CZ289411B6 - Orto-substituované benzoylguanidiny, způsob jejich výroby, jejich pouľití, jakoľ i léčivo, které je obsahuje - Google Patents
Orto-substituované benzoylguanidiny, způsob jejich výroby, jejich pouľití, jakoľ i léčivo, které je obsahuje Download PDFInfo
- Publication number
- CZ289411B6 CZ289411B6 CZ19971696A CZ169697A CZ289411B6 CZ 289411 B6 CZ289411 B6 CZ 289411B6 CZ 19971696 A CZ19971696 A CZ 19971696A CZ 169697 A CZ169697 A CZ 169697A CZ 289411 B6 CZ289411 B6 CZ 289411B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- ortho
- manufacture
- medicament
- treatment
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 36
- AJDQRQQNNLZLPM-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)benzamide Chemical class NC(N)=NC(=O)C1=CC=CC=C1 AJDQRQQNNLZLPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 47
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 30
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims abstract description 12
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 23
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 18
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 9
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 6
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims description 5
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 claims description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 claims description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims description 3
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000035939 shock Effects 0.000 claims description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 3
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 claims description 2
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010023421 Kidney fibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 claims description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 claims 1
- 230000003510 anti-fibrotic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 claims 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 claims 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 abstract description 6
- 230000007574 infarction Effects 0.000 abstract description 6
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 abstract description 3
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract 1
- 230000035778 pathophysiological process Effects 0.000 abstract 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 abstract 1
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- -1 2-pyridylthio group Chemical group 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 9
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 8
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N geneticin Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(C)O)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N 0.000 description 8
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 8
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108091006647 SLC9A1 Proteins 0.000 description 6
- 102100030980 Sodium/hydrogen exchanger 1 Human genes 0.000 description 6
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 6
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 5
- 102100022897 Sodium/hydrogen exchanger 10 Human genes 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 4
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 4
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 4
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 4
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 108010062497 VLDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 4
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 4
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 4
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 3
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 3
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 3
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 230000008694 endothelial dysfunction Effects 0.000 description 3
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- DVLFYONBTKHTER-UHFFFAOYSA-N 3-(N-morpholino)propanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCCN1CCOCC1 DVLFYONBTKHTER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010014476 Elevated cholesterol Diseases 0.000 description 2
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 description 2
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N Magnesium oxide Chemical compound [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 230000036523 atherogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 2
- 239000013613 expression plasmid Substances 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000012105 intracellular pH reduction Effects 0.000 description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1 IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-SZSCBOSDSA-N 2-[(1s)-1,2-dihydroxyethyl]-3,4-dihydroxy-2h-furan-5-one Chemical compound OC[C@H](O)C1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-SZSCBOSDSA-N 0.000 description 1
- JDWXFXGZQATBOT-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(diaminomethylidene)-4-hydroxy-5-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound NC(N)=NC(=O)C1=CC(C(F)(F)F)=C(O)C=C1Cl JDWXFXGZQATBOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001763 2-hydroxyethyl(trimethyl)azanium Substances 0.000 description 1
- HEUKQVJXRGJQGI-UHFFFAOYSA-N 5-tert-butyl-n-(diaminomethylidene)-3-hydroxy-2-methoxybenzamide Chemical compound COC1=C(O)C=C(C(C)(C)C)C=C1C(=O)N=C(N)N HEUKQVJXRGJQGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZTDTCNHAFUJOG-UHFFFAOYSA-N 6-carboxyfluorescein Chemical compound C12=CC=C(O)C=C2OC2=CC(O)=CC=C2C11OC(=O)C2=CC=C(C(=O)O)C=C21 BZTDTCNHAFUJOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 102100030988 Angiotensin-converting enzyme Human genes 0.000 description 1
- 206010003225 Arteriospasm coronary Diseases 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- 235000019743 Choline chloride Nutrition 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010021137 Hypovolaemia Diseases 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 239000002211 L-ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000000069 L-ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- 208000007177 Left Ventricular Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 101710097665 Leucine aminopeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 1
- 101710082688 Probable leucine aminopeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 102100022147 Torsin-1A-interacting protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- UZDMVKRGAPMAQF-UHFFFAOYSA-N [4-(diaminomethylidenecarbamoyl)-5-methoxy-2-(trifluoromethyl)phenyl] acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC(OC(C)=O)=C(C(F)(F)F)C=C1C(=O)N=C(N)N UZDMVKRGAPMAQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZMFVILBGVVMPX-UHFFFAOYSA-N [5-chloro-4-(diaminomethylidenecarbamoyl)-2-(trifluoromethyl)phenyl] acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(=O)OC1=CC(Cl)=C(C(=O)N=C(N)N)C=C1C(F)(F)F WZMFVILBGVVMPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUJDXISAVZLXAM-UHFFFAOYSA-N [5-tert-butyl-3-(diaminomethylidenecarbamoyl)-2-methoxyphenyl] acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=C(OC(C)=O)C=C(C(C)(C)C)C=C1C(=O)N=C(N)N JUJDXISAVZLXAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQVGDGSRVMNMR-JCTPKUEWSA-N [[(z)-(1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidene)amino]oxy-(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium;tetrafluoroborate Chemical compound F[B-](F)(F)F.CCOC(=O)C(\C#N)=N/OC(N(C)C)=[N+](C)C FPQVGDGSRVMNMR-JCTPKUEWSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- NTECHUXHORNEGZ-UHFFFAOYSA-N acetyloxymethyl 3',6'-bis(acetyloxymethoxy)-2',7'-bis[3-(acetyloxymethoxy)-3-oxopropyl]-3-oxospiro[2-benzofuran-1,9'-xanthene]-5-carboxylate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(C(=O)OCOC(C)=O)=CC=C2C21C1=CC(CCC(=O)OCOC(C)=O)=C(OCOC(C)=O)C=C1OC1=C2C=C(CCC(=O)OCOC(=O)C)C(OCOC(C)=O)=C1 NTECHUXHORNEGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 229940127282 angiotensin receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 230000002337 anti-port Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000923 atherogenic effect Effects 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001269 cardiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- SGMZJAMFUVOLNK-UHFFFAOYSA-M choline chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCO SGMZJAMFUVOLNK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960003178 choline chloride Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 235000018823 dietary intake Nutrition 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 108010007093 dispase Proteins 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007928 imidazolide derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 201000008627 kidney hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000023196 leukoencephalopathy, developmental delay, and episodic neurologic regression syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000002934 lysing effect Effects 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000006371 metabolic abnormality Effects 0.000 description 1
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical class COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical compound [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- ACAAWOWOQIUKPI-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-4-hydroxy-2-methoxy-5-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound COC1=CC(O)=C(C(F)(F)F)C=C1C(=O)N=C(N)N ACAAWOWOQIUKPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000036278 prepulse Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000009117 preventive therapy Methods 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 230000009993 protective function Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000000054 salidiuretic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 210000004509 vascular smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 150000003752 zinc compounds Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
- C07C279/22—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylguanidines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
Orto-substituovan benzoylguanidiny obecn ho vzorce I, ve kter m substituenty R.sup.1.n. a R.sup.5.n. maj specifick² v²znam, jsou vhodn jako antiarytmick l iva s kardioprotektivn komponentou k profylaxi infarktu a k terapii infarktu a rovn i k l en anginy pectoris. Uveden slou eniny tak preventivn inhibuj patofyziologick p° hody p°i vzniku ischemicky indukovan²ch po kozen , zejm na p°i vyvol v n ischemicky indukovan²ch srde n ch arytmi .\
Description
Oblast techniky
Tento vynález se týká orto-substituovaných benzoylguanidinů, způsobu jejich výroby, jejichž použití jako léčiva nebo diagnostika, jakož i léčiva, které je obsahuje. Zmíněné orto-substituované benzoylguanidiny, charakterizované obecným vzorcem I, který je uveden níže, jsou nové látky ze skupiny substituovaných acylguanidinů, vyznačující se svou mimořádně vysokou účinností při inhibici výměny Na+/H+, velmi dobrými antiarytmickými vlastnostmi, provázenými kardioprotektivní komponentou a dostatečnou rozpustností ve vodě.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny, které jsou podobné sloučeninám obecného vzorce I podle tohoto vynálezu, jsou známé z Evropské patentové přihlášky č. 612 723 A 1. Tyto sloučeniny mají již jako substituenty na benzenovém jádře hydroxylové skupiny, ale žádné substituenty v orto-poloze, čímž se liší od orto-substituovaných benzoylguanidinů podle vynálezu.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu jsou tedy orto-substituované benzoylguanidiny obecného vzorce I
/1/, ve kterém
R1 představuje atom vodíku, trifluormethylovou skupinu nebo terc.butylovou skupinu,
R2 znamená atom vodíku nebo acetoxyskupinu,
R3 představuje atom halogenu, methoxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, terc.butylovou skupinu nebo acetoxyskupinu,
R4 představuje atom vodíku, atom halogenu nebo methoxyskupinu, a
R5 znamená atom vodíku, atom halogenu nebo methoxyskupinu, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Pokud sloučenina obsahuje jedno nebo více center asymetrie, tak mohou mít tato centra konfiguraci jak S, tak i R. Sloučeniny se mohou vyskytovat jako optické isomery, jako diastereomery, jako racemáty nebo jako jejich směsi.
- 1 CZ 289411 B6
Vynález se dále týká způsobu výroby sloučenin obecného vzorce I, který se vyznačuje tím, že se sloučenina obecného vzorce II
/11/, ve kterém substituenty R1 až R5 mají uvedený význam a L značí snadno nukleofílně substituovatelnou a lehce odstranitelnou skupinu, uvádí do reakce s guanidinem.
Aktivované deriváty kyselin obecného vzorce II, ve kterém L značí alkoxylovou skupinu, s výhodou methoxylovou skupinu, fenoxylovou skupinu, fenylthioskupinu, methylthioskupinu, 2-pyridylthioskupinu nebo dusíkatý heterocyklus, s výhodou 1-imidazolyl, lze s výhodou získávat známým způsobem zodpovídajících chloridů karboxylových kyselin /obecný vzorec II, L = atom chloru/, které se mohou připravovat opět známým způsobem zodpovídajících karboxylových kyselin /obecný vzorec II, L = hydroxylová skupina/, například působením thionylchloridu.
Kromě chloridů karboxylových kyselin obecného vzorce II /L = atom chloru/ se mohou připravovat známým způsobem i další aktivované deriváty kyselin obecného vzorce II, a to přímo z odpovídajících derivátů benzoové kyseliny /obecný vzorec II, L = hydroxylová skupina/, jako jsou například methylesteiy obecného vzorce II, ve kterém L = methoxylová skupina, reakcí s plynným chlorovodíkem vmethanolu, imidazolidy obecného vzorce II reakcí skarbonyldiimidazolem /L - 1-imidazolyl; Staab, Angew, Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351 až 367, 1962/, smíšené anhydridy obecného vzorce II reakcí s chlormravenčanem ethylnatým nebo stosylchloridem v přítomnosti triethylaminu v netečném rozpouštědle, rovněž tak i aktivací benzoových kyselin dicyklohexylkarbodiimidem /DCC/ nebo O-/(kyan(ethoxykarbonyl)methylen)amino/-l,l,3,3-tetramethyluroniumtetrafluorborátem /“TOTU“/ (viz Proceedings of the 21. European Peptide Symposium Peptides 1990, vydav. E. Giralt a D. Andreu, Escom, Leuden, 1991). Celá řada vhodných metod k přípravě aktivovaných derivátů karboxylových kyselin obecného vzorce II je popsána, i s uvedením literárních pramenů, v publikaci J. March, Advanced Organic Chemistry, Third Edition /John Wiley and Sons, 1985/, str. 350.
Reakce aktivovaného derivátu karboxylové kyseliny obecného vzorce Π s guanidinem probíhá známým způsobem v protickém nebo aprotickém polárním, ale netečném rozpouštědle. Při reakci methylesterů benzoových kyselin /obecný vzorec II, L = methoxylová skupina/ s guanidinem se osvědčil methanol, isopropylalkohol nebo tetrahydrofuran, a to při teplotách od 20 °C až k teplotě varu těchto rozpouštědel. Při většině reakcí sloučenin obecného vzorce Π s guanidinem ve formě fáze se s výhodou pracuje v aprotických netečných rozpouštědlech, jako je tetrahydrofuran, dimethoxyethan nebo dioxan. Ale také voda je upotřebitelná jako rozpouštědlo, když se přidává báze, jako například hydroxid sodný, při reakci sloučenin obecného vzorce II s guanidinem.
Když L = atom chloru, pracuje se s výhodou za přídavku činidla poutajícího kyselinu, například ve formě přebytečného guanidinu, který váže halogenvodíkovou kyselinu.
Výchozí deriváty benzoové kyseliny obecného vzorce II jsou částečně známy a v literatuře popsány. Neznámé sloučeniny obecného vzorce II lze připravovat metodami známými z literaCZ 289411 B6 tury. Získané benzoové kyseliny se potom převádějí některou z výše uvedených preparativních variant ve sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu.
Zavádění některých substituentů do polohy 2, 3, 4 a 5 se daří metodami známými z literatury, a to reakcemi s vytvořením příčné vazby /s pomocí paladia/ arylhalogenidů, popřípadě aiyltrifluormethanolfonátů, například s organostanany, organoborkyselinami nebo organoborany nebo s organickými sloučeninami mědi či zinku.
Benzoylguanidiny obecného vzorce I jsou obecně slabé báze a mohou vázat kyseliny za vzniku solí. Jako adiční soli s kyselinami přicházejí v úvahu soli všech farmakologicky přijatelných kyselin, například halogenidy, zejména hydrochloridy, mléčnany, sírany, citráty, vínany, octany, fosforečnany, methylsulfonany nebo p-toluensulfonany.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu nemají nežádoucí a nevýhodné salidiuretické účinky. Naopak, ve srovnání se známými sloučeninami se vyznačují velmi dobrými antiaiytmickými vlastnostmi, které jsou například důležité při léčení takových onemocnění, která se vyskytují při projevech nedostatku kyslíku.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou mimořádně výhodné, díky svým farmakologickým vlastnostem, jako antiarytmicky účinná léčiva s kardioprotektivní komponentou, jak k profylaxi tak i k léčení infarktu a rovněž k léčení angíny pectoris, přičemž také preventivně inhibují nebo podstatně zmenšují patogyziologické děje při vzniku ischemicky indukovaných poškození, zejména při vývoji ischemicky indukovaných srdečních arytmií. Díky svému ochrannému působení proti patologickým hypoxickým a ischemickým situacím, a díky inhibici celulámího výměnného mechanismu Na7H+, mohou být sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu používány jako léčiva k terapii všech akutních nebo chronických poškození, která jsou způsobována ischemií, nebo následkem toho primárně nebo sekundárně vznikajících onemocnění. To se týká jejich použití jako léčiv při operativních zákrocích, například při transplantacích orgánů, při čemž sloučeniny podle vynálezu mohou být používány jednou k ochraně orgánů v dárci před odnětím a po něm, k ochraně odebraných orgánů, například při manipulaci nebo při jejich uložení ve fyziologických kapalinách, jednak také při převádění do organismu příjemce. Sloučeniny podle vynálezu jsou rovněž cenná, protektivně účinkující léčiva při provádění angioplastických operativních zákroků, například na srdci nebo též na periferních cévách. V souhlase s jejich protektivním účinkem proti ischemicky indukovaným poškozením jsou sloučeniny podle vynálezu vhodné rovněž jako léčiva k léčení ischemií nervového systému, zejména centrálního nervového systému, a při tom jsou též upotřebitelné například k léčení záchvatu mrtvice nebo edému mozku. Kromě toho jsou sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I také upotřebitelné při léčení různých forem šoku, jak například alergického, kardiogenního hypovolemického a bakteriálního šoku.
Kromě toho se sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu vyznačují ještě silným inhibičním účinkem na proliferaci buněk, například na buněčnou proliferaci fibroblastů a proliferaci buněk hladkého svalstva cév. Proto přicházejí sloučeniny obecného vzorce I v úvahu jako cenná terapeutika u takových onemocnění, u kterých proliferace buněk představuje primární nebo sekundární příčinu, a mohou být proto aplikovány jako antiaterosklerotika, jako prostředky proti pozdním diabetickým komplikacím, rakovinovým onemocněním, fibrotickým onemocněním, jako je plicní fíbróza, jatemí fíbróza nebo ledvinová fíbróza, hypertrofíe nebo hyperplazie orgánů, a především při hyperplazii prostaty, popřípadě při hypertrofíi prostaty.
Sloučeniny podle vynálezu jsou účinnými inhibitory buněčné výměny sodík-protony /měnič která je při mnoha onemocněních /esenciální hypertenze, ateroskleróza, diabetes apod./ zvýšena i v takových buňkách, které jsou snadno přístupné měření, jako například v erytrocytech, trombocytech nebo leukocytech. Sloučeniny podle vynálezu jsou proto vhodné jako vynikající a jednoduché vědecké pomůcky, například při jejich použití jako diagnostik k určování a rozlišování určitých forem hypertenze, ale také aterosklerózy, diabetů, proliferaktivních onemocnění
-3 CZ 289411 B6 atd. Nadto jsou sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu vhodné při preventivní terapii, kterou se zabraňuje vzniku vysokého krevního tlaku, například esenciální hypertenze.
Kromě toho bylo nalezeno, že sloučeniny obecného vzorce I vykazují příznivé působení na lipoproteiny v séru. Všeobecně se uznává, že pro vytvoření arteriosklerotických změn v cévách, především koronárního onemocnění srdce, představují příliš vysoké hodnoty lipidů v krvi, tzv. hyerlipoproteinemie, významný rizikový faktor. Pro profylaxi a regresi aterosklerotických změn má proto mimořádný význam snížení vysokých hodnot lipoproteinů v séru. Mimo redukci celkového obsahu cholesterolu v séru má mimořádný význam i pokles podílu specifických atero10 genních lipidových frakcí tohoto celkového obsahu cholesterolu, zejména lipoproeinů s nízkou hustotou /low density lipoproteins, LDL/ a lipoproteinů s velmi nízkou hustotou /very low density lipoproteins, VLDL/, poněvadž tyto lipidové frakce představují aterogenní rizikový faktor. Naproti tomu se lipoproteinům s vysokou hustotou /High density lipoproteins/ připisuje ochranná funkce proti koronárnímu onemocnění srdce. V souhlase s tím mají být hypolipidemika 15 schopna snižovat nejen celkový cholesterol, nýbrž především VLDL a frakce LDL v celkovém cholesterolu. Nyní bylo nalezeno, že sloučeniny obecného vzorce I, pokud se týká vlivu na hladinu lipidů v séru, vykazují cenné vlastnosti, které lze terapeuticky zhodnotit. Tak například signifikantně snižují zvýšené koncentrace LDL a VLDL v séru, které lze pozorovat například při zvýšeném dietetickém přijímání potravy bohaté na cholesterol a lipidy nebo při patologických 20 změnách látkové přeměny, jako jsou geneticky podmíněné hyperlipidemie. Mohou být proto přibírány při profylaxi a při regresi aterosklerotických změn, poněvadž vyžadují kauzální rizikový faktor, k tomu patří nejen primární hyperlipidemie, ale také určité sekundární hyperlipidemi, jaké se například vyskytují při diabetů. Navíc působí sloučeniny obecného vzorce I na zřetelné snížení výskytu infarktů, které jsou vyvolávány anomáliemi v látkové přeměně, 25 a zejména na zmenšení indukované velikosti infarktu a snížení stupně jeho závažnosti. Dále vytvářejí sloučeniny obecného vzorce I účinnou ochranu proti poškozením endotelu, indukovaným anomáliemi v látkové přeměně. Touto ochrannou cév proti syndromu endoteliální dysfunkce se sloučeniny obecného vzorce I stávají cennými léčivy k prevenci a terapii spazmů koronárních cév, aterogeneze a aterosklerózy, levostranné ventrikulámí hypertrofie a dilatované 30 kardiopatie, jakož i trombotických onemocnění.
Výše uvedené sloučeniny lze tedy výhodně používat pro výrobu léčiva k léčení hypercholesterolemie; pro výrobu léčiva k prevenci aterogeneze; pro výrobu léčiva k prevenci a léčení aterosklerózy; pro výrobu léčiva k prevenci a léčení onemocnění, která jsou vyvolávána zvýše35 nou hladinou cholesterolu, pro výrobu léčiva k prevenci a léčení onemocnění, která jsou vyvolávána endoteliální dysfunkcí; pro výrobu léčiva k prevenci a léčení hypertenze, která je vyvolána ateroskerózou, pro výrobu léčiva k prevenci a léčení aterosklerózou vyvolávaných trombóz; pro výrobu léčiva k prevenci a léčení hypercholesterolemií a dysfunkcí endotelu způsobovaných ischemických poškození a postischemických reperfuzních poškození, pro výrobu léčiv k prevenci 40 a léčení hypercholesterolemií a dysfunkcí endotelu indukovaných kardiálních hypertrofií a kardiomyopatií, pro výrobu léčiv k prevenci a léčení hypercholsterolemií a dysfunkcí endotelu indukovaných spazmů koronárních cév a infarktů myokardu, pro výrobu léčiva k léčení uvedených onemocnění v kombinaci s látkami snižujícími krevní tlak, především s inhibitory ACE /Angiotensin Converting Enzyme/ a antagonisty receptorů angiotenzinu; kombinace inhibitoru 45 NHE obecného vzorce I s účinnou látkou, která snižuje krevní hladinu lipidů, s výhodou s inhibitorem HMG-CoA-reduktázy /například sLovastinem nebo Pravastinem/, přičemž naposled jmenovaná látka způsobuje hypolipidemický účinek a tím stupňuje hypolipidemické vlastnosti inhibitoru NHE obecného vzorce I, se ukázala být příznivou kombinací se zesíleným účinkem a sníženou spotřebou účinné látky.
Je nárokováno podávání inhibitorů výměny sodík-protony obecného vzorce I jako novodobých léčiv ke snížení zvýšených krevních hladin lipidů, jakož i kombinace inhibitorů výměny sodíkprotony s léčivy, která snižují krevní tlak a/nebo účinkují hypolipidemicky.
-4CZ 289411 B6
Léčiva, která obsahují některou sloučeninu obecného vzorce I, mohou být aplikována perorálně, parenterálně, intravenózně, rektálně nebo inhalačně, přičemž způsob aplikace, kterému se dává přednost, závisí na momentálních projevech onemocnění. Sloučeniny obecného vzorce I mohou být při tom aplikovány buď samotné, nebo v kombinaci s galenickými pomocnými látkami, a to jak ve veterinární, tak i v humánní medicíně.
Které pomocné látky jsou vhodné pro žádanou lékovou formuje odborníkovi zřejmé na základě jeho odborných vědomostí. Kromě rozpouštědel, gelotvomých látek, čípkových základů, pomocných tabletovacích přísad a dalších nosičů účinných složek, mohou být používány například antioxidační látky, dispergační činidla, emulgátory, protipěnidla, chuťová korigencia, konzervační látky, zprostředkovadla rozpouštění nebo barviva.
Pro perorální aplikační formu se účinné látky mísí s vhodnými přísadami, jako jsou nosiče, stabilizátory nebo netečná zřeďovadla, a obvyklými metodami se zpracovávají do vhodných aplikačních forem, jako jsou tablety, dražé, tobolky, či vodné, alkoholické nebo olejové roztoky. Jako netečné nosiče mohou sloužit například arabská guma, magnézia, uhličitan hořečnatý, fosforečnan draselný, mléčný cukr, glukóza nebo škrob, zejména kukuřičný škrob. Příprava může probíhat formou suché nebo také vlhké granulace. Jako olejové nosiče nebo jako rozpouštědla jsou například upotřebitelné rostlinné nebo živočišné oleje, jako slunečnicový olej nebo rybí tuk.
Pro subkutánní nebo intravenózní aplikaci se účinné sloučeniny, pokud je to žádoucí, uvádějí s pomocí obvyklých substancí, jako jsou zprostředkovadla rozpouštění, emulgátory nebo další pomocné látky, do formy roztoku, suspenze nebo emulze, jako rozpouštědla přicházejí v úvahu například voda, fyziologický roztok chloridu sodného nebo alkoholy, například ethanol, propylalkohol nebo glycerol, kromě toho také roztoky cukrů, například roztoky glukózy nebo manitolu, nebo také směsi různých jmenovaných rozpouštědel.
Jako farmaceutické přípravky pro aplikaci ve formě aerosolů nebo sprejů jsou vhodné například roztoky, suspenze nebo emulze účinné látky obecného vzorce I ve farmaceuticky nezávadném rozpouštědle, zejména v ethanolu nebo ve vodě, nebo ve směsi těchto rozpouštědel.
Přípravek může podle potřeby obsahovat ještě i jiné farmaceutické pomocné látky, jako jsou tenzidy, emulgátory a stabilizátory, a také hnací plyn. Takový přípravek obsahuje účinnou látku obvykle v koncentraci asi od 0,1 až asi do 10 % hmotn., zejména asi od 0,3 až asi do 3 % hmot.
Jak veliké má být dávkování aplikované účinné látky obecného vzorce I a jak častá má být aplikace, závisí na síle účinku a na délce trvání účinku použitých sloučenin; kromě toho také na druhu a závažnosti onemocnění, které má být léčeno, a pochopitelně na pohlaví, věku, hmotnosti a individuální reaktivitě savce, který má být léčen.
Průměrně činí denní dávka sloučeniny obecného vzorce I u pacienta o hmotnosti asi 75 kg nejméně 0,001 mg/kg, s výhodou 0,01 mg/kg, až nejvýše 10 mg/kg, s výhodou 1 mg/kg tělesné hmotnosti. Při akutním propuknutí onemocnění, přibližně ihned po záchvatu srdečního infarktu, mohou být potřebné ještě vyšší a především častější dávky, například až do 4 jednotlivých dávek na den. Zejména při intravenózní aplikaci, například u pacienta s infarktem na jednotce intenzivní péče, může potřebná dávka činit až 200 mg na den.
Příklady provedení vynálezu
Experimentální část
Obecný předpis pro přípravu benzoylguanidinů obecného vzorce I
Varianta A: z benzoových kyselin /obecný vzorec II, 1 = hydroxylová skupina/
- 5 CZ 289411 B6
1,0 ekvivalentu derivátu benzoové kyseliny obecného vzorce II se rozpustí, popřípadě suspenduje v bezvodém tetrahydrofuranu /5 ml/mmol/ a ihned se přidá 1,1 ekvivalentu karbonyldiimidazolu. Po míchání po dobu 2 h při teplotě místnosti se do reakčního roztoku vnese 5,0 ekvivalentu guanidinu. Po míchání přes noc se tetrahydrofuran oddestiluje za sníženého tlaku /v rotační odparce/, odparek se rozloží vodou, upraví pomocí 2 N chlorovodíkové kyseliny na pH 6 až 7 a odpovídající benzoylguanidin /vzorec 1/ se odfiltruje. Takto získané benzoylguanidiny se mohou reakcí s vodným methanolickým nebo etherickým roztokem chlorovodíku nebo jiných farmakologicky snášenlivých kyselin převádět v odpovídající soli.
Obecný předpis pro přípravu benzoylguanidinů obecného vzorce I
Varianta B: z alkylesterů benzoových kyselin /obecný vzorec II, L = O-alkylová skupina/
Směs 1,0 ekvivalentu alkylesterů benzoové kyseliny obecného vzorce II a 5,0 ekvivalentu guanidinu /volné báze/ se rozpustí v isopropylalkoholu nebo suspenduje v tetrahydrofuranu a vaří pod zpětným chladičem tak dlouho, až reakce dokonale proběhne /kontrola na tenké vrstvě/. Typická reakční doba je 2 až 5 h. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku /v rotační odparce/, odparek se vyjme do ethylacetátu a 3x promyje roztokem hydrogenkarbonátu sodného. Po vysušení pod síranem sodným se rozpouštědlo oddestiluje ve vakuu a odparek se chromatografiije na křemelině s použitím vhodného elučního činidla, například směsi ethylacetát-methanol v poměru 5:1.
/Příprava solí viz varianta A/
Příklad 1
Hydrochlorid 4-acetyloxy-2-chlor-5-trifluormethyl-benzoylguanidinu
Bezbarvé krystaly M+ + H = 324
Z 2-chlor-4-hydroxy-5-trifluormethyl-benzoylguanidinu acetylací acetylchloridem v přítomnosti uhličitanu česného v prostředí NMP a následující přípravou hydrochloridu podle varianty A.
Příklad 2
Hydrochlorid 4-acetoxy-2-methoxy-5-triflormethyl-benzoylguanidinu
Bezbarvé krystaly Μ* + H = 320
Ze 4-hydroxy-2-methoxy-5-trifluormethyl-benzoylguanidinu acetylací acetylchloridem v přítomnosti uhličitanu česného v prostředí NMP a následující přípravou hydrochloridu podle varianty A.
Příklad 3
Hydrochlorid 3-acetoxy-2-methoxy-5-terc .butyl-benzoylguanidinu
Bezbarvé krystaly M+ + H = 308
Ze 3-hydroxy-2-methoxy-5-terc.butyl-benzoylguanidinu acetylací acetylchloridem v přítomnosti uhličitanu česného v prostředí NMP a následující přípravou hydrochloridu podle varianty A.
-6CZ 289411 B6
Zkratka NMP znamená ve všech příkladech N-methylpyrrolidon.
Farmakologické údaje:
Metoda
a) Látky
BCECF-AM (acetoxymethylester 2‘,7‘-bis-(2-karboxyethyl)-5,6-karboxyfluoresceinu) byl získán od firmy Molecular Probes (Eugene, OR, USA) a připraven jeho zásobní roztok o koncentraci 1 mmol/1 v DMSO (dimethylsulfoxidu).
Reaktanty pro buněčnou kulturu byly získány od firmy Seromed Biochrom KG (Berlín, SRN), s výjimkou BSA (albuminu hovězího séra), dispasy II a geneticinu, které byly získány od firmy Boehringer Mannheim (SRN). Geneticin byl připraven jako zásobní roztok v koncentraci 80 mg/ml vHEPES-pufru (100 mmol/1, pH 7,3; HEPES = 4-(2-hydroxyethyl)-l-piperazinethansulfonová kyselina).
Všechny ostatní chemikálie byly v analytické čistotě a byly získány od firem Riedel-de-Haen (Seelze, SRN), Měrek (Darmstadt, SRN) a Sigma (Diesenhofen, SRN).
b) Buněčná kultura
Linii myších plicních fibroblastových L-buněk defektní na antiportovou aktivitu Na+/H+ (LAPÍ) poskytl prof. J. Pouysségur (University of Nice, Francie), stejně jako cDNA kódující lidský měnič sodík-vodík subtype 1 (NHE1). Tato cDNA kódující NHE1 byla vnesena do savčího expresního vektoru pMAMweo. Expresní plazmid byl transfektován do myších plicních fibroblastových buněk deficitních na NHE (LAPÍ). V buněčné kultuře za přítomnosti geneticinu byly vyselektovány buňky stabilně transfektované expresním plazmidem. Selekce buněk exprimujících funkční NHE1 byla prováděna pomocí postupu používajícího kyseliny (acid load technique), který popsal prof. Pouysségur a jeho spolupracovníci (Franchi a kol., Proč. Nati. Acad. Sci. USA (1986) 83: 9388 - 9392). Buňky exprimující NHE1 byly klonovány a dále charakterizovány pokud jde o expresi NHE1. Transfektované fibroblasty byly kultivovány vlscově médiu doplněném gentimicinem (50 pg/ml), penicilinem (100 jednotek/ml), streptomycinem (100 pg/ml), L-glutaminem (2 mmol/1), glutathionem a L-(+)-askorbovou kyselinou (obě tyto látky byly použity v koncentraci 5 pg/ml; ochranné medium Biotect), selekčním činidlem geneticinem (400 pg/ml) a tepelně inaktivovaným fetálním telecím sérem (10%).
c) Test
Měření pHj
Měření pHj bylo provedeno za použití pH-senzitivního fluorescenčního barviva 2‘,7‘-bis-(2karboxyethyl)-5,6-karboxyfluoresceinu (BCECF). Transfektované buňky exprimující NHE1 byly jemně seškrábnuty z kultivačních misek pomocí nářadí od firmy Falcon. Oddělené buňky byly centrifugovány (100 g po dobu 5 minut při teplotě místnosti) a resuspendovány vHBS (HEPESem pufrovaném fyziologickém roztoku o složení: 135 mmol/1 NaCl, 5 mmol/1 KC1, 1 mmol/1 CaCl2, 1 mmol/1 MgSO4, 20 mmol/1 HEPS (4-(2-hydroxyethyl)-l-piperazinethansulfonové kyseliny), 5 mmol/1 glukózy a 1 g/1 albuminu hovězího séra; pH 7,4). Buněčná suspenze byla inkubována s 5 μΜ acetoxymethylesteru 2‘,7‘-bis-(2-karboxyethyl)-5,6-karboxyfluoresceinu po dobu 20 minut při teplotě 37 °C. Buňky byly poté promyty pro odstranění extracelulámího barviva, resuspendovány v HBS a získaná suspenze buněk obsahující asi 8x106 fibrolastových buněk na ml byla použita pro zkoumání. Pro zajištění rovnoměrného rozmístění buněk byla suspenze uvedena do rotačního pohybu za použití míchacího zařízení od firmy Ktihn
-7CZ 289411 B6 & Bayer (Nidderau, SRN) při teplotě místnosti. Fluorescence intracelulámího BCECF byla měřena za použití duálně síťovaného jednofotonového sčítacího fluorimentu Deltascan (Photon Technology Intemational, Suth Brunswick N.J., USA) s excitační vlnovou délkou 505 a 440 nm a emisní vlnovou délkou 535 nM (šíře štěrbiny 5 nm). Držák kyvety termostaticky udržoval teplotu 37 °C.
Pro kalibraci pHj vs. úrovně fluroescence byly vzorky buněčné suspenze obsahující BCECF o objemu 25 μΐ přidány k 955 μΐ kalibračního pufru (složení: 25 mmol/1 NaCl, 120 mmol/1 KC1, 1 mmol/1 MgCl2, 1 mmol/1 CaCl2, 10 mmol/1 glukózy, 10 mmol/1 4-morfolinpropansulfonové kyseliny (MOPS), pH upraveno hydroxidem draselným na hodnotu v rozmezí od 6,6 do 7,4) a ošetřeny 20 μΐ 5% dispergátoru Triton X-100 pro lyžování buněk (Asterie a kol., 1989). Kalibrace byla prováděna na konci každé série pokusů.
Test na měnič Na+/H+ subtypu 1 a stanovení IC50
Intracelulámí acidifikace transfektovaných fíbroblastových buněk byla provedena pomocí prepulsní techniky používající chlorid amonný. Ve stručnosti byly buňky ošetřeny jak je popsáno výše s tím rozdílem, že HBS obsahoval 20 mmol/1 chloridu amonného (přidání chloridu amonného do HBS bylo vyrovnáno ekvivalentním snížením množství chloridu sodného). Intracelulámí acidifikace byla vyvolána přidáním 975 μΐ pufru bez chloridu amonného ke vzorkům (25 μΐ) buněčné suspenze obsahující chlorid amonný. Následující úrovně obnovy pH byly sledovány v roztoku obsahujícím Na+ (složení: 133,8 mmol/1 NaCl, 4,7 mmol/1 KC1, 1,25 mmol/1 CaCl2, 1,25 mmol/1 MgCl2, 0,97 mmol/1 Na2HPO4, 0,23 mmol/1 NaH2PO4, 5 mmol/1 glukózy a 5 mmol/1 HEPES, pH 7,0) nebo v roztoku neobsahujícím Na+ (složení: 133,8 mmol/1 cholinchloridu, 4,7 mmol/1 KC1, 1,25 mmol/1 CaCl2, 1,25 mmol/1 MgCl2, 0,97 mmol/1 K2HPC>4, 0,25 mmol/1 KH2PO4, 5 mmol/1 glukózy a 5 mmol/1 HEPES, pH 7,0). Pro test byly rychlosti obnovy zaznamenávány 2 minuty. Křivka obnovy pH, v roztoku obsahujícím Na+ byla definována jako 100% aktivita NHE a křivka obnovy pHj v roztoku neobsahujícím Na+ byla definována jako 0% aktivita NHE.
Testované sloučeniny byly rozpuštěny v dimethylsulfoxidu (DMSO) ve 100-násobně vyšší koncentraci a přidány k roztoku obsahujícímu Na+, před přidáním buněk. Pro stanovení residuální aktivity byly sloučeniny testovány při koncentraci 3 μΜ.
Sloučeniny z výše uvedených příkladů vykazovaly ve výše uvedených testů následující hodnoty: sloučenina z příkladu 1: reziduální aktivita 5 % sloučenina z příkladu 2: reziduální aktivita 14 % sloučenina z příkladu 3: hodnota IC50 0,24 pmol/l.
Průmyslová využitelnost
Orto-substituované benzoylguanidiny podle vynálezu jsou díky svým příznivým farmakodynamickým a fyzikálním vlastnostem (dostatečná rozpustnost ve vodě) vhodnými výchozími látkami pro výrobu léčiv, jejichž indikacemi jsou onemocnění oběhového a nervového systému a navíc i onemocnění, která jsou vyvolána zvýšenou hladinou cholesterolu v organismu. V kombinaci s obvyklými pomocnými farmaceutickými látkami je lze zpracovávat do různých lékových forem, které jsou používány při běžných způsobech aplikace.
Claims (15)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Orto-substituované benzoylguanidiny obecného vzorce I ve kterémR1 představuje atom vodíku, trifluormethylovou skupinu nebo terc.butylovou skupinu,R2 znamená atom vodíku nebo acetoxyskupinu,R3 představuje atom halogenu, methoxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, terc.butylovou skupinu nebo acetoxyskupinu,R4 představuje atom vodíku, atom halogenu nebo methoxyskupinu, aR5 znamená atom vodíku, atom halogenu nebo methoxyskupinu, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
- 2. Způsob výroby orto-substituovaného benzoylguanidinu obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II ve kterém mají symboly R1 až R5 významy uvedené v nároku 1 a L znamená snadno nukleofilne substituovatelnou a lehce odstranitelnou skupinu, podrobí reakci s guanidem.
- 3. Použití orto-substituovaného benzoylguanidinu obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva k léčení nebo profylaxi onemocnění, která jsou vyvolána ischemickými stavy.
- 4. Orto-substituovaný benzoylguanidin obecného vzorce I podle nároku 1 pro použití k léčení a profylaxi onemocnění, která jsou vyvolána ischemickými stavy.-9CZ 289411 B6
- 5. Použití orto-substituovaného benzoylguanidinu obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva k léčení nebo profylaxi srdečního infarktu a arytmie.
- 6. Použití orto-substituovaného benzoylguanidinu obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva k léčení nebo profylaxi angíny pectoris.
- 7. Použití orto-substituovaného benzoylguanidinu obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva k léčení nebo profylaxi ischemických stavů srdce.
- 8. Použití orto-substituovaného benzoylguanidinu obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva k léčení nebo profylaxi ischemických stavů periferního a centrálního nervového systému a záchvatu mrtvice.
- 9. Použití orto-substituovaného benzoylguanidinu obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva k léčení nebo profylaxi ischemických stavů periferních orgánů a končetin.
- 10. Použití orto-substituovaného benzoylguanidinu obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva k léčení stavů šoku.
- 11. Použití orto-substituovaného benzoylguanidinu obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu prostředku upotřebitelného při chirurgických operacích a transplantacích orgánů.
- 12. Použití orto-substituovaného benzoylguanidinu obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu prostředku ke konzervování a ukládání transplantátů pro chirurgické zákroky.
- 13. Použití orto-substituovaného benzoylguanidinu obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva k léčení onemocnění, jejichž primární nebo sekundární příčinou je buněčná proliferace, a tedy jeho použití pro výrobu antiaterosklerotika, prostředku proti pozdním diabetickým komplikacím, proti rakovinným onemocněním, proti fibrotickým onemocněním jako je fibróza plic, fibróza jater nebo fibróza ledvin, a proti hyperplazii prostaty.
- 14. Použití orto-substituovaného benzoylguanidinu obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva k léčení nebo profylaxi poruch metabolismu tuků.
- 15. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství orto-substituovaného benzoylguanidinu obecného vzorce I podle nároku 1.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19622370A DE19622370A1 (de) | 1996-06-04 | 1996-06-04 | Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ169697A3 CZ169697A3 (en) | 1997-12-17 |
| CZ289411B6 true CZ289411B6 (cs) | 2002-01-16 |
Family
ID=7796095
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19971696A CZ289411B6 (cs) | 1996-06-04 | 1997-06-02 | Orto-substituované benzoylguanidiny, způsob jejich výroby, jejich pouľití, jakoľ i léčivo, které je obsahuje |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6011063A (cs) |
| EP (1) | EP0811610B1 (cs) |
| JP (1) | JP4101904B2 (cs) |
| KR (1) | KR980002019A (cs) |
| CN (1) | CN1064956C (cs) |
| AR (1) | AR008761A1 (cs) |
| AT (1) | ATE209630T1 (cs) |
| AU (1) | AU723665B2 (cs) |
| BR (1) | BR9703440A (cs) |
| CA (1) | CA2206758C (cs) |
| CZ (1) | CZ289411B6 (cs) |
| DE (2) | DE19622370A1 (cs) |
| DK (1) | DK0811610T3 (cs) |
| ES (1) | ES2166487T3 (cs) |
| HR (1) | HRP970304B1 (cs) |
| HU (1) | HUP9700989A3 (cs) |
| ID (1) | ID17038A (cs) |
| IL (1) | IL120988A0 (cs) |
| MX (1) | MX9704094A (cs) |
| NO (1) | NO310188B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ314973A (cs) |
| PL (1) | PL185757B1 (cs) |
| PT (1) | PT811610E (cs) |
| RU (1) | RU2214397C2 (cs) |
| SI (1) | SI0811610T1 (cs) |
| SK (1) | SK282628B6 (cs) |
| TR (1) | TR199700453A2 (cs) |
| TW (1) | TW429243B (cs) |
| ZA (1) | ZA974869B (cs) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6410563B1 (en) | 1999-12-22 | 2002-06-25 | Merck Frosst Canada & Co. | Substituted 8-arylquinoline phosphodiesterase-4 inhibitors |
| US6639077B2 (en) | 2000-03-23 | 2003-10-28 | Merck Frosst Canada & Co. | Tri-aryl-substituted-ethane PDE4 inhibitors |
| MY123585A (en) | 2000-03-23 | 2006-05-31 | Merck Canada Inc | Tri-aryl-substituted-ethane pde4 inhibitors. |
| AU2001261962B2 (en) | 2000-05-25 | 2005-04-21 | Merck Frosst Canada Ltd | Fluoroalkoxy-substituted benzamide dichloropyridinyl n-oxide pde4 inhibitor |
| US6740666B2 (en) | 2000-12-20 | 2004-05-25 | Merck & Co., Inc. | Substituted 8-arylquinoline phosphodiesterase-4 inhibitors |
| ES2247325T3 (es) | 2001-05-24 | 2006-03-01 | MERCK FROSST CANADA & CO. | Inhibidores de 1-biaril-1,8-naftiridin-4-ona fosfodiesterasa-4. |
| JO2311B1 (en) | 2001-08-29 | 2005-09-12 | ميرك فروست كندا ليمتد | Alkyl inhibitors Ariel phosphodiesterase-4 |
| JP4493341B2 (ja) | 2002-03-12 | 2010-06-30 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | 代謝型グルタメート受容体−５の二アリール置換テトラゾールモジュレータ |
| GB0916163D0 (en) * | 2009-09-15 | 2009-10-28 | Shire Llc | Prodrugs of guanfacine |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ284456B6 (cs) * | 1992-02-15 | 1998-12-16 | Hoechst Aktiengesellschaft | Aminosubstituované benzoylguanidiny, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiv a léčivo, které je obsahuje |
| DK0612723T3 (da) * | 1993-02-20 | 1998-03-30 | Hoechst Ag | Substituerede benzoylguanidiner, fremgangsmåde til fremstilling, deres anvendelse som lægemiddel, som inhibitor af den cellulære Na+/H+-udbytning eller som diagnostikum samt lægemiddel med indhold deraf |
| DE4318756A1 (de) * | 1993-06-05 | 1994-12-08 | Hoechst Ag | Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE4327244A1 (de) * | 1993-08-13 | 1995-02-16 | Hoechst Ag | Harnstoffsubstituierte Benzoylguandine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE4328869A1 (de) * | 1993-08-27 | 1995-03-02 | Hoechst Ag | Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE4422685A1 (de) * | 1994-06-29 | 1996-01-04 | Hoechst Ag | Ortho-amino-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
-
1996
- 1996-06-04 DE DE19622370A patent/DE19622370A1/de not_active Withdrawn
-
1997
- 1997-05-22 EP EP97108258A patent/EP0811610B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-22 PT PT97108258T patent/PT811610E/pt unknown
- 1997-05-22 AT AT97108258T patent/ATE209630T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-05-22 DK DK97108258T patent/DK0811610T3/da active
- 1997-05-22 DE DE59705495T patent/DE59705495D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-22 ES ES97108258T patent/ES2166487T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-22 SI SI9730284T patent/SI0811610T1/xx unknown
- 1997-05-30 NZ NZ314973A patent/NZ314973A/en unknown
- 1997-06-02 ID IDP971869A patent/ID17038A/id unknown
- 1997-06-02 AU AU24650/97A patent/AU723665B2/en not_active Ceased
- 1997-06-02 TR TR97/00453A patent/TR199700453A2/xx unknown
- 1997-06-02 AR ARP970102385A patent/AR008761A1/es unknown
- 1997-06-02 TW TW086107502A patent/TW429243B/zh active
- 1997-06-02 SK SK696-97A patent/SK282628B6/sk unknown
- 1997-06-02 CZ CZ19971696A patent/CZ289411B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-06-02 CN CN971054797A patent/CN1064956C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-06-03 RU RU97109913/04A patent/RU2214397C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-06-03 ZA ZA9704869A patent/ZA974869B/xx unknown
- 1997-06-03 US US08/868,077 patent/US6011063A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-03 IL IL12098897A patent/IL120988A0/xx unknown
- 1997-06-03 NO NO19972527A patent/NO310188B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-06-03 JP JP14439397A patent/JP4101904B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-06-03 MX MX9704094A patent/MX9704094A/es unknown
- 1997-06-03 PL PL97320327A patent/PL185757B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-06-03 HR HR970304A patent/HRP970304B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-06-03 KR KR1019970022785A patent/KR980002019A/ko not_active Ceased
- 1997-06-03 HU HU9700989A patent/HUP9700989A3/hu unknown
- 1997-06-04 BR BR9703440A patent/BR9703440A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-06-04 CA CA002206758A patent/CA2206758C/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO309468B1 (no) | Fenylsubstituerte alkenylkarboksylsyreguanidider, en fremgangsmåte for deres fremstilling, deres anvendelse såvel som legemidler inneholdende dem | |
| MXPA97006380A (en) | Guarides of alkenil-carboxylic acids replaced with phenyl, procedures for preparation, use as a medicine or diagnostic agent, as well as a medication that contains them | |
| HU217635B (hu) | Orto-szubsztituált benzoil-guanidin-származékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| CZ287263B6 (en) | Guanidides of phenyl substituted alkenylcarboxylic acid carrying perfluoroalkyl groups, process of their preparation, their use as medicaments or diagnostic agents as well as medicament containing thereof | |
| RU2164913C2 (ru) | Гуанидиды алкенилкарбоновых кислот, способ их получения, способ ингибирования клеточного na+/h+-обмена и фармацевтическая композиция | |
| CZ289411B6 (cs) | Orto-substituované benzoylguanidiny, způsob jejich výroby, jejich pouľití, jakoľ i léčivo, které je obsahuje | |
| CZ289327B6 (cs) | Substituované guanididy skořicové kyseliny, způsob jejich výroby a léčivo, které je obsahuje | |
| US6632840B1 (en) | Monoacyl-substituted guanidines, a process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic aid, and pharmaceutical compositions containing them | |
| CZ291188B6 (cs) | Benzoylguanidiny, způsob jejich přípravy, jejich pouľití a léčiva tyto benzoylguanidiny obsahující | |
| CZ291240B6 (cs) | 4-Fluoralkylsubstituované benzoylguanidiny, způsob jejich výroby, jejich pouľití jako léčiva nebo diagnostika, jakoľ i léčivo, které je obsahuje | |
| CZ109696A3 (en) | Antiarrhythmic and cardioprotective substituted indenoylguanidines | |
| SK282128B6 (sk) | Substituované indanylidínacetylguanidíny, spôsob ich prípravy, ich použitie ako liečiva alebo diagnostika a liečivá, ktoré ich obsahujú | |
| US6001881A (en) | Ortho-substituted benzoylguanidines, a process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic agent, and a medicament comprising them | |
| SK282356B6 (sk) | Substituované 1-naftoylguanidíny, spôsob ich výroby, ich použitie ako liečiva alebo diagnostického prostriedku a liečivo, ktoré ich obsahuje | |
| CZ290027B6 (cs) | Benzoylguanidin, jeho použití jako léčivo a léčivo tento benzoylguanidin obsahující | |
| US5856574A (en) | Ortho-subsituted benzoylguanidines, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament containing them | |
| US6262123B1 (en) | Ortho-substituted benzoylguanidines, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament comprising them | |
| CZ161697A3 (cs) | Bis-orto-substituované benzoylguanidiny, způsob jejich výroby, jejich použití jako léčiva nebo diagnostika, jakož i léčivo, které je obsahuje | |
| CZ97698A3 (cs) | Ortho-substituované benzoylguanidiny, způsob jejich přípravy, léčivo, které je obsahuje, a jejich použití | |
| CZ338296A3 (cs) | Diguanidiny substituovaných benzendikarboxylových kyselin, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiva nebo diagnostika, jakož i léčivo, které je obsahuje | |
| SK27597A3 (en) | Ortho-substituted benzoylguanidines, preparation method thereof, their use as a drug or diagnostic agent, as well as a drug containing the same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20040602 |