RU2176638C2

RU2176638C2 - Замещенные инданилидинацетилгуанидины, способ их получения, применение в качестве лекарственных или диагностических средств и лекарственные средства, содержащие эти соединения

Info

Publication number: RU2176638C2
Application number: RU97113146/04A
Authority: RU
Inventors: Нироги Венката Сать РАМАКРИШНА (IN); Нироги Венката Сатья РАМАКРИШНА; Кумар Яин Арун (IN); Кумар Яин Арун; Банси ЛАЛ (IN); Банси ЛАЛ; Рао Венката Сать Веерабхадра ВАДЛАМУДИ (IN); Рао Венката Сатья Веерабхадра ВАДЛАМУДИ; Анил Вазантрао ГХАТЕ (IN); Анил Вазантрао ГХАТЕ; Равиндра Даттатрайа ГУПТЕ (IN); Равиндра Даттатрайа ГУПТЕ; Андреас ВАЙХЕРТ (DE); Андреас Вайхерт; Ян-Роберт ШВАРК (DE); Ян-Роберт Шварк
Original assignee: Хехст АГ
Priority date: 1996-07-30
Filing date: 1997-07-29
Publication date: 2001-12-10
Also published as: MX9705737A; EP0837055A1; SI0822182T1; KR980009236A; TW445251B; CN1064351C; DE69707777T2; SK103497A3; NO308213B1; CZ241197A3; ID17565A; CA2211982C; IL121407A0; DE69707777D1; TR199700704A2; NO973486L; SK282128B6; PL321392A1; NZ328440A; AU715187B2

Abstract

Настоящее изобретение относится к замещенным инданилидинацетилгуанидинам формулы I, где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ представляют собой водород, алкил, алкокси, F, Cl, Br, I; R₇, R₈, R₉, R₁₀ представляют собой водород, а Х представляет собой О. Соединения общей формулы I обладают ингибирующей активностью в отношении Na⁺/H⁺-обмена и поэтому могут использоваться в качестве лекарственных средств или диагностических препаратов. Настоящее изобретение относится также к способу получения соединений формулы I путем взаимодействия соединения формулы V, где Y является алкоксигруппой, галогеном или имидазолилом, с гуанидином формулы VI. 3 с. и 12 з.п. ф-лы, 2 табл.

Description

Настоящее изобретение относится к инданилидинацетилгуанидинам, способу их получения, их применению в качестве лекарственных средств или диагностических препаратов и лекарственным средствам, содержащим эти соединения. Заявляемые инданилидинацетилгуанидины имеют формулу I:

где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ в отдельности или совместно представляют собой H, С₁-С₄-алкил, O-C₁-С₄-алкил, F, C1, Br, I;
R₇, R₈, R₉ и R₁₀ представляют собой H;
X представляет собой О,
или представляют собой соли вышеуказанных соединений с нетоксичной органической или минеральной кислотой.

Примерами нетоксичных фармацевтически приемлемых кислот А являются соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, метансульфоновая кислота, бензолсульфокислота, толуолсульфокислота, уксусная кислота, молочная кислота, салициловая кислота, бензойная кислота, никотиновая кислота, фталевая кислота, стеариновая кислота, олеиновая кислота и щавелевая кислота.

Нижеперечисленные термины в данном описании следует понимать следующим образом:
"Алкил" означает насыщенный алифатический углеводород, который может иметь либо прямую, либо разветвленную цепь. Примерами алкильных групп являются метил, этил, н-пропил, изопропил, бутил, втор-бутил и трет-бутил.

Термин "галогено" или "галоген" включает все четыре галогена, а именно: фтор, хлор, бром и иод. В галогензамещенных группах, имеющих более одного заместителя-галогена, последние могут быть одинаковыми или различными.

"Ацил" означает органический карбонильный радикал низшей алкановой кислоты. Наиболее предпочтительными ацильными группами являются низшие алканоильные группы, такие как ацетил и пропионил.

"Ароил" означает радикал органической кислоты, такой как бензоил, толуил.

"Низший алканоил" означает ацильный радикал низшей алкановой кислоты, такой как ацетил, пропионил, бутирил, валерил, стеарил и им подобные.

"Алкокси" означает алкоксигруппу и включает гидроксиалкильные группы. Наиболее предпочтительными алкоксигруппами являются метокси, этокси, н-пропокси и изопропокси, изобутокси, н-бутокси и третбутокси.

Соединения, заявленные в настоящем изобретении, включают геометрические изомеры, причем изобретение относится как к E-, так и Z-изомерам. Соединения, заявленные в настоящем изобретении, могут содержать ассиметрические центры, причем изобретение относится к соединениям как S, так и R конфигурации. Соединения могут существовать в виде оптических изомеров, рацематов или их смесей.

Изобретение также относится к способу получения соединения с формулой I, включающему взаимодействие соединения формулы V

где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ и R₆ имеют значения, определенные выше.

Y является уходящей группой, выбираемой из O-C₁-С₄-алкила, галогена или имидазолила, с гуанидином формулы VI

где R₇, R₈, R₉ и R₁₀ определены выше
и, если требуется, превращение продукта реакции в фармацевтически переносимые соли.

Представители соединений, заявленных в настоящем изобретении, перечислены в табл. 1.

где R₅ и R₆ - H, а X - кислород; А - CH₃SO₃H.

Соединения с формулой I представляют собой замещенные ацилгуанидины. Наиболее известным представителем ацилгуанидинов является производное пиразина амилорид, который используется в терапии в качестве кальцийсберегающего диуретика. В литературе описано множество других соединений типа амилорида, таких как, например, диметиламилорид или этилизопропиламилорид.

Кроме того, были описаны антиаритмические свойства амилорида[(Circulation 79, 1257-1263(1989)]. Однако широкое применение его в качестве антиаритмического средства затрудняется тем, что данный эффект проявляется лишь в слабой степени и сопровождается гипотензивным и салиуритическим действием, а эти побочные эффекты противопоказаны при лечении нарушений сердечного ритма.

Указания на антиаритмические свойства амилорида были также получены в экспериментах с изолированным сердцем животного [Eur. Heart J. 9 (supplement 1): 167 (1988) (book of abstracts)]. Так, например, для сердца крысы было обнаружено, что искусственно вызванная фибрилляция желудочка может быть полностью подавлена амилоридом. На данной модели вышеуказанное производное амилорида - этилизопропиламилорид оказался даже более сильнодействующим, чем амилорид.

Бензоилгуанидины, обладающие антиаритмическими свойствами, описаны в European Offenlegungsschrift 416499.

Патент США 3780027 также описывает ацилгуанидины, которые существенно отличаются от соединений с формулой I, заявленных в описываемом здесь изобретении, тем, что они являются тризамещенными бензоилгуанидинами, которые по типу замещения являются производными таких имеющихся на рынке мочегонных средств, как буметанид и фуросемид, и содержат аминогруппу, важную для искомого салидиуретического действия, в положении 2 или 3 по отношению к карбонильной группе гуанидина. Соответственно сообщается о сильной салидиуретической активности этих соединений.

Поэтому оказалось удивительным, что соединения, заявленные в изобретении, не обладают нежелательными и вредными салидиуретическими свойствами, но имеют очень хорошие антиаритмические свойства, следовательно, их можно использовать для лечения таких расстройств, как симптомы кислородной недостаточности. Благодаря своим фармацевтическим свойствам данные соединения более других подходят в качестве антиаритмических лекарственных препаратов, содержащих кардиозащитный компонент для профилактики и лечения инфаркта и лечения грудной жабы, при которых они также предотвращают или сильно подавляют патофизиологические процессы развития ишемических нарушений, в частности возникновение ишемически спровоцированных сердечных аритмий. Благодаря своему защитному действию в отношении гипоксического и ишемического состояний заявленные соединения формулы I можно применять ввиду ингибирования механизма клеточного обмена Na⁺/H⁺ в качестве лекарственных средств для лечения всех острых или хронических нарушений, вызванных ишемией или болезнями, первично или вторично спровоцированных посредством ее. Это относится к их применению в качестве медикаментов для хирургического вмешательства, например трансплантации органов, когда эти соединения могут использоваться как для защиты органов донора до и во время их удаления, для защиты удаленных органов, например, при их обработке или хранении в физиологических жидкостях, так и при пересадке в организм реципиента. Данные соединения также представляют собой прекрасные лекарственные средства, которые обладают защитным действием при выполнении пластических хирургических операций на сосудах, например на сердце и периферийных сосудах. В соответствии со своим защитным действием по отношению к ишемическим нарушениям эти соединения также являются пригодными в качестве лекарственных препаратов для лечения ишемий нервной системы, в частности ЦНС, когда их можно применять, например, для лечения апоплексии или отека мозга. Далее, заявленные соединения формулы I также пригодны для лечения шоковых форм, например, таких как анфилактический, кардиогенный, гиповолемический и бактериальный шок.

Кроме того, заявленные соединения формулы I отличаются тем, что оказывают сильное ингибирующее действие на разрастание клеток, например разрастание клеток фибробласта и разрастание клеток гладкой сердечной мышцы. Таким образом, соединения формулы I являются потенциальными полезными агентами для терапии болезней, первичной или вторичной причиной которых является разрастание клеток, и поэтому они могут применяться в качестве антиатеросклеротических агентов и агентов, подавляющих отдаленные последствия диабета, раковые заболевания, фиброзные заболевания, такие как пневмофиброз, фиброз печени или фиброз почек, и гипертрофии и гиперплазии органов, в частности гиперплазии простаты или гипертрофии простаты.

Заявленные соединения являются эффективными ингибиторами клеточного натрий/протонного антипорта (Na⁺/H⁺ антипортер), который при многочисленных заболеваниях (гипертоническая болезнь, атеросклероз, диабет и тому подобное), тоже увеличивается в таких легко доступных для измерений клетках как, например, клетках эритроцитов, тромбоцитов или лейкоцитов. Таким образом, заявленные в изобретении соединения могут применяться в качестве прекрасных и простых научных инструментов, например, при их использовании в диагностике для определения и дифференциации форм гипертензии, а также атеросклероза, диабета, профилеративных заболеваний и тому подобное. Кроме того, соединения формулы I применимы для в предупреждающей терапии для предотвращения причин высокого кровяного давления, например гипертонической болезни.

Дополнительно было обнаружено, что соединения с формулой I оказывают благоприятное действие на сывороточные липопротеиды. Общеизвестно, что чрезвычайно высокое содержание липидов в крови, так называемые гиперлипемии, является значительным фактором риска при развитии артериосклеротических изменений сосудов, в частности коронарной болезни сердца. Для профилактики и регресса атеросклеротических изменений снижение возросшего уровня сывороточных липопротеидов является, таким образом, чрезвычайно важным. Помимо уменьшения общего уровня сывороточного холестерина понижение доли специфических атерогенных липидных фракций этого общего холестерина, в частности липопротеидов низкой плотности (ЛНП) и липопротеидов очень низкой плотности (ЛОНП), является особенно важным, поскольку эти липидные фракции составляют атерогенный фактор риска. Напротив, липопротеидам высокой плотности приписывают защитную функцию в отношении коронарной болезни сердца. Соответственно гиполиподемики должны быть способны не только снижать общий холестерин, но и, в частности, ЛПН и ЛОПН фракции сывороточного холестерина. В настоящее время обнаружено, что соединения формулы I обладают ценными терапевтически применимыми свойствами в отношении влияния на уровень сывороточных липидов. Так, они значительно снижают повышенные концентрации ЛНП и ЛОНП, как должно ожидаться, например, в результате увеличенного приема холестерина с пищей и режима питания, обогащенного липидами, или в случае патологических изменений метаболизма, например генетических гиперлипемий. Таким образом, они могут применяться для профилактики и регресса атеросклеротических изменений, поскольку устраняют случайный фактор риска. Такие гиперлипемии включают не только первичную гиперлипемию, но также некоторые вторичные гиперлипемии, например возникающие при диабете. Более того, соединения с формулой I приводят к заметному ослаблению инфарктов, вызванных аномалиями метаболизма и, в частности, к значительному уменьшению размера вызванного инфаркта и степени его тяжести. Кроме того, соединения формулы I обеспечивают эффективную защиту против поражений, вызванных метаболическими аномалиями спровоцированных поражений эндотелия. При такой защите сосудов от синдрома дисфункции эндотелия соединения формулы I являются прекрасными лекарственными средствами для предотвращения и лечения спазмов коронарных сосудов, атерогенезиса и атеросклероза, гипертрофии левого желудочка и расширенной кардиомиопатии, а также тромбозных заболеваний.

Указанные соединения поэтому с успехом применяются для получения различных лекарственных препаратов, применяемых против гиперхолестеринемии; для предотвращения и лечения атерогенеза; для предотвращения и лечения атеросклероза, для предотвращения и лечения болезней, вызванных повышенным уровнем холестерина, для предотвращения и лечения болезней, вызванных дисфункцией эндотелия, для предотвращения и лечения гипертонии, вызванной атеросклерозом, для предотвращения и лечения тромбоза, спровацированного атеросклерозом, для предотвращения и лечения ишемических нарушений и постишемических нарушений кровообращения, вызванных гиперхолестеринемией и дисфункцией эпителия, для предотвращения и лечения сердечных гипертрофий и кардиомиопатий, вызванных гиперхолестеринемией и дисфункцией эпителия, для профилактики и лечения спазм коронарных сосудов и инфарктов миокарда, вызванных гиперхолестеринемией и дисфункцией эпителия, для лечения указанных состояний в сочетании с гипотоническими веществами, предпочтительнее с ингибиторами фермента ангиотензиназы и антагонистами ангиотензинового рецептора, причем сочетание ингибитора натрий-протонового антипорта (НПА) формулы I с соединением, активным в отношении снижения уровня липидов крови, предпочтительнее с ингибитором HMG-СоА-редуктазы (т.е. ловастатином или правастатином), где последний обладает гиполипемическим действием и посредством этого усиливает гиполипемические свойства НПА-ингибитора формулы I, оказывается выгодной комбинацией с повышенным эффектом и меньшим использованием активного соединения.

Это изобретение также относится к способу получения соединений формулы I. Получение заявленных соединений иллюстрируется, но не ограничивается примерами получения представителей заявленных соединений.

Синтез соединений с формулой I осуществляют посредством промежуточного соединения формулы III

в котором R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ и R₆ определены выше.

Соединения с формулой III получают известными методами. Одним из методов является циклизация 3-фенилпропановой кислоты с помощью полифосфорной кислоты.

Соединения формулы III превращаются в кислоты с формулой IV,

где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ и R₆ те же что и выше, с помощью обработки реактивом Виттига (Ph)₃P⁺=CHCOOEt.Br^- при температурах от 200 до 250^oC без разбавления и последующих чистовых операций.

Активированные кислотные производные с формулой V, где Y является алкоксигруппой, предпочтительно метоксигруппой, активированной феноксигруппой, фенилтио, метилтио, 2-пиридилтиогруппой или азотистым гетероциклом, таким как имидазолил, которые могут быть получены из хлорангидрида кислоты (формула V, Y=Cl), который в свою очередь может быть получен из кислоты IV при обработке хлористым тионилом. Другие активирующие сложноэфирные методы, известные в химии пептидов, могут применяться для активации кислоты в реакции сочетания. Имидазолиды с формулой V, Y= имидазолиды, могут быть также получены из соединения с формулой IV путем его обработки 1,1'- карбонилдиимидазолом [C.Staab, Angew. Chem. Int. Eng Edn. 351-367 (1962)]. При обработке соединением формулы VI в условиях реакции Шоттен-Баумана соединение формулы V (Y=Cl) также дает соединение с формулой I. Может быть получен другой смешанный ангидрид с формулой V, такой как ClCOOEt, тозилхлорид, хлорангидрид триэтилфосфорной кислоты, в присутствии триэтиламина или любого другого основания в инертном растворителе. Активация COOH группы в соединениях формулы IV может быть также достигнута с помощью ДЦК (дициклогексилкарбодиимида). Другие методы получения активированного производного карбоновой кислоты типа формулы V приводятся с указанием литературного источника по J.March, Advanced Organic Chemistry, 3rd Edition (John Wiley & Sons, 1985), p. 350. Реакция сочетания между соединениями формулы V и VI может быть проведена разнообразными способами в протонных и апротонных полярных растворителях, однако инертные органические растворители более предпочтительны. В этой связи метанол, ТГФ, ДМФА, N-метилпирролидон, гексаметилфосфор-триамид и пр. в интервале между комнатной температурой и температурой кипения данных растворителей оказались удобными для реакции соединений V (Y= OMe) с гуанидином. Реакция соединений формулы V с гуанидином в свободной форме с успехом протекает в апротонных инертных растворителях, таких как ТГФ, диметоксиэтан, ДМФА или диоксан. В случае если соединение с формулой IV непосредственно обрабатывают карбонилдиимидазолом с целью активации карбоксильной группы, используют апротонные полярные растворители, такие как ТГФ, диметоксиэтан, с последующим прибавлением соединения формулы VI. Соединения с формулой I могут быть превращены в фармакологически приемлемые солевые аддукты кислот по образцу солей, указанному ранее в данном описании.

Активные соединения, заявленные в настоящем изобретении, можно назначать перорально, парентерально, внутривенно, ректально или в виде ингаляций, причем наиболее предпочтительное назначение определяется конкретной клинической необходимостью для данной болезни. В этой связи соединения с формулой I также можно применять в чистом виде или вместе со вспомогательными фармацевтическими средствами как в ветеринарии, так и в медицине. Специалисту, сведущему в данной области, известно из его специальных знаний, какие из вспомогательных веществ являются наиболее подходящими для требуемого фармацевтического препарата. В дополнение к растворителям могут применяться гелеобразователи, основы суппозитoриев, компоненты таблеток и другие активные носители соединений, антиоксиданты, диспергирующие агенты, эмульгаторы, антивспенивающие добавки, отдушки, консерванты, солюбилизаторы или красители.

Для приготовления формы, предназначенной для перорального применения, активные соединения смешивают с соответствующими этой цели добавками, такими как наполнители, стабилизаторы или инертные разбавители, и приводят в такие пригодные для назначения формы, как таблетки, драже, желатиновые капсулы, водные, спиртовые или масляные растворы, с помощью обычных методов. Подходящими инертными компонентами являются, например, гуммиарабик, магнезия, карбонат магния, фосфат калия, лактоза, глюкоза или крахмал, в частности кукурузный крахмал. В этом случае приготовление можно вести как в форме сухих, так и влажных гранул. Приемлемыми масляными средами или растворителями являются, например, растительные или животные масла, такие как подсолнечное масло или тресковый жир.

Для подкожного или внутривенного применения активные соединения с требуемыми для этих веществ и традиционными для данной цели солюбилизаторами, эмульгаторами или другими вспомогательными препаратами, вносят в раствор, суспензию или эмульсию. Возможными растворителями являются, например, вода, физиологический солевой раствор или спирты, например, этанол, пропанол, глицерин, а также растворы сахаров, такие как растворы глюкозы или маннитола или, в качестве альтернативы, смесь различных указанных растворителей.

Фармацевтические композиции, пригодные для назначения в форме аэрозолей или распыления, представляют собой, например, растворы, суспензии или эмульсии активного соединения формулы I в фармацевтически приемлемом растворителе, таком как, в частности, этанол или вода или смеси таких растворителей. При необходимости композиция может также содержать другие фармацевтические вспомогательные вещества, такие как поверхностно-активные вещества, эмульгаторы и стабилизаторы, а также газ-пропеллент. Такой препарат обычно содержит активное соединение в концентрации около 0,1 - 10%, в частности около 0,3 - 3% по весу.

Доза назначаемого активного соединения формулы I и частота приема зависит от силы и продолжительности действия используемых соединений и, дополнительно, также от природы и тяжести конкретного заболевания, пола, возраста, веса и индивидуальной реакции млекопитающего - субъекта излечения.

В среднем суточная доза соединения формулы I для пациента весом 75 кг равна по крайней мере 0,001 мг, предпочтительно от 0,01 мг максимально до 10 мг, предпочтительно максимально 1,0 мг. При острых вспышках болезни, например, немедленно после перенесения инфаркта миокарда, могут потребоваться еще более высокие и, прежде всего, более частые дозы, например, до 4 индивидуальных приемов в день. В частности при внутривенном назначении, например, пациенту с инфарктом в отделении интенсивной терапии, может оказаться необходимым до 100 мг в день.

Экспериментальная часть
Синтез 4-метил-1-инданилидинацетилгуанидинметансульфоновой кислоты (соединение N 4 формулы I в табл. 1).

А. Синтез соединения N 4 из табл. 1:
а. Синтез соединений с формулой III:
3-(2-метилфенил)-пропан-1-овую кислоту (14 г, 0,085 моль) смешивают с полифосфорной кислотой (ПФК, 140 г) и смесь нагревают при 80-85^oС при механическом перемешивании. Через 1 час реакционная смесь приобретает красноватую окраску и реакцию останавливают путем выливания смеси в холодную воду. Полученный светло-желтый осадок отфильтровывают, промывают избытком воды, высушивают и очищают с помощью хроматографии на колонке для выделения требуемого продукта, т.пл. 91^oC.

ИК(KBr), см^-1: 2910, 1700, 1600, 1450, 1370, 1260, 1040, 790.

ЯМР(CDCl₃, δ : 2,30(с, 3H, CH₃), 2,80(м, 2H, CH₂), 3,25 (м, 2H, CH₂), 7-7,5 (м, 3H, Ar-H).

б. Синтез соединений с формулой IV:
4-метилинданон(4,5 г, 0,03 моль) смешивают с этилтрифенилфосфенацетатом (реактив Виттига, 10,4 г, 0,04 моль) в круглодонной колбе, после чего смесь нагревают в течение 5-6 часов на соляной бане при 190-200^oC. Реакцию останавливают и сырой продукт очищают колоночной хроматографией. Хроматографированный продукт затем гидролизуют метанольным раствором NaOH (2 экв.), что дает 4-метил-1-инданилидинуксусную кислоту, т.пл. 80^oC.

ИК(KBr), см^-1: 3100-2910, 1700, 1450, 1330, 1225, 950.

ЯМР(CDCl₃), δ : 2,40(с, 3H, CH₃), 3,30(м, 2H, CH₂), 3,65 (м, 2H, CH₂), 6,50(с, 1H, = CH), 7,00-7,40(м, 3H, Ar-H).

в. Синтез соединений с формулой 1:
4-метил-1-инданилидинуксусную кислоту (1,0 г, 0,0053 моль) превращают в соответствующий хлорангидрид (при помощи SO₂Cl₂). Хлорангидрид в ТГФ (сухой, 20 мл) прибавляют по каплям к суспензии гуанидина основания (0,9 г, 0,015 моль) в ТГФ (сухой, 20 мл) при перемешивании при комнатной температуре. После прибавления реакционную смесь перемешивают в течение 1,2 часа и затем реакцию останавливают (после подтверждения с помощью ТСХ, что реакция закончилась) путем прибавления ледяной воды (50 мл). Продукт экстрагируют этилацетатом (ЭА) (3 х 100 мл). Этилацетатный слой высушивают и концентрируют, получая сырой продукт, который очищают колоночной хроматографией. 4-метил-1-инданилидинацетилгуанидинметансульфоновую кислоту получают путем растворения свободного основания в сухом ЭА и прибавления 1,0 эквивалента метансульфоновой кислоты. Соль осаждают охлаждением в водяной бане, т.пл. 225^oC.

ИК(Br), см^-1: 3350, 3150, 1710, 1620, 1490, 1380, 1170, 1050, 850.

ЯМР(DMSO-d₃): δ 2,30 (с, 3H, CH₃), 2,40 (с, 3H, CH₃SO₃H), 3,00(м, 2H, CH₂), 3,30(м, 2H, CH₂), 6,60(с, 1H, =Н), 7,00-7,40 (м, 3H, Ar-H), 8,30 (ус, 2H, NH₂, обмениваемый с D₂O), 11,30 (ус, NH, обмениваемый с D₂O).

Анализ,%:
Вычислено для C₁₄H₁₉N₃O₄S: C 51,69; H 5,84; N 12,92; S 9,84.

Найдено: С 51,36; H 5,76; N 12,20; S 9,45.

Фармакологические методы для определения антиаритмического и кардиозащитного действия:
Ингибирование натрий-протонного обмена в эритроцитах кролика.

Кроликов-альбиносов новозеландской линии держат на 2%-ном холестериновом рационе в течение шести недель до взятия анализа крови на определение активности Na⁺/H⁺-антипортера в эритроцитах. Сообщалось, что гиперхолестеринемия увеличивает активность антипортера в эритроцитах кролика (Scholts et al., Arteriosklerose - Neue Aspekte aus Zellbiologie und Molekulargenetik, Epidemiologie und Klinik, Assmann, G. et al., Eds., Braunschweig, Wiesbaden, Vieweg, 296-302). Образцы крови берут из ушной вены и определяют гематокритное число. Около 200 мл крови термостатируют в течение 1 часа при 37^oC в гиперосмотическом сахарном буфере, содержащем 0,1 ммоль уабаина, в присутствии или отсутствии проверяемого образца. По окончании термостатирования реакцию прекращают путем прибавления 5 мл ледяного раствора MgCl₂, содержащего 0,1 ммоль уабаина. Эритроциты трижды промывают раствором MgCl₂ порциями по 5 мл. Их гемолизуют путем прибавления 4 мл дистиллированной воды и определяют содержание натрия в гемолизате методом пламенной фотометрии. Активность проверяемого соединения определяют по его способности к снижению содержания натрия в эритроцитах и выражают в виде индекса IC₅₀, представляющего собой концентрацию, необходимую для уменьшения содержания натрия в эритроцитах на 50%.

Claims

1. Инданилидинацетилгуанидин формулы I

где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, в отдельности или совместно представляют собой Н, С₁-С₄-алкил, O-С₁-С₄-алкил, F, C1, Вr, I;
R₇, R₈, R₉ и R₁₀ представляют собой Н;
Х представляет собой О,
или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение формулы I по п.1, пригодное для изготовления лекарственного средства для лечения аритмии сердца.

3. Соединение формулы I по п.1, пригодное для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики инфаркта миокарда.

4. Соединение формулы I по п.1, пригодное для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики грудной жабы.

5. Соединение формулы I по п.1, пригодное для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики ишемических состояний сердца.

6. Соединение формулы I по п.1, пригодное для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики ишемических состояний периферической и центральной нервной системы и апоплексии.

7. Соединение формулы I по п.1, пригодное для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики ишемических состояний периферийных органов и конечностей.

8. Соединение формулы I по п.1, пригодное для изготовления лекарственного средства для лечения шоковых состояний.

9. Соединение формулы I по п.1, пригодное для изготовления медикамента для использования в хирургических операциях и трансплантациях органов.

10. Соединение формулы I по п.1, пригодное для изготовления медикамента для консервирования и хранения трансплантатов для хирургических операций.

11. Соединение формулы I по п.1, пригодное для изготовления лекарственного средства для лечения заболеваний, первичной или вторичной причиной которых является разрастание клеток, и, таким образом, его применение в качестве антиатеросклеротического средства или агента против поздних осложнений после диабета, раковых заболеваний, фиброзных заболеваний, таких, как фиброз легких, фиброз печени или фиброз почек, и гиперплазии простаты.

12. Соединение формулы I по п.1, пригодное для изготовления научного средства для ингибирования Na⁺/H⁺-антипортера и диагностики гипертонии и пролиферативных заболеваний.

13. Соединение формулы I по п.1, пригодное для изготовления лекарственного препарата для лечения или профилактики нарушений липидного метаболизма.

14. Способ получения соединения формулы I по п.1, включающий взаимодействие соединения формулы V

где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ и R₆ определены в п.1, a Y является уходящей группой, выбираемой из -O-(С₁-С₄)-алкила, галогена или имидазолила, с гуанидином формулы VI

где R₇, R₈, R₉ и R₁₀ определены в п.1,
и, при желании, превращение продукта реакции в фармацевтически переносимые соли.

15. Лекарственное средство, обладающее ингибирующей активностью в отношении Na⁺/H⁺-oбмeнa, содержащее активное соединение и обычные добавки, отличающееся тем, что в качестве активного соединения используют эффективное количество соединения формулы I по п.1.