JP2004189755A - 置換されたベンゾイルグアニジンおよびそれらの製法 - Google Patents

Abstract

【課題】 不整脈等心臓血管性の疾患およびその他の治療に有用な置換されたベンゾイルグアニジン化合物を提供する。
【解決手段】 式Ｉ
【化１】

（式中、Ｒ(１)およびＲ(２)は、Ｈ、Ｈａｌ、（シクロ）アルキル、Ｎ₃、ＣＮまたはＯＨ、アルキルオキシ、フェニル、フェノキシまたはベンゾイルであり、Ｒ(３)はＨである）のベンゾイルグアニジンおよびこれらの化合物の薬理学的に許容し得る塩（但し、化合物ベンゾイルグアニジン４−クロロベンゾイルグアニジン、３,４−ジクロロベンゾイルグアニジン、および３−または４−メチルベンゾイルグアニジンを除く）で示される置換されたベンゾイルグアニジン。
【選択図】 なし

Description

本発明は、式Ｉ

のベンゾイルグアニジンおよびこれらの化合物の薬理学的に許容し得る塩に関するものである。

上記式において、
Ｒ(１）、Ｒ(２)、Ｒ(３)は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは（Ｃ₁〜Ｃ₁₂）−アルキルであり、残りの置換分Ｒ(１)、Ｒ(２)またはＲ(３)の少なくとも１個が３〜１２個の炭素原子を有する十分に親油性のアルキル基である場合は、置換分Ｒ(１)、Ｒ(２)またはＲ(３)の１個はＮ₃、ＣＮ、ＯＨまたは（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）−アルキルオキシであり、
または、置換分Ｒ(１)、Ｒ(２)またはＲ(３)の１個は、Ｒ(４)−Ｃ_nＨ_2n−Ｏ_m〔式中、ｍは０または１であり、ｎは０、１、２または３であり、Ｒ(４)は、Ｃ_pＦ_2p+1（式中、ｐは、ｎが０または１である場合は、１、２または３である）であるかまたはＲ(４)は、（Ｃ₃〜Ｃ₁₂）−シクロアルキル、フェニル、ピリジル、キノリルまたはイソキノリル（芳香環およびヘテロ芳香環系は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ₃、メチル、メトキシまたはＮＲ(７)Ｒ(８)（式中、Ｒ(７)およびＲ(８)は水素または（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキルである）により置換されている）である〕であり、

または、置換分Ｒ(１)、Ｒ(２)またはＲ(３)の１個は、−Ｃ≡ＣＲ(５)、−Ｃ〔Ｒ(６)〕＝ＣＨＲ(５)〔式中Ｒ(５)はフェニル（この基は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ₃、メチル、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノからなる群から選択された１〜３個の置換分により置換されている）、（Ｃ₁〜Ｃ₉）−ヘテロアリール（この基は置換されていないかまたはフェニルのように置換されている）、（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル（この基は置換されていないかまたは１〜３個のＯＨにより置換されている）または（Ｃ₃〜Ｃ₈）シクロアルキルであり、そしてＲ(６)は水素またはメチルである〕であり、
そしてＲ(４)がピリジル、キノリルまたはイソキノリルである場合は、ｍおよびｎは同時に０であることはできずそして化合物ベンゾイルグアニジン、４−クロロベンゾイルグアニジン、３,４−ジクロロベンゾイルグアニジンおよび３−または４−メチルベンゾイルグアニジンは除く。

好ましい化合物は、
Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)が水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒまたは（Ｃ₁〜Ｃ₈）−アルキルであり、残りの置換分Ｒ(１)、Ｒ(２)またはＲ(３)の少なくとも１個が３〜６個の炭素原子を有する十分に親油性のアルキル基である場合は、置換分Ｒ(１)、Ｒ(２)またはＲ(３)の１個がＯＨまたは（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキルオキシであり、
または、置換分Ｒ(１)、Ｒ(２)またはＲ(３)の１個がＲ(４)−Ｃ_nＨ_2n−Ｏ_m〔式中、ｍ
は０または１であり、ｎは０、１、２または３であり、Ｒ(４)はＣ_pＦ_2p+1(式中、ｐは、ｎが０または１である場合は１である）であるかまたはＲ(４)は（Ｃ₅〜Ｃ₇）−シクロアルキル、フェニル、ピリジル、キノリルまたはイソキノリル（芳香環およびヘテロ芳香環系は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ₃、メチルまたはメトキシからなる群から選択された置換分により置換されている）である〕であり、

または置換分Ｒ(１)、Ｒ(２)またはＲ(３)の１個が−Ｃ≡ＣＲ(５)〔式中、Ｒ(５)は、フェニルまたは（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル（この基は置換されていないかまたはＯＨにより置換されている）である〕であり、そして
Ｒ(４)がピリジル、キノリルまたはイソキノリルである場合は、ｍおよびｎは同時に０であることはできずそして化合物ベンゾイルグアニジン、４−クロロベンゾイルグアニジン、３,４−ジクロロベンゾイルグアニジンおよび３−または４−メチルベンゾイルグアニジンを除く化合物およびこれらの化合物の薬理学的に許容し得る塩である。

特に好ましい化合物は、３−トリフルオロメチルベンゾイルグアニジン塩酸塩、３,５−ビストリフルオロメチルベンゾイルグアニジン塩酸塩、３−メチル−５−トリフルオロメチルベンゾイルグアニジン塩酸塩、４−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンゾイルグアニジン塩酸塩、４−（４−フルオロフェノキシ）−３−トリフルオロメチルベンゾイルグアニジン塩酸塩、５−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンゾイルグアニジン塩酸塩、３−クロロ−４−イソプロピルベンゾイルグアニジン塩酸塩、４−第３ブチル−３−メトキシベンゾイルグアニジン塩酸塩、３−第３ブチル−４−ヒドロキシベンゾイルグアニジン塩酸塩、３−第３ブチル−４−イソプロピルベンゾイルグアニジン塩酸塩およびこれらの化合物の薬理学的に許容し得る塩である。
置換分Ｒ(１)〜Ｒ(３)の１個が不斉中心を有する場合は、本発明は、また、Ｓ−およびＲ−配置化合物も包含する。化合物は、光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体またはこれらの混合物の形態にあることができる。
上述したアルキル基は、直鎖状であっても分枝鎖状であってもよい。

（Ｃ₁〜Ｃ₉）−ヘテロアリールは、特に、フェニルまたはナフチルから誘導されそして１個または２個以上のＣＨ基が窒素により置換されておりそして（または）少なくとも２個の隣接ＣＨ基がＳ、ＮＨまたはＯにより置換されている（５−員の芳香環の形成）基を意味するものと理解されるべきである。さらに、二環式基の縮合位置の１個または２個の原子は、窒素原子であってもよい（インドリジニルのように）。
ヘテロアリールは、特に、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニルである。

さらに、本発明は、化合物Ｉの製法に関するものであり、この方法は、式II

（式中、Ｒ(１)〜Ｒ(３)は、上述した意義を有しそしてＬは、求核試薬により容易に置換することのできる除去基である）の化合物をグアニジンと反応させることからなる。

Ｌがアルコキシ基、好ましくはメトキシ基、フェノキシ基、フェニルチオ、メチルチオまたは２−ピリジルチオ基または窒素複素環好ましくは１−イミダゾリルである式IIの活性化酸誘導体は、それ自体既知の方法で基になるカルボン酸クロライド（式II、Ｌ＝Ｃｌ）から得られそしてこのカルボン酸クロライドは、それ自体既知の方法で、例えば塩化チオニルを使用して基になるカルボン酸から製造することができる。

式IIのカルボン酸クロライド（Ｌ＝Ｃｌ）のほかに、さらに式IIの他の活性化酸誘導体もまたそれ自体既知の方法で基になる安息香酸誘導体（式II、Ｌ＝ＯＨ）から直接製造することができる。例えば、式IIのメチルエステル(Ｌ＝ＯＣＨ₃）は、メタノール中でガス状ＨＣｌで処理することにより製造され、式IIのイミダゾリド（Ｌ＝１−イミダゾリル、Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351〜367 (1962））は、カルボニルジイミダゾールで処理することにより製造され、混合無水物IIは、不活性溶剤中でトリエチルアミンの存在下Ｃｌ−ＣＯＯＣ₂Ｈ₅または塩化トシルを使用して製造されそして安息香酸は、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）を使用してまたはＯ−〔（シアノ（エトキシカルボニル）メチレン）アミノ〕−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(“ＴＯＴＵ”)〔Proceedings of the 21st European Peptide Symposium, Peptides 1990, Editors E. Giralt and D. Andreeu, Escom, Ledien, 1991〕を使用して活性化することができる。式IIの活性化カルボン酸誘導体を製造する一連の適当な方法は、J. March, Advanced Organic Chemistry, Third Edition（John Wiley & Sons, 1985）、p. 350に記載されている。この文献を参照として引用する。

式IIの活性化カルボン酸誘導体は、それ自体既知の方法で、プロトン性または非プロトン性の極性の不活性有機溶剤中でグアニジンと反応させる。
安息香酸メチル(II、Ｌ＝ＯＭｅ)とグアニジンとの反応において有利であるこのが証明された溶剤は、２０℃とこれらの溶剤の沸点との間におけるメタノールまたはＴＨＦである。化合物IIと塩を含まないグアニジンとの大部分の反応において、操作は、非プロトン性の不活性溶剤、例えばＴＨＦ、ジメトキシエタンまたはジオキサン中で有利に実施される。例えばＮａＯＨにような塩基を溶剤として使用する場合は、水もまたIIとグアニジンとの反応に使用することができる。

ＬがＣｌである場合は、方法は、ハロゲン化水素酸を結合する酸掃去剤を添加して、例えば過剰のグアニジンの形態において、有利に実施される。
式IIの基になる安息香酸誘導体の若干は、既知でありそして文献に記載されている。式IIの未知の化合物は、文献から知られている方法によって製造することができる。

Ｒ(２)がハロゲンの意義を有するかまたはＲ(３)がニトロの意義を有する式IIのカルボン酸またはこれらの化合物のエステル（例えばＬ＝−ＯＨまたは−Ｏ−メチル）は、式IIの他のカルボン酸に対する有用な出発物質として使用することができる。Ｒ(２)位におけるハロゲンは、既知の方法で非常に多数の求核試薬、例えばフェノールまたはアルコールＲ(４)−Ｃ_nＨ_2n−ＯＨまたはこれらの化合物のアルカリ金属塩と交換して非常に有利に相当する安息香酸誘導体を得ることができる。同様に、ニトロ基は、サンドマイヤーまたはウルマン反応により相当するアミノ安息香酸に還元しそして所望の特にハロゲン−置換された安息香酸誘導体に導くことができる。多くの場合において、塩素、臭素または沃素は、また、それ自体既知の方法によって、フリーデル−クラフツ触媒を使用する直接的なハロゲン化により、特定の安息香酸に導入することもできる。

一般に、ベンゾイルグアニジンＩは、弱塩基でありそして酸と結合して塩を形成するこ
とができる。適当な酸付加塩は、すべての薬理学的に許容し得る酸との塩、例えばハロゲン化水素酸塩、特に塩酸塩、乳酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、燐酸塩、メチルスルホン酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩である。

化合物Ｉは、置換されたアシルグアニジンである。アシルぐの最も有望な既知の代表的化合物は、カリウム−保持性利尿剤として治療に使用されいいるピラジン誘導体アミロリドである。例えば、ジメチルアミロリドまたはエチルイソプロピルアミロリドのようなアミロリド型の多数の他の化合物も文献に記載されている。

アミロリド：Ｒ′、Ｒ″＝Ｈ
ジメチルアミロリド：Ｒ′、Ｒ″＝ＣＨ₃
エチルイソプロピルアミロリド：Ｒ′＝Ｃ₂Ｈ₅、Ｒ″＝ＣＨ(ＣＨ₃)₂

さらに、アミロリドが抗不整脈性を有することを示唆する研究結果が開示されている〔Circulation 79, 1257〜63 (1989)〕。しかしながら、抗不整脈剤としての広い使用は、この作用が僅かでしかなく、そして血圧低下作用と塩排泄作用を伴い、そしてこれらの副作用は心臓不整脈の治療において望ましくないものであるという事実によって、妨げられている。

摘出された動物の心臓を使用した実験において得られた結果は、また、アミロリドが抗不整脈性を有することを示唆している〔Eur. Heart J. 9 (suppl.1): 167 (1988) (book of abstracts).〕例えば、ラットの心臓において、人工的に誘発された心室細動はアミロリドにより完全に抑制することができるということが見出された。上述したアミロリド誘導体であるエチルイソプロピルアミロリドは、このモデルにおいてアミロリドよりさらに強力でさえある。

欧州公開特許４１６,４９９（ＨＯＥ ８９／Ｆ ２８８）は、基Ｒ(１)に相当する位置に水素原子を有するベンゾイルグアニジンを記載している。
ドイツ公開特許３,５０２,６２９は、ｍ−位においてフェノキシ基により置換されておりそして常にフェノキシ基中に少なくとも２個の置換分を有しているベンゾイルグアニジンを開示している。これらの化合物は、消化器官保護（crop protection）に使用される。

Kumamoto, Pharm. Bull〔1966〕、７〜１３頁は、抗癌剤として使用することのできる僅かな置換されたベンゾイルグアニジンを記載している。
米国特許３,７８０,０２７は、構造に関して式Ｉの化合物と類似しておりそして商業的に入手できるループ利尿薬、例えばブメタニドから誘導されるアシルグアニジンを記載している。したがって、強力な塩利尿活性が、これらの化合物について報告されている。

それ故に、本発明による化合物が、例えば酸素欠乏症の場合のような望ましくないそして不利な塩利尿性を有しておらずそして非常に良好な抗不整脈性を有しているということは驚くべきことである。薬理学的性質によりこの化合物は、梗塞の予防および治療並びに狭心症の治療に対する心臓保護成分含有の抗不整脈医薬として使用するのに極めて適しており、そしてこれらの化合物は、また、特に虚血的に誘発される心臓不整脈が引き起こされる場合の虚血的に誘発される傷害に関与する病理生理学的プロセスを予防的に阻害するかまたは非常に減少する。病理学的低酸素および虚血情況に対する化合物の保護作用のために、本発明による式Ｉの化合物は、細胞のＮａ⁺／Ｈ⁺交換機構を阻害する結果、すべての急性または慢性の虚血により起こる型の傷害またはそれにより一次的または二次的に誘発される疾患の治療の医薬として使用することができる。これは、例えば器官移植における浸潤処理の医薬としての化合物の使用に関係する。この場合において、化合物は、除去前および除去中の供与者の器官の保護、ならびに例えば器官を生理学的浴液で処理するかまたは生理学的浴液中で貯蔵する場合の除去された器官の保護に対してのみでなく、器官を受容者の生体に移植する場合にも使用することができる。化合物は、また、心臓または未梢血管に対する侵入性血管形成術処理を実施するための価値ある保護医薬である。虚血的に誘発される型の傷害に対する化合物の保護作用のために、化合物は、また、神経系、特に中枢神経系の虚血症を治療する医薬として使用するのに適している。この場合において、化合物は、例えば卒中または脳浮腫の治療に適している。さらに、本発明による式Ｉの化合物は、また、例えばアレルギー性、心臓性、血液量不足性および細菌性ショックのような形態のショックの治療にも適している。

さらに、本発明による式Ｉの化合物は、細胞増殖、例えば線維芽細胞増殖および血管平滑筋細胞の増殖に対する強力な阻害作用により特徴づけられる。それ故に、式Ｉの化合物は、細胞増殖が一次的また二次的原因である疾患に対する価値ある治療剤として適しておりそしてそれ故に、化合物は、抗アテローム性動脈硬化症剤、糖尿病における後発併発症、癌、線維症疾患、例えば肺線維症、肝臓線維症または腎臓線維症、器官の肥大および過形成、特に前立腺肥大または前立腺過形成に対する薬剤として使用することができる。

本発明による化合物は、赤血球、血小板または白血球におけるような容易に測定できる細胞においてさえも、多数の疾患（本態性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病など）において起こる細胞のナトリウムプロトン交互輸送機構（Ｎａ⁺／Ｈ⁺交換）の価値ある阻害剤である。それ故に、本発明による化合物は、例えばある形態の高血圧そしてまたアテローム性動脈硬化症、糖尿病、増殖性疾患などの決定および鑑別の診断剤として使用されるすぐれた且つ簡単な試薬として適している。さらに、式Ｉの化合物は、高血圧例えば本態性高血圧の発生を予防する予防的治療に適している。

さらに、化合物は、胃壁細胞の塩酸生産を阻害する特徴を有し、それ故に、化合物は、胃腸疾患を治療するための医薬として使用することができる。このような胃腸疾患および食道の疾患は、例えば胃および腸の潰瘍および逆流性食道炎である。
化合物Ｉを含有する医薬は、経口的、非経口的、静脈内的、直腸的にまたは吸入により投与することができ、そして、好ましい投与方法は特定の疾患の症状による。化合物Ｉは、それ自体または医薬補助剤と一緒に使用することができそして化合物は、家畜医薬およびヒト医薬の両方に使用することができる。
専門的知識を基にして、所望の医薬処方に適した補助剤は、当業者に知られている。溶剤、ゲル−形成剤、坐剤の基剤、打錠補助剤および活性物質に対する他の賦形剤のほかに使用することのできる補助剤は、例えば抗酸化剤、分散剤、乳化剤、泡止め剤、風味改良剤、防腐剤、可溶化剤または着色剤である。

経口的投与形態においては、活性化合物を、この目的に適した添加剤、例えば担体、安
定剤または不活性希釈剤と一緒に、混合しそして慣用の方法により処方して適当な投与形態、例えば錠剤、糖被覆錠剤、硬質ゼラチンカプセル、または水性、アルコール性または油性の溶液を得る。使用し得る不活性賦形剤は、例えばアラビアゴム、マグネシヤ、炭酸マグネシウム、燐酸カリウム、ラクトース、グルコースまたは澱粉、特にとうもろこし澱粉である。乾式顆粒または湿式顆粒を製造に使用することができる。油性賦形剤または溶剤としては、植物または動物油、例えばヒマワリ油または鱈肝油がある。

皮下または静脈内投与においては、活性化合物を、必要に応じてこの目的に慣用の物質、例えば可溶化剤、乳化剤または他の補助剤と一緒に、溶解、懸濁または乳化する。適当な溶剤としては、水、生理食塩水、またはアルコール、例えばエタノール、プロパノール、グリセロール、および糖溶液、例えばグルコースまたはマンニトール溶液または、上述した種々な溶剤の混合物がある。

エーロゾルまたはスプレーの形態で投与するのに適した医薬処方は、例えば医薬的に許容し得る溶剤、例えば特にエタノール、または水またはこのような溶剤の混合物中の式Ｉの活性物質の溶液、懸濁液または乳濁液である。必要に応じ、処方は、また、他の医薬補助剤、例えば界面活性剤、乳化剤および安定剤および推進ガスを含有することができる。このような製剤中の活性物質の濃度は、一般に約０.１〜１０重量％、特に約０.３〜３重量％である。
投与されるべき式Ｉの活性物質の投与量および投与の頻度は、使用される化合物の力価および作用期間、さらにまた、処理される疾患の性質および程度および処理される哺乳動物の性別、年令、体重および個々の応答性に依存する。

平均して、約７５kgの患者の場合における式Ｉの化合物の１日の投与量は、体重１kg当たり少なくとも０.００１mg／kg、好ましくは０.０１mg／kg〜１０mg／kg以下、好ましくは１mg／kgである。疾患が急性である場合、例えば心筋梗塞にかかった直後においては、より高いそして特により頻度の多い投与量、例えば１日当たり４回までの単一投与量が必要である。特に梗塞にかかって集中治療下にある患者の場合のような静脈内投与に対しては、１日当たり２００mgまでが必要である。

実験の部
安息香酸（II、Ｌ＝ＯＨ）からベンゾイルグアニジン（Ｉ）を製造する一般的プロトコール
式IIの安息香酸誘導体０.０１モルを、無水のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）６０mlに溶解たまは懸濁させ、次いでカルボニルジイミダゾール１.７８ｇ（０.０１１モル）を加える。反応溶液を室温で２時間撹拌した後に、グアニジン２.９５ｇ（０.０５モル）を導入する。混合物を一夜撹拌した後、ＴＨＦを減圧下（ロータベーパー）で溜去し、水を加え、pHを２Ｎ ＨＣｌを使用して６〜７とし、相当するベンゾイルグアニジン（式Ｉ）を溜去する。得られたベンゾイルグアニジンは、水性またはメタノール性塩酸または他の薬理学的に許容し得る酸で処理することにより相当する塩に変換することができる。

実施例１
一般的プロトコールにしたがって３,５−ジクロロ安息香酸から３,５−ジクロロベンゾイルグアニジン塩酸塩を製造した。無色の結晶。融点２８６℃。
実施例２
一般的プロトコールにしたがって、３−クロロ安息香酸から３−クロロベンゾイルグアニジン塩酸塩を製造した。無色の結晶。融点１７５℃。
実施例３
一般的プロトコールにしたがって３,４−ジメチル安息香酸から３,４−ジメチルベンゾイルグアニジン塩酸塩を製造した。無色の結晶。融点２７６℃。

実施例４
一般的プロトコールにしたがって３−トリフルオロメチル安息香酸から３−トリフルオロメチルベンゾイルグアニジン塩酸塩を製造した。無色の結晶。融点１７０℃。
実施例５
一般的プロトコールにしたがって、３,５−ジクロロ−４−ヒドロキシ安息香酸から３,５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイルグアニジン塩酸塩を製造した。無色の結晶。融点２５４〜２５６℃。
実施例６
一般的プロトコールにしたがって、３,５−ジ第３ブチル−４−ヒドロキシ安息香酸から３,５−ジ第３ブチル−４−ヒドロキシベンゾイルグアニジン塩酸塩を製造した。無色の結晶。融点１６３〜１６５℃。

実施例７
一般的プロトコールにしたがって、３,５−ジフルオロ安息香酸から３,５−ジフルオロベンゾイルグアニジン塩酸塩を製造した。無色の結晶。融点２２４℃。
実施例８
一般的プロトコールにしたがって、４−トリフルオロメチル安息香酸から４−トリフルオロメチルベンゾイルグアニジン塩酸塩を製造した。無色の結晶。融点２１５℃。
実施例９
一般的プロトコールにしたがって、３−クロロ−５−トリフルオロメチル安息香酸から３−クロロ−５−トリフルオロメチルベンゾイルグアニジン塩酸塩を製造した。無色の結晶。融点１６２℃。

実施例１０
一般的プロトコールにしたがって、３,５−ビストリフルオロメチル安息香酸から３,５−ビストリフルオロメチルベンゾイルグアニジン安息香酸を製造した。無色の結晶。融点２１４℃。
実施例１１
一般的プロトコールにしたがって、５−トリフルオロメチル−３−ヨード安息香酸から５−トリフルオロメチル−３−ヨードベンゾイルグアニジン塩酸塩を製造した。無色の結晶。融点２６３℃。
実施例１２
一般的プロトコールにしたがって、３,５−ジメチル安息香酸から３,５−ジメチルベンゾイルグアニジン塩酸塩を製造した。無色の結晶。融点２１６〜２１９℃。

実施例１３
一般的プロトコールにしたがって、４−第３ブチル安息香酸から４−第３ブチルベンゾイルグアニジン塩酸塩を製造した。無色の結晶。融点２３７〜２４０℃。
実施例１４
一般的プロトコールにしたがって、４−クロロ−３−メチル安息香酸から、４−クロロ−３−メチルベンゾイルグアニジン塩酸塩を製造した。無色の結晶。融点２４９〜２５１℃。

実施例１５
一般的プロトコールにしたがって、３,５−ジクロロ−４−(４−クロロベンジルオキシ）安息香酸から３,５−ジクロロ−４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンゾイルグアニジン塩酸塩を製造した。無色の結晶。融点２３０〜２３１℃。
３,５−ジクロロ−４−（４−クロロベンジルオキシ）安息香酸は、４０℃で炭酸カリウムの存在下においてＤＭＦ中で３,５−ジクロロ−４−ヒドロキシ安息香酸を塩化４−
クロロベンジルと反応させ、次いで水性／メタノール溶液中で３,５−ジクロロ−４−（４−クロロベンジルオキシ）安息香酸４−クロロベンジルをＮａＯＨで加水分解し次いで２Ｎ ＨＣｌを使用して酸性にすることによって、得られた。融点２１５〜２２０℃。

実施例１６
ジメチルホルムアミドおよび水中において実施例１３の相当する塩酸塩をトリエチルアミンで処理することによって４−第３−ブチルベンジルグアニジンを得た。無色の結晶性の物質。融点２５５〜２５８℃。
実施例１７
メタノール性塩酸で処理することによって、３,５−ジブロモベンゾイルグアニジンから３,５−ジブロモベンゾイルグアニジン塩酸塩を得た。無色の結晶。融点２７５℃。

実施例１８
一般的プロトコールにしたがって、３−アジド−５−トリフルオロメチル安息香酸（融点１２３〜１２５℃）から３−アジド−５−トリフルオロメチルベンゾイルグアニジン塩酸塩を得た。上記の安息香酸は、ジアゾ化およびそれからサンドマイヤー反応によって、３−アミノ−５−トリフルオロメチル安息香酸およびナトリウムアジドから製造した。無色の結晶性化合物。融点１９７℃。
実施例１９
一般的プロトコールにしたがって、４−ブロモ−３−メチル安息香酸から４−ブロモ−３−メチルベンゾイルグアニジン塩酸塩を得た。無色の結晶。融点２５０℃。

実施例２０
一般的プロトコールにしたがって、３−クロロ−４−フルオロ安息香酸から３−クロロ−４−フルオロベンゾイルグアニジン塩酸塩を得た。無色の結晶。融点１８８〜１８９℃。
実施例２１
一般的プロトコールにしたがって、３,５−ジ第３ブチル安息香酸から３,５−ジ第３ブチルベンゾイルグアニジン塩酸塩を得た。無色の結晶。融点１８０℃。
実施例２２
一般的プロトコールにしたがって、３−ブロモ−５−クロロ安息香酸から３−ブロモ−５−クロロベンゾイルグアニジン塩酸塩を得た。無色の結晶。融点２６８℃。

実施例２３
４−ブロモ−３−トリフルオロメチルベンゾイルグアニジン塩酸塩
無色の結晶。融点２１１℃。
合成方法：
（ａ） サンドマイヤー条件下、すなわち０℃の半−濃硫酸中で亜硝酸ナトリウムを使用してアミンをジアゾ化し、次いではじめに０℃、それから徐々に室温で加熱してＣｕ(Ｉ)ＣＮ（硫酸銅、亜硫酸ナトリウムおよびＮａＣＮから）と反応させることによって、４−ブロモ−３−トリフルオロメチルアニリンから４−ブロモ−３−トリフルオロメチルベンゾニトリルを得た。水性処理し次いで２：８の酢酸エチル／ｎ−ヘプタンを使用してカラムクロマトグラフィー処理した。無色の結晶。融点７７〜８０℃。
（ｂ） 還流下で４時間の氷酢酸／濃硫酸による酸接触水和、水性処理によって、（ａ）から４−ブロモ−３−トリフルオロメチル安息香酸を製造した。無色の結晶。融点１７７〜１８０℃。
（ｃ） 一般的プロトコールにしたがって、（ｂ）から４−ブロモ−３−トリフルオロ
メチルベンゾイルグアニジン塩酸塩を得た。

実施例２４
４−イソプロピル−３−トリフルオロメチルベンゾイルグアニジン塩酸塩
無色の結晶。融点２１３〜２１４℃。
合成方法：
（ａ） 塩化アセチルの存在下メタノール中で加熱し、水性処理することによって４−ブロモ−３−トリフルオロメチル安息香酸（２３ｂ）から４−ブロモ−３−トリフルオロメチル安息香酸メチルを製造した。無色の結晶。融点５６〜５７℃。
（ｂ） 接触量のパラジウム（II）〔１,１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン〕クロライドおよび沃化銅（Ｉ）の存在下室温で撹拌することによって、イソプロピル−亜鉛クロライド（ＴＨＦ中で塩化亜鉛（II）エーテレートを使用した金属交換によってイソプロピルマグネシウムクロライドから得た）１.５当量を使用してクロス−カップリングし、水性処理し、酢酸エチルを使用して抽出し次いで酢酸エチル／シクロヘキサン（２：８）を使用してシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー処理することによって、４−ブロモ−３−トリフルオロメチル安息香酸メチル（ａ）から４−イソプロピル−３−トリフルオロメチル安息香酸メチルを製造した。無色の油。
（ｃ） グアニジンの存在下においてＴＨＦ中で加熱沸騰させ次いで塩酸塩を形成することによって、４−イソプロピル−３−トリフルオロメチルベンゾイルグアニジン塩酸塩を得た。

実施例２５
４−シクロペンチル−３−トリフルオロメチルベンゾイルグアニジン塩酸塩
無色の結晶。融点２２９〜２３１℃。
合成方法：
（ａ） 実施例２４（ｂ）と同様にシクロペンチル亜鉛クロライドを使用してクロス−カップリングするとによって、４−ブロモ−３−トリフルオロメチル安息香酸メチル２４（ａ）から４−シクロペンチル−３−トリフルオロメチル安息香酸メチルを得た。無色の油。
（ｂ） 実施例２４（ｃ）と同様にして４−シクロペンチル−３−トリフルオロメチルベンゾイルグアニジン塩酸塩を得た。

実施例２６
３−メチル−５−トリフルオロメチルベンゾイルグアニジン塩酸塩
無色の結晶。融点１８１〜１８２℃。
合成方法：
（ａ） 実施例２４（ａ）と同様にして３−ヨード−５−トリフルオロメチル安息香酸から３−ヨード−５−トリフルオロメチル安息香酸メチルを得た。無色の油。
（ｂ） 実施例２４（ｂ）と同様にしてメチル亜鉛クロセイドを使用してクロス−カップリングすることによって、３−ヨード−５−トリフルオロメチル安息香酸メチルから３−メチル−５−トリフルオロメチル安息香酸メチルを得た。無色の油。
（ｃ） 実施例２４（ｃ）と同様にして３−メチル−５−トリフルオロメチルベンゾイルグアニジン塩酸塩を得た。

実施例２７
３−イソプロピル−５−トリフルオロメチルベンゾイルグアニジン塩酸塩
無色の結晶。融点１１０〜１１２℃。
合成方法：
（ａ） 実施例２４（ｂ）と同様にしてイソプロピル亜鉛クロライドとのクロス−カップリングによって、３−ヨード−５−トリフルオロメチル安息香酸メチル（２６ａ）から
３−イソプロピル−５−トリフルオロメチル安息香酸メチルを得た。無色の油。
（ｂ） 実施例２４（ｃ）と同様にして３−イソプロピル−５−トリフルオロメチルベンゾイルグアニジン塩酸塩を得た。

実施例２８
３−シクロペンチル−５−トリフルオロメチルベンゾイルグアニジン塩酸塩
無色の結晶。融点１１０℃（分解）。
合成方法：
（ａ） 実施例２４（ａ）と同様にして、シクロペンチル亜鉛クロライドとのクロス−カップリングによって、３−ヨード−５−トリフルオロメチル安息香酸メチル（２６ａ）から３−シクロペンチル−５−トリフルオロメチル安息香酸メチルを得た。無色の油。
（ｂ） 実施例２４（ｃ）と同様にして、３−シクロペンチル−５−トリフルオロメチルベンゾイルグアニジン塩酸塩を得た。

実施例２９
３−フェニル−５−トリフルオロメチルベンゾイルグアニジン塩酸塩
無色の結晶。融点２１７〜２２１℃。
合成方法：
（ａ） 接触量の酢酸パラジウム、トリフェニルホスフィンおよび炭酸ナトリウムの存在下において水性メタノール／トルエン混合物中でフェニルボロン酸１.１当量を使用してクロス−カップリング（還流、４時間）し、溶剤を溜去し、残留物を酢酸エチルにとり、混合物を稀塩酸で中性とし水性処理後、酢酸エチル／シクロヘキサン（３：７）を使用してシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー処理することによって、３−ヨード−５−トリフルオロメチル安息香酸メチル（２６ａ）から３−フェニル−５−トリフルオロメチル安息香酸メチルを得た。無色の油。
（ｂ） 実施例２４（ｃ）と同様にして３−フェニル−５−トリフルオロメチルベンゾイルグアニジン塩酸塩を得た。

実施例３０
一般的プロトコールにしたがって、４−フルオロ−３−トリフルオロメチル安息香酸から４−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンゾイルグアニジン塩酸塩を得た。無色の結晶。融点１５９〜１６０℃。
実施例３１
１２０℃でＤＭＦ中において炭酸カリウムの存在下でフェノールと反応させ、水性処理し、９：１の塩化メチレン／メタノールを使用してカラムクロマトグラフィー処理し次いで塩酸塩形成することによって、４−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンゾイルグアニジン（３０塩基）から４−フェノキシ−３−トリフルオロメチルベンゾイルグアニジン塩酸塩を得た。無色の結晶。融点１６２〜１６５℃。

実施例３２
実施例３１と同様にして、４−フルオロフェニルによって、（３０塩基）から４−（４−フルオロフェノキシ）−３−トリフルオロメチルベンゾイルグアニジン塩酸塩を得た。無色の結晶。融点１６５〜１６７℃。
実施例３３
実施例３１と同様にして４−クロロフェノールによって（３０塩基）から４−（４−クロロフェノキシ）−３−トリフルオロメチルベンゾイルグアニジン塩酸塩を得た。無色の結晶。融点１９５〜１９７℃。
実施例３４
一般的プロトコールにしたがって、５−フルオロ−３−トリフルオロメチル安息香酸から５−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンゾイルグアニジン塩酸塩を得た。無色の結
晶。融点１５０〜１５１℃。

実施例３５
４−フェニルエチニル−３−トリフルオロメチルベンゾイルグアニジン塩酸塩
無色の結晶。融点１５０℃（分解）。
合成方法：
（ａ） 接触量（５モル％）のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロライド、沃化銅（Ｉ）１５モル％およびｎ−ブチルアミン３当量の存在下で２４時間室温で撹拌することによりフェニルアセチレン２.５当量を使用してステファンス−カストロカップリングさせ、水性塩化アンモニウムで処理し、酢酸エチルで抽出し次いで酢酸エチル／シクロヘキサン（３：７）を使用してシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー処理することによって、４−ブロモ−３−トリフルオロメチル安息香酸メチル（２４ａ）から４−フェニルエチニル−３−トリフルオロメチル安息香酸メチルを得た。淡褐色の油。
（ｂ） 実施例２４（ｃ）と同様にして、４−フェニルエチニル−３−トリフルオロメチルベンゾイルグアニジン塩酸塩を得た。

実施例３６
一般的プロトコールと同様にして、３−ブロモ−４−メチル安息香酸から３−ブロモ−４−メチルベンゾイルグアニジン塩酸塩を得た。無色の結晶。融点２５０℃。
実施例３７
一般的プロトコールと同様にして、３−クロロ−４−イソプロピル安息香酸から３−クロロ−４−イソプロピルベンゾイルグアニジン塩酸塩を得た。無色の結晶。融点１８５℃。
実施例３８
一般的プロトコールと同様にして、３,４,５−トリクロロ安息香酸から３,４,５−トリクロロベンゾイルグアニジン塩酸塩を得た。無色の結晶。融点１９４℃。

実施例３９
一般的プロトコールと同様にして３−ブロモ−５−安息香酸から３−ブロモ−５−メチルベンゾイルグアニジン塩酸塩を得た。無色の結晶。融点２３５〜２３６℃。
実施例４０
一般的プロトコールと同様にして、４−クロロ−３,５−ジメチル安息香酸から４−クロロ−３,５−ジメチルベンゾイルグアニジン塩酸塩を得た。無色の結晶。融点２４４〜２４７℃。
実施例４１
一般的プロトコールと同様にして、３−トリフルオロメチルオキシ安息香酸から３−トリフルオロメチルオキシベンゾイルグアニジン塩酸塩を得た。結晶。融点１４６〜１４８℃。

実施例４２
一般的プロトコールと同様にして、４−トリフルオロメチルオキシ安息香酸から４−トリフルオロメチルオキシベンゾイルグアニジン塩酸塩を得た。結晶。融点２５９℃。
実施例４３
一般的プロトコールと同様にして４−シクロヘキシル安息香酸から４−シクロヘキシルベンゾイルグアニジン塩酸塩を得た。結晶。融点２７３℃。

実施例４４
一般的プロトコールと同様にして、３−クロロ−４−シクロペンチルオキシ安息香酸から３−クロロ−４−シクロペンチルオキシベンゾイルグアニジン塩酸塩を得た。無色の結晶。融点２７３℃。
３−クロロ−４−シクロペンチルオキシ安息香酸（融点１４８〜１５１℃）は、水性ＮａＯＨおよびジオキサンの混合物中で３−クロロ−４−シクロペンチルオキシ安息香酸メチル（無定形の油状物質）を加水分解し次いで半−濃塩酸を使用してアルカリ性加水分解溶液を酸性にすることによって得られる。
３−クロロ−４−シクロペンチルオキシ安息香酸メチルは、過剰の固体の粉砕された炭酸カリウムの存在下アセトン中において３−クロロ−４−ヒドロキシ安息香酸メチルおよびヨードシクロペンタンを沸騰することにより得られる。アセトンを蒸発した後、油状残留物を水にとり、混合物をそれから酢酸エチルを使用して抽出し、抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶剤を蒸発する。

実施例４５
一般的プロトコールと同様にして、３−イソプロピル−４−メトキシ安息香酸から３−イソプロピル−４−メトキシベンゾイルグアニジン塩酸塩を得た。無色の結晶。油状２１４℃。
実施例４６
一般的プロトコールと同様にして、３−クロロ−４−シクロオクチルオキシ安息香酸から３−クロロ−４−シクロオクチルオキシベンゾイルグアニジン塩酸塩を得た。無色の結晶。油状２４３℃。
３−クロロ−４−シクロオクチルオキシ安息香酸（融点１１０〜１１２℃）は、水性ＮａＯＨおよびメタノールの混合物中で３−クロロ−４−シクロオクチルオキシ安息香酸メチル（無定形の油状物質）を加水分解し次いで半−濃塩酸でアルカリ性加水分解溶液を酸性にすることによって得られる。
３−クロロ−４−シクロオクチルオキシ安息香酸メチルは、過剰の固体の粉砕された炭酸カリウムの存在下ジメチルホルムアミド中で２０時間、３−クロロ−４−ヒドロキシ安息香酸メチルおよび臭化シクロオクチルを加熱することによって得られる。溶剤を蒸発した後、油状残留物を水にとり、次に混合物を酢酸エチルを使用して抽出し、抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、それから溶剤を蒸発する。

実施例４７
一般的プロトコールと同様にして、４−第３ブチル−３−メトキシ安息香酸から４−第３ブチル−３−メトキシベンゾイルグアニジン塩酸塩を得た。無色の結晶。融点２２７〜２３１℃。
使用した４−第３ブチル−３−メトキシ安息香酸は、過マンガン酸カリウムの水性／アルカリ性溶液中で４−第３ブチル−３−メトキシトルエンを酸化することにより得られる。
実施例４８
一般的プロトコールと同様にして、３−ブロモ−４−フルオロ安息香酸から３−ブロモ−４−フルオロベンゾイルグアニジン塩酸塩を得た。無色の結晶。融点２１５℃。

実施例４９
一般的プロトコールと同様にして、３−第３ブチル−４−ヒドロキシ安息香酸から３−第３ブチル−４−ヒドロキシベンゾイルグアニジン塩酸塩を得た。無色の結晶。融点２１６℃。
実施例５０
一般的プロトコールと同様にして、３−シアノ−４−メトキシ安息香酸から３−シアノ−４−メトキシベンゾイルグアニジン塩酸塩を得た。無色の結晶。融点２３６℃。
実施例５１
一般的プロトコールと同様にして、３−第３ブチル−４−メトキシ安息香酸から３−第３ブチル−４−メトキシベンゾイルグアニジン塩酸塩を得た。無色の結晶。融点２６０〜２６２℃。

実施例５２
一般的プロトコールと同様にして、３−クロロ−４−（１−ヘキシル）安息香酸から３−クロロ−４−（１−ヘキシル）ベンゾイルグアニジン塩酸塩を得た。無色の結晶。融点２８６℃（分解）。
実施例５３
一般的プロトコールと同様にして、３−第３ブチル−４−（２−メチル−１−プロピル）安息香酸から３−第３ブチル−４−（２−メチル−１−プロピル）ベンゾイルグアニジン塩酸塩を得た。無色の結晶。融点２１８〜２２８℃（分解）。
実施例５４
一般的プロトコールと同様にして、４−イソプロピル−３−ペンタフルオロエチル安息香酸から４−イソプロピル−３−ペンタフルオロエチルベンゾイルグアニジン塩酸塩を得た。無色の無定形固体。

実施例５５
一般的プロトコールと同様にして、３−第３ブチル−４−イソプロピル安息香酸から３−第３ブチル−４−イソプロピルベンゾイルグアニジン塩酸塩を得た。無色の結晶。融点１４５〜１６５℃。
実施例５６
一般的プロトコールと同様にして、イソプロピル安息香酸から４−イソプロピルベンゾイルグアニジン塩酸塩を得た。無色の結晶。融点１９３〜１９８℃。
実施例５７
一般的プロトコールと同様にして、３−トリフルオロメチル安息香酸から３−トリフルオロメチルベンゾイルグアニジンを得た。無色の無定形−油状組成物。

実施例５８
一般的プロトコールと同様にして、３−トリフルオロメチルベンゾイルグアニジンを酢酸エチル中でメタンスルホン酸で処理することによって、３−トリフルオロメチルベンゾイルグアニジンから３−トリフルオロメチルベンゾイルグアニジンメタンスルホン酸塩を得た。無色の結晶。融点１６７〜１７０℃。
実施例５９
一般的プロトコールと同様にして、４−フルオロ−３−イソブチルベンゾイルグアニジンから４−フルオロ−３−イソブチルベンゾイルグアニジン塩酸塩を得た。融点１３６〜１４０℃。

Claims (4)

1. 式Ｉ
   

   

   のベンゾイルグアニジンおよびこれらの化合物の薬理学的に許容し得る塩。
   上記式において、
   Ｒ(１)およびＲ(２)は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは（Ｃ₁〜Ｃ₁₂）−アルキルであり［但し、Ｒ(１)およびＲ(２)は、同時に水素ではない］、Ｒ(３)は、水素であり、残りの置換分Ｒ(１)またはＲ(２)の一方が３〜１２個の炭素原子を有する十分に親油性のアルキル基である場合は、置換分Ｒ(１)またはＲ(２)の他方はＮ₃、ＣＮ、ＯＨまたは（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）−アルキルオキシであり、
   または、置換分Ｒ(１)またはＲ(２)は、Ｒ(４)−Ｃ_nＨ_2n−Ｏ_m〔式中、ｍは０または１であり、ｎは０、１、２または３であり、Ｒ(４)は、Ｃ_pＦ_2p+1（式中、ｐは、ｎが０または１である場合は、１、２または３である）であるか、またはＲ(４)は、（Ｃ₃〜Ｃ₁₂）−シクロアルキルまたはフェニル（該フェニル環は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ₃、メチル、メトキシまたはＮＲ(７)Ｒ(８)（式中、Ｒ(７)およびＲ(８)は、水素または（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキルである）からなる群より選択される置換分により置換されている）である〕であり、
   または、置換分Ｒ(１)またはＲ(２)は、−Ｃ≡ＣＲ(５)、−Ｃ〔Ｒ(６)〕＝ＣＨＲ(５)〔式中Ｒ(５)はフェニル（この基は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ₃、メチル、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノからなる群から選択された１〜３個の置換分により置換されている）、（Ｃ₁〜Ｃ₉）−ヘテロアリール（この基は置換されていないかまたはフェニルのように置換されている）、（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル（この基は置換されていないかまたは１〜３個のＯＨにより置換されている）または（Ｃ₃〜Ｃ₈）シクロアルキルであり、そしてＲ(６)は水素またはメチルである〕であり、
   但し、化合物４−クロロベンゾイルグアニジン、３，４−ジクロロベンゾイルグアニジン、および３−または４−メチルベンゾイルグアニジンは除く。
2. Ｒ(１)およびＲ(２)は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは（Ｃ₁〜Ｃ₁₂）−アルキルであり［但し、Ｒ(１)およびＲ(２)は、同時に水素ではない］、Ｒ(３)は、水素であり、残りの置換分Ｒ(１)またはＲ(２)の一方が３〜６個の炭素原子を有する十分に親油性のアルキル基である場合は、置換分Ｒ(１)またはＲ(２)の他方がＯＨまたは（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキルオキシであり、
   または、置換分Ｒ(１)またはＲ(２)がＲ(４)−Ｃ_nＨ_2n−Ｏ_m〔式中、ｍは０または１であり、ｎは０、１、２または３であり、Ｒ(４)はＣ_pＦ_2p+1(式中、ｐは、ｎが０または１である場合は１である)であるか、またはＲ(４)は（Ｃ₅〜Ｃ₇）−シクロアルキルまたはフェニル（該フェニル環は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ₃、メチルまたはメトキシからなる群から選択された置換分により置換されている）である〕であり、
   または置換分Ｒ(１)またはＲ(２)が−Ｃ≡ＣＲ(５)〔式中、Ｒ(５)は、フェニルまたは（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル（この基は置換されていないかまたはＯＨにより置換されている）である〕であり、
   但し、化合物４−クロロベンゾイルグアニジン、３，４−ジクロロベンゾイルグアニジン、および３−または４−メチルベンゾイルグアニジンは除く、請求項１記載の式Ｉのベンゾイルグアニジンおよびこれらの化合物の薬理学的に許容し得る塩。
3. ３−トリフルオロメチルベンゾイルグアニジン塩酸塩、４−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンゾイルグアニジン塩酸塩、４−（４−フルオロフェノキシ）−３−トリフルオロメチルベンゾイルグアニジン塩酸塩、３−クロロ−４−イソプロピルベンゾイルグアニジン塩酸塩、４−第３ブチル−３−メトキシベンゾイルグアニジン塩酸塩、３−第３ブチル−４−ヒドロキシベンゾイルグアニジン塩酸塩および３−第３ブチル−４−イソプロピルベンゾイルベンゾイルグアニジン塩酸塩からなる群から選択された請求項１記載の式Ｉのベンゾイルグアニジン。
4. 式II
   

   

   （式中、Ｒ(１)〜Ｒ(３)は、請求項１に記載の意義を有しそしてＬは求核試薬により容易に置換することのできる脱離基である）の化合物をグアニジンと反応させることからなる請求項１記載の化合物Ｉの製法。