SK282440B6 - Substituované guanididy kyseliny tiofenylalkenylkarboxylovej, spôsob ich prípravy, ich použitie ako liečiva alebo diagnostika, ako aj liečivo, ktoré ich obsahuje - Google Patents
Substituované guanididy kyseliny tiofenylalkenylkarboxylovej, spôsob ich prípravy, ich použitie ako liečiva alebo diagnostika, ako aj liečivo, ktoré ich obsahuje Download PDFInfo
- Publication number
- SK282440B6 SK282440B6 SK213-97A SK21397A SK282440B6 SK 282440 B6 SK282440 B6 SK 282440B6 SK 21397 A SK21397 A SK 21397A SK 282440 B6 SK282440 B6 SK 282440B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- medicament
- manufacture
- treatment
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/28—Halogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
- C07D333/34—Sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Sú opísané substituované guanididy tiofenylalkenylkarboxylových kyselín všeobecného vzorca (I), v ktorom substituenty R1 až R5 majú význam uvedený v opise, sú to významné antiarytmicky účinné liečivá s kardioprotektívnym komponentom a sú mimoriadne vhodné pri profylaxii a liečení infarktu a anginy pectoris, pričom tiež preventívne inhibujú alebo silne zoslabujú patofyziologické deje pri vzniku ischemicky indukovaných poškodení, najmä pri vzniku ischemicky indukovaných srdcových arytmií.ŕ
Description
Vynález sa týka substituovaných guanididov tiofenylalkenylkarboxylových kyselín, spôsobu ich výroby a ich použitia ako liečiva alebo diagnostika; týka sa aj liečiva, ktoré tieto zlúčeniny obsahuje. Spomenuté substituované guanididy charakterizované všeobecným vzorcom (I) sú nové látky zo skupiny acylguanidínov, význačné svojimi antiarytmickými vlastnosťami a dostatočnou rozpustnosťou vo vode.
Doterajší stav techniky
Najvýznamnejším zástupcom acylguanidínov je pyrazínový derivát amilorid, ktorý sa používa v terapii ako diuretikum šetriace draslík. Veľa ďalších zlúčenín typu amiloridu je opísaných v literatúre, ako napríklad dimetylamilorid alebo etylizopropylamilorid.
Amilorid: R', R = H
Dimetylamilorid: R', R = CHj Etylizopropylamilorid: R' = C2H5, R = CH(CH3)2
Okrem toho sú známe výskumné práce, ktoré poukazujú na antiarytmické vlastnosti amiloridu (Circulation 79, 1257-1263, 1989). Širšiemu používaniu amiloridu ako antiarytmika však bráni to, že spomenutý efekt je málo výrazný, sprevádza ho hypotonické a saluretické pôsobenie, pričom tieto vedľajšie účinky sú pri liečení porúch srdcové rytmu nežiaduce.
Na antiarytmické vlastnosti amiloridu tiež poukazujú výsledky získané pri pokusoch na izolovaných zvieracích srdciach [Eur. Heart J. 9 (suppl 1): 167, 1988 (book of abstracts)].
Tak sa napríklad na srdciach krýs zistilo, že umelo vyvolané kmitanie komôr je možné pôsobením amiloridu celkom potlačiť. Ešte účinnejší ako amilorid je pri tomto modeli spomenutý derivát amiloridu, a to etylizopropylamilorid.
Zo spisu WO 84/00875 sú známe guanididy kyseliny škoricovej (Ra a Rc, prípadne Rb a Rd tvoria dvojitú väzbu; R1 znamená substituovanú ťenylovú skupinu); nie sú v ňom však opísané tiofénové zlúčeniny, ani nie sú naznačené.
Z patentového spisu USA č. 2,734.904 sú známe guanididy kyseliny škoricovej (R znamená substituovanú fenylovú skupinu, alkyl znamená alkenylovú skupinu); tiofénové zlúčeniny však v ňom nie sú ani opísané, ani z obsahu spisu nevyplývajú. Známe sú z tohto spisu síce guanididy tiofenylalkenylkarboxylových kyselín, tie však neobsahujú charakteristické substituenty -Op-(CH2)s-CqF2q+i, R4“-C0alebo R31SOkVo zverejňovanom spise DE-OS 44 21 536.3 (HOE 94/F 168) sú tiež opísané guanididy kyseliny škoricovej, nie sú v ňom však vôbec uvedené tiofénové zlúčeniny.
Tak známe, ako aj navrhnuté zlúčeniny nevyhovujú však potrebným požiadavkám, najmä pokiaľ sa týka ich rozpustnosti vo vode. Okrem toho neúčinkujú ešte v dostatočnej miere selektívne.
Bolo preto žiaduce mať k dispozícii zlúčeniny s vyššou rozpustnosťou vo vode a s ostrejšou selektivitou.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú substituované guanididy tiofenylalkenylkarboxylových kyselín všeobecného vzorca (I)
v ktorom znamená:
najmenej jeden zo substituentov R1, R2 a R3 zvyšok Ŕ3,SO-k; k nulu alebo 2;
R31 metylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná 1 až 3 substituentmi, ktoré sú vybrané zo skupiny obsahujúcej atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu alebo metoxylovú skupinu; alebo
R31 skupinu NR4IR42; R41 a R42, nezávisle od seba, atóm vodíka, metylovú skupinu alebo trifluórmetylovú skupinu; alebo
R41 a R42, spolu dohromady, 4 alebo 5 metylénových skupín, z ktorých jedna skupina CH2- sa môže nahradiť atómom kyslíka, atómom síry, iminoskupinou, N-metylovou skupinou alebo N-benzylovou skupinou;
a ostatné odlišné substituenty R,1 R2 a R3, nezávisle od seba atóm vodíka, atóm fluóru alebo chlóru, nitrilovú skupinu, zoskupenie alebo zoskupenie -OBaC,aH2raR'°;
na nulu alebo 1;
ma nulu, 1,2,3 alebo 4;
ga nulu alebo 1;
ra nulu alebo 1;
R10 fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná 1 až 3 substituentmi, ktoré sú vybrané zo skupiny obsahujúcej atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu a metoxylovú skupinu;
R4 a R5, nezávisle od seba, atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, metylovú skupinu a trifluórmetylovú skupinu;
ako aj ich farmaceutický prijateľné soli.
Mimoriadne výhodné sú tieto zlúčeniny: guanidid kyseliny E-3-[2-(4-metylsulfonyl-tiofenyl)J-propénovej, guanidid kyseliny E-3-[2-(5-metyltio-tiofenyl)]-2-metylpropénovej, guanidid kyseliny E-3-[2-(5-metylsulfonyl-tiofenyl)]-2-metylpropénovej, guanidid kyseliny E-3-[2-(3-chlór-4-izopropylsulfonyl-5-metyltio-tiofenyl)]-2-metylpropénovej a guanidid kyseliny E-3-[2-(3-chlór-4-izopropylsulfonyl-5-metylsulfonyl-tiofenyl)]-2-metylpropénovej; ako aj ich farmaceutický prijateľné soli.
Pokiaľ zlúčeniny všeobecného vzorca (I) obsahujú jedno alebo viac centier asymetrie, tak môžu mať konfiguráciu tak S, ako aj R. Zlúčeniny sa môžu vyskytovať ako optické izoméry, ako diastereoméry, ako racemáty alebo ako zmesi týchto izomérov.
Geometria dvojitých väzieb zlúčenín všeobecného vzorca (I) môže byť tak E, ako aj Z. Zlúčeniny sa môžu vyskytovať aj ako zmesi izomérov dvojitej väzby.
Definované alkylové skupiny a perfluóralkylové skupiny môžu mať tak priame, ako aj rozvetvené reťazce.
Vynález sa tiež týka spôsobu výroby zlúčenín všeobecného vzorca (I), ktorý sa vyznačuje tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (II)
uvedie do reakcie s guanidínom, pričom substituenty R1 až R5 majú význam uvedený a L znamená ľahko odštiepiteľnú nukleofilne substituovateľnú skupinu.
Aktivované deriváty kyselín všeobecného vzorca (II), v ktorom L znamená alkoxylovú skupinu, výhodne mctoxylovú skupinu, fenoxylovú skupinu, fenyltioskupinu, metyltioskupinu, 2-pyridyltioskupinu alebo dusíkatý heterocyklus, výhodne 1-imidazolyl, sa môžu výhodne získavať známym spôsobom zo zodpovedajúcich chloridov karboxylových kyselín (všeobecný vzorec II, L = atóm chlóru), ktoré sa môžu pripravovať opäť známym spôsobom zo zodpovedajúcich karboxylových kyselín (všeobecný vzorec II, L = hydroxylová skupina), napríklad pôsobením tionylchloridu.
Okrem chloridov karboxylových kyselín všeobecného vzorca (II) (L = atóm chlóru) sa môžu pripravovať známym spôsobom aj ďalšie aktivované deriváty kyselín všeobecného vzorca (II), a to priamo zo zodpovedajúcich derivátov kyseliny benzoovej (všeobecný vzorec II, L = hydroxylová skupina), ako sú napríklad metylestery všeobecného vzorca (II), v ktorom L = metoxylová skupina, reakciou s plynným chlorovodíkom v metanole, imidazolidy všeobecného vzorca (II) reakciou s karbonyldiimidazolom (L = 1-imidazolyl; Staab, Angew. Chem. Int.Ed. Engl. 1, 351 až 367, 1962), zmiešané anhydridy všeobecného vzorca (II) reakciou s chlórmravčanom etylnatým alebo s tozylchloridom v prítomnosti trietylamínu v neprchavom rozpúšťadle, tiež tak aj aktiváciou benzoových kyselín dicyklohexylkarbodiimidom (DCC) alebo O-[(kyán(etoxykarbonyl)metylén)amino] -1,1,3,3 -tetrametyluróniumtetrafluórborátom („TOTO“) (Proceedings of the 21. European Peptide Symposium, Peptides 1990, Editora E. Giralt and D.Andreu, Escom, Leiden, 1991); celý rad vhodných metód na prípravu aktivovaných derivátov karboxylových kyselín všeobecného vzorca (II) je opísaný aj s uvedením literárnych prameňov, v J.March, Advanced Organic Chemistry, Third Edition(John Wiley and Sons, 1985), str. 350.
Reakcia aktivovaného derivátu kyseliny karboxylovej všeobecného vzorca s guanidínom sa uskutočňuje známym spôsobom v protickom alebo aprotickom polárnom, ale neprchavom rozpúšťadle. Pri reakcii metylesterov benzoových kyselín (všeobecný vzorec (II), L = metoxylová skupina) s guanidínom sa osvedčil metanol, izopropylalkohol alebo tetrahydrofiirán, a to pri teplotách od 20 °C až k teplote varu týchto rozpúšťadiel. Pri väčšine reakcií zlúčenín všeobecného vzorca (II) s guanidínom vo forme zásady sa výhodne pracuje v aprotických neprchavých rozpúšťadlách, ako je tetrahydrofurán, dimetoxyetán alebo dioxán. Voda je tiež použiteľná ako rozpúšťadlo, ak sa pridáva zásada, ako napríklad hydroxid sodný, pri reakcii zlúčenín všeobecného vzorca (II) s guanidínom.
Keď L = atóm chlóru, pracuje sa výhodne s prídavkom činidla viažuceho kyselinu, napríklad vo forme prebytočného guanidínu, ktorý viaže halogénvodíkovú kyselinu.
Východiskové deriváty kyseliny propénovej všeobecného vzorca (II) sú čiastočne známe a v literatúre opísané. Neznáme zlúčeniny všeobecného vzorca (II) sa môžu pripravovať metódami známymi z literatúry. Získané karbo xylové kyseliny sa potom prevádzajú niektorým z uvedených preparatívnych variantov na zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu.
Zavádzanie niektorých substituentov sa darí metódami známymi z literatúry, a to priečnou väzbou (pomocou paládia) arylhalogenidov, pripadne aryltriftalátov, napríklad s organostananmi, organobórkyselinami, organoboranmi alebo s organickými zlúčeninami medi alebo zinku.
Guanididy karboxylových kyselín všeobecného vzorca (I) sú vo všeobecnosti slabé zásady a môžu viazať kyseliny za vzniku solí. Ako adičné soli s kyselinami prichádzajú do úvahy soli všetkých farmakologicky prijateľných kyselín, napríklad halogenidy, najmä hydrochloridy, mliečnany, sírany, citronany, vínany, octany, fosforečnany, metylsulfónany alebo p-toluénsulfónany.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) nemajú spomenuté nežiaduce a nevýhodné salidiuretické účinky. Naopak, vyznačujú sa veľmi dobrými antiarytmickými vlastnosťami, ktoré sú napríklad dôležité pri liečení takých ochorení, ktoré sa vyskytujú pri prejavoch nedostatku kyslíka. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú mimoriadne výhodné, vďaka svojím farmakologickým vlastnostiam, ako antiarytmicky účinné liečivá s kardioprotektívnym komponentom, tak na profylaxiu, ako aj na liečenie infarktu a tiež na liečenie angíny pectoris, pričom tiež preventívne inhibujú alebo podstatne zmenšujú patofyziologické deje pri vzniku ischemický indukovaných poškodení, najmä pri vývoji ischemický indukovaných srdcových arytmií. Vďaka svojmu ochrannému pôsobeniu proti patologickým hypoxickým a ischemickým stavom a vďaka inhibícii celulámeho výmenného mechanizmu Na+/H+, sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu používať ako liečivá na terapiu všetkých akútnych alebo chronických poškodení, ktoré sú spôsobené ischémiou, alebo primárnych alebo sekundárnych ochorení vznikajúcich v jej dôsledku. To sa týka ich použitia ako liečiv pri operatívnych zákrokoch, napríklad pri transplantácii orgánov, pričom zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu používať jednak na ochranu orgánov v darcovi pred odobratím a po ňom, na ochranu odobratých orgánov, napríklad pri manipulácii alebo pri ich uložení vo fyziologických kvapalinách, jednak tiež pri vnášaní do organizmu príjemcu. Zlúčeniny podľa vynálezu sú tiež cenné, protektívne účinkujúce liečivá pri uskutočňovaní angioplastických operatívnych zákrokov, napríklad na srdci alebo tiež na periférnych cievach. Zlúčeniny podľa vynálezu sú tiež vďaka ich protektivnym účinkom proti ischemický indukovaným poškodeniam vhodné ako lieky na liečenie ischémii nervového systému, najmä centrálneho nervového systému, pričom je možné ich tiež použiť napríklad na liečenie záchvatu mŕtvice alebo edému mozgu. Okrem toho sú zlúčeniny podľa vynálezu všeobecného vzorca (I) tiež použiteľné pri liečení rôznych foriem šoku, ako napríklad alergického, kardiogénneho, hypovolemického a bakteriálneho šoku.
Okrem toho sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu vyznačujú navyše silným inhibičným účinkom na proliferáciu buniek, napríklad na bunkovú proliferáciu fibroblastov a proliferáciu buniek hladkého svalstva ciev. Preto prichádzajú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) do úvahy ako cenné terapeutiká pri takých ochoreniach, pri ktorých proliferácia buniek predstavuje primárnu alebo sekundárnu príčinu, a môžu sa preto aplikovať ako antiartériosklerotiká, ako prostriedky proti neskorším diabetickým komplikáciám, rakovinovým ochoreniam, fibrotickým ochoreniam, ako je pľúcna fibróza, pečeňová fibróza alebo obličková fibróza, hypertrofia alebo hyperplázia prostaty, prípadne pri hypertrofii prostaty.
SK 282440 Β6
Zlúčeniny podľa vynálezu sú účinné inhibítory bunkovej výmeny sodik-protóny (menič Na+/H+), ktorá je pri mnohých ochoreniach (esenciálna hypertenzia, artérioskleróza, diabetes atď.) zvýšená aj v takých bunkách, ktoré sú ľahko prístupné meraniu, ako napríklad v erytrocytoch, trombocytoch alebo leukocytoch. Zlúčeniny podľa vynálezu sú preto vhodné ako vynikajúce a jednoduché vedecké pomôcky, napríklad pri ich použití ako diagnostika na určovanie a rozlišovanie určitých foriem hypertenzie, ale tiež artériosklerózy, diabetu, proliferatívnych ochorení atď. Navyše sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu vhodné pri preventívnej terapii, napríklad esenciálnej hypertenzie, čím sa bráni vzniku vysokého krvného tlaku.
Liečivá, ktoré obsahujú niektorú zlúčeninu všeobecného vzorca (I), sa môžu aplikovať perorálne, parenterálne, intravenózne, rektálne alebo inhalačné, pričom spôsob aplikácie, ktorému sa dáva prednosť, závisí od momentálnych prejavov ochorení. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu pritom aplikovať samotné alebo v kombinácii s galenickými pomocnými látkami, a to tak vo veterinárnej, ako aj v humánnej medicíne.
Ktoré pomocné látky sú vhodné na žiadanú liekovú formu, je odborníkovi zrejmé na základe jeho odborných vedomostí. Okrem rozpúšťadiel, gélotvomých látok, čapíkových základov, pomocných tabletovacích látok a ďalších nosičov účinných zložiek, sa môžu používať napríklad antioxidačné látky, dispergačné činidlá, emulgátory, protipenidlá, chuťové korigencie, konzervačné látky, sprostredkovadlá rozpúšťania alebo farbivá.
Na perorálnu aplikačnú formu sa účinné látky miešajú s vhodnými prísadami, ako sú nosiče, stabilizátory alebo neprchavé riedidlá, a obvyklými metódami sa spracovávajú do vhodných aplikačných foriem, ako sú tablety, dražé, tobolky, vodné, alkoholické alebo olejové roztoky. Ako neprchavé nosiče môžu slúžiť napríklad arabská guma, magnézium, uhličitan horečnatý, fosforečnan draselný, mliečny cukor, glukóza alebo škrob, najmä kukuričný škrob. Príprava sa môže uskutočňovať formou suchej alebo vlhkej granulácie. Ako olejové nosiče alebo ako rozpúšťadlá sú napríklad použiteľné rastlinné alebo živočíšne oleje, ako slnečnicový olej alebo rybí tuk.
Na subkutánnu alebo intravenóznu aplikáciu sa účinné zlúčeniny, pokiaľ je to žiaduce, uvádzajú pomocou obvyklých substancií, ako sú sprostredkovadlá rozpúšťania, emulgátory alebo ďalšie pomocné látky, do formy roztoku, suspenzie alebo emulzie. Ako rozpúšťadlá prichádzajú do úvahy napríklad voda, fyziologický roztok chloridu sodného alebo alkoholy, napríklad etanol, propylalkohol alebo glycerol, okrem toho tiež roztoky cukrov, napríklad roztoky glukózy alebo manitolu, alebo tiež zmesi rôznych uvedených rozpúšťadiel.
Ako farmaceutické prípravky na aplikáciu vo forme aerosólov alebo sprejov sú vhodné napríklad roztoky, suspenzie alebo emulzie účinnej látky všeobecného vzorca (I) vo farmaceutický neškodnom rozpúšťadle, najmä v etanole alebo vo vode, alebo v zmesi týchto rozpúšťadiel.
Prípravok môže podľa potreby obsahovať ešte aj iné farmaceutické pomocné látky, ako sú tenzidy, emulgátory a stabilizátory, a tiež hnací plyn. Takýto prípravok obsahuje účinnú látku obvykle v koncentrácii asi od 0,1 až asi do 10 % hmotn., najmä asi od 0,3 až asi do 3 % hmotn.
Aké veľké má byť dávkovanie aplikovanej účinnej látky všeobecného vzorca (I) a aká častá má byť aplikácia, závisí od sily účinku a od dĺžky trvania účinku použitých zlúčenín; okrem toho tiež od druhu a závažnosti ochorenia, ktoré sa má liečiť, a pochopiteľne od pohlavia, veku, hmotnosti a individuálnej reaktivity cicavca, ktorý sa má liečiť.
Priemerná denná dávka zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je pri pacientovi s hmotnosťou asi 75 kg najmenej 0,001 mg/kg, výhodne 0,01 mg/kg, až najviac 10 mg/kg výhodne 1 mg/kg telesnej hmotnosti. Pri akútnom prepuknutí ochorenia, približne ihneď po záchvate srdcového infarktu, môžu byť potrebné ešte vyššie a predovšetkým častejšie dávky, napríklad až do 4 jednotlivých dávok na deň. Najmä pri intravenóznej aplikácii, napríklad pri pacientovi s infarktom na jednotke intenzívnej starostlivosti, môže predstavovať potrebná dávka až 200 mg na deň.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Experimentálna časť
Všeobecné predpisy na prípravu guanididov alkenylkarboxylových kyselín všeobecného vzorca (I)
Variant A : z alkenylkarboxylových kyselín (všeobecný vzorec II, L = hydroxylová skupina)
1,0 ekv. derivátu kyseliny karboxylovej vzorca (II) sa rozpustí, prípadne suspenduje v bezvodom tetrahydrofúráne (5 ml/mmol) a ihneď sa uvedie do reakcie s 1,1 ekv. karbonyldiimidazolu. Po miešaní počas viac ako 1 hodinu pri teplote miestnosti sa do reakčnej zmesi vnesie 5,0 ekv. guanidínu. Po miešaní cez noc sa tetrahydrofurán oddestiluje pri zníženom tlaku (v rotačnej odparovačke), odparok sa rozmieša s vodou, pomocou 2N kyseliny chlorovodíkovej sa pH nastaví na 6 až 7 a príslušný guanidid (vzorec I) sa odfiltruje. Takto získané guanididy karboxylových kyselín sa môžu prevádzať pôsobením vodného, metanolického alebo éterického roztoku chlorovodíka alebo iných, farmakologicky prijateľných kyselín na príslušné soli.
Variant B : z alkylesterov alkenylkarboxylových kyselín (všeobecný vzorec II, L = O-alkylová skupina)
Zmes 1,0 ekv. alkylesteru kyseliny alkenylkarboxylovej všeobecného vzorca (II) a 5,0 ekv. guanidínu (voľná zásada) sa rozpusti v izopropylalkohole alebo suspenduje v tetrahydrofuráne a varí pod spätným chladičom až do úplného uskutočnenia reakcie (kontrola na tenkej vrstve, typický reakčný čas 2 až 5 hodín). Rozpúšťadlo sa oddestiluje pri zníženom tlaku (v rotačnej odparovačke), odparok sa vyberie do etylacetátu a premyje 3x roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Vysuší sa nad síranom sodným, rozpúšťadlo sa oddestiluje vo vákuu a odparok sa chromatografuje na kremeline pomocou vhodného elučného činidla, napríklad zmesou etylacetát-metanol (5:1).
(Tvorba solí, pozri variant A).
Príklad 1
Guanidid kyseliny E-3-[2-(4-metylsulfonyl-tiofenyl)]propénovej
la) Metylester kyseliny E-3-[2-(4-metylsulfonyltiofenyl)]-propénovej
Zmes 1 ekv. metylesteru kyseliny 3-(2-(4-brómtiofenyl)]propénovej, 2 ekv. sodnej soli kyseliny metylsulfínovej a 2 ekv. jodidu meďného sa vari pod spätným chladičom v zmesi toluén-dimetylformamid (3:3; 3 ml/mmol ester). Štandardným spracovaním a chromatografiou na kremeline (elučné činidlo: cyklohexán-etylacetát) sa
SK 282440 Β6 získa metylester kyseliny E-3-[2-(4-metylsulfonyltiofenyl)]propénovej.
Teplota topenia: amorfná látka MS: 247 (M +1)+ lb) Žiadaná kyselina karboxylová sa uvoľní z esteru la) pri štandardných podmienkach (metanol - roztok hydroxidu sodného).
Teplota topenia: 203 °C MS: 233 (M + 1)+ lc) Látka z príkladu lb) sa prevedie podľa všeobecného predpisu na hydrochlorid guanididu.
Teplota topenia: 200 °C MS: 274 (M + 1)+
Príklad 2
Hydrochlorid guanididu kyseliny E-3-[2-(5-metyltio-tiofenyl)]-2-metylpropénovej
o H/*
Príklad 4
Hydrochlorid guanididu kyseliny E-3-[2-(3-chlór-4-izopropylsulfonyl_-5-metyltio-tiofenyl)l-2-nietylpropénovej
4a) Analogicky podľa príklad 2a) sa komerčne dostupný 3-chlór-4-izopropylsulfonyl-5-metyltio-tiofenyl-2-karbaldehyd prevedie na zodpovedajúci ester kyseliny propénovej.
Bezfarebný olej MS: 384 (M + 1)+
4b) Ester z príkladu 4a) sa podľa variantu B prevedie na guanidid a ten sa izoluje ako hydrochlorid. Teplota topenia: 227 až 235 “C MS: 396: (M + 1)+
Príklad 5
Hydrochlorid guanididu kyseliny E-3-[2-(3-chlór-4-izopropylsulfonyl-5-metylsulfonyl-tiofenyl)]-2-metylpropénovej
2a) 1 ekv. trietylesteru kyseliny 2-fosfonopropiónovej sa pri teplote 0 °C deprotonuje 1 ekv. n-butyllítia v hexáne a potom sa nechá reagovať pri teplote miestnosti s 1 ekv. 5-metyltiobenzaldehydu. Po úplnom zreagovaní aldehydu sa reakčná zmes spracuje s vodou a 3x vytrepe toluénom. Po vysušení spojených organických fáz síranom horečnatým sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu a zvyšný surový produkt sa čistí chromatograficky na kremeline s použitím zmesi etylacetát-n-heptán ako elučného činidla. Izoluje sa etylester kyseliny E-3-[2-(5-metyltio-tio-fenyl)]-2-metylpropénovej. Bezfarebný olej MS: 243 (M + 1)+
2b) Ester z príkladu 2a) sa podľa variantu B prevedie najprv na guanidid a ten nakoniec na hydrochlorid.
Teplota topenia: 172 °C MS: 256 (M + 1)+
Príklad 3
Hydrochlorid guanididu kyseliny E-3-[2-(5-metylsulfonyl-tiofenyl)]-2-metylpropénovej
3a) Ester z príkladu 2a) pomocou štandardnej reakcie s 2,2 ekv. kyseliny m-chlórperbenzoovej v dichlórmetáne oxiduje na etylester kyseliny E-3-[2-(5-metylsulfonyl-tiofenyl)]-2-metyl-propénovej. Bezfarebný olej MS: 275 (M + 1)+
3b) Ester z príkladu 3a) sa najskôr prevedie pôsobením hydroxidu sodného v metanole na voľnú kyselinu a tá nakoniec podľa variantu A na hydrochlorid guanididu. Kyselina: amorfná pevná látka MS: 247 (M + 1)+
Hydrochlorid guanididu: teplota topenia: nad 210 °C MS: 288 (M + 1)+
5a) Ester z príklad 4a) sa prevedie štandardnou reakciou s 2,2 ekv. kyseliny m-chlórperbenzoovej na dichlórmetán v metylestere kyseliny E-3-[2-(3-chlór-4-izopropylsulfonyl-5-metylsulfonyl-tiofenyi)]-2-metylpropénovej.
MS:416(M + 1)+
5b) Ester z príkladu 5a) sa prevedie podľa variantu B na guanidid a ten sa izoluje ako hydrochlorid.
MS: 428 (M+1)+.
Priemyselná využiteľnosť
Nové zlúčeniny, substituované guanididy tiofenylalkoxykarbonylových kyselín, ktoré tvoria predmet tejto prihlášky vynálezu, sú vďaka svojim priaznivým farmakodynamickým a fyzikálnym vlastnostiam (dostatočná rozpustnosť vo vode) vhodné východiskové látky na výrobu liečiv, ktorých indikáciami sú ochorenia obehového a nervového systému. V kombinácii s obvyklými pomocnými farmaceutickými látkami sa môžu spracovať do rôznych liekových foriem použiteľných pri obvyklom podávaní.
Claims (7)
1. Substituované guanididy tiofenylalkenylkarboxylových kyselín všeobecného vzorca (I) v ktorom znamená najmenej jeden zo substituentov R1, R2 a R3 zvyšok R31SO-k;
k nulu alebo 2;
R31 metylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná 1 až 3 substituentmi, ktoré sú vybrané zo skupiny obsahujúcej atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu alebo metoxylovú skupinu; alebo
R31 skupinu NR41R42;
R41 a R42, nezávisle od seba, atóm vodíka, metylovú skupinu alebo trifluórmetylovú skupinu; alebo
R41 a R42, spolu dohromady, 4 alebo 5 metylénových skupín, z ktoiých jedna skupina CH2- sa môže nahradiť atómom kyslíka, atómom síry, iminoskupinou, N-metylovou skupinou alebo N-benzylovou skupinou;
a ostatné odlišné substituenty R,1 R2 a R3, nezávisle od seba atóm vodíka, atóm fluóru alebo chlóru, nitrilovú skupinu, zoskupenie -Ona-CmaH2nia3I alebo zoskupenie -OgaCralV’Rlo;
na nulu alebo 1;
ma nulu, 1,2,3 alebo 4;
ganulu alebo 1;
ra nulu alebo 1;
R10 fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná 1 až 3 substituentmi, ktoré sú vybrané zo skupiny obsahujúcej atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu a metoxylovú skupinu;
R4 a R5, nezávisle od seba, atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, metylovú skupinu a trifluórmetylovú skupinu;
ako aj ich farmaceutický prijateľné soli.
2. Zlúčenina všeobecného vzorca (1) podľa nároku 1, ktorá je vybraná zo skupiny zahŕňajúcej:
guanidid kyseliny E-3-[2-(4-metylsulfonyl-tiofenyl)Jpropénovej, guanidid kyseliny E-3-[2-(5-metyltio-tiofenyl)]-2-metylpropénovej, guanidid kyseliny E-3-[2-(5-metylsulfonyl-tiofenyl)]-2-metylpropénovej, guanidid kyseliny E-3-[2-(3-chlór-4-izopropylsulfonyl-5-metyltio-tiofenyl)]-2-metylpropénovej a guanidid kyseliny E-3-[2-(3-chlór-4-izopropylsulfonyl-5-metylsulfonyl-tiofenyl)]-2-metylpropénovej.
3. Spôsob výroby zlúčeniny všeobecného vzorca (I), vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (II)
8. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie alebo profylaxiu angíny pectoris.
9. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie alebo profylaxiu ischemických stavov srdca.
10. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie alebo profylaxiu ischemických stavov periférneho a centrálneho nervového systému a záchvatu mŕtvice.
11. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie alebo profylaxiu ischemických stavov periférnych orgánov a končatín.
12. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie stavov šoku.
13. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na výrobu liečiva použiteľného pri chirurgických operáciách a transplantáciách orgánov.
14. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na výrobu liečiva na konzervovanie a ukladanie transplantátov na chirurgické účely.
15. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie ochorení, pri ktorých proliferácia buniek predstavuje primárnu a sekundárnu príčinu, a teda jej použitie na výrobu antiartériosklerotík, prostriedkov proti neskorším diabetickým komplikáciám, rakovinovým ochoreniam, fibrotickým ochoreniam, ako je pľúcna fibróza, pečeňová fibróza alebo obličková fibróza alebo hyperplázia prostaty.
16. Liečivo, ktoré obsahuje účinné množstvo niektorej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa jedného alebo viacerých nárokov 1 až 5.
Koniec dokumentu v ktorom substituenty R1 až R5 majú význam uvedený a L znamená ľahko odštiepiteľnú nukleofilne substituovateľnú skupinu, uvedie do reakcie s guanidínom.
4. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie alebo profylaxiu ochorení, ktoré sú vyvolávané ischemickými stavmi.
5. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie arytmií.
6. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na použitie ako liečivo na liečenie arytmií.
7. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie alebo profylaxiu srdcového infarktu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19605610A DE19605610A1 (de) | 1996-02-15 | 1996-02-15 | Substituierte Thiophenylalkenylcarbonsäureguanidide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK21397A3 SK21397A3 (en) | 1997-09-10 |
| SK282440B6 true SK282440B6 (sk) | 2002-02-05 |
Family
ID=7785491
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK213-97A SK282440B6 (sk) | 1996-02-15 | 1997-02-13 | Substituované guanididy kyseliny tiofenylalkenylkarboxylovej, spôsob ich prípravy, ich použitie ako liečiva alebo diagnostika, ako aj liečivo, ktoré ich obsahuje |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5756535A (sk) |
| EP (1) | EP0790245B1 (sk) |
| JP (1) | JP4402747B2 (sk) |
| KR (1) | KR970061887A (sk) |
| AR (1) | AR005812A1 (sk) |
| AT (1) | ATE202096T1 (sk) |
| AU (1) | AU706554B2 (sk) |
| BR (1) | BR9700990A (sk) |
| CA (1) | CA2197628C (sk) |
| CZ (1) | CZ45597A3 (sk) |
| DE (2) | DE19605610A1 (sk) |
| DK (1) | DK0790245T3 (sk) |
| ES (1) | ES2158383T3 (sk) |
| GR (1) | GR3036122T3 (sk) |
| HR (1) | HRP970081B1 (sk) |
| HU (1) | HUP9700437A3 (sk) |
| ID (1) | ID15889A (sk) |
| IL (1) | IL120214A (sk) |
| MX (1) | MX9701163A (sk) |
| NO (1) | NO315424B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ314230A (sk) |
| PL (1) | PL318412A1 (sk) |
| PT (1) | PT790245E (sk) |
| RU (1) | RU2193033C2 (sk) |
| SI (1) | SI0790245T1 (sk) |
| SK (1) | SK282440B6 (sk) |
| TR (1) | TR199700109A2 (sk) |
| TW (1) | TW445261B (sk) |
| ZA (1) | ZA971260B (sk) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19634229A1 (de) * | 1996-08-23 | 1998-02-26 | Basf Ag | Photostabile UV-A-Filter enthaltende kosmetische Zubereitungen |
| US6011059A (en) * | 1997-12-24 | 2000-01-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Acyl guanidine sodium/proton exchange inhibitors and method |
| US6160134A (en) * | 1997-12-24 | 2000-12-12 | Bristol-Myers Squibb Co. | Process for preparing chiral cyclopropane carboxylic acids and acyl guanidines |
| EP1180029A4 (en) | 1999-04-23 | 2002-10-02 | Bristol Myers Squibb Co | BICYCLIC ACYL IHIBITORING SODIUM / PROTON EXCHANGER AND RELATED PROCEDURE. |
| IL161308A0 (en) | 2001-10-19 | 2004-09-27 | Toyama Chemical Co Ltd | Alkyl ether derivatives or their salts |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2734904A (en) * | 1956-02-14 | Xcxnhxc-nh | ||
| US4544670A (en) * | 1982-08-24 | 1985-10-01 | William H. Rorer, Inc. | Method of treating coccidiosis with acyl guanidines |
| TW415937B (en) * | 1994-01-25 | 2000-12-21 | Hoechst Ag | Phenyl-substituted alkylcarboxylic acid guanidides bearing perfluoroalkyl groups, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament containing them |
| DE4402057A1 (de) * | 1994-01-25 | 1995-08-03 | Hoechst Ag | Perfluoralkylgruppen tragende phenyl-substituierte Alkylcarbonsäure-guanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE4412334A1 (de) * | 1994-04-11 | 1995-10-19 | Hoechst Ag | Substituierte N-Heteroaroylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE4421536A1 (de) * | 1994-06-20 | 1995-12-21 | Hoechst Ag | Perfluoralkylgruppen tragende phenylsubstituierte Alkenylcarbonsäure-guanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
-
1996
- 1996-02-15 DE DE19605610A patent/DE19605610A1/de not_active Withdrawn
-
1997
- 1997-02-03 EP EP97101597A patent/EP0790245B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-03 AT AT97101597T patent/ATE202096T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-02-03 ES ES97101597T patent/ES2158383T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-03 SI SI9730146T patent/SI0790245T1/xx unknown
- 1997-02-03 DK DK97101597T patent/DK0790245T3/da active
- 1997-02-03 PT PT97101597T patent/PT790245E/pt unknown
- 1997-02-03 DE DE59703746T patent/DE59703746D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-05 ID IDP970354A patent/ID15889A/id unknown
- 1997-02-10 PL PL97318412A patent/PL318412A1/xx unknown
- 1997-02-11 US US08/798,259 patent/US5756535A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-13 HU HU9700437A patent/HUP9700437A3/hu unknown
- 1997-02-13 HR HR970081A patent/HRP970081B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-02-13 TW TW086101574A patent/TW445261B/zh active
- 1997-02-13 AU AU12659/97A patent/AU706554B2/en not_active Ceased
- 1997-02-13 TR TR97/00109A patent/TR199700109A2/xx unknown
- 1997-02-13 CZ CZ97455A patent/CZ45597A3/cs unknown
- 1997-02-13 NZ NZ314230A patent/NZ314230A/en unknown
- 1997-02-13 IL IL12021497A patent/IL120214A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-02-13 SK SK213-97A patent/SK282440B6/sk unknown
- 1997-02-13 AR ARP970100577A patent/AR005812A1/es unknown
- 1997-02-14 NO NO19970697A patent/NO315424B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-02-14 BR BR9700990A patent/BR9700990A/pt active Search and Examination
- 1997-02-14 CA CA002197628A patent/CA2197628C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-14 ZA ZA9701260A patent/ZA971260B/xx unknown
- 1997-02-14 KR KR1019970004337A patent/KR970061887A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-02-14 MX MX9701163A patent/MX9701163A/es unknown
- 1997-02-14 JP JP02949597A patent/JP4402747B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-14 RU RU97102136/04A patent/RU2193033C2/ru not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-06-27 GR GR20010400975T patent/GR3036122T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI120341B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen bentsoyyliguanidiinin valmistamiseksi | |
| SK3542003A3 (en) | Substituted cinnamic acid guanidides, method for the production thereof, their use as a medicament, and to a medicament containing these compounds | |
| JP3718240B2 (ja) | 置換ベンゾイルグアニジン、その製造方法およびそれを含有する医薬 | |
| CZ287263B6 (en) | Guanidides of phenyl substituted alkenylcarboxylic acid carrying perfluoroalkyl groups, process of their preparation, their use as medicaments or diagnostic agents as well as medicament containing thereof | |
| JPH08319266A (ja) | フルオロフェニル置換アルケニルカルボン酸グアニジド、その製造方法、医薬または診断薬としてのその使用およびそれらを含有する医薬 | |
| US5883133A (en) | Substituted cinnamic acid guanidides, a process for their preparation, their use as medicaments or diagnostic agents and medicaments comprising them | |
| CZ289760B6 (cs) | Benzoylguanidinové deriváty, způsob jejich přípravy, jejich pouľití jako léčivo nebo diagnostické činidlo a léčivo tyto deriváty obsahující | |
| US6632840B1 (en) | Monoacyl-substituted guanidines, a process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic aid, and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP3647901B2 (ja) | 尿素置換ベンゾイルグアニジン、その製造方法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬 | |
| SK62996A3 (en) | Substituted benzyloxycarbonyl guanidines, method of their producing, their use and drugs containing them | |
| JPH06234727A (ja) | 置換されたベンゾイルグアニジン、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬 | |
| CZ291188B6 (cs) | Benzoylguanidiny, způsob jejich přípravy, jejich pouľití a léčiva tyto benzoylguanidiny obsahující | |
| US5665739A (en) | Substituted benzoylguanidines, process and their preparation, their use as pharmaceutical or diagnostic, and pharmaceutical containing them | |
| SK282440B6 (sk) | Substituované guanididy kyseliny tiofenylalkenylkarboxylovej, spôsob ich prípravy, ich použitie ako liečiva alebo diagnostika, ako aj liečivo, ktoré ich obsahuje | |
| SK282628B6 (sk) | Orto-substituované benzoylguanidíny, spôsob ich výroby, ich použitie ako liečiv alebo diagnostík, ako aj liečivo, ktoré ich obsahuje | |
| SK281604B6 (sk) | 4-fluóralkylsubstituované benzoylguanidíny, spôsob ich výroby, ich použitie na výrobu liečiva alebo diagnostika a liečivo, ktoré ich obsahuje | |
| RU2159762C2 (ru) | Замещенные бензоилгуанидины, способ их получения, способ ингибирования и фармацевтический препарат | |
| SK282356B6 (sk) | Substituované 1-naftoylguanidíny, spôsob ich výroby, ich použitie ako liečiva alebo diagnostického prostriedku a liečivo, ktoré ich obsahuje | |
| JPH08225514A (ja) | 置換ベンゾイルグアニジン、その製造方法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬 | |
| SK146596A3 (en) | Sulfonylaminosubstituted benzoylguanidines, producing method, their use as a drug or diagnostic agent, as well as a drug containing the same | |
| MXPA97001163A (en) | Guidelines of substitute thiophenyl alcoholic substitute acids, procedure for its preparation, its employment as a medicine or diagnostic agent, as well as a medication that contains them | |
| SK282351B6 (sk) | Orto-substituované benzoylguanidíny, spôsob ich výroby, ich použitie ako liečiva alebo diagnostického prostriedku a liečivo, ktoré ich obsahuje | |
| SK281753B6 (sk) | Orto-substituované benzoylguanidíny, spôsob ich výroby, ich použitie ako liečiva alebo diagnostika, ako aj liečivo, ktoré ich obsahuje | |
| SK283934B6 (sk) | Orto-substituované benzoylguanidíny, spôsob ich prípravy, ich použitie ako liečiva a liečivá, ktoré ich obsahujú |