eller R(3) står for OH eller (C^-C6^-alkyloksy, når minst en av de øvrige substituentene R(l), R(2) eller R(3) står for en tilstrekkelig lipofil alkylrest med 3 til 6 karbonatomer, eller en av substituentene R(l), R(2) eller R(3) er R(4)-CnH2n-0m- hvor m er lik 0 eller 1, n er 0, 1, 2 eller 3, R(4) er lik CpF2p+i hvor p er lik 1, såfremt n er 0 eller 1, eller R(4) er lik (C5-C7)-cykloalkyl eller fenyl, hvor fenyl er ikke-substituert eller er substituert med en substituent fra gruppen F, Cl, metoksy, eller en av substituentene R(l), R(2) eller R(3) er -C = CR(5), R(5) står for fenyl, med unntak av forbindelsene benzoylguanidin, 4-klorbenzoylguanidin, 3,4-diklorbenzoylguanidin, 3- eller 4-metylbenzoylguanidin, så vel som deres farmakologisk akseptable salter.
3. Benzoylguanidin med formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at den er utvalgt blant gruppen bestående av 3-trifluormetylbenzoylguanidin-hydroklorid, 3,5-bis-trifluormetylbenzoylguanidin-hydroklorid, 3-metyl-5-trifluormetylbenzoylguanidin-hydroklorid, 4-fluor-3-trifluormetylbenzoylguanidin-hydroklorid, 4-(4-fluorfenoksy )-3-trifluormetylbenzoylguanidin-hydroklorid, 5-fluor-3-trifluormetylbenzoylguanidin-hydroklorid, 3-klor-4-isopropylben-zoylguanidin-hydroklorid, 4-tert.-butyl-3-metoksybenzoylgua-nidin-hydroklorid, 3-tert.-butyl-4-hydroksybenzoylguanidin-hydroklorid, 3-tert.-butyl-4-isopropylbenzoylguanidin-hydroklorid.
4. Anvendelse av en forbindelse I ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling av arrytmier.
5 . Anvendelse av en forbindelse I ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling av akutte eller kroniske skader utløst av ischemi eller sykdommer som er primært eller sekundært induserte av ischemi.
6. Anvendelse av en forbindelse I ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling av tilstander etter organ-transplantasjon, for beskyttelse av giverens organ og mottageren før og under uttak og overtagelse av mottageren.
7. Anvendelse av en forbindelse I ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for beskyttelse av organer ved deres lagring utenfor den levende organismen.
8. Anvendelse av en forbindelse I ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for beskyttelse ved gjennomføring av angioplastikse inngrep.
9. Anvendelse av en forbindelse I ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling av slaganfall og hjerneødem.
10. Anvendelse av en forbindelse I ifølge krav l^for fremstilling av et medikament for behandling av sjokktilstander.
11. Anvendelse av en forbindelse I ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling av Atherogenese og Athero-sklerose.
12. Anvendelse av en forbindelse I ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling av diabetiske senkomplikasjoner.
13. Anvendelse av en forbindelse I ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling av kreft.
14. Anvendelse av en forbindelse I ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling av fibrotiske sykdommer.
15 . Anvendelse av en forbindelse I ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling av organhypertonier og -hyperplasier.
16. Anvendelse av en forbindelse I ifølge krav 1 som vitenskape-lig verktøy og diagnostika.
17. Anvendelse av en forbindelse I ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for forhindring av genesen av høyt blodtrykk .
18. Anvendelse av en forbindelse I ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling av sykdommer som blir utløst av proliferative prosesser.
19. Anvendelse av en forbindelse I ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling av gastrointestinale sykdommer og sykdommer i spiserøret som er forårsaket av en hypersekresjon av magesyre.
20. Legemiddel, karakterisert ved at det inneholder et virksomt innhold av en forbindele I ifølge krav 1.
NO940563A 1993-02-20 1994-02-18 Substituerte benzoylguanidiner, deres anvendelse til fremstilling av medikament eller diagnostikum, samt medikamenter inneholdende dem NO300322B1 (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4305250 1993-02-20

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO940563D0 NO940563D0 (no) 1994-02-18
NO940563L NO940563L (no) 1994-08-22
NO300322B1 true NO300322B1 (no) 1997-05-12

Family

ID=6480943

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO940563A NO300322B1 (no) 1993-02-20 1994-02-18 Substituerte benzoylguanidiner, deres anvendelse til fremstilling av medikament eller diagnostikum, samt medikamenter inneholdende dem

Country Status (17)

Country Link
US (1) US5866610A (no)
EP (1) EP0612723B1 (no)
JP (2) JP3554352B2 (no)
AT (1) ATE157351T1 (no)
AU (1) AU668265B2 (no)
CA (1) CA2115967A1 (no)
DE (1) DE59403818D1 (no)
DK (1) DK0612723T3 (no)
ES (1) ES2107698T3 (no)
FI (1) FI114467B (no)
GR (1) GR3024855T3 (no)
HU (1) HU218915B (no)
IL (1) IL108697A (no)
NO (1) NO300322B1 (no)
NZ (1) NZ250919A (no)
TW (1) TW420659B (no)
ZA (1) ZA941119B (no)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL109570A0 (en) * 1993-05-17 1994-08-26 Fujisawa Pharmaceutical Co Guanidine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof
DE4318756A1 (de) * 1993-06-05 1994-12-08 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4421536A1 (de) * 1994-06-20 1995-12-21 Hoechst Ag Perfluoralkylgruppen tragende phenylsubstituierte Alkenylcarbonsäure-guanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4421495A1 (de) * 1994-06-20 1995-12-21 Merck Patent Gmbh Heterocyclyloxy-benzoylguanidine
IL114670A0 (en) * 1994-08-05 1995-11-27 Fujisawa Pharmaceutical Co Guanidine derivatives pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof
DE4430213A1 (de) * 1994-08-28 1996-02-29 Merck Patent Gmbh Arylbenzoylguanidine
DE4432105A1 (de) * 1994-09-09 1996-03-14 Hoechst Ag Fluoro-alkyl/alkenyl-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4441880A1 (de) * 1994-11-24 1996-05-30 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19518073A1 (de) * 1995-05-17 1996-11-21 Hoechst Ag Substituierte Benzyloxycarbonylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19518796A1 (de) * 1995-05-22 1996-11-28 Hoechst Ag Fluorphenylsubstituierte Alkenylcarbonsäure-guanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
US6025154A (en) 1995-06-06 2000-02-15 Human Genome Sciences, Inc. Polynucleotides encoding human G-protein chemokine receptor HDGNR10
US6743594B1 (en) 1995-06-06 2004-06-01 Human Genome Sciences, Inc. Methods of screening using human G-protein chemokine receptor HDGNR10 (CCR5)
DE19526381A1 (de) * 1995-07-19 1997-01-23 Hoechst Ag 4-Fluoralkyl-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
EP0765867A1 (de) * 1995-09-27 1997-04-02 Hoechst Aktiengesellschaft Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Antiarrhytmika oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19540995A1 (de) * 1995-11-03 1997-05-07 Hoechst Ag Substituierte Sulfonimidamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19542306A1 (de) * 1995-11-14 1997-05-15 Hoechst Ag Sulfonylamino-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
PL316439A1 (en) * 1995-11-20 1997-05-26 Hoechst Ag Novel substituted derivatives of benzoyloguanidine, method of obtaining them, their application in production of pharmaceutic and diagnostic agents and pharmaceutic agent as such
DE19546736A1 (de) * 1995-12-14 1997-06-19 Hoechst Ag Substituierte Chromanylsulfonyl(thio)harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Präparate
WO1997027183A1 (en) * 1996-01-26 1997-07-31 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Guanidine derivatives
DE19606509A1 (de) * 1996-02-22 1997-08-28 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19608161A1 (de) 1996-03-04 1997-09-11 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19622222A1 (de) * 1996-06-03 1997-12-04 Hoechst Ag Verwendung von Inhibitoren des zellulären Na·+·/H·+·-Exchangers (NHE) zur Herstellung eines Medikament zur Normalisierung der Serumlipide
DE19622370A1 (de) * 1996-06-04 1997-12-11 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
WO2001036351A2 (en) * 1999-11-19 2001-05-25 Corvas International, Inc. Plasminogen activator inhibitor antagonists related applications
US6638977B1 (en) 1999-11-19 2003-10-28 Corvas International, Inc. Plasminogen activator inhibitor antagonists
US7175988B2 (en) 2001-02-09 2007-02-13 Human Genome Sciences, Inc. Human G-protein Chemokine Receptor (CCR5) HDGNR10
US6677479B2 (en) 2001-11-13 2004-01-13 Clariant Finance Lbvi Limited Substituted fluoroaromatics, process for preparing them and their use
US7393934B2 (en) 2001-12-21 2008-07-01 Human Genome Sciences, Inc. Human G-protein chemokine receptor (CCR5) HDGNR10
US6858615B2 (en) 2002-02-19 2005-02-22 Parion Sciences, Inc. Phenyl guanidine sodium channel blockers
US7375138B2 (en) * 2002-05-18 2008-05-20 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pentafluorosulfanylbenzoylguanidines, processes for their preparation, their use as medicaments or diagnostic aids, and medicaments comprising them
FR2840302B1 (fr) 2002-06-03 2004-07-16 Aventis Pharma Sa Derives d'isoindolones, procede de preparation et intermediaire de ce procede a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant
US6878748B2 (en) 2002-06-13 2005-04-12 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Fluorinated cycloalkyl-derivatized benzoylguanidines, process for their preparation, their uses as medicament, and medicament containing them
FR2850282B1 (fr) 2003-01-27 2007-04-06 Jerome Asius Implant injectable a base de ceramique pour le comblement de rides, depressions cutanees et cicatrices, et sa preparation
US7745442B2 (en) 2003-08-20 2010-06-29 Parion Sciences, Inc. Methods of reducing risk of infection from pathogens
US20090253714A1 (en) * 2003-08-20 2009-10-08 Johnson Michael R Methods of reducing risk of infection from pathogens
WO2005105841A2 (en) 2004-03-12 2005-11-10 Human Genome Sciences, Inc. Human g-protein chemokine receptor (ccr5) hdgnr10
US20070021439A1 (en) * 2005-07-25 2007-01-25 Parion Sciences, Inc. Methods of reducing risk of infection from pathogens with soluble amide and ester pyrazinoylguanidine sodium channel blockers
WO2018129556A1 (en) 2017-01-09 2018-07-12 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting nhe-mediated antiport in the treatment of disorders associated with fluid retention or salt overload and gastrointestinal tract disorders
KR101766619B1 (ko) 2008-12-31 2017-08-08 알데릭스, 인코포레이티드 체액 저류 또는 염 과부하와 연관된 장애 및 위장관 장애의 치료 시에 ｎｈｅ-매개된 역수송을 억제하는 화합물 및 방법
AR086745A1 (es) 2011-06-27 2014-01-22 Parion Sciences Inc 3,5-diamino-6-cloro-n-(n-(4-(4-(2-(hexil(2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)amino)etoxi)fenil)butil)carbamimidoil)pirazina-2-carboxamida
WO2013016571A1 (en) 2011-07-28 2013-01-31 Harbor Medtech, Inc. Crosslinked human or animal tissue products and their methods of manufacture and use
CN104902930A (zh) 2012-08-21 2015-09-09 阿德利克斯公司 在治疗与液体潴留或盐分过载相关的疾病和胃肠道疾病中用于抑制nhe-介导的反向转运的化合物和方法
WO2014099673A1 (en) 2012-12-17 2014-06-26 Parion Sciences, Inc. 3,5-diamino-6-chloro-n-(n-(4-phenylbutyl)carbamimidoyl) pyrazine-2- carboxamide compounds
US9593084B2 (en) 2012-12-17 2017-03-14 Parion Sciences, Inc. Chloro-pyrazine carboxamide derivatives with epithelial sodium channel blocking activity
PT2983667T (pt) 2013-04-12 2019-07-11 Ardelyx Inc Compostos e métodos de ligação ao nhe3 para inibir o transporte de fosfato
US9102633B2 (en) 2013-12-13 2015-08-11 Parion Sciences, Inc. Arylalkyl- and aryloxyalkyl-substituted epithelial sodium channel blocking compounds
WO2018058109A1 (en) 2016-09-26 2018-03-29 Nusirt Sciences, Inc. Compositions and methods for treating metabolic disorders
CA3049678A1 (en) 2017-01-09 2018-07-12 Ardelyx, Inc. Compounds useful for treating gastrointestinal tract disorders
MA47203A (fr) 2017-01-09 2019-11-13 Ardelyx Inc Inhibiteurs d'antiport à médiation par nhe
EA202090438A1 (ru) 2017-08-04 2020-06-15 Арделикс, Инк. Производные глицерретиновой кислоты для лечения гиперкалиемии
JP2022519714A (ja) 2019-02-07 2022-03-24 アルデリックス， インコーポレイテッド 高カリウム血症の治療で使用するためのグリチルレチン酸誘導体
WO2020237096A1 (en) 2019-05-21 2020-11-26 Ardelyx, Inc. Combination for lowering serum phosphate in a patient
US12102731B2 (en) 2020-05-01 2024-10-01 Harbor Medtech, Inc. Port-accessible multidirectional reinforced minimally invasive collagen device for soft tissue repair

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3780027A (en) * 1970-04-29 1973-12-18 Merck & Co Inc Anthranilic acid derivatives
PH12016A (en) * 1972-09-22 1978-10-06 Rorer Inc William H Amidinoureas
US4251545A (en) * 1979-09-19 1981-02-17 Gaf Corporation Fungicidal process using 1-(alkoxyaroyl)guanidines
US4544670A (en) * 1982-08-24 1985-10-01 William H. Rorer, Inc. Method of treating coccidiosis with acyl guanidines
DE3502629A1 (de) * 1985-01-26 1986-07-31 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Phenoxybenzoesaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung im pflanzenschutz
DE3929582A1 (de) * 1989-09-06 1991-03-07 Hoechst Ag Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament
DK0556674T3 (da) * 1992-02-15 1996-10-14 Hoechst Ag 3,5-Substituerede benzoylguanidiner med antiarytmisk virkning og inhiberende virkning på celleproliferation
CZ284456B6 (cs) * 1992-02-15 1998-12-16 Hoechst Aktiengesellschaft Aminosubstituované benzoylguanidiny, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiv a léčivo, které je obsahuje
ATE151071T1 (de) * 1992-12-16 1997-04-15 Hoechst Ag 3,5-substituierte aminobenzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament oder diagnostikum sowie sie enthaltendes medikament
DE4318756A1 (de) * 1993-06-05 1994-12-08 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament

Also Published As

Publication number Publication date
JP3806431B2 (ja) 2006-08-09
FI940756A (fi) 1994-08-21
EP0612723A1 (de) 1994-08-31
ES2107698T3 (es) 1997-12-01
JP2004189755A (ja) 2004-07-08
AU668265B2 (en) 1996-04-26
TW420659B (en) 2001-02-01
ATE157351T1 (de) 1997-09-15
GR3024855T3 (en) 1998-01-30
NO940563D0 (no) 1994-02-18
NZ250919A (en) 1996-01-26
ZA941119B (en) 1994-08-30
US5866610A (en) 1999-02-02
IL108697A0 (en) 1994-05-30
FI940756A0 (fi) 1994-02-17
JPH06256291A (ja) 1994-09-13
NO940563L (no) 1994-08-22
HU9400466D0 (en) 1994-05-30
HUT70535A (en) 1995-10-30
EP0612723B1 (de) 1997-08-27
DK0612723T3 (da) 1998-03-30
HU218915B (hu) 2000-12-28
JP3554352B2 (ja) 2004-08-18
IL108697A (en) 2000-07-16
AU5522994A (en) 1994-08-25
CA2115967A1 (en) 1994-08-21
DE59403818D1 (de) 1997-10-02
FI114467B (fi) 2004-10-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO300322B1 (no) Substituerte benzoylguanidiner, deres anvendelse til fremstilling av medikament eller diagnostikum, samt medikamenter inneholdende dem
NO179946B (no) Benzoylguanidiner og deres anvendelse som medikamenter
EP0556673B1 (de) Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
US5364868A (en) Amino-substituted benzoylguanidines, process for their preparation, their use as a medicament and medicament containing them
NO179549B (no) 3,5-substituerte benzoylguanidiner og deres anvendelse som medikament eller diagnostikum
US5849775A (en) Substituted benzoylguanidines process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and pharmaceutical containing them
KR100376194B1 (ko) 퍼플로우로알킬치환된벤조일구아니딘,이의제조방법및이를함유하는약제학적조성물
NO179673B (no) 3,4,5-substituerte benzoylguanidiner og anvendelse av forbindelsene for fremstilling av legemidler
DE4344550A1 (de) Substituierte 1-Oxo-1,2-dihydro-isochinolinoyl- und 1,1-Dioxo-2H-1,2-benzothiazinoylguanidine, Verfahrenzu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikamentt oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikamen
NO300590B1 (no) Substituerte benzoylguanidiner, deres anvendelse til fremstilling av medikamenter såvel som medikamenter som inneholder dem
NO300416B1 (no) 3,5-substituerte aminobenzoylguanidiner, deres anvendelse til fremstilling av medikament eller diagnostikum
NO300679B1 (no) Substituerte benzoylguanidiner, deres anvendelse for fremstilling av medikament eller diagnostikum samt medikament inneholdende forbindelsen
US5670544A (en) Substituted benzoylguanidines process for their preparation their use as a medicament or diagnostic and medicament containing them
CA2186580A1 (en) Substituted benzoylguanidines, a process for their preparation, their use as medicament or diagnostic agent, and medicament comprising them
RU2165412C2 (ru) Бензоилгуанидины, способ их получения, способ ингибирования, фармацевтический состав и способ его получения
RU2159762C2 (ru) Замещенные бензоилгуанидины, способ их получения, способ ингибирования и фармацевтический препарат
NO315424B1 (no) Substituerte tiofenalkenylkarboksylsyreguanidider, fremgangsmåter for deresfremstilling, deres anvendelse for fremstilling av medikamenteller diagnostikum samt medikament inneholdende forbindelsene
EP0794172B1 (de) Ortho-substituierte Benzoylguanidine
NO309033B1 (no) Orto-substituerte benzoylguanidiner, fremgangsmÕte for fremstilling derav, anvendelse i medikament eller diagnostikk, samt medikament derav
KR20020073175A (ko) 치환된 벤조일구아니딘, 이의 제조방법, 의약 또는진단제로서의 이의 용도 및 이를 함유하는 의약