CZ241197A3 - Substituované indanylidinacetylguanidiny, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiva nebo diagnostika a léčiva, která je obsahují - Google Patents
Substituované indanylidinacetylguanidiny, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiva nebo diagnostika a léčiva, která je obsahují Download PDFInfo
- Publication number
- CZ241197A3 CZ241197A3 CZ972411A CZ241197A CZ241197A3 CZ 241197 A3 CZ241197 A3 CZ 241197A3 CZ 972411 A CZ972411 A CZ 972411A CZ 241197 A CZ241197 A CZ 241197A CZ 241197 A3 CZ241197 A3 CZ 241197A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkyl
- carbon atoms
- formula
- group
- alkylaryl
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 35
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 4
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 title description 2
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 title description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 29
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims abstract description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 101
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 84
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 82
- -1 alkynyl carbon Chemical compound 0.000 claims description 19
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 4
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 3
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 claims description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims description 3
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 3
- 125000004737 (C1-C6) haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003341 7 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 2
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 claims description 2
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 claims description 2
- 206010019668 Hepatic fibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 claims description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002793 renal fibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 claims description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 2
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 claims 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 claims 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 claims 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 claims 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 claims 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 abstract description 9
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 abstract description 8
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 abstract description 7
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 abstract description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 abstract description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 abstract description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 abstract description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 4
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000002337 anti-port Effects 0.000 abstract description 2
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 abstract description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 abstract description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 abstract description 2
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 abstract 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 9
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 6
- XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N amiloride Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=NC(Cl)=C(N)N=C1N XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 229960002576 amiloride Drugs 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 description 4
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 4
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 4
- 108010062497 VLDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 4
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 4
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 230000008694 endothelial dysfunction Effects 0.000 description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 3
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 3
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 3
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 3
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 3
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 230000000054 salidiuretic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RUORWXQKVXTQJJ-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound CC1=CC=CC2=C1CCC2=O RUORWXQKVXTQJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 2
- LPMXVESGRSUGHW-UHFFFAOYSA-N Acolongiflorosid K Natural products OC1C(O)C(O)C(C)OC1OC1CC2(O)CCC3C4(O)CCC(C=5COC(=O)C=5)C4(C)CC(O)C3C2(CO)C(O)C1 LPMXVESGRSUGHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003225 Arteriospasm coronary Diseases 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LPMXVESGRSUGHW-GHYGWZAOSA-N Ouabain Natural products O([C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O1)[C@H]1C[C@@H](O)[C@@]2(CO)[C@@](O)(C1)CC[C@H]1[C@]3(O)[C@@](C)([C@H](C4=CC(=O)OC4)CC3)C[C@@H](O)[C@H]21 LPMXVESGRSUGHW-GHYGWZAOSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000166550 Strophanthus gratus Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 230000036523 atherogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000000923 atherogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000004369 butenyl group Chemical class C(=CCC)* 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical class [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000480 butynyl group Chemical class [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- QDERNBXNXJCIQK-UHFFFAOYSA-N ethylisopropylamiloride Chemical compound CCN(C(C)C)C1=NC(N)=C(C(=O)N=C(N)N)N=C1Cl QDERNBXNXJCIQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- AJDQRQQNNLZLPM-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)benzamide Chemical class NC(N)=NC(=O)C1=CC=CC=C1 AJDQRQQNNLZLPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N ouabain Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C[C@@]2(O)CC[C@H]3[C@@]4(O)CC[C@H](C=5COC(=O)C=5)[C@@]4(C)C[C@@H](O)[C@@H]3[C@@]2(CO)[C@H](O)C1 LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N 0.000 description 2
- 229960003343 ouabain Drugs 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 125000006194 pentinyl group Chemical class 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 125000004368 propenyl group Chemical class C(=CC)* 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002568 propynyl group Chemical class [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical class [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWCPQPFOPUCWPH-UHFFFAOYSA-N 1-(oxomethylidene)guanidine Chemical group NC(=N)N=C=O KWCPQPFOPUCWPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXMUPNVSYKGKMY-UHFFFAOYSA-N 3-amino-6-chloro-n-(diaminomethylidene)-5-(dimethylamino)pyrazine-2-carboxamide Chemical compound CN(C)C1=NC(N)=C(C(=O)N=C(N)N)N=C1Cl RXMUPNVSYKGKMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 101800001401 Activation peptide Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Chemical class CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000007177 Left Ventricular Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010038468 Renal hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000009692 acute damage Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000000033 alkoxyamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940127282 angiotensin receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 125000001691 aryl alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- MAEIEVLCKWDQJH-UHFFFAOYSA-N bumetanide Chemical compound CCCCNC1=CC(C(O)=O)=CC(S(N)(=O)=O)=C1OC1=CC=CC=C1 MAEIEVLCKWDQJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004064 bumetanide Drugs 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000001269 cardiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009693 chronic damage Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000003493 decenyl group Chemical class [H]C([*])=C([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical class [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 125000005066 dodecenyl group Chemical class C(=CCCCCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical class [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical class [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000005048 flame photometry Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical class [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical class 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical class [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000020346 hyperlipoproteinemia Diseases 0.000 description 1
- 230000002727 hyperosmolar Effects 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical group C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007928 imidazolide derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000008627 kidney hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000004066 metabolic change Effects 0.000 description 1
- LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N metamizole Chemical compound O=C1C(N(CS(O)(=O)=O)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- NGGXACLSAZXJGM-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)acetamide Chemical class CC(=O)N=C(N)N NGGXACLSAZXJGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229940074355 nitric acid Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005187 nonenyl group Chemical class C(=CCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical class [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004365 octenyl group Chemical class C(=CCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical class [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035778 pathophysiological process Effects 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical class C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical class C(CCCC)* 0.000 description 1
- 229960004838 phosphoric acid Drugs 0.000 description 1
- AOILHIUUJNZWOM-UHFFFAOYSA-N phthalic acid pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C(C=1C(C(=O)O)=CC=CC1)(=O)O.C(C1=CN=CC=C1)(=O)O AOILHIUUJNZWOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 1
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical class [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009993 protective function Effects 0.000 description 1
- 150000003216 pyrazines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000894 saliuretic effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 125000003696 stearoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229940032330 sulfuric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000005065 undecenyl group Chemical class C(=CCCCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical class [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009441 vascular protection Effects 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
- C07C279/22—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylguanidines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C327/00—Thiocarboxylic acids
- C07C327/38—Amides of thiocarboxylic acids
- C07C327/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
- C07C327/54—Y being a hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
Vynález se týká indanylidinacetylguanidinů, způsqfofr jich přípravy, jejich použití jako léčiv, jejich použití j.akig diagnostických činidel a léčiv, která tyto sloučeniny.obsahuji·
Podstata vynálezu
Podstatou ného vzorce I vynálezu jsou indanylidinacetylguanidiny obec-
ve kterém
R1, R2, R3, R4, R3 a R^ jsou jednotlivě nebo společně atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, O-alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, halogenalkoxylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atomy halogenu, jako je atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina, skupina OH, skupina O-nižší alkyl, 0-aryl, O-nižší alkylaryl, 0-substituovaný aryl, 0-nizším alkylem substituovaný aryl, skupina 0-C(=0)-alkylaryl s 1 až 4 atomy uhlíku přítomnými v 0-C(=0)-NH-alkyl 0-C(=0)-N(alkyl)2 skupině, N02, CN, alkylové skupině, skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové CF3, NH2, NH-C(=0)-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, NH-C(=0)-NH2, COOH, C(=0)-0-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, C(=0)-NH2, C(=0)-NH-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku,
C(=0)-N(alkyl)2 s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové skupině, C1-C4-COOH, alkyl-C(=0)-0-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové skupině, SO3H, S02-alkyl, S02-alkylaryl, S02-N(alkyl)2, S02-N(alkyl)(alkylaryl),
C(=O)-Rllř alkyl-C(=0)-R11 s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové skupině, alkenyl-C(=0)-R^ se 2 až 10 atomy uhlíku v alkenylové skupině, alkinyl-C(=0)-R·^ se 2 až 10 atomy uhlíku v alkinylové skupině, NH-C(=0)-alkyl-C(=0)-Rs 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové skupině nebo 0-alkyl-C(=0)-R-^ s 1 až 11 atomy uhlíku v alkylové skupině , R11 3e alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkinylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, arylem substituovaná arylová skupina, NH2, NH-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové skupině, N-(alkyl)2 s v každé alkylové skupině,
S02-alkylaryl, SO2-N-(alkyl)2, SO2-N(alkyl)(alkylaryl) X je 0, S nebo NH, až 4 so3h, atomy uhlíku S02-alkyl,
R^ a R1^ jsou jednotlivě nebo společně atom vodíku, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, arylová skupina nebo alkylarylová skupina nebo ,8
Rspolu dohromady mohou být částí 5-, 6- nebo
7-členného heterocyklického kruhu nebo jejich sůl s netoxickou organickou nebo minerální kyselinou.
Jako příklady netoxických, farmaceuticky přijatelných kyselin A lze uvést kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu sírovou, kyselinu dusičnou, kyselinu fosforečnou, kyselinu methansulfonovou, kyselinu benzensulfonovou, kyselinu toluensulfonovou, kyselinu octovou, kyselinu mléčnou, kyselinu salicylovou, kyselinu benzoovou, kyselinu nikotinovou, kyselinu ftalovou, kyselinu stearovou, kyselinu olejovou a kyselinu oxalovou.
V popisu mají následující termíny, pokud není uvedeno jinak, následující významy:
Alkyl znamená nasycený alifatický uhlovodík, který může mít přímý nebo rozvětvený řetězec. Výhodné alkylové skupiny nemají více než 12 atomů uhlíku a mohou to být methyl, ethyl a strukturní isomery propylu, butylu, pentylu, hexylu, heptylu, oktylu, nonylu, decylu, undecylu a dodecylu.
Nižší alkyl znamená alkylovou skupinu uvedenou výše, která má 1 až 6 atomů uhlíku. Jako příklady nižších alkylových skupin lze uvést methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, butyl, sek.butyl, n-pentyl, isopentyl a neopentyl.
Cykloalkyl znamená alifatickou monocyklickou nasycenou karbocyklickou skupinu. Výhodné skupiny mají asi 3 až asi 6 atomů uhlíku a jako příklady lze uvést cyklopropyl, cyklopentyl a cyklohexyl.
Alkenyl znamená nenasycený alifatický uhlovodík. Výhodné skupiny nemají více než 12 atomů uhlíku. Jako příklady lze uvést strukturní a geometrické isomery ethenylu, propenylu, butenylu, pentenylu, hexenylu, heptenylu, oktenylu, nonenylu, decenylu, undecenylu a dodecenylu nebo butadienyl, pentadienyl atd.
Nižší alkenyl znamená alkenyl s asi 2 až 6 atomy uhlíku. Jako výhodné skupiny lze uvést ethenyl, propenyl, butenyl, isobutenyl a všechny jejich strukturní a geometrické isomery.
Alkinyl znamená nenasycený alifatický uhlovodík. Výhodné skupiny nemají více než 12 atomů uhlíku a obsahují jednu nebo více trojných vazeb, jako příklady lze uvést jakékoliv strukturní isomery ethinylu, propinylu, butinylu, pentinylu, hexinylu, heptinylu, oktinylu, noninylu, decinylu, undecinylu, dodecinylu, atd.
Nižší alkinyl znamená alkinyl s asi 2 až 6 atomy uhlíku. Jako výhodné skupiny lze uvést strukturní isomery propinylu, butinylu a pentinylu.
Aryl znamená fenyl nebo substituovaný fenyl.
Substituovaný fenyl znamená fenylovou skupinu, ve které je jeden nebo více atomů vodíku nahrazen stejnými nebo různými substituenty, jako je halogen, nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkinyl, halogen-nižší alkyl, nitroskupina, aminoskupina, acylaminoskupina, hydroxyskupina, karboxylová skupina, nižší alkoxyskupina, aryl-nižší alkoxyskupina, acyloxy nižší alkanoylskupina, kyanoskupina, amidoskupina, nižší alkylaminoskupina, nižší alkoxyaminoskupina, aralkylaminoskupina nebo nižší alkylsulfonyl skupina.
Aralkyl znamená alkylovou skupinu, ve které je jeden nebo více atomů vodíku nahrazen arylovou skupinou. Výhodnými skupinami jsou fenalkyl a substituovaný fenalkyl.
Fenalkyl znamená alkylovou skupinu substituovanou fenylovou skupinou.
Substituovaný fenalkyl znamená fenalkylovou skupinu, ve které je jeden nebo více atomů vodíku ve fenylu nahrazen tak, jak je výše uvedeno u substituovaného fenylu.
Substituovaný fenalkenyl znamená fenalkenylovou skupinu, ve které je fenylová skupina substituována tak, jak je výše uvedeno u substituovaného fenylu.
Heterocyklický kruh nebo heterocyklus znamená 3-,
5-, 6- nebo 7-členný kruh mající 1 až 3 heteroatomy, kterými mohou být dusík, kyslík nebo síra, jako příklady lze uvést pyrrol, pyrrolidin, pyridon, heptamethyleniminyl, pyrazol, pyridyl, pyrimidyl, pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, furyl·, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, piperidyl, morfolinyl, oxazolidinyl, thiazolidinyl, pyrazolidinyl, imidazolidinyl, piperazinyl, thiamorfolinyl, azepinyl a ethyleniminyl.
Substituovaný heterocyklus znamená heterocyklus, ve kterém jeden nebo více atomů vodíku na kruhovém uhlíku je nahrazen substituenty tak, jak je uvedeno výše pro substituovaný fenyl.
Výraz halogen zahrnuje všechny čtyři halogeny, jmenovitě fluor, chlor, brom a jod. Halogenalkyly, halogenfenyl a halogenem substituované pyridylové skupiny mají více než jeden halogenový substituent, který může být stejný nebo rozdílný, jako je trifluormethyl, l-chlor-2-bromethyl, chlorfenyl a 4-chlorpyridyl.
Acyl znamená organický karbonylový zbytek nižší alkanové kyseniny. Výhodnými acylskupinami jsou nižší alkanoylové skupiny, jako je acetyl a propionyl.
Aroyl znamená zbytek aromatické kyseliny, jako je benzoyl, toluoyl.
Nižší alkanoyl znamená acylový zbytek nižší alkanové kyseliny, jako je acetyl, propionyl, butyryl, valeryl, stearoyl a pod.
Alkoxyskupina znamená alkyloxyskupiny a včetně hydroxyalkylových skupin. Výhodnými nižšími alkoxyskupinami jsou methoxyskupina, ethoxyskupina, n-propoxyskupina a isopropoxyskupina, isobutoxyskupina, n-butoxyskupina a terc.bucoxyskupina.
Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce II
ve kterém
Κ5 a
R° jsou jednotlivě nebo společně atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, O-alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, halogenalkoxylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atomy halogenu, jako je atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina, skupina OH, skupina O-nižsí alkyl, O-aryl, O-nižš£ alkylaryl, O-substituovaný aryl, O-nižším alkylem substituovaný aryl, skupina O-C(=0)-alkylaryl s 1 až 4
Εatomy uhlíku přítomnými v 0-C(=0)-NH-alkyl s 1 až 0-C(=0)-N(alkyl)2 skupině, N02, CN, CF^ s l až 4
NHalkylové skupině, skupina 4 atomy uhlíku, skupina atomy uhlíku v každé alkylové NH-C(=0)-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, NH-C(=0)-NH2, COOH, C(=0)-0-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, C(=O)-NH2, C(=0)-NH-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, C(=0)-N(alkyl)2 s l až 4 atomy uhlíku v každé alkylové skupině, C^-C^-COOH, alkyl-C(=0)-O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové skupině, SO-^H, S09-alkyl, S0-,-alkylaryl, S02-N (alkyl) 2 , S02-N (alkyl) (alkylaryl) ,
C(=O)-R11- alkyl-C(=0)-R11 s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové skupině, alkenyl-C (=0)-R2-]_ se 2 až 10 atomy uhlíku v alkenylové skupině, alkinyl-C(=0)-R1]L se 2 až 10 atomy uhlíku v alkinylové skupině, NH-C (=0)-alkyl-C (=0)-R^ s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové skupině nebo O-alkyl-C (=0) -R^ s 1 až 11 atomy uhlíku v alkylové skupině, R11 3e alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkinylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, arylem substituovaná arylová skupina, NH2, NH-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové skupině, N-(alkyl)2 s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové skupině, SO^H, S02-alkyl, S02-alkylaryl, S02-N-(alkyl)2, SO2-N(alkyl)(alkylaryl)
X je O, S nebo NH, ale výhodně X znamená kyslík a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Sloučeniny podle vynálezu obsahují geometrické isomery, vynález se týká jak E tak Z isomerů. Sloučeniny podle vynálezu mohou obsahovat asymetrická centra, vynález se týká jak sloučenin S-konfigurace tak sloučenin R-konfigurace. Sloučeniny mohou existovat jako optické isomery, jako racemáty nebo jako jejich směsi.
Vynález se také týká vzorce I, který zahrnuje způsobu přípravy reakci sloučeniny sloučenin obecného obecného vzorce V
ve kterém
R1, R2, R2 , R^, R^ a R° mají význam definovaný shora a Y znamená odcházející skupinu vybranou ze souboru, který zahrnuje O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu nebo imidazolyl, s guanidinem obecného vzorce VI
ve kterém R7, R®, R^ a R10 mají význam uvedený shora a je-li to žádoucí, také převedení produktu na farmaceuticky přijatelnou sůl .
Reprezentativní shrnuty v tabulce 1 příklady sloučenin podle vynálezu jsou
ve kterém
R2 a r6 jsou Η, X je kyslík a A je skupina CH3SO3H.
Tabulka l
| Slouč. č. | Ri | r2 | R3 | «4 | Teplota C°C] tání |
| 1. | H | CH, | H | H | 209 - 210 |
| 2. | H | H | H | H | 235 - 236 |
| 3. | H | Cl | H | H | 196 - 197 |
| 4. | H | H | H | CH, | 225 - 226 |
| 5. | H | F | •H | H | 215 - 216 |
| 6. | H | OCH, | H | H | 204 - 205 |
| 7. | H | H | CH, | H | 216 - 217 |
| 8. | ch, | H | H | H | 245 - 246 |
| 9. | ch3 | H | H | CH, | 248 - 249 |
Sloučeninami obecného vzorce I jsou substituované acylguanidiny. Nej reprezentativnější z těchto acylguanidinů je pyrazinový derivát amilorid, který se používá při terapii jako diuretikum chránící draslík. V literatuře je popsáno množství ostatních sloučenin typu amiloridu, jako je například dimethylamilorid nebo ethylisopropylamilorid.
Jsou popsány studie, ukazující antiarytmické vlastnosti amiloridu [Circulation 79, 1257 - 1273 (1989)]. Avšak širokému použití jako antiarytmického činidla je překážkou to, že jeho účinek je pouze mírný a je provázen antihypertenzním a saluretickým účinkem a tyto vedlejší účinky jsou nežádoucí při léčení poruch srdečního rytmu.
Indikace antiaritmických vlastností amiloridu lze také získat při pokusech na izolovaném zvířecím srdci [Eur. Heart
J. 9 {supplement 1} : 167 (1988) (book of abstracts)] . Tak například bylo zjištěno na krysím srdci, že je možno amiloridem zcela potlačit uměle vyvolanou ventrikulární fibrilaci.
Výše zmíněný derivát amiloridu ethylisopropylamilorid byl na tomto modelu účinnější než amilorid.
Benzoylguanidiny mající antiarytmické vlastnosti jsou popsány ve zveřejněné evropské přihlášce č. 416 499.
US patent 3 780 027 popisuje acylguanidiny, které jsou podstatně odlišné od sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu a to v tom, že jsou to trisubstituované benzoylguanidiny, které jsou odvozeny ve své substituční struktuře od komerčně dostupných diuretik, jako je bumetanid a furosemid a mají aminoskupinu v poloze 2 nebo 3 vzhledem ke karbonylguanidinové skupině, přičemž tato aminoskupina je důležitá pro sledování salidiuretického účinku. U těchto sloučenin je popsán silný salidiuretický účinek.
Je překvapující, že sloučeniny podle vynálezu nemají žádné nežádoucí nebo nepříznivé salidiuretické vlastnosti, ale mají velmi dobré antiarytmické vlastnosti, takže je lze použít pro léčení poruch zdraví, jako jsou symptomy deficience kyslíku. Následkem svých farmakologických vlastností se sloučeniny podle vynálezu výborně hodí jako antiarytmická léčiva, mající kardioprotektivní složku pro profylaxi infarktu a léčení infarktu a pro léčení angíny pectoris, kde také preventivně inhibují nebo značně redukují patofyziologické procesy při vzniku ischemicky indukovaného poškození, zejména začátek ischemicky indukovaných srdečních arytmií. Vzhledem ke svým protektivním účinkům vůči patologickému hypoxickému a ischemickému stavu, sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu, jakožto výsledek inhibice mechanizmu celulární Na+/H+ výměny, lze použít jako léčiva pro léčení všech akutních nebo chronických poškození způsobených ischemií nebo nemocí vznikajících takto primárně nebo sekundárně. To se týká jejich použití jako léčiv při chirurgických zákrocích, například při transplantacích orgánů, kde tyto sloučeniny mohou být použity jak pro ochranu orgánů u dárce před a během jejich odstraňo11 vání, pro ochranu odstraněných orgánů, například během zacházení s nimi nebo při jejich skladování v lázni s fyziologickou tekutinou a také během přenosu do organismu příjemce. Sloučeniny jsou také cennými léčivy, které mají protektivní účinek při provádění angioplastických chirurgických zákroků, například na srdci a také periferních cévách. V souhlasu s jejich protektivním účinkem vůči ischemicky indukovanému poškození jsou tyto sloučeniny také vhodné jako léčiva pro léčení ischemií nervového systému, zejména centrální nervové soustavy, kde se hodí například pro léčení apoplexie nebo mozkového edému. Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu jsou kromě toho vhodné pro léčení forem soku, jako je například alergický, kardiogenní, hypovolemický a bakteriální šok.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu se dále vyznačují silným inhibičním účinkem na proliferaci buněk, například na proliferaci fibroplastových buněk a na proliferaci buněk hladkých vaskulárních svalů. Sloučeniny obecného vzorce I lze použít jako cenná léčiva pro léčení chorob, u nichž je proliferace buněk primární nebo sekundární příčinou a lze je proto použít jako antiatherosklerotická činidla a jako činidla oddalující diabetické komplikace, rakovinu, fibrotické choroby, jako fibróza plic, hepatická fibróza a renální fibróza a hypertrofii a hyperplasii orgánů, zejména hyperplasii prostaty a hypertrofii prostaty.
Sloučeniny podle vynálezu jsou účinnými inhibitory buněčného antiportu sodík/proton (Na+/H+ výměna), který je u mnoha chorob (idiopatická hypertenze, atheroskleróza, diabetes a pod.) také vyšší v těchto buňkách, které jsou přístupné pro měření, jako například v erythrocytech, destičkách nebo v leukocytech. Sloučeniny podle vynálezu jsou proto vhodné jako vynikající a jednoduché prostředky, například při jejich použití jako diagnostik pro stanovení a rozlišení určitých forem hypertenze, ale také atherosklerózy, diabetů, proliferačních chorob a pod. Sloučeniny obecného vzorce I jsou dále vhodné pro preventivní léčbu, pro prevenci původu vysokého krevního tlaku, například idiopatické hypertenze.
Dále bylo zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce I mají příznivý účinek na sérové lipoproteiny. Bylo pozorováno, že tvorba arteriosklerotických vaskulárních změn, zejména u koronární nemoci srdce, nadměrně vysoké hodnoty lipidů v krvi, tak zvané hyperlipoproteinemie, jsou závažné rizikové faktory. Pro profylaxi a regresi atherosklerotických změn je snížení zvýšeného obsahu lipoproteinů v krvi extrémně důležité. Kromě toho, snížení celkového obsahu cholesterolu v séru, snížení specifických atherogenních lipidových frakcí v tomto celkovém obsahu cholesterolu, zejména lipoproteinů s nízkou hustotou (LDL) a lipoproteinů s velmi nízkou hustotou (VLDL) je zvlášť, důležité, poněvadž tyto lipidové frakce jsou atherogenním rizikovým faktorem. Na druhé straně, lipoproteinům je připisována ochranná funkce proti koronární nemoci -srdce. Proto by hypolipidemika měla nejen snižovat celkový obsah cholesterolu, ale zejména VLDL a LDL cholesterové frakce v séru. Bylo nyní zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce I mají cenné therapeutické vlastnosti s ohledem na účinek na úroveň lipidů v séru. Tak podstatně sníží zvýšené koncentrace LDL a VLDL v séru, jak bylo pozorováno, například jako výsledek zvýšené dietetické absorpce při dietách bohatých na cholesterol a lipidy nebo v případě pathologických metabolických změn, například geneticky závislé hyperlipidemie. Mohou být proto použity pro profylaxi a regresi atherosklerotických změn v tom, že eliminují kauzální rizikový faktor. Zahrnují nejen primární hyperlipidemii, ale také určité sekundární hyperlipidemie, jak se například vyskytují například při diabetů. Dále, sloučeniny podle obecného vzorce I vedou ke snížení infarktů způsobených metabolickými anomáliemi a zejména k podstatnému snížení rozsáhlosti infarktu a jeho stupně vážnosti. Dále sloučeniny obecného vzorce I účině chrání proti poškození způsobeném metabolickými anomáliemi způsobené endotheliálním poškozením. S touto ochranou cév proti syndromu endotheliální dysfunkce, jsou sloučeniny obecného vzorce I cennými léčivy pro prevenci a pro léčbu koronárních vaskulárních spasmů, atherogenézy a atherosklerózy, hypertrofie levé srdeční komory a rozšířené kardiomyopatie a trombotických chorob.
Sloučeniny zde uvedené jsou proto výhodně používané pro přípravu léčiva pro léčení hypercholesterolemie, pro přípravu léčiva pro prevenci atherogenézy, pro přípravu léčiva pro prevenci a léčbu atherosklerózy, pro přípravu léčiva pro prevenci a léčbu chorob způsobených zvýšenou hladinou cholesterolu, pro přípravu léčiva pro prevenci a léčbu nemocí způsobených endotheliální disfunkcí, pro přípravu léčiva pro prevenci a léčbu atheriosklerózou způsobené hypertenze, pro přípravu léčiva pro prevenci a léčbu atheriosklerózou způsobených trombóz, pro přípravu léčiva pro prevenci a léčbu hypercholesterolemie a ischemických poškození způsobených endotheliální disfunkcí a postischemických reperfuzních poškození, pro přípravu léčiva pro prevenci a léčbu hypercholesterolemie a srdeční hypertrofie a kardiomyopatie způsobených endotheliální disfunkcí, pro přípravu léčiva pro prevenci a léčbu hypercholesterolemie a koronárních vaskulárních spazmů a infarktů myokardu způsobených endotheliální disfunkcí, pro přípravu léčiva pro léčbu zmíněných stavů v kombinaci s hypotenzivními látkami, výhodně s inhibitory enzymu přeměňujícího angiotensin (ACE inhibitory) a antagonisty receptoru angiotensinu, kombinaci inhibitoru NHE obecného vzorce I s aktivní sloučeninou, která snižuje hladinu lipidů v krvi, výhodně s inhibitorem HMG-CoA-reduktázy (například lovastatin a pravastatin), k přispívání k hypolipidemickému působení a tím zvyšování hypolipidemických vlastností inhibitoru NHE obecného vzorce I, což se ukazuje jako výhodná kombinace se zvýšenými účinky a snížením použití aktivní sloučeniny.
Vynález se také týká způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce I. Příprava sloučenin podle vynálezu je ilustrována, avšak ne omezena, přípravou typických sloučenin podle vynálezu .
Syntéza sloučenin obecného vzorce I se provádí přes meziprodukt obecného vzorce III
ve kterém
R1, R2, R2 , R4, R5 a r6 má význam definovaný shora.
Sloučeniny obecného vzorce III se připraví známými způsoby. Jedním z těchto způsobů je cyklizace 3-fenylpropanové kyseliny za použití polyfosforečné kyseliny. Sloučeniny obecného vzorce III se převedou na kyseliny obecného vzorce IV
OH
IV ve kterém R1, R2, R2, R4, R5 a R6 mají význam definovaný shora reakcí s Wittigovým činidlem (Ph)^P+^CHCOOEt.Br~ při teplotě od 200 do 250 °C bez příměsí po dobu 10 až 12 hodin a následným zpracováním.
Aktivované deriváty kyselin obecného vzorce V, kde Y je alkoxyskupina, s výhodou methoxyskupina, aktivovaná fenoxyskupina, fenylthioskupina, methylthioskupina, 2-pyridylthioskupina nebo dusíkatý heterocyklus, jako je imidazolyl, lze připravit z chloridu kyseliny (obecný vzorec V, kde Y je Cl), který lze připravit z kyseliny obecného vzorce IV působením thionylchloridu. Lze použít další způsoby aktivování esterů, které jsou známé z chemie peptidů pro aktivování kyseliny pro kopulační reakci. Imidazolidy obecného vzorce V, kde Y je imidazolid, lze také připravit ze sloučeniny obecného vzorce IV působením 1,1'-karbonyldiimidazolu [C. Staab, Angew. Chem. Int. Eng. Edn. 351 až 367 (1962)]. Ze sloučeniny obecného vzorce V (Y = Cl) lze reakcí se sloučeninou obecného vzorce VI za podmínek Schotten-Baumanovy reakce také připravit sloučeninu obecného vzorce I. Ostatní smíšené anhydridy odpovídající obecnému vzorci V lze připravit například reakcí s C1COOEt, tosylchloridem, trifenylfosfylchloridem v přítomnosti triethylaminu nebo jiné báze v inertním rozpouštědle. Aktivaci COOH skupiny ve sloučeninách obecného vzorce IV lze také provádět pomocí DCC. Ostatní způsoby přípravy aktivovaných derivátů karboxylových kyselin typu obecného vzorce V jsou uvedeny s odkazem na zdroj literatury v J. March, Advanced Organic Chemistry, 3. vydání (John Wiley & Son, 1985), str. 350. Kopulační reakci sloučenin obecného vzorce V a VI lze provádět různými způsoby v protických nebo aprotických polárních rozpouštědlech, avšak inertní organická rozpouštědla jsou výhodná. V této souvislosti se zjistilo, že pro reakci sloučeniny obecného vzorce V (Y = OMe) s guanidinem jsou vhodnými rozpouštědly methanol, THF, DMF, N-methylpyrrolidon, HMPA a pod., přičemž reakce se provádí při teplotě mezi teplotou místnosti a teplotou varu těchto rozpouštědel. Reakce sloučenin obecného vzorce V se solí volného guanidinu se výhodně provádí v aprotických inertních rozpouštědlech, jako je THF, dimethoxyethan, DMF nebo dioxan. V případě, že se pro aktivaci karboxyskupiny sloučenina obecného vzorce IV nechá reagovat přímo s karbonyldiimidazolem, použijí se aprotická polární rozpouštědla, jako je DMF, dimethoxyethan, načež se přidá sloučenina obecného vzorce VI. Sloučeniny obecného vzorce I lze převést na farmakologicky přijatelné soli, přičemž tyto sole byly již popsány shora.
Účinné sloučeniny podle předloženého vynálezu lze podávat orálně, parenterálně, intravenózně, rektálně nebo inhalaci, přičemž výhodné podáni závisí na specifickém klinickém požadavku pro dané onemocnění. Sloučeniny obecného vzorce I lze také použít samostatně nebo spolu s farmaceutickými pomocnými látkami, přičemž sloučeniny lze použít jak ve veterinární tak v humánní medicíně. Které pomocné látky jsou vhodné pro požadované farmaceutické přípravky je pracovníkům v oboru známo. Kromě rozpouštědel lze také použit gelotvorná činidla, čípkové základy, pomocné látky pro tablety a ostatní nosiče účinných látek, antioxidanty, dispergační činidla, emulgátory, protipěnící činidla, ochucovací příchutě, ochranné prostředky, látky usnadňující rozpouštění nebo barviva.
Pro orální použití se účinné sloučeniny známými způsoby smísí s pomocnými látkami vhodnými pro tyto účely, jako jsou excipienty, stabilizátory nebo inertní ředidla a upraví se do forem vhodných pro podávání, jako jsou tablety, povlečené tablety, tvrdé želatinové kapsle, vodné, alkoholické nebo olejové roztoky. Jako inertní nosiče lze použít například arabskou gumu, oxid horečnatý, uhličitan horečnatý, fosforečnan draselný, laktózu, glukózu nebo škrob, zejména kukuřičný škrob. V tomto případě lze připravovat jak suché, tak vlhké granule. Vhodnými olejovými excipienty nebo rozpouštědly jsou například rostlinné nebo živočišné oleje, jako je slunečnicový olej nebo rybí tuk.
Pro podkožní nebo intravenózní podávání se účinné látky s látkami běžnými pro tyto účely, jako činidly usnadňujícími rozpouštění, emulgátory a ostatními pomocnými látkami, uvedou do roztoku, suspenze nebo emulze. Jako možná rozpouštědla lze například uvést vodu, fyziologický solný roztok nebo alkoholy, například ethanol, propanol, glycerol a navíc také roztoky cukrů, jako jsou roztoky glukózy nebo manitolu nebo alternativně, směs různých rozpouštědel.
Farmaceutické přípravky vhodné pro podávání ve formě aerosolů nebo sprejů jsou například roztoky, suspenze nebo emulze účinných sloučenin obecného vzorce I ve farmaceuticky přijatelném rozpouštědle, jako je zejména ethanol nebo voda nebo směs takových rozpouštědel. Je-li zapotřebí, přípravky mohou obsahovat další farmaceutické pomocné látky, jako jsou povrchově aktivní látky, emulgátory a stabilizátory a také hnací plyn. Takový přípravek obvykle obsahuje účinnou látku v koncentraci asi 0,1 až 10, zejména 0,3 až 3 % hmotnostní.
Dávka účinné sloučeniny obecného vzorce I, která má být podána, četnost jejího podávání závisí na účinnosti a době působení použité sloučeniny a navíc také na povaze a prudkosti choroby, která má být léčena, pohlaví, věku, hmotnosti a individuální citlivosti léčeného savce.
V průměru je denní dávka sloučeniny obecného vzorce I u pacienta s hmotností asi 75 kg alespoň 0,001 mg, s výhodou 0,01 mg až maximálně 10 mg, s výhodou maximálně 1 mg. Při akutním vzplanutí choroby, například bezprostředně po utrpěném srdečním infarktu, může být zapotřebí podávat vyšší dávky a též mnohem častější dávky, například až do 4 jednotlivých dávek denně. Zejména při intravenózním použití, například u pacienta na jednotce intenzivní péče, může být nutno použít až do 100 mg denně.
Příklady provedení vynálezu
Je popsána příprava reprezentativní sloučeniny, a to 4methyl-1-indanylidinacetylguanidin-methansulfonové kyseliny (sloučenina č. 4 vzorce I z tabulky 1).
A. Příprava sloučeniny č. 4 z tabulky 1:
a. Příprava sloučenin obecného vzorce III:
3- (2-methylfenyl)-prop-l-oová kyselina (14 g, 0,085 mol) se smíchá s polyfosforečnou kyselinou (PPA, 140 g) a směs se zahřívá za mechanického míchání na teplotu 80 až 85 °C. Po 1 hodině se reakční směs zbarví do červena a reakce se ukončí nalitím směsi do studené vody. Získá se světle žlutá sraženina, která se filtruje, promyje se přebytkem vody, suší se a čistí se sloupcovou chromatografií a získá se žádaný produkt, teploty tání 91 °C.
IČ: (KBr), cm-1: 2910, 1700, 1600, 1450, 1370, 1260, 1040,
790 .
NMR (CDC13): δ: 2,30 (s, 3H, CH3), 2,80 (m, 2H, CH2), 3,25 (m, 2H, CH2), 7 - 7,5 (m, 3H, Ar-H).
b. Příprava sloučeniny obecného vzorce IV:
4- methylindanon (4,5 g, 0,03 mol) se míchá s ethyltrifenylfosfenacetátem (Wittigovo činidlo, 10,4 g, 0,04 mol) v baňce s kulatým dnem a směs se zahřívá na teplotu 190 až 200 °C v solné lázni po dobu 5 až 6 hodin. Reakce se zakončí a surový produkt se čistí sloupcovou chromatografií. Chromatograf ováný produkt se hydrolyzuje methanolickým NaOH (2 ekv.) a získá se 4-methyl-1-indanylidinoctová kyselina, teploty tání 80 °C.
IČ: (KBr), cm'1: 3100 - 2900, 1700, 1450, 1330, 1225, 950.
NMR (CDC13): δ: 2,40 (s, 3H, CH3), 3,30 (m, 2H, CH2), 3,65 (m, 2H, CH2), 6,50 (s, 1H, =CH), 7,00 - 7,40 (m, 3H, Ar-H).
c. Příprava sloučeniny obecného vzorce I:
4-methyl-1-indanylidinoctová kyselina (1,0 g, 0,0053 mol)se převede na odpovídající chlorid kyseliny (za použití SOC12)· Chlorid kyseliny v THF (suchý, 20 ml) se přidá po kapkách a za míchání při teplotě místnosti k volné guanidinové (0,9 g, 0,015 mol) suspenzi v THF (suchý, 20 ml). Po skončeném přidávání se reakční směs míchá ještě 1/2 hodiny a potom se reakce zakončí (po kontrole její úplnosti pomocí TLC) přidáním chladné vody (50 ml). Produkt se extrahuje EtOAc (3 x 100 ml). Vrstva EtOAc se suší a koncentruje se na surový produkt, který se čistí sloupcovou chromatografii.
4-methyl-1-indanylidinacetylguanidin-methansulfonová kyselina se získá rozpuštěním volné báze v suchém EtOAc a přidáním 1,0 ekvivalentu methansulfonové kyseliny. Sůl se vysráží ochlazením v ledové lázni, teplota tání 225 °C.
IČ: (KBr), cm'1: 3350, 3150, 1710, 1620, 1490, 1380, 1170, 1050, 850.
NMR (DMSO-dg) 3,00 (m, 2H,
7,00 - 7,40 s D2O), 11,30 δ : 2,30 (S, 3H, CH3), 2,40 (s,
CH2), 3,30 (m, 2H, CH2), 6,60 (m, 3H, Ar-H), 8,30 (šs, 2H, NH2 (šs, NH, vyměnitelný s D2O).
3H, CH3SO3H), (s, 1H, =CH), , vyměnitelný
| Analýza | C % | H % | N % | S % |
| vypočteno pro C14H19N3O4S: | 51,69 | 5,84 | 12,92 | 9,84 |
| nalezeno | 51,36 | 5,76 | 12,20 | 9,45 |
Farmakologické způsoby vyhodnocení antiarytmického a kardioprotektivního účinku
Inhibice výměny sodík-proton v králičích erytrhocytech
Albíni králíci kmen Nový Zéland se po šest týdnů krmí % cholesterolovou dietou, načež se jim odebere krev pro stanovení účinnosti výměny Na+/H+ v erythrocytech. Bylo popsáno, že hypercholesterolemie zvyšuje účinnost výměny v králičích erythrocytech (Scholz a kol., 1990, Arteriosklerose - Neue Aspekte aus Zellbiologie und Molekulargenetik, Epidemiologie und Klinik, Assmann G. a kol., Eds, Braunschweig, Wiesbaden, Vieweg, 296 - 302). Z ušní žíly se odeberou vzorky krve a stanoví se hematokrit. Asi 200 μΐ krve se inkubuje při 37 °C po dobu· 1 hodiny s hyperosmolárním sacharózovým pufrem obsahujícím 0,1 mM ouabainu v přítomnosti a bez přítomnosti testovaného vzorku. Po inkubační periodě se reakce zastaví přidáním 5 ml ledově studeného roztoku MgCl2 obsahujícího 0,1 mM ouabainu. Erythrocyty se promyjí třikrát 5 ml roztoku MgCl2, hemolyzují se přidáním 4 ml destilované vody a obsah sodíku v hemolyzátu se stanoví plamennou fotometrií. Účinnost testované sloučeniny se stanoví její schopností snižovat obsah sodíku v erythrocytech a vyjádří se jako IC5Q, což je koncentrace nutná pro snížení obsahu sodíku v erythrocytech na 50 %.
Claims (17)
1. Indanyliainacetylguanidin obecného vzorce I
Ν'
N
Rc ,10 ve kterém
R5 a
Rs jsou jednotlivě nebo společně atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, O-alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, halogenalkoxylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina, skupina OH, skupina O-nižší alkyl, O-aryl, O-nižší alkylaryl, O-substituovaný aryl, O-nižším alkylem substituovaný aryl, skupina O-C(=0)-alkylaryl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové skupině, skupina O-C(=0)-NH-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, skupina 0-C(=0)-N(alkyl)2 s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové skupině, NO2, CN, CF-j
4 atomy uhlíku, NH-C(=O)-NH2
4 atomy uhlíku, C(=0)-NH2, C(=0)-NH-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, C(=0)-N(alkyl)2 s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové skupině, C-l-C^COOH, alkyl-C (=0)-0-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové skupině, SO^H, SO2-alkyl, SO2-alkylaryl, S02-N(alkyl)2, S02-N(alkyl)(alR~
NH COOH, 2, NH-C(=0)-alkyl s 1 až
C(=0)-O-alkyl s 1 až kylaryl), C(=O)-Rllz alkyl-C(=0)-R11 s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové skupině, alkenyl-C (=0)se 2 až 10 atomy uhlíku v alkenylové skupině, alkinyl-C(=0)-Rn se 2 až 10 atomy uhlíku v alkinylové skupině, NH-C (=0)-alkyl-C (=0)-Ri:l s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové skupině nebo O-alkyl-C(=0)-R11 s 1 až 11 atomy uhlíku v alkylové skupině, R11 alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkinylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, arylem substituovaná arylová skupina, NH2, NH-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové skupině, N-(alkyl)2 s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové skupině, SO^H, SO2-alkyl, SC>2-alkylaryl, S02-N-(alkyl)2, S02-N(alkyl) (alkylaryl)
X je 0, S nebo NH,
R7, r8, r^ a jsou jednotlivě nebo společně atom vodíku, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, arylová skupina alkylarylová skupina nebo
R8, R^ spolu dohromady mohou být částí 5-, 6- nebo
7-členného heterocyklickšho kruhu nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
2. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 kde
R1, R7, R8 , R^, R8 a R8 jsou jednotlivě nebo společně atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, 0-alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, halogenalkoxylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atomy halogenu, jako je atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina, skupina OH, skupina O-nižší alkyl, 0-aryl, O-nižší alkylaryl, 0-substituovaný aryl, 0-nižším alkylem substituovaný aryl, skupina 0-C(=0)-alkylaryl s 1 až 4 atomy uhlíku přítomnými v alkylové skupině, skupina 0-C(=0)-NH-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, skupina 0-C(=0)-N(alkyl)2 s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové skupině, N02, CN, CF3, NH2, NH-C(=0)-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, NH-C(=0)-NHi2, COOH, C(=0)-0-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, C(=0)-NH2, C(=0)-NH-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, C(=0)-N(alkyl)2 s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové skupině, C1-C4-C00H, alkyl-C(=0)-O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové skupině, SO-^H, S02-alkyl, S02-alkylaryl, S02-N(alkyl)2, S02-N(alkyl)(alkylaryl),
C ( -0) ' alkyl-C (=0)-R-^ s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové skupině, alkenyl-C(=0)-R11 se 2 až 10 atomy uhlíku v alkenylové skupině, alkinyl-C(=0)-R41 se 2 až 10 atomy uhlíku v alkinylové skupině, NH-C (=0)-alkyl-C(=0)-R1:L s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové skupině nebo O-alkyl-C(=0)-R21 s 1 až 11 atomy uhlíku v alkylové skupině, R11 3e alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkinylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, arylem substituovaná arylová skupina, NH2, NH-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové skupině, N-(alkyl)2 s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové skupině, SO-^H, S02-alkyl,
SO2-alkylaryl, S02-N-(alkyl)2, SO2-N(alkyl)(alkylaryl je 0, S nebo NH,
Q Ί Ω
R a R jsou vodík.
3. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2, kde
R1, R2, R2, R4, R2 a R2 jsou jednotlivě nebo společně atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, 0-alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, halogenalkoxylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atomy halo24 genu, jako je atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina, skupina OH, skupina O-nižší alkyl, O-aryl, O-nižší alkylaryl, 0-substituovaný aryl, 0-nižším alkylem substituovaný aryl, skupina 0-C(=0)-alkylaryl s 1 až 4 atomy uhlíku přítomnými v alkylové skupině, skupina 0-C(=0)-NH-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, skupina 0-C(=0)-N(alkyl)2 s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové skupině, N02, CN, CF-^, NH2, NH-C (=0)-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, NH-C(=0)-NH uhlíku, C(=0)-NH 2, COOH, C (=0) -0-alkyl s 1 až 4 atomy 2, C(=0)-NH-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, C(=0)-N(alkyl)2 s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové skupině, C-]_-C4-COOH, alkyl-C (=0)-0-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové skupině, SO^H, S02-alkyl, S02-alkylaryl, S02-N(alkyl)2, S02-N(alkyl)(alkylaryl),
C(=O)-R11, alkyl-C (=0)-R-L1 s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové skupině, alkenyl-C (=0) -R]_]_ se 2 až 10 atomy uhlíku v alkenylové skupině, alkinyl-C(=0)-R-^ se 2 až 10 atomy uhlíku v alkinylové skupině, NH-C(=0)-alkyl-C(=0)-R·^ s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové skupině nebo O-alkyl-C(=0)-R-^ s 1 až 11 atomy uhlíku v alkylové skupině, R11 3e alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkinylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, arylem substituovaná arylová skupina, NH2, NH-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové skupině, N-(alkyl)2 s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové skupině, SO^H, S02-alkyl, S02-alkylaryl, S02-N-(alkyl)2, S02-N(alkyl)(alkylaryl) je 0, 1. R8,
R9 a R10 jsou vodík.
4. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1,vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce V ve které R1, R2, R2, R4, R5 a R7 8 mají význam uvedený v nároku 1 a Y znamená odštěpující se skupinu vybranou ze souboru, který zahrnuje -0-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen nebo imidazolyl, s guanidinem obecného vzorce VI
HN
VI
N
I I R8 R10 ve kterém R7, R8, R^ a R18 mají význam uvedený v nároku 1 a je-li to žádoucí, produkt se převede na farmaceuticky přijatelnou sůl.
5. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku l pro přípravu léčiva pro léčení srdečních arytmií.
6. Použití sloučeniny obecného přípravu léčiva pro léčení nebo
7. Použití sloučeniny obecného přípravu léčiva pro léčení nebo vzorce I podle nároku 1 pro profylaxi srdečního infarktu.
vzorce I podle nároku 1 pro profylaxi angíny pectoris.
8. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 pro přípravu léčiva pro léčení nebo profylaxi ischemických stavů srdce.
9. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 pro přípravu léčiva pro léčení nebo profylaxi ischemických stavů periferního nebo centrálního nervového systému nebo apoplexie.
10. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 pro přípravu léčiva pro léčení nebo profylaxi ischemických stavů periferních orgánů a končetin.
11. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 pro přípravu léčiva pro léčení šokových stavů.
12. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 pro přípravu léčiva pro použití při chirurgických operacích a transplantacích orgánů.
13. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 pro přípravu léčiva pro ochranu a skladování transplantátů pro chirurgické zákroky.
14. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 pro přípravu léčiva pro léčení chorob, u nichž je proliferace buněk primární nebo sekundární příčinou, a proto se používají jako antiatherosklerotická činidla nebo činidla oddalující diabetické komplikace, rakovinu, fibrotické choroby, jako je plicní fibróza, hepatická fibróza nebo renální fibróza a hyperplasie prostaty.
15. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 pro přípravu prostředku pro inhibici Na+/H+ výměny a pro diagnózu hypertenze a proliferačních chorob.
16. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku l pro
- 27 přípravu léčiva lipidů.
17. Léčivo, v y účinné množství pro léčení nebo profylaxi chorob metabolismu značujíci se tím, že obsahuje sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP96112275A EP0837055A1 (en) | 1996-07-30 | 1996-07-30 | Substituted Indanylidineacetylguanidines, process for their preparation, their use as medicaments or diagnostic and medicaments containing them |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ241197A3 true CZ241197A3 (cs) | 1998-02-18 |
Family
ID=8223055
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ972411A CZ241197A3 (cs) | 1996-07-30 | 1997-07-28 | Substituované indanylidinacetylguanidiny, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiva nebo diagnostika a léčiva, která je obsahují |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5900436A (cs) |
| EP (2) | EP0837055A1 (cs) |
| JP (1) | JP4039589B2 (cs) |
| KR (1) | KR980009236A (cs) |
| CN (1) | CN1064351C (cs) |
| AR (1) | AR008095A1 (cs) |
| AT (1) | ATE207888T1 (cs) |
| AU (1) | AU715187B2 (cs) |
| BR (1) | BR9704131A (cs) |
| CA (1) | CA2211982C (cs) |
| CZ (1) | CZ241197A3 (cs) |
| DE (1) | DE69707777T2 (cs) |
| DK (1) | DK0822182T3 (cs) |
| ES (1) | ES2164283T3 (cs) |
| HR (1) | HRP970424B1 (cs) |
| HU (1) | HUP9701316A3 (cs) |
| ID (1) | ID17565A (cs) |
| IL (1) | IL121407A0 (cs) |
| MX (1) | MX9705737A (cs) |
| NO (1) | NO308213B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ328440A (cs) |
| PL (1) | PL321392A1 (cs) |
| PT (1) | PT822182E (cs) |
| RU (1) | RU2176638C2 (cs) |
| SI (1) | SI0822182T1 (cs) |
| SK (1) | SK282128B6 (cs) |
| TR (1) | TR199700704A2 (cs) |
| TW (1) | TW445251B (cs) |
| ZA (1) | ZA976735B (cs) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2018129556A1 (en) | 2017-01-09 | 2018-07-12 | Ardelyx, Inc. | Compounds and methods for inhibiting nhe-mediated antiport in the treatment of disorders associated with fluid retention or salt overload and gastrointestinal tract disorders |
| MX2011007024A (es) | 2008-12-31 | 2011-09-27 | Aedelyx Inc | Compuestos y metodos para inhibir el antiporte mediado por intercambiador de iones de sodio/iones de hidrogeno (nhe) en el tratamiento de trastornos asociados con retencion de fluido o sobrecarga de sal y trastornos del tracto gastrointestinal. |
| GB0916163D0 (en) * | 2009-09-15 | 2009-10-28 | Shire Llc | Prodrugs of guanfacine |
| KR20250026881A (ko) | 2013-04-12 | 2025-02-25 | 알데릭스, 인코포레이티드 | Nhe3-결합 화합물 및 포스페이트 수송을 저해하는 방법 |
| KR20190128626A (ko) | 2017-01-09 | 2019-11-18 | 알데릭스, 인코포레이티드 | Nhe-매개 역수송의 저해제 |
| CN118221656A (zh) | 2017-01-09 | 2024-06-21 | 阿德利克斯股份有限公司 | 可用于治疗胃肠道病症的化合物 |
| US20200368223A1 (en) | 2019-05-21 | 2020-11-26 | Ardelyx, Inc. | Methods for inhibiting phosphate transport |
| CN116492469A (zh) * | 2023-05-22 | 2023-07-28 | 遵义医科大学附属医院 | 一种通道阻滞剂在制备治疗和/或预防肝纤维疾病药物中的应用 |
| CN119118881A (zh) * | 2024-07-25 | 2024-12-13 | 中国农业大学 | 含胍基的5-氯茚满化合物及其制备方法与应用 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3929582A1 (de) * | 1989-09-06 | 1991-03-07 | Hoechst Ag | Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament |
| DE4421536A1 (de) * | 1994-06-20 | 1995-12-21 | Hoechst Ag | Perfluoralkylgruppen tragende phenylsubstituierte Alkenylcarbonsäure-guanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| SI0738712T1 (en) * | 1995-04-18 | 1999-12-31 | Hoechst Aktiengesellschaft | Anti-arrhythmic and cardioprotective substituted indenoylguanidines |
-
1996
- 1996-07-30 EP EP96112275A patent/EP0837055A1/en not_active Withdrawn
-
1997
- 1997-05-23 TW TW086106928A patent/TW445251B/zh active
- 1997-07-14 ID IDP972422A patent/ID17565A/id unknown
- 1997-07-24 DE DE69707777T patent/DE69707777T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-24 AT AT97112674T patent/ATE207888T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-07-24 SI SI9730260T patent/SI0822182T1/xx unknown
- 1997-07-24 EP EP97112674A patent/EP0822182B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-24 DK DK97112674T patent/DK0822182T3/da active
- 1997-07-24 PT PT97112674T patent/PT822182E/pt unknown
- 1997-07-24 ES ES97112674T patent/ES2164283T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-28 TR TR97/00704A patent/TR199700704A2/xx unknown
- 1997-07-28 CN CN97114777A patent/CN1064351C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-28 IL IL12140797A patent/IL121407A0/xx unknown
- 1997-07-28 AR ARP970103414A patent/AR008095A1/es unknown
- 1997-07-28 CZ CZ972411A patent/CZ241197A3/cs unknown
- 1997-07-28 AU AU31554/97A patent/AU715187B2/en not_active Ceased
- 1997-07-28 SK SK1034-97A patent/SK282128B6/sk unknown
- 1997-07-28 US US08/901,099 patent/US5900436A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-28 NZ NZ328440A patent/NZ328440A/en unknown
- 1997-07-28 KR KR1019970035527A patent/KR980009236A/ko not_active Ceased
- 1997-07-29 BR BR9704131A patent/BR9704131A/pt active Search and Examination
- 1997-07-29 MX MX9705737A patent/MX9705737A/es not_active IP Right Cessation
- 1997-07-29 HR HR970424A patent/HRP970424B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-07-29 PL PL97321392A patent/PL321392A1/xx unknown
- 1997-07-29 HU HU9701316A patent/HUP9701316A3/hu unknown
- 1997-07-29 NO NO973486A patent/NO308213B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-07-29 ZA ZA9706735A patent/ZA976735B/xx unknown
- 1997-07-29 RU RU97113146/04A patent/RU2176638C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-07-29 CA CA002211982A patent/CA2211982C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-29 JP JP20275697A patent/JP4039589B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2193026C2 (ru) | Фенилзамещенные гуанидиды алкенилкарбоновой кислоты и лекарственное средство на их основе | |
| KR100368513B1 (ko) | 퍼플루오로알킬그룹을갖는페닐-치환된알케닐카보구아니디드,이의제조방법및이를함유하는약제학적조성물 | |
| JP3718240B2 (ja) | 置換ベンゾイルグアニジン、その製造方法およびそれを含有する医薬 | |
| HU217628B (hu) | Karbamiddal helyettesített benzoilguanidinszármazékok, eljárás előállításukra, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| CZ241197A3 (cs) | Substituované indanylidinacetylguanidiny, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiva nebo diagnostika a léčiva, která je obsahují | |
| RU2160727C2 (ru) | Бензоилгуанидины, способ их получения, промежуточное соединение для их получения, способ ингибирования и лекарственное средство | |
| SK122596A3 (en) | Substituted benzoylguanidines, their preparation method, their application as a medicament or a diagnostic agent and medicaments containing them | |
| RU2182902C2 (ru) | Инденоилгуанидин, способ его получения и лекарственное средство | |
| MXPA97005737A (en) | Substitute indianilidinacylukinides, procedure for its preparation, its use as medicines or diagnostic agents and medicines containing them | |
| CZ289411B6 (cs) | Orto-substituované benzoylguanidiny, způsob jejich výroby, jejich pouľití, jakoľ i léčivo, které je obsahuje | |
| RU2182901C2 (ru) | Замещенные 1-нафтоилгуанидины и лекарственное средство на их основе | |
| JP3977897B2 (ja) | オルト−置換されたベンゾイルグアニジン、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬 | |
| CZ290027B6 (cs) | Benzoylguanidin, jeho použití jako léčivo a léčivo tento benzoylguanidin obsahující | |
| JP4160650B2 (ja) | オルト置換されたベンゾイルグアニジン、その製造法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含む医薬 | |
| JPH1081662A (ja) | ビス−オルト−置換されたベンゾイルグアニジン、その製法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬 | |
| JPH09227496A (ja) | オルト置換されたベンゾイルグアニジン、それらの製造方法、医薬または診断薬としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |