CZ291240B6 - 4-Fluoralkylsubstituované benzoylguanidiny, způsob jejich výroby, jejich pouľití jako léčiva nebo diagnostika, jakoľ i léčivo, které je obsahuje - Google Patents
4-Fluoralkylsubstituované benzoylguanidiny, způsob jejich výroby, jejich pouľití jako léčiva nebo diagnostika, jakoľ i léčivo, které je obsahuje Download PDFInfo
- Publication number
- CZ291240B6 CZ291240B6 CZ19962120A CZ212096A CZ291240B6 CZ 291240 B6 CZ291240 B6 CZ 291240B6 CZ 19962120 A CZ19962120 A CZ 19962120A CZ 212096 A CZ212096 A CZ 212096A CZ 291240 B6 CZ291240 B6 CZ 291240B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- formula
- medicament
- trifluoromethyl
- Prior art date
Links
- AJDQRQQNNLZLPM-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)benzamide Chemical class NC(N)=NC(=O)C1=CC=CC=C1 AJDQRQQNNLZLPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 25
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 48
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 42
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 28
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 22
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 19
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 18
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims abstract description 3
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims abstract description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 19
- -1 methoxy, hydroxyl Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 11
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 10
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 10
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 6
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 6
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000035939 shock Effects 0.000 claims description 3
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000004321 preservation Methods 0.000 claims 2
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 claims 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 claims 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N amiloride Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=NC(Cl)=C(N)N=C1N XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960002576 amiloride Drugs 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- QDERNBXNXJCIQK-UHFFFAOYSA-N ethylisopropylamiloride Chemical compound CCN(C(C)C)C1=NC(N)=C(C(=O)N=C(N)N)N=C1Cl QDERNBXNXJCIQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXMUPNVSYKGKMY-UHFFFAOYSA-N 3-amino-6-chloro-n-(diaminomethylidene)-5-(dimethylamino)pyrazine-2-carboxamide Chemical compound CN(C)C1=NC(N)=C(C(=O)N=C(N)N)N=C1Cl RXMUPNVSYKGKMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N Magnesium oxide Chemical compound [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 2
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 2
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 2
- JEPIQSVEMCIGKA-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-3-methylsulfonyl-4-(trifluoromethyl)benzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CS(=O)(=O)C1=CC(C(=O)NC(N)=N)=CC=C1C(F)(F)F JEPIQSVEMCIGKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 230000000054 salidiuretic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1 IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 1
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010021137 Hypovolaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940122767 Potassium sparing diuretic Drugs 0.000 description 1
- 206010038468 Renal hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- FPQVGDGSRVMNMR-JCTPKUEWSA-N [[(z)-(1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidene)amino]oxy-(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium;tetrafluoroborate Chemical compound F[B-](F)(F)F.CCOC(=O)C(\C#N)=N/OC(N(C)C)=[N+](C)C FPQVGDGSRVMNMR-JCTPKUEWSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000009692 acute damage Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000001269 cardiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000009693 chronic damage Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007928 imidazolide derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000008627 kidney hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- LQODVVRNKLSHHZ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-methylsulfonyl-4-(trifluoromethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C(S(C)(=O)=O)=C1 LQODVVRNKLSHHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGAGCQPVCPGBJM-UHFFFAOYSA-N methyl 4-bromo-3-methylsulfonylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(Br)C(S(C)(=O)=O)=C1 QGAGCQPVCPGBJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical class COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035778 pathophysiological process Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000003286 potassium sparing diuretic agent Substances 0.000 description 1
- 229940097241 potassium-sparing diuretic Drugs 0.000 description 1
- CUNPJFGIODEJLQ-UHFFFAOYSA-M potassium;2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C(F)(F)F CUNPJFGIODEJLQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 150000003216 pyrazines Chemical class 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 201000002793 renal fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 230000000894 saliuretic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004509 vascular smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/01—Sulfonic acids
- C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C309/45—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton
- C07C309/52—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by doubly-bound oxygen atoms
- C07C309/53—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by doubly-bound oxygen atoms the carbon skeleton containing carbon atoms of quinone rings
- C07C309/54—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by doubly-bound oxygen atoms the carbon skeleton containing carbon atoms of quinone rings at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Surgery (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
Benzoylguanidiny obecn ho vzorce I, ve kter m R(1) je R(4)-SO.sub.m.n. nebo R(5)R(6)N-SO.sub.2.n.-, m je 1 nebo 2, R(4) a R(5) jsou v dy (C.sub.1.n.-C.sub.8.n.)-alkyl, (C.sub.3.n.-C.sub.6.n.)-alkenyl, trifluormethyl nebo -C.sub.n.n.H.sub.2n.n.-R(7), n je 0, 1, 2, 3 nebo 4, R(6) je vod k nebo (C.sub.1.n.-C.sub.4.n.)-alkyl, R(7) je (C.sub.3.n.-C.sub.8.n.)-cykloalkyl nebo fenyl, pop° pad substituovan², nebo je R(5) vod k, nebo R(5) a R(6) dohromady tvo° 4 nebo 5 methylenov²ch skupin, z nich jedna skupina -CH.sub.2.n.- m e b²t nahrazena kysl kem, s rou, iminoskupinou, N-methylem nebo N-benzylem, nebo je R(1) -SR(10), R(10) je vod k, (C.sub.1.n.-C.sub.8.n.)-alkyl, C.sub.s.n.H.sub.2s.n.-(C.sub.3.n.-C.sub.8.n.)-cykloalkyl nebo pop° pad substituovan² aromatick² syst m, a s je 0, 1 nebo 2, R(2) je -(CH.sub.2.n.).sub.u.n.-(CF.sub.2.n.).sub.t.n.-CF.sub.3.n., t je 0, 1, 2 nebo 3, u je 0 nebo 1, a R(3) je vod k nebo m nez visle v²znam definovan² pro R(1), jako i jejich farmaceuticky p°ijateln soli. Tyto slou eniny lze z skat reakc slou enin obecn ho vzorce II s guanidinem a vykazuj vynikaj c · inek na ob hov² syst m.\
Description
Oblast techniky
Vynález se týká 4-fluoralkylsubstituovaných benzoylguanidinů, způsobu jejich výroby, jejich použití jako léčiva nebo diagnostika a léčiv, které je obsahují.
Dosavadní stav techniky
Nejvýznamnějším zástupcem acylguanidinů je pyrazinový derivát amilorid, který je používán v terapii jako diuretikum, které šetří draslík. Mnoho dalších sloučenin typu amiloridu je popsáno v literatuře, jako je například dimethylamilorid nebo ethylizopropylamilorid.
NH amilorid: R', R = atom vodíku, dimethylamilorid: R', R = methylová skupina, ethylizopropylamilorid: R' = ethylová skupina; R = izopropylová skupina.
Mimo to jsou známy výzkumy, které poukazují na antiarytmické vlastnosti amiloridu /Circulation 79, 1257 - 1263, 1989/. Širšímu používání amiloridu jako antiarytmika brání to, že tento efekt je málo výrazný a objevuje se v doprovodu hypotonického a saluretického účinku, přičemž tyto vedlejší účinky jsou při léčení poruch srdečního rytmu nežádoucí.
Poukazy na antiarytmické vlastnosti amiloridu byly rovněž získány při pokusech na izolovaných zvířecích srdcích /Eur. Heard J. 9 /suppl. 1/: 167, 1988 /book of abstracts//. Tak bylo například na krysích srdcích nalezeno, že uměle vyvolané kmitání komor bylo možno působením amiloridu zcela potlačit. Ještě účinnější než amilorid byl v tomto modelu výše zmíněný derivát amiloridu ethylizopropylamilorid.
V patentovém spise US 5 091 394 a v patentovém spise US 5 373 024 jsou popsány benzoylguanidiny, které ale nemají žádné fluorované alkylsubstituenty.
V patentovém spise US 3 780 027 jsou chráněny acylguanidiny, které jsou strukturně podobné sloučeninám obecného vzorce I a jsou odvozeny od komerčně dostupných diuretik, jako je bumetamid, a tedy se rovněž netýká fluorovaných sloučenin. U těchto sloučenin se udává silná salidiuretická účinnost.
Evropský vykládací spis č. 612 723 již popisuje sloučeniny, které jsou příbuzné sloučeninám podle vynálezu, které však ještě vykazují z mnoha hledisek neuspokojující vlastnosti. Zejména nejsou mezi nimi popsány sloučeniny se substituenty v p-poloze, které by obsahovaly fluor.
-1 CZ 291240 B6
Podstata vynálezu
Vynález se týká benzoylguanidinů obecného vzorce I
ve kterém
R( 1) znamená skupinu R(4) -SOm nebo R(5)R(6)N-SO2-, m má hodnotu 1 nebo 2,
R(4) a R(5) nezávisle na sobě znamenají vždy alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu nebo skupinu -CnH2n-R(7), n má hodnotu 0,1,2, 3 nebo 4,
R(6) představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku,
R(7) znamená cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 3 substituenty vybranými ze souboru zahrnující atom fluoru a chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxylovou skupinu a skupinu NR(8)R(9),
R(8) a R(9) znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo
R(5) znamená též atom vodíku, nebo
R(5) a R(6) spolu dohromady tvoří 4 nebo 5 methylenových skupin, z nichž jedna skupina
-CH2- může být nahrazena atomem kyslíku nebo síry, iminoskupinou, Ν’methylovou skupinou nebo N-benzylovou skupinou, nebo
R(l) představuje skupinu-SR( 10),
R(10) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, seskupení CsH2s-cykloalkyl se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části, nebo aromatický systém vybraný ze skupiny zahrnující pyridylovou, pyrrolylovou, 45 chinolylovou, izochinolylovou, imidazolylovou a fenylovou skupinu, a
-2CZ 291240 B6 s má hodnotu 0, 1 nebo 2, přičemž aromatické systémy, kterými jsou pyridylová, pyrrolylová, chinolylová, izochinolylová, imidazolylová a fenylová skupina, jsou nesubstituované nebo substituované 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom fluoru a chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu a dimethylaminoskupinu,
R(2) představuje skupinu -(CH2)u(CF2)t-CF3, t má hodnotu 0, 1, 2 nebo 3, u má hodnotu 0 nebo 1, a
R(3) znamená atom vodíku nebo má nezávisle význam definovaný pro R(l), jakož i jejich farmaceuticky přijatelných solí.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde
R(1) znamená skupinu R(4)-SOm nebo R(5)R(6)N-SO2m má hodnotu 1 nebo 2,
R(4) a R(5) nezávisle na sobě znamenají vždy alkylovou skupinu s 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu nebo skupinu-CnH2n-R(7), n má hodnotu 0, 1 nebo 2,
R(6) představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku,
R(7) znamená cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, nebo
R( 1) představuje skupinu -SR( 10),
R(10) znamená alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, seskupení CsH2s-cykloalkyl se 3 až 8 atomy uhlíku v acykloalkylové části, nebo aromatický systém vybraný ze skupiny zahrnující pyridylovou, pyrrolylovou, chinolylovou, izochinolylovou, imidazolylovou a fenylovou skupinu, a s má hodnotu 0,1 nebo 2, přičemž aromatické systémy, kterými jsou pyridylová, pyrrolylová, chinolylová, izochinolylová, imidazolylová a fenylová skupina, jsou nesubstituované nebo substituované 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom fluoru a chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu a dimethylaminoskupinu,
-3CZ 291240 B6
R(2) představuje skupinu -(CF2)t-CF3, t má hodnotu 0 nebo 1, a
R(3) znamená atom vodíku nebo má nezávisle význam definovaný pro R( 1), jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Mimořádné výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde
R( 1) znamená skupinu R(4)-SO2 nebo R(5)R(6)N-SO2~,
R(4) a R(5) nezávisle na sobě znamenají vždy alkylovou skupinu s 1,2,3,4, 5,6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu se 3,4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku,
R(6) představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1,2,3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo
R( 1) představuje skupinu -SR( 10),
R( 10) znamená alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, seskupení CsH2s-cykloalkyl se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části, nebo aromatický systém vybraný ze skupiny zahrnující pyridylovou, pyrrolylovou, chinolylovou, izochinolylovou, imidazolylovou a fenylovou skupinu, a s má hodnotu 0, 1 nebo 2, přičemž aromatické systémy, kterými jsou pyridylová, pyrrolylová, chinolylová, izochinolylová, imidazolylová a fenylová skupina, jsou nesubstituované nebo substituované 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom fluoru a chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu a dimethylaminoskupinu,
R(2) představuje trifluormethylovou skupinu, a
R(3) znamená atom vodíku, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde
R(l) znamená skupinu R(4)-SO2,
R(4) znamená alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu s 5 nebo 6 atomy uhlíku, nebo
R( 1) představuje skupinu -SR( 10),
R( 10) znamená alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 5 nebo 6 atomy uhlíku, nebo aromatický systém vybraný ze skupiny zahrnující
-4CZ 291240 B6 pyridylovou, pyrrolylovou, chinolylovou, izochinolylovou, imidazolylovou a fenylovou skupinu, přičemž aromatické systémy, kterými jsou pyridylová, pyrrolylová, chinolylová, izochinolylová, imidazolylová a fenylová skupina, jsou nesubstituované nebo substituované 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom fluoru a chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu a dimethylaminoskupinu,
R(2) představuje trifluormethylovou skupinu, a
R(3) znamená atom vodíku, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Pokud některý ze substituentů R(l) až R(10) obsahuje jedno nebo více center asymetrie, tak mohou mít konfiguraci jak S tak i R. Sloučeniny se mohou vyskytovat jako optické izomery, diastereomery, racemáty nebo jejich směsi. Přítomné alkylové skupiny mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec.
Vynález se dále týká způsobu výroby sloučenin obecného vzorce I, jehož podstata spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce Π
(ID, uvádí do reakce s guanidinem, přičemž R/l/ až R/3/ mají uvedený význam a L značí snadno nukleofilně substituovatelnou, lehce odštěpitelnou skupinu.
Aktivované deriváty kyselin obecného vzorce II, ve kterém L značí alkoxylovou skupinu, s výhodou methoxylovou skupinu, fenoxylovou skupinu, fenylthioskupinu, methylthioskupinu, 2-pyridylthioskupinu nebo dusíkatý heterocyklus, s výhodou 1-amidazolyl, lze výhodně získat známým způsobem z příslušných chloridů karboxylových kyselin /obecný vzorec II, L = atom chloru/, které se mohou připravovat opět známým způsobem zodpovídajících kyselin /obecný vzorec II, L = hydroxylová skupina/, například působením thionylchloridu.
Kromě chloridů karboxylových kyselin obecného vzorce II /L = atom chloru/ se mohou připravit i další aktivované deriváty kyselin obecného vzorce II, a to přímo z příslušných derivátů benzoové kyseliny /obecný vzorec II, L = hydroxylová skupina/, jako například methylestery obecného vzorce II, kde L = methoxylová skupina, reakcí s plynným chlorovodíkem v methanolu, imidazolidy obecného vzorce II reakcí s karbonyldiimidazolem /L = 1-imidazolylová skupina; Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351 až 367 /1962//, smíšené anhydridy obecného vzorce II reakcí s chlormravenčanem ethylnatým nebo s tosylchloridem v přítomnosti triethylaminu, v netečném rozpouštědle, rovněž tak i aktivací benzoových kyselin dicyklohexylkarbodiimidem /DCC/ nebo s pomocí O-/(kyan(ethoxykarbonyl)-methyl)amino/-l,l,3,3-tetramethyluroniumtetrafluorborátu /“TOTU“/ /Weis a Krommer, Chemiker Zeitung 98, 817, 1974/. Celá řada vhodných metod k přípravě aktivovaných derivátů karboxylových kyselin obecného vzorce II je popsán, i s uvedením literárních pramenů, v této práci: J. March, Advanced Organic Chemistry, Third Edition /John Wiley and Sons, 1985/, str. 350.
-5CZ 291240 B6
Reakce aktivovaného derivátu karboxylové kyseliny obecného vzorce II s guanidinem probíhá známým způsobem v protickém nebo aprotickém polárním, ale netečném organickém rozpouštědle. Při reakci methylesterů kyselin benzoových /obecný vzorec II, L = methoxylová skupina/ s guanidinem se osvědčil methanol, izopropylalkohol nebo tetrahydrofuran, a to při teplotách od 20 °C až k teplotě varu těchto rozpouštědel. Při většině reakcí sloučenin obecného vzorce II s bází guanidinu se s výhodou pracovalo v aprotických netečných rozpouštědlech, jako je tetrahydrofuran, dimethoxyethan nebo dioxan. Ale také voda je upotřebitelná jako rozpouštědlo, když se přidá báze, jako například hydroxid sodný, při reakci sloučeniny obecného vzorce II s guanidinem.
Když L = atom chloru, pracuje se s výhodou za přídavku činidla poutajícího kyselinu, například ve formě přebytečného guanidinu, který váže halogenvodíkovou kyselinu.
Výchozí derivát benzoové kyseliny obecného vzorce II jsou částečně známy a v literatuře popsány. Neznámé sloučeniny obecného vzorce II lze připravovat metodami známými z literatury. Získané benzoové kyseliny se potom převádějí některou zvýše uvedených preparativních variant ve sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu.
Benzoylguanidiny obecného vzorce I jsou obecně slabé báze a mohou vázat kyseliny za vzniku solí. Jako adiční soli s kyselinami přicházejí v úvahu soli všech farmakologicky snášenlivých kyselin, například halogenidy, zejména hydrochloridy, mléčnany, sírany, citronany, vínany, octany, fosforečnany, methylsulfonany nebo p-toluensulfonany.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou substituované acylguanidiny.
Sloučeniny podle vynálezu nemají nežádoucí a nevýhodné salidiuretické účinky, zato ale velmi dobré antiarytmické vlastnosti, které jsou například důležité při léčení takových onemocnění, která se vyskytují při projevech nedostatku kyslíku. Sloučeniny obecného vzorce I jsou mimořádně výhodné, díky svým farmakologickým vlastnostem, jako antiarytmicky účinná léčiva s karbioprotektivním komponentou k profylaxi i léčení infarktu a rovněž k léčení angíny pectoris, přičemž také preventivně inhibují nebo podstatně zmenšují patofyziologické pochody při vzniku ischemicky indukovaných poškození, zejméně při vzniku ischemicky indukovaných srdečních arytmií. Díky svému ochrannému působení proti patologickým hypoxickým a ischemickým situacím a díky inhibici celulárního výměnného mechanismu Na+/JT mohou být sloučeniny obecného vzorce používány jako léčiva k terapii všech akutních nebo chronických poškození, která jsou způsobena ischemií, nebo následkem toho primárně nebo sekundárně vznikajících onemocnění. To se týká jejich použití jako prostředků při operativních zákrocích, například při transplantacích orgánů, přičemž sloučeniny mohou být používány jednak k ochraně orgánů u dárce před odnětím a po něm, k ochraně odebraných orgánů, například při manipulaci nebo při jejich uložení ve fyziologických kapalinách lázní, jednak také při převádění do organismu příjemce. Sloučeniny jsou rovněž cenná, protektivně účinkující léčiva při provádění angioplastických operativních zákroků, například na srdci nebo též na periferních cévách. V souhlase s protektivním účinkem při ischemicky indukovaných poškozeních jsou sloučeniny podle vynálezu také vhodné jako léčiva k terapii ischemií nervového systému, zejména centrálního nervového systému, přičemž jsou upotřebitelné například k léčení záchvatu mrtvice nebo edému mozku. Kromě toho jsou sloučeniny obecného vzorce I rovněž použitelné při léčení záchvatu mrtvice nebo edému mozku. Kromě toho jsou sloučeniny obecného vzorce I rovněž použitelné při léčení různých forem šoku, jako například alergického, kardiogenního, hypovolemického a bakteriálního šoku.
Mimo jiné se sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu vyznačují silným inhibičním účinkem na proliferaci buněk, například na proliferaci buněk fibroblastů a proliferaci buněk hladkého svalstva cév. Proto přicházejí sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu v úvahu jako cenná terapeutika takových onemocnění, při kterých představuje proliferaci buněk primární nebo
-6CZ 291240 B6 sekundární příčinu, proto mohou být používány jako antianterosklerotika, jako prostředky proti pozdním diabetickým komplikacím, proti rakovinovým onemocněním, fibrotickým onemocněním, jako je plicní fibróza, jatemí fibróza nebo ledvinová fibróza, hypertrofíe a hyperplasie orgánů, především při hyperplasii, popřípadě při hypertrofii prostaty.
Sloučeniny podle vynálezu jsou účinnými inhibitory buněčné výměny kationtů Na+/H+, která je při mnoha onemocněních /esenciální hypertenze, ateroskleróza, diabetes apod./ zvýšena i v takových buňkách, které jsou snadno přístupné měření, jako například v erytrocytech, trombocytech nebo leukocytech. Sloučeniny podle vynálezu jsou proto vhodné jako vynikající a jednoduché 10 vědecké pomůcky, například při jejich použití jako diagnostik k určování a rozlišování určitých forem hypertenze, ale také aterosklerózy, diabetů, proliferativních onemocnění apod. Nad to jsou sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu vhodné při preventivní terapii, který brání vzniku vysokého krevního tlaku, například esenciální hypertenze.
Léčiva, která obsahují některou sloučeninu obecného vzorce I, mohou být aplikována perorálně, parenterálně, intravenózně, rektálně nebo inhalačně, přičemž způsob aplikace, kterému se dává přednost, závisí na momentálních projevech onemocnění. Sloučeniny obecného vzorce I mohou být aplikovány samotné nebo v kombinaci s galenickými pomocnými látkami, a to jak ve veterinární tak i v humánní medicíně.
Které pomocné látky jsou vhodné pro žádanou lékovou formuje odborníkovi zřejmé na základě jeho odborných vědomostí. Kromě rozpouštědel, gelotvomých látek, čípkových základů, pomocných tabletovacích látek a dalších nosičů účinných látek, mohou být používány například antioxidační látky, dispergační činidla, emulgátory, protipěnidla, chuťová korigencia, konzervač25 ní látky, zprostředkovadla rozpouštění nebo barviva.
Pro perorální aplikační formy se účinné látky mísí s vhodnými přísadami, jako jsou nosiče, stabilizátory nebo netečná zřeďovadla, a obvyklými metodami se zpracují do vhodných aplikačních forem, jako jsou tablety, dražé, tobolky, vodné, alkoholické nebo olejové roztoky. Jako 30 netečné nosiče mohou sloužit například arabská guma, magnézia, uhličitan hořečnatý, fosforečnan draselný, mléčný cukr, glukóza nebo škrob, zejména kukuřičný škrob. Příprava může probíhat formou suché nebo také vlhké granulace; jako olejové nosiče nebo jako rozpouštědla jsou například upotřebitelné rostlinné nebo živočišné oleje, jako slunečnicový olej nebo rybí tuk.
Pro subkutánní nebo intravenózní aplikaci se účinné sloučeniny, pokud je to žádoucí, uvádějí s pomocí obvyklých substancí, jako jsou zprostředkovadla rozpouštění, emulgátory nebo další pomocné látky, do formy roztoku, suspenze nebo emulze. Jako rozpouštědla přicházejí v úvahu například voda, fyziologický roztok chloridu sodného nebo alkoholy, například ethanol, propanol nebo glycerol, dále také roztoky cukrů, jako roztoky glukózy nebo mannitolu, nebo také směs 40 několika jmenovaných rozpouštědel.
Jako farmaceutické přípravky pro aplikaci ve formě aerosolů nebo sprejů jsou vhodné například roztoky, suspenze nebo emulze účinné látky obecného vzorce I ve farmaceuticky nezávadném rozpouštědle, zejména v ethanolu nebo ve vodě, nebo ve směsi těchto rozpouštědel.
Přípravek může podle potřeby obsahovat ještě jiné farmaceutické pomocné látky, jako tenzidy, emulgátory a stabilizátory a také hnací plyn. Takový přípravek obsahuje účinnou látku obvykle v koncentraci asi od 0,1 až asi do 10, zejména asi od 0,3 až asi do 3 % hmotn.
Jak veliké má být dávkování aplikované účinné látky obecného vzorce I a jak častá má být aplikace, závisí na síle účinku a na délce trvání účinku použitých sloučenin; mimo to také na druhu a závažnosti onemocnění, které má být léčeno a pochopitelně na pohlaví, věku, hmotnosti a individuální reaktivitě savce, který má být léčen.
Průměrně činní denní dávka sloučeniny obecného vzorce I u pacienta o tělesné hmotnosti asi 75 kg nejméně 0,001 mg/kg, s výhodou 0,01 mg/kg, až nejvýše 10 mg/kg, s výhodou 1 mg/kg tělesné hmotnosti. Při akutním propuknutí onemocnění, přibližně ihned po záchvatu srdečního infarktu, mohou být nutné ještě vyšší a především častější dávky, například až do 4 jednotlivých dávek na den. Zejména při intravenózní aplikaci, například u pacientů s infarktem na jednotlivce intenzivní péče, může potřebná dávka činit až 200 mg na den.
Příklady provedení vynálezu
Obecný předpis na výrobu benzoylguanidinů /obecný vzorec 1/
Varianta A: z benzoových kyselin /obecný vzorec II, L = hydroxylová skupina/
1,0 ekvivalent derivátu benzoové kyseliny obecného vzorce II se rozpustí, popřípadě suspenduje v bezvodém tetrahydrofuranu /5 ml/mmol/ a ihned se přidá 1,1 ekvivalentu karbonyldiimidazolu. Po míchání po dobu 2 h při teplotě místnosti se do reakčního roztoku přidá 5,0 ekvivalentů guanidinu. Po míchání přes noc se tetrahydrofuran oddestiluje za sníženého tlaku /Rotavapor/, odparek se rozmíchá s vodou, pH se upraví 2N kyselinou chlorovodíkovou a hodnotu 6 až 7 a získaný odpovídající benzoylguanidin /vzorec 1/ se odfiltruje. Takto získané benzoylguanidiny je možno převádět vodnou, methanolickou nebo etherickou kyselinou chlorovodíkovou nebo působením jiných farmakologicky snášenlivých kyselin na odpovídající soli.
Obecný předpis na výrobu benzoylguanidinů /obecný vzorec 1/
Varianta B: z alkylesterů benzoových kyselin /obecný vzorec II L = O-alkylová skupina/
1,0 ekvivalent alkylesterů benzoové kyseliny obecného vzorce II a 5,0 ekvivalentů guanidinu /volné báze/ se rozpustí v izopropylalkoholu nebo suspenduje v tetrahydrofuranu a vaří pod zpětným chladičem až do úplného zreagování /kontrola chromatografií na tenké vrstvě/, přičemž typická reakční doba je 2 až 5 h. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku /Rotavapor/, odparek se vyjme do ethylacetátu a 3x promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Po oddělení se organická fáze vysuší nad síranem sodným, rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu a odparek se chromatografuje na křemelině s použitím vhodného elučního činidla, například směsi ethylacetát/methanol, 5:1.
/příprava solí viz varianta A/.
Příklad 1
Hydrochlorid 3-methylsulfonyl-4-trifluormethylbenzoylguanidinu
Bezbarvé krystaly, teplota tání 236 °C.
-8CZ 291240 B6
Postup syntézy:
a) Methylester 3-methylsulfonyl-4-trifluormethylbenzoové kyseliny se připraví zmethylesteru 4-brom-3-methylsulfonylbenzoové kyseliny zahříváním s trifluoroctanem draselným na teplotu 90 °C v N-methylpiperidinu, za přítomnosti jodidu měďného.
b) Hydrochlorid 3-methylsulfonyl-4-trifluormethylbenzoylguanidinu se získá podle obecného předpisu, varianty B.
Průmyslová využitelnost
4-fluoralkylsubstituované benzoylguanidiny obecného vzorce I, které jsou předmětem tohoto vynálezu, představují v podobě různých aplikačních forem nová, velmi účinná léčiva srdečních a oběhových onemocnění.
Claims (16)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Benzoylguanidiny obecného vzorce I ve kterémR( 1) znamená skupinu R(4)-SOm nebo R(5)R(6)N-SO2-, m má hodnotu 1 nebo
- 2,R(4) a R(5) nezávisle na sobě znamenají vždy alkylovou skupinu s 1,2, 3,4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu nebo skupinu -CnH2n-R(7), n má hodnotu 0, 1,2,3 nebo 4,R(6) představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1,2,3 nebo 4 atomy uhlíku,R(7) znamená cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom fluoru a chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxylovou skupinu a skupinu NR(8)R(9),R(8) a R(9) znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku,-9CZ 291240 B6 neboR(5) znamená též atom vodíku, neboR(5) a R(6) spolu dohromady tvoří 4 nebo 5 methylenových skupin, z nichž jedna skupina —CHy- může být nahrazena atomem kyslíku nebo síry, iminoskupinou, Nio methylovou skupinu nebo N-benzylovou skupinou, neboR( 1) představuje skupinu -SR(10),R(10) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, seskupení CsH2s-cykloalkyl se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části, nebo aromatický systém vybraný ze skupiny zahrnující pyridylovou, pyrrolylovou, chinolylovou, izochinolylovou, imidazolylovou a fenylovou skupinu, a s má hodnotu 0,1 nebo 2, přičemž aromatické systémy, kterými jsou pyridylová, pyrrolylová, chinolylová, izochinolylová, imidazolylová a fenylová skupina, jsou nesubstituované nebo 25 substituované 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom fluoru a chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu a dimethylaminoskupinu,30 R(2) představuje skupinu -(CH2)u-(CF2)t-CF3, t má hodnotu 0, 1, 2 nebo 3, u má hodnotu 0 nebo 1, aR(3) znamená atom vodíku nebo má nezávisle význam definovaný pro R(l), jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.40 2. Benzoylguanidiny podle nároku 1, obecného vzorce I, kdeR(l) znamená skupinu R(4)-SOm nebo R(5)R(6)N-SO2, m má hodnotu 1 nebo 2,R(4) a R(5) nezávisle na sobě znamenají vždy alkylovou skupinu s 1,2,3,4, 5,6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu nebo skupinu -CnH2n-R(7), n má hodnotu 0, 1 nebo 2,R(6) představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1,2, 3 nebo 4 atomy uhlíku,R(7) znamená cykloalkylovou skupinu se 3,4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku,-10CZ 291240 B6 neboR( 1) představuje skupinu -SR( 10),R( 10) znamená alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, seskupení CsH2S-cykloalkyl se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části, nebo aromatický systém vybraný ze skupiny zahrnující pyridylovou, pyrrolylovou, chinolylovou, izochinolylovou, imidazolylovou a fenylovou skupinu, a s má hodnotu 0,1 nebo 2, přičemž aromatické systémy, kterými jsou pyridylová, pyrrolylová, chinolylová, izochinolylová, imidazolylová a fenylová skupina, jsou nesubstituované nebo substituované 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom fluoru a chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu a dimethylaminoskupinu,R(2) představuje skupinu-(CFjjt-CFj, t má hodnotu 0 nebo 1, aR(3) znamená atom vodíku nebo má nezávisle význam definovaný pro R(l).
- 3. Benzoylguanidiny podle jednoho nebo více z nároků 1 až 2, obecného vzorce I, kdeR( 1) znamená skupinu R(4)-SO2 nebo R(5)R(6)N-SO2~,R(4) a R(5) nezávisle na sobě znamenají vždy alkylovou skupinu s 1, 2, 3,4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu se 3,4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku,R(6) představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1,2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, neboR( 1) představuje skupinu -SR( 10),R(10) znamená alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, Ί nebo 8 atomy uhlíku, seskupení CsH2S-cykloalkyl se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části, nebo aromatický systém vybraný ze skupiny zahrnující pyridylovou, pyrrolylovou, chinolylovou, izochinolylovou, imidazolylovou a fenylovou skupinu, a s má hodnotu 0,1 nebo 2, přičemž aromatické systémy, kterými jsou pyridylová, pyrrolylová, chinolylová, izochinolylová, imidazolylová a fenylová skupina, jsou nesubstituované nebo substituované 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom fluoru a chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu a dimethylaminoskupiriu,R(2) představuje trifluormethylovou skupinu, aR(3) znamená atom vodíku.-11 CZ 291240 B6
- 4. Benzoylguanidiny podle jednoho nebo více z nároků 1 až 3, obecného vzorce I, kdeR( 1) znamená skupinu R(4) -SO2,R(4) znamená alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu s 5 nebo 6 atomy uhlíku, neboR( 1) představuje skupinu -SR( 10),R(10) znamená alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 5 nebo 6 atomy uhlíku, nebo aromatický systém vybraný ze skupiny zahrnující 15 pyridylovou, pyrrolylovou, chinolylovou, izochinolylovou, imidazolylovou a fenylovou skupinu, přičemž aromatické systémy, kterými jsou pyridylová, pyrrolylová, chinolylová, izochinolylová, imidazolylová a fenylová skupina, jsou nesubstituované nebo substituované 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom fluoru a chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxylovou 20 skupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu a dimethylaminoskupinu,R(2) představuje trifluormethylovou skupinu, a25 R(3) znamená atom vodíku.
- 5. Způsob výroby benzoylguanidin obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II30 ve kterém R(l) až R(3) mají významy uvedené v nároku 1 a L znamená snadno nukleofilně substituovatelnou odštěpitelnou skupinu, podrobí reakci s guanidinem.
- 6. Použití benzoylguanidinu obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva k léčení arytmií.
- 7. Použití benzoylguanidinu obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva k léčení nebo profylaxi srdečního infarktu.
- 8. Použití benzoylguanidinu obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva k léčení nebo 40 profylaxi angíny pectoris.
- 9. Použití benzoylguanidinu obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva k léčení nebo profylaxi ischemických stavů srdce.-12CZ 291240 B6
- 10. Použití benzoylguanidinu obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva k léčení nebo profylaxi ischemických stavů periferního a centrálního nervového systému a záchvatu mrtvice.
- 11. Použití benzoylguanidinu obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva k léčení nebo profylaxi ischemických stavů periferních orgánů a končetin.
- 12. Použití benzoylguanidinu obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva k léčení šokových stavů.
- 13. Použití benzoylguanidinu obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva k nasazení při chirurgických operacích a transplantacích orgánů.
- 14. Použití benzoylgunidinu obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu prostředku ke konzervaci a uchovávání transplantátů pro chirurgické zásahy.
- 15. Použití benzoylguanidinu obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva k léčení onemocnění, u kterých je primární nebo sekundární příčinou proliferace buněk.
- 16. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství benzoylguanidinu obecného vzorce I podle jednoho nebo více z nároků 1 až 4.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19526381A DE19526381A1 (de) | 1995-07-19 | 1995-07-19 | 4-Fluoralkyl-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ212096A3 CZ212096A3 (en) | 1997-04-16 |
| CZ291240B6 true CZ291240B6 (cs) | 2003-01-15 |
Family
ID=7767257
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19962120A CZ291240B6 (cs) | 1995-07-19 | 1996-07-17 | 4-Fluoralkylsubstituované benzoylguanidiny, způsob jejich výroby, jejich pouľití jako léčiva nebo diagnostika, jakoľ i léčivo, které je obsahuje |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6156800A (cs) |
| EP (1) | EP0754680B1 (cs) |
| JP (1) | JPH0931045A (cs) |
| KR (1) | KR970006282A (cs) |
| CN (1) | CN1072644C (cs) |
| AR (1) | AR003461A1 (cs) |
| AT (1) | ATE211463T1 (cs) |
| AU (1) | AU704649B2 (cs) |
| BR (1) | BR9603112A (cs) |
| CA (1) | CA2181515A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ291240B6 (cs) |
| DE (2) | DE19526381A1 (cs) |
| DK (1) | DK0754680T3 (cs) |
| ES (1) | ES2170183T3 (cs) |
| HR (1) | HRP960343B1 (cs) |
| HU (1) | HUP9601976A3 (cs) |
| IL (1) | IL118887A (cs) |
| MX (1) | MX9602841A (cs) |
| NO (1) | NO306612B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ299015A (cs) |
| PL (1) | PL183906B1 (cs) |
| PT (1) | PT754680E (cs) |
| RU (1) | RU2165412C2 (cs) |
| SI (1) | SI0754680T1 (cs) |
| SK (1) | SK281604B6 (cs) |
| TR (1) | TR199600588A2 (cs) |
| TW (1) | TW462960B (cs) |
| ZA (1) | ZA966106B (cs) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19526381A1 (de) * | 1995-07-19 | 1997-01-23 | Hoechst Ag | 4-Fluoralkyl-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE19951418A1 (de) * | 1999-10-26 | 2001-05-03 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung von N-(4,5-Bismethansulfonyl-2-methyl-benzoyl) -guanidin, Hydrochlorid |
| CA2337087C (en) * | 2000-03-08 | 2006-06-06 | Canon Kabushiki Kaisha | Magnetic toner, process for production thereof, and image forming method, apparatus and process cartridge using the toner |
| DE10023405A1 (de) * | 2000-05-12 | 2001-11-15 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Sulfonyl-benzoylguanidinum-Salzen |
| DE10222192A1 (de) * | 2002-05-18 | 2003-11-27 | Aventis Pharma Gmbh | Pentafluorsulfuranyl-benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| US7375138B2 (en) * | 2002-05-18 | 2008-05-20 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Pentafluorosulfanylbenzoylguanidines, processes for their preparation, their use as medicaments or diagnostic aids, and medicaments comprising them |
| DE10226462A1 (de) * | 2002-06-13 | 2003-12-24 | Aventis Pharma Gmbh | Fluorierte Cycloalkyl-derivatisierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, sowie sie enthaltendes Medikament |
| US20050124666A1 (en) * | 2003-11-13 | 2005-06-09 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Pentafluorosulfanylbenzoylguanidines, process for their preparation, use as a medicament or diagnostic aid, and medicament comprising same |
| OA13285A (en) * | 2003-11-13 | 2007-01-31 | Sanofi Aventis Deutschland | Pentafluorosulfanyl benzoylguanidines, method for their production, their use as medicaments or diagnostic agents and medicament containing the same. |
| US20220291223A1 (en) | 2019-08-07 | 2022-09-15 | Abbott Laboratories | Chemiluminescent compounds for multiplexing |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3780027A (en) * | 1970-04-29 | 1973-12-18 | Merck & Co Inc | Anthranilic acid derivatives |
| DE3929582A1 (de) * | 1989-09-06 | 1991-03-07 | Hoechst Ag | Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament |
| CZ284456B6 (cs) * | 1992-02-15 | 1998-12-16 | Hoechst Aktiengesellschaft | Aminosubstituované benzoylguanidiny, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiv a léčivo, které je obsahuje |
| EP0556674B1 (de) * | 1992-02-15 | 1996-06-19 | Hoechst Aktiengesellschaft | 3,5-Substituierte Benzoylguanidine, mit antiarrythmischer Wirkung und inhibierender Wirkung auf die Proliferationen von Zellen |
| DE59306029D1 (de) * | 1992-12-16 | 1997-05-07 | Hoechst Ag | 3,5-Substituierte Aminobenzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| EP0612723B1 (de) * | 1993-02-20 | 1997-08-27 | Hoechst Aktiengesellschaft | Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, als Inhibitoren des zellulären Na+/H+-Austauschs oder als Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE4328869A1 (de) * | 1993-08-27 | 1995-03-02 | Hoechst Ag | Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE19526381A1 (de) * | 1995-07-19 | 1997-01-23 | Hoechst Ag | 4-Fluoralkyl-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
-
1995
- 1995-07-19 DE DE19526381A patent/DE19526381A1/de not_active Withdrawn
-
1996
- 1996-05-16 PL PL96314278A patent/PL183906B1/pl unknown
- 1996-07-15 AT AT96111359T patent/ATE211463T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-07-15 PT PT96111359T patent/PT754680E/pt unknown
- 1996-07-15 SI SI9630424T patent/SI0754680T1/xx unknown
- 1996-07-15 EP EP96111359A patent/EP0754680B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-15 DE DE59608533T patent/DE59608533D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-15 DK DK96111359T patent/DK0754680T3/da active
- 1996-07-15 ES ES96111359T patent/ES2170183T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-17 TR TR96/00588A patent/TR199600588A2/xx unknown
- 1996-07-17 CN CN96102368A patent/CN1072644C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-17 BR BR9603112A patent/BR9603112A/pt active Search and Examination
- 1996-07-17 AU AU60563/96A patent/AU704649B2/en not_active Ceased
- 1996-07-17 CZ CZ19962120A patent/CZ291240B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-07-17 AR ARP960103619A patent/AR003461A1/es unknown
- 1996-07-17 NZ NZ299015A patent/NZ299015A/xx unknown
- 1996-07-18 CA CA002181515A patent/CA2181515A1/en not_active Abandoned
- 1996-07-18 IL IL11888796A patent/IL118887A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-07-18 HR HR960343A patent/HRP960343B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-07-18 SK SK938-96A patent/SK281604B6/sk unknown
- 1996-07-18 JP JP8189017A patent/JPH0931045A/ja active Pending
- 1996-07-18 RU RU96115324/04A patent/RU2165412C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-07-18 MX MX9602841A patent/MX9602841A/es not_active IP Right Cessation
- 1996-07-18 ZA ZA9606106A patent/ZA966106B/xx unknown
- 1996-07-18 NO NO962999A patent/NO306612B1/no unknown
- 1996-07-19 KR KR1019960029072A patent/KR970006282A/ko not_active Ceased
- 1996-07-19 HU HU9601976A patent/HUP9601976A3/hu unknown
- 1996-08-23 TW TW085110278A patent/TW462960B/zh not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-06-22 US US09/108,126 patent/US6156800A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5364868A (en) | Amino-substituted benzoylguanidines, process for their preparation, their use as a medicament and medicament containing them | |
| JPH069545A (ja) | ｏ−置換ベンゾイルグアニジン、その製造方法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬 | |
| JP3875731B2 (ja) | ３，５−置換されたアミノベンゾイルグアニジン、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬 | |
| JPH07109251A (ja) | オルト置換ベンゾイルグアニジン、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬 | |
| CZ318496A3 (en) | Substituted sulfonimidamides, process of their preparation, their use as a medicament or a diagnostic agent, as well as a medicament in which they are comprised | |
| CZ287263B6 (en) | Guanidides of phenyl substituted alkenylcarboxylic acid carrying perfluoroalkyl groups, process of their preparation, their use as medicaments or diagnostic agents as well as medicament containing thereof | |
| JP3647901B2 (ja) | 尿素置換ベンゾイルグアニジン、その製造方法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬 | |
| SK281527B6 (sk) | Guanididy alkenylkarboxylových kyselín substituovaných fluórfenylovými skupinami, spôsob ich prípravy, ich použitie a liečivo, ktoré ich obsahuje | |
| CZ291240B6 (cs) | 4-Fluoralkylsubstituované benzoylguanidiny, způsob jejich výroby, jejich pouľití jako léčiva nebo diagnostika, jakoľ i léčivo, které je obsahuje | |
| SK282018B6 (sk) | Substituované guanididy kyseliny škoricovej, spôsob ich výroby, ich použitie ako liečiva alebo diagnostika, ako aj liečivo, ktoré ich obsahuje | |
| SI9500211A (en) | Ortho-amino-substituted benzoylguanidines, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic as well as medicament containing them | |
| CZ280896A3 (en) | Substituted benzoylguanidines, process of their preparation, their use as a medicament or a diagnostic agent as well as medicaments containing such benzoylguanidines | |
| CZ169697A3 (en) | Ortho-substituted benzoylguanidines, process of their preparation, their use as a medicament or a diagnostic agent, as well as the medicament containing thereof | |
| RU2159762C2 (ru) | Замещенные бензоилгуанидины, способ их получения, способ ингибирования и фармацевтический препарат | |
| SK282440B6 (sk) | Substituované guanididy kyseliny tiofenylalkenylkarboxylovej, spôsob ich prípravy, ich použitie ako liečiva alebo diagnostika, ako aj liečivo, ktoré ich obsahuje | |
| US6262123B1 (en) | Ortho-substituted benzoylguanidines, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament comprising them | |
| SK23797A3 (en) | Ortho-substituted benzoylguanidines, producing method, their use as a drug or diagnostic agent, as well as a drug containing the same | |
| CZ65397A3 (cs) | Ortho-substituované benzoylguanidiny, způsob jejich výroby, jejich použití jako léčiva nebo diagnostika, jakož i léčivo, které je obsahuje |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20030717 |