CZ289760B6

CZ289760B6 - Benzoylguanidinové deriváty, způsob jejich přípravy, jejich pouľití jako léčivo nebo diagnostické činidlo a léčivo tyto deriváty obsahující

Info

Publication number: CZ289760B6
Application number: CZ19952317A
Authority: CZ
Inventors: Heinz Werner Dr. Kleemann; Hans Jochen Dr Lang; Jan Robert Dr. Schwark; Andreas Dr. Weichert; Wolfgang Dr. Scholz; Udo Dr. Albus
Original assignee: Hoechst Aktiengesellschaft
Priority date: 1994-09-09
Filing date: 1995-09-08
Publication date: 2002-04-17
Also published as: HUT72629A; AU3050695A; JP3828597B2; DE59505487D1; DK0700899T3; TW419455B; HU9502632D0; GR3030365T3; CN1127749A; SI9500282A; CA2157859A1; EP0700899A1; US5631293A; IL115195A; NO953553L; HU220762B1; CZ231795A3; KR960010618A; ATE178315T1; CA2157859C

Abstract

Deriv ty obecn ho vzorce I, ve kter m obecn symboly R(1) a R(2) maj specifick v²znamy, p°i em R(3), R(4) a R(5) znamenaj atom vod ku nebo alkylovou skupinu obsahuj c 1 a 4 uhl kov atomy. Tyto deriv ty jsou · inn²mi inhibitory bun n ho v²m nn ho syst mu Na.sup.+.n./H.sup.+.n.. V souladu s t m se vyn lez rovn t²k pou it t chto deriv t jako l iv nebo diagnostick²ch inidel, l iv samotn²ch, kter tyto deriv ty obsahuj jako · inn l tky, a zp sobu p° pravy t chto deriv t , kter² spo v v reakci slou eniny obecn ho vzorce II s guanidinem.\

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nových benzoylguanidinových derivátů, které jsou účinnými inhibitory buněčného výměnného systému Na⁺/H⁺, způsobu jejich přípravy, jejich použití jako léčivo nebo diagnostické činidlo a léčiv, která obsahují uvedené deriváty jako účinnou látku.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou benzoylguanidinové deriváty obecného vzorce I

R(1)

ve kterém

R(l) znamená F; Cl; Br; I; skupinu C_qF_2q+], ve které q znamená 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6; alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů; skupinu SO_U-R(22), ve které u znamená 1 nebo 2 a R(22) znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů; nebo skupinu SO_U-R(22), ve které u znamená 1 nebo 2 a R(22) znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů; nebo skupinu CO-R(25), ve které R(25) znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů;

R(2) znamená -0-[(CH₂)_k-CHR(7)-(CO)R(8)]-fenylovou skupinu, ve které k znamená 0,1, 2, 3 nebo 4, R(7) znamená -NR(10)R(ll), kde R(10) znamená alkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 7 uhlíkových atomů, a R(11) znamená atom vodíku a R(8) znamená hydroxy-skupinu; a

R(3), R(4) a R(5) znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Předmětem vynálezu je rovněž způsob přípravy benzoylguanidinových derivátů obecného vzorce I, jehož podstata spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce II

-1 CZ 289760 B6

R(3)

R(t) •L ( 5 )

R(2)

<ii>

R(4) 0 ve kterém R(l) až R(5) mají výše uvedené významy pro obecný vzorec I a L znamená snadno nukleofilně substituovatelnou odlučitelnou skupinu, uvede v reakci s guanidinem.

Předmětem vynálezu je dále použití benzoylguanidinového derivátu obecného vzorce I pro výrobu léčiva určeného k léčení arytmií.

Předmětem vynálezu je dále použití benzoylguanidinového derivátu obecného vzorce I pro výrobu léčiva určeného k léčení srdeční angíny.

Předmětem vynálezu je dále použití benzoylguanidinového derivátu obecného vzorce I pro výrobu léčiva určeného k léčení nebo profylaxi srdečního infarktu.

Předmětem vynálezu je dále použití benzoylguanidinového derivátu obecného vzorce I pro výrobu léčiva určeného k léčení nebo profylaxi srdeční angíny.

Předmětem vynálezu je dále použití benzoylguanidinového derivátu obecného vzorce I pro výrobu léčiva určeného k léčení nebo profylaxi ischemických srdečních příhod.

Předmětem vynálezu je dále použití benzoylguanidinového derivátu obecného vzorce I pro výrobu léčiva určeného k léčení nebo profylaxi ischemických příhod periferní nebo centrální nervové soustavy a záchvatu mrtvice.

Předmětem vynálezu je dále použití benzoylguanidinového derivátu obecného vzorce I pro výrobu léčiva určeného k léčení nebo profylaxi ischemických příhod periferních orgánů a okončetin.

Předmětem vynálezu je dále použití benzoylguanidinového derivátu obecného vzorce I pro výrobu léčiva určeného k léčení šokových stavů.

Předmětem vynálezu je dále použití benzoylguanidinového derivátu obecného vzorce I pro výrobu organo-protekčního činidla pro použití při chirurgických operacích a transplantacích orgánů.

Předmětem vynálezu je dále použití benzoylgunidinového derivátu obecného vzorce I pro výrobu léčiva určeného ke konzervaci a uložení transplantátů pro chirurgické zákroky.

Předmětem vynálezu je dále použití benzoylguanidinového derivátu obecného vzorce I pro výrobu léčiva určeného k léčení onemocnění, jejichž primární nebo sekundární příčinou je buněčná proliferace, a tedy jeho použití jako antiatherosklerotikum a prostředku proti pozdním diabetickým komplikacím, rakovinovým onemocněním, fíbrosním onemocněním, jakými jsou fibrosa plic, fibrosa jater nebo fibrosa ledvin, a proti hyperplasii prostaty.

Předmětem vynálezu je dále použití benzoylguanidinového derivátu obecného vzorce I pro výrobu výzkumného činidla pro inhibici výměnného systému Nat/pT a pro diagnózu hypertonie a proliferačních onemocnění.

-2CZ 289760 B6

Předmětem vynálezu je konečně léčivo, jehož podstata spočívá vtom, že obsahuje účinné množství benzoylguanidinového derivátu obecného vzorce I.

V případě, že jeden z obecných substituentů R(l) až R(5) obsahuje jedno nebo několik asymetrických center, potom mohou mít tato centra jak konfiguraci S, tak i konfiguraci R. Uvedené sloučeniny se mohou vyskytovat jako optické izomery, jako diastereomery, jako racemáty nebo jako směsi těchto forem.

Uvedené alkylové a perfluoralkylové skupiny mohou být přímými nebo rozvětvenými skupinami.

Aktivované deriváty kyselin obecného vzorce II, ve kterém L znamená alkoxy-skupinu, výhodně methoxy-skupinu, fenoxy-skupinu, fenylthio-skupinu, methylthio-skupinu, 2-pyridylthioskupinu nebo dusíkatou heterocyklickou skupinu, výhodně 1-imidazolylovou skupinu, se výhodně získají o sobě známým způsobem zodpovídajících chloridů karboxylových kyselin (obecný vzorec II, ve kterém L znamená Cl), které se zase získají o sobě známým způsobem z odpovídajících karboxylových kyselin (obecný vzorec II, ve kterém L znamená OH), například reakcí s thionylchloridem.

Kromě chloridů karboxylových kyselin obecného vzorce II (ve kterém L znamená Cl) mohou být také o sobě známým způsobem přímo zodpovídajících derivátů kyseliny benzoové (obecný vzorec II, ve kterém L znamená OH) připraveny i další aktivované deriváty kyselin obecného vzorce II, například methylestery obecného vzorce II, ve kterém L znamená skupinu OCH₃, reakcí s plynným chlorovodíkem v methanolu, imidazolidy obecného vzorce II reakcí s karbonyldiimidazolem /L znamená 1-imidazolylovou skupinu, Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351-367 (1962)/, směsné anhydridy obecného vzorce II reakcí SCI-COOC2H5 nebo stosylchloridem v přítomnosti triethylaminu v inertním rozpouštědle, přičemž lze také použít aktivaci benzoových kyselin dicyklohexylkarbodiimidem (DCC) nebo O-/(kyano(ethoxykarbonyl)methylen)amino/-l,l,3,3-tetrameethyluroniumtetrafluorborátem (TOTU)/Proceedings of the 21. European Peptide Symposium, Peptides 1990, vyd. E. Giralt a D. Andreu, Escom, Leiden, 1991/. Celá řada vhodných metod pro přípravu aktivovaných derivátů karboxylových kyselin obecného vzorce II je uvedena v seznamu literatury v: J. March, Advanced Organic Chemistry, 3. vyd. (John and Sons, 1985), str. 350.

Reakce aktivovaného derivátu karboxylové kyseliny obecného vzorce II s guanidinem se provádí o sobě známým způsobem v protickém nebo aprotickém polárním avšak inertním organickém rozpouštědle. Přitom se při reakci methylesteru kyseliny benzoové (obecný vzorec II, ve kterém L znamená skupinu OMe) s quanidinem osvědčily methanol, isopropanol nebo tetrahydrofuran při teplotě v teplotním rozmezí od 20 °C do teploty varu těchto rozpouštědel. Při většině reakcí sloučenin obecného vzorce II se soli-prostým guanidinem se výhodně pracuje v aprotických inertních rozpouštědlech, jakými jsou tetrahydrofuran, dimethoxyethan a dioxan. Při reakci sloučeniny obecného vzorce II s guanidinem může být však jako rozpouštědlo použita také voda.

V případě, že L znamená Cl, potom se výhodně pracuje za přidání činidla vázajícího kyselinu, například ve formě nadbytečného guanidinu, přičemž toto činidlo v daném případě váže kyselinu halogenovodíkovou.

Dosud neznámé sloučeniny obecného vzorce II mohou být připraveny způsoby, které jsou známé z literatury, například tak, že se kyseliny 4-halogen-3-chlorsulfonyl benzoové převedou působením amoniaku nebo aminů na kyseliny 3-aminosulfonyl-4-halogenbenzoové nebo se převedou působením slabého redukčního činidla, jakým je hydrogensiřičitan sodný, a následnou alkylací na kyseliny 3-alkylsulfonyl-4-halogenbezoové, načež se tyto sloučeniny převedou některou zvýše popsaných způsobových variant na sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu.

-3CZ 289760 B6

Zavedení fenylalaninových derivátů substituovaných na fenylovém zbytku S-, O- nebo N-nukleofilní skupinou se provádí metodami nukleofilní substituce aromatických látek, které jsou známé z literatury. Jako odiučitelná skupina v derivátu kyseliny benzoové se při této substituci osvědčila halogenidová nebo trifluormethansulfonátová skupina. Výhodně se pracuje v dipolámím aprotickém rozpouštědle, jakým je dimethylformamid nebo Ν,Ν,Ν',Ν'-tetramethylmočovina, při teplotě od 0 °C do teploty varu rozpouštědla, výhodně od 80 °C do teploty varu rozpouštědla. Jako látka zachycující kyselinu výhodně slouží sůl alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin s anionem s vyšší bazicitou a nižší nukleofilií, například uhličitan draselný nebo uhličitan česný. K ochraně funkčních skupin aminokyseliny mohou být použity známé standardní postupy. Na tomu dusíku se osvědčily terc.butoxykarbonylová skupina, benzyloxykarbonylová skupina, dibenzylová skupina a tritylová skupina. U funkční skupiny kyselin lze pracovat bez ochrany nebo lze použít vhodný ester nebo vhodný amid.

Zavedení alkylových nebo arylových substituentů se provádí metodami palladiem, zprostředkované křížové kopulace (cross-coupling) arylhalogenidů působením například organických sloučenin zinku, organostannátů, organických kyselin boru nebo organoboranů, přičemž tyto metody jsou známé z literatury.

Benzoylguanidiny jsou obecně slabými bázemi, které mohou vázat kyseliny za tvorby solí. Jako adiční soli s kyselinami přichází v úvahu soli všech farmaceuticky přijatelných kyselin, například halogenidy, zejména hydrochloridy, laktáty, sulfáty, citráty, tartráty, acetáty, fosfáty, methylsulfonáty a p-toluensulfonáty.

Sloučeniny obecného vzorce I jsou substituovanými acylguanidiny.

Nejprominentnějším zástupcem acylguanidinů je pyrazinový derivát amilorid, který nachází použití v lékařské praxi jako draslík-šetřící diuretikum. V literatuře byly popsány četné další sloučeniny typu amiloridu, jako například dimethylamilorid nebo ethylisopropylamilorid.

NH

II II

Amilorid: R', R = H, dimethylamilorid: R', R = CH₃, ethylisopropylamilorid: R' = C₂H₅, R = CH(CH₃)₂.

Kromě toho jsou známé výzkumy, které poukazují na antiarytmické vlastnosti amiloridu (Circulation 79, 1257-63 (1989). Širokému použití ve funkci antiarytmika však brání skutečnost, že antiarytmický účinek je jen málo výrazný a že je doprovázen saluretickým účinkem a účinkem rezultujícím ve snížení krevního tlaku, přičemž tyto vedlejší účinky jsou nežádoucí při léčení poruch srdečního rytmu.

Odkazy na antiarytmické vlastnosti amiloridu byly také popsány pro pokusech na izolovaném zvířecím srdci (Eur. Heart J. 9(suppll): 167(1988) (Book of abstracts)). Tak bylo například u krys zjištěno, že uměle vyvolané chvění srdeční komory může být amiloridem zcela potlačeno.

-4CZ 289760 B6

Ještě potentnější než amilorid byl v tomto modelu výše zmíněný amiloridový derivát ethylisopropylamilorid.

V patentovém dokumentu US 5 091 394 jsou popsané benzoylguanidiny, které v poloze odpovídající zbytkům R(l), R(4) a R(5) nesou atom vodíku. V patentovém dokumentu 5 373 024 jsou popsané benzoylguanidiny, ve kterých však substituenty nemají významy nárokované podle tohoto vynálezu. Nejsou zde popsány žádné deriváty aminokyselin. Kromě toho je rozpustnost ve vodě těchto známých benzoylguanidinů nedostatečná.

V patentu US 3 780 027 jsou nárokovány acylguanidiny, které jsou strukturně podobné sloučeninám obecného vzorce I a které jsou odvozeny od komerčně dostupných diuretik, jejichž příkladem je bumetanid. V souladu s tím je těmto sloučeninám připisována silná salidiuretická účinnost.

Je proto překvapující, že sloučeniny podle vynálezu nemají nežádoucí a nevýhodný salidiuretický účinek, přičemž však mají velmi dobré antiarytmické vlastnosti, které se například uplatňují při stavech kyslíkové nedostatečnosti. Sloučeniny podle vynálezu jsou pro jejich farmakologické vlastnosti obzvláště vhodné jako antiarytmická léčiva s kardioprotekční složkou pro profylaxi a léčení infarktu, jakož i pro léčení angíny pektoris, přičemž také preventivně inhibují nebo silně omezují patologické procesy, při kterých dochází ke vzniku ischemicky indukovaných poškození, zejména při vzniku ischemicky indukovaných srdečních arytmií. Vzhledem kprotekčním účinkům proti patologickým hypoxickým a ischemickým stavům mohou být sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I pro inhibici buněčného výměnného mechanismu Na⁺/H⁺ použity jako léčiva pro léčení všech akutních nebo chronických ischemií iniciovaných poškození a následných primárně nebo sekundárně indukovaných onemocnění. To se týká použití ve funkci léčiv pro operační zákroky, například při transplantaci orgánů, přičemž tyto sloučeniny mohou být použity jak pro ochranu orgánů v těle dárce před odebráním orgánu nebo v průběhu odebrání orgánu, tak i pro ochranu odebraných orgánů, například při manipulaci s těmito orgány nebo při jejich uložení v lázni fyziologických tekutin, avšak také při převedení do organismu příjemce. Sloučeniny podle vynálezu jsou rovněž cennými protekčně působícími léčivy při provádění angioplastických operačních zákroků, například v srdci nebo a periferních cévách. Vzhledem kprotekčnímu účinku proti ischemií indukovaným poškozením jsou sloučeniny podle vynálezu vhodné také jako léčiva pro léčení ischemií nervové soustavy, zejména centrální nervové soustavy, přičemž jsou například použitelné pro léčení záchvatu mrtvice nebo mozkového edému. Kromě toho se sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I hodí pro léčení šoků, jakými jsou například alergické, kardiogenní, hypovolemické a bakteriální šoky.

Navíc se sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I vyznačují silnou inhibiční účinností vůči proliferaci buněk, například vůči fibroblastové buněčné proliferaci a vůči proliferaci buněk cév hladkých svalů. Proto přichází sloučeniny obecného vzorce I v úvahu jako cenná terapeutika pro onemocnění, u kterých znamená uvedená proliferace primární nebo sekundární příčinu, a tyto sloučeniny mohou být proto použity jako antiatherosklerotika, prostředky proti pozdním diabetickým komplikacím, proti rakovinným onemocněním, proti fibrosním onemocněním, mezi která patří fibrosa plic, fibrosa jater nebo fibrosa ledvin, proti hypertrofii a hyperplasii orgánů, zejména při hyperplasii prostaty, přičemž při hypertrofii prostaty.

Sloučeniny podle vynálezu jsou účinnými inhibitory buněčného výměnného systému Na⁺/H⁺, který je při četných onemocněních (esenciální hypertonie, atheroskleróza, diabetes a podobně) zvýšen také u těch buněk, které jsou snadno přístupné pro stanovení, přičemž těmito buňkami jsou například erythrocyty, thrombocyty nebo leukocyty. Sloučeniny podle vynálezu se proto hodí jako znamenité a jednoduché vědecké nástroje, například při jejich použití ve funkci diagnostických činidel při stanovení a rozlišení jednotlivých forem hypertonie, ale také atherosklerózy, cukrovky, proliferačních onemocnění atd. Kromě toho jsou sloučeniny obecného vzorce I vhodné pro preventivní terapii týkající se inhibice geneze vysokého krevního tlaku, například v rámci esenciální hypertonie.

-5CZ 289760 B6

Oproti známým sloučeninám mají sloučeniny podle vynálezu významně zlepšenou rozpustnost ve vodě. Proto jsou podstatně vhodnější při intravenózní aplikace.

Léčiva obsahující sloučeninu obecného vzorce I mohou být podávány perorálně, parenterálně, intravenózně, rektálně nebo prostřednictvím inhalace, přičemž výhodný způsob podání je v každém konkrétním případě závislý na příznacích léčeného onemocnění. Sloučeniny obecného vzorce I mohou být podány samotné nebo společně s pomocnými látkami, které se obvykle používají jak ve veterinární, tak humánní medicíně.

Volba těchto pomocných látek pro požadovanou léčivovou formulaci je pro odborníka běžná vzhledem kjeho odborným znalostem. Vedle rozpouštědel, želatinačních činidel, čípkových základů, tabletových pomocných látek a dalších nosičů účinných látek mohou být například k použity antioxidační činidla, dispergační činidla, emulgátory, odpěňovadla, látky korigující chuť, konzervační prostředky, solubilizační přísady nebo barviva.

Při přípravě perorální aplikační formy se účinné sloučeniny smísí s příslušnými vhodnými přísadami, kterými jsou nosičové látky, stabilizátory nebo inertní ředidla, načež se obvyklým způsobem převedou do odpovídající aplikační formy, jakou jsou tablety, dražé, zasunovatelné kapsle a vodné, alkoholické nebo olejové roztoky. Jako inertní nosiče mohou být použity například arabská guma, magnézie, uhličitan hořečnatý, fosforečnan draselný, mléčný cukr, glukóza nebo škrob, zejména kukuřičný škrob. Přípravek může mít přitom formu suchého nebo vlhkého granulátu. Jako olejové nosičové látky nebo rozpouštědla přichází v úvahu například rostlinné nebo živočišné oleje, jako například slunečnicový olej nebo rybí tuk.

Pro subkutánní nebo intravenózní aplikaci se účinné sloučeniny použijí případně společně s obvyklými pomocnými látkami, jakými jsou solubilizační činidla, emulgátory nebo další pomocné látky, ve formě roztoku, suspenze nebo emulze. Jako rozpouštědla přichází v úvahu například voda, fyziologický roztok chloridu sodného nebo alkoholy, například ethanol, propanol, glycerin a vedle toho také cukerné roztoky, jako například roztok glukózy nebo manitu, nebo také směsi uvedených rozpouštědel.

Jako farmaceutické formulace pro podání ve formě aerosolů nebo spraye jsou vhodné například roztoky, suspenze nebo emulze účinné látky obecného vzorce I ve farmaceuticky přijatelném rozpouštědle, jakým je zejména ethanol nebo voda, nebo ve směsi takových rozpouštědel.

Výše uvedené formulace mohou podle potřeby obsahovat ještě další farmaceutické pomocné látky, jakými jsou tensidy, emulgátory a stabilizátory, jakož i hnací plyn. Takový přípravek obsahuje účinnou látku obvykle v koncentraci asi 0,1 až 10, zejména asi 0,3 až 3 % hmotnosti.

Dávky podávané účinné látky obecného vzorce I a četnosti podání závisí na síle a době trvání účinku použitých sloučenin, jakož i na druhu a vážnosti léčeného onemocnění a na pohlaví, věku, hmotnosti a individuálních reakcích léčeného savce.

Průměrně činí denní dávka sloučeniny obecného vzorce I u pacienta s tělesnou hmotností asi 75 kg alespoň 0,001 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodně 0,01 mg/kg tělesné hmotnosti, až nejvýše 10 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodně až 1 mg/kg tělesné hmotnosti. Při akutních projevech nemoci, například bezprostředně po zasažení srdečním infarktem, mohou být nezbytné i vyšší a především častější dávky, například až 4 dílčí dávky denně. Zejména při intravenózním podání, například u pacientů s infarktem na stanici intenzivní péče, mohou být nutné dávky činící až 100 mg denně.

V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí konkrétních příkladů jeho provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah

-6CZ 289760 B6 vynálezu, který je jednoznačně vymezen definicí patentových nároků. V těchto příkladech je použito následujících zkratek:

MeOH	methanol,
DMF	N,N-dimethylformamid,
TMU	Ν,Ν,Ν',Ν'-tetramethylmočovina,
NBS	N-bromsukcinimid,
AIBN	alfa,alfa-azo-bis-isobutyronitril,
El	ionizace dopadem elektronů,
DC1	desorpčně chemická ionizace,
EE	ethylacetát,
DIP	diisopropylether,
MTB	methyl-terc .butylether,
HEP	n-heptan,
DME	dimethoxyethan,
FAB	ionizace rychlými atomy,
CH₂C1₂	dichlormethan,
THF	tetrahydrofuran,
ES	ionizace svazkem elektronů,
Me	methylová skupina,
Et	ethylová skupina,
Bn	benzylová skupina,
solanka	nasycený vodný roztok chloridu sodného,
Boc	terc.butyloxykarbonylová skupina.

Příklady provedení vynálezu

Obecná metoda přípravy benzoylguanidinů obecného vzorce I

Varianta A: z kyselin benzoových (obecný vzorec Π, ve kterém L znamená skupinu OH)

0,01 M derivátu kyseliny benzoové obecného vzorce II se rozpustí, popřípadě suspenduje v 60 ml bezvodého THF načež se k získanému roztoku nebo získané suspenzi přidá 1,78 g (0,011 M) karbonyldiimidazolu. Po dvouhodinovém míchání při okolní teplotě se do reakčního roztoku vnese 2,95 g (0,05 M) guanidinu. Po míchání přes noc se THF oddestiluje za sníženého tlaku v rotační odparce, ke zbytku se přidá voda, hodnota pH se nastaví na hodnotu 6 až 7 2N kyselinou chlorovodíkovou a odpovídající benzoylguanidin (vzorce I) se odfiltruje. Takto získané benzoylguanidiny mohou být převedeny na odpovídající soli působením vodné, methanolické nebo etherické kyseliny chlorovodíkové nebo jiné farmaceuticky přijatelné kyseliny.

Obecná metoda přípravy benzoylguanidinů obecného vzorce I

Varianta B: zalkylesterů kyseliny benzoové (obecný vzorec Π, ve kterém L znamená Oalkylovou skupinu) mmol alkylesteru kyseliny benzoové obecného vzorce Π a 25 mmol guanidinu (volná báze) se rozpustí v 15 ml isopropanolu nebo suspenduje v 15 ml THF a získaný roztok nebo suspenze se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem až do ukončení reakce (průběh reakce se sleduje chromatografií na tenké vrstvě). Typická reakční doba se pohybuje mezi 2 a 5 h. Rozpouštědlo se potom odpaří za sníženého tlaku v rotační odparce, zbytek se vyjme 300 ml EE a třikrát promyje vždy 50 ml roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Po vysušení nad síranem sodným se rozpouštědlo oddestiluje za vakua a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití vhodného elučního činidla, tvořeného například směsí EE/MeOH v objemovém poměru 5:1.

(tvorba soli se provádí obdobně jako v při variantě A).

-7CZ 289760 B6

Příklad 1

N-terc.Butoxykarbonyl-4-/(4-guanidinokarbonyl-2-methylsulfonyl)fenoxy/fenylalanin

1.8 g N-terc.butoxykarbonyl-4-/(4-methoxykarbonyl-2-methylsulfonyl)fenoxy/fenylalaninu a 1,1 g guanidinu se uvedou v reakci podle varianty B za vzniku 700 mg bezbarvého pevného produktu.

Teplota tání: vyšší než 270 °C,

Rf (aceton/voda 10:1) = 0,37,

MS (FAB): 521 (M+H)⁺.

a) N-terc.butoxykarbonyl-4-/(4-methoxykarbonyl-2-methylsulfonyl)fenoxy/fenylalanin

4,5 g benzylesteru N-terc.butoxykarbonyl-4-/(4-methoxykarbonyl-2-methylsulfonyl)fenoxy/fenylalaninu a 500 mg 10% palladia na uhlí v 50 ml MeOH se hydrogenuje za normálního tlaku vodíku po dobu 20 hodin. Hydrogenační katalyzátor se potom odfiltruje, rozpouštědlo se odežene za vakua a zbytek se chromatografuje za použití eluční soustavy tvořené směsí EE a MeOH v objemovém poměru 10:1. Získá se 2,1 g bezbarvého viskózního oleje.

R_f(EE/MeOH 10:1) = 0,12,

MS(DCl): 494 (M+H)⁺.

b) BenzylesterN-terc.butoxykarbonyl-4-(/4-methoxykarbonyl-2-methylsulfonyl)fenoxy/fenylalaninu

2.8 g benzylesteru N-terc.butoxykarbonyltyrosinu, 2,2 g methylesteru kyseliny 4-fluor-3trifluormethylbenzoové a 4,0 g uhličitanu draselného se míchá ve 100 ml DMF (bezvodý) po dobu 45 minut při teplotě 110 °C. Reakční směs se potom nalije do 500 ml vody, pH se nastaví na hodnotu 2 hydrogensíranem sodným a směs se třikrát extrahuje 200 ml EE. Po vysušení nad síranem sodným se rozpouštědlo odežene za vakua. Získá se 4,2 g bezbarvého oleje.

R_f(DIP) = 0,12,

MS (ES): 584 (M+H)⁺.

-8CZ 289760 B6

Příklad 2

4-/(4-Guanidinokarbonyl-2-methylsulfonyl)fenoxy/fenylalanin

170 mg sloučeniny připravené v příkladu 1 se suspenduje v 5 ml CH2CI2 a k získané suspenzi se při okolní teplotě přidá 61 μΐ kyseliny trifluormethansulfonové. Směs se míchá při uvedené teplotě po dobu 90 minut, načež se nalije do 50 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenfosforečnanu draselného. Směs se potom třikrát extrahuje 100 ml EE, vysuší nad síranem sodným a zbaví rozpouštědla odpařením. Získá se 125 g amorfního pevného produktu.

R_f(EE/MeOH 1:1) = 0,43,

MS (ES): 421 (M+H)⁺.

Příklad 3

N-terc.ButoxykarbonyM-//(4-guanidinokarbonyl-2-trifluormethyl)fenoxy/fenylalanin

3.5 g N-terc.butoxykarbonyl-4-/(4—methoxykarbonyl-2-trifluormethyl)fenoxy/fenylalaninu a2,2g guanidinu v 10 ml isopropanolu se guanidinuje podle varianty B. Získá se 1,68 g bezbarvého pevného produktu.

Teplota tání: 231 °C,

R_f (aceton/voda 20:1) = 0,30,

MS (FAB): 512 (M+H)⁺.

a) N-terc.Butoxykarbonyl-4-/(4-methoxykarbonyl-2-trifluormethyl)fenoxy/fenylalanin

4.6 g benzylesteru N-terc.butoxykarbonyl-4-/(4-methoxykarbonyl-2-trifluormethyl)fenoxy/fenylalaninu a 860 mg 10% palladia na uhlí (obsah vlhkosti: 50 % se hydrogenuje za normálního tlaku při okolní teplotě po dobu 24 hodin ve 100 ml MeOH pod atmosféro vodíku. Hydrogenační katalyzátor se potom odfiltruje a těkavé složky se odstraní za vakua. Získá se 3,5 g bezbarvého oleje.

R_f(EE/MeOH 10:1) = 0,10,

-9CZ 289760 B6

MS (ES): 484 (M+H)⁺.

b) BenzylesterN-terc.butoxykarbonyl-4-/(4-methoxykarbonyl-2-trifluormethyl)fenoxy/fenylalaninu

4,0 g Boc-Tyr-OBn, 2,4 g methylesteru kyseliny 4—fluor-3-trifluormethylbenzoové a 7,0 g uhličitanu česného se míchá ve 30 ml bezvodé tetramethylmočoviny po dobu dvou hodin při teplotě 110 °C. Po vychladnutí se směs zředí 800 ml EE a třikrát promyje 100 ml vody a třikrát 100 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Organická fáze se vysuší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odežene za vakua. Po chromatografii na silikagelu za použití elučního činidla tvořeného DIP se získá 4,6 g bezbarvého oleje.

Rf(DIP) = 0,41,

MS (FAB): 574 (M+H)⁺.

Příklad 4

4-/(4-Guadininokarbonyl-2-trifluormethyl)fenoxy)fenylalanindihydrochlorid

0,8 g N-terc.butoxykarbonyl-4-/(4-guanidinokarbonyl-2-trifluormethyl)fenoxy/fenylalaninu se rozpustí v 50 ml CH₂C1₂ a k získanému roztoku se při teplotě 0 °C přidá 277 μΐ kyseliny trifluormethansulfonové. Směs se ponechá ohřát na okolní teplotu, přičemž se vyloučí voluminézní sraženina. Směs se zředí 50 ml DME a potom se míchá po dobu jedné hodiny při okolní teplotě. Rozpouštědlo se odežene za vakua, zbytek se vyjme 15 ml vody a pH se nastaví na hodnotu 7 nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vyloučená sraženina se odfiltruje a chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí CH₂Cl₂/MeOH/H₂O/HOAc v objemovém poměru 8:4:1:1. Produkt se rozpustí ve 2 ml 4N HCI a těkavé podíly se odeženou za vakua. Získá se 100 mg bezbarvých krystalů.

Teplota tání: 245 °C,

R_f (CH₂Cl₂/MeOH/H₂O/HOAc 8:4:1:1) = 0,27,

MS (FAB): 411 (M+H)⁺.

-10CZ 289760 B6

Příklad 5

N-terc.Butoxykarbonyl-4-/(4-guanidinokarbonyl-2-acetyl)fenoxy/fenylalanin

350 mg N-terc.butoxykarbonyl-4-/4(4-n-butoxykarbonyl-2-acetyl)fenoxy/fenylaninu se guanidinuje podle varianty B za použití 200 mg guanidinu ve 2 ml isopropanolu. Získá se 170 mg bezbarvého amorfního pevného produktu.

Rf (aceton/voda 20:1) - 0,20,

MS (FAB): 485 (M+H)⁺.

a) N-terc.butoxykarbonyl—4-/(4-butoxykarbonyl-2-acetyl)fenoxy/fenylalanin

460 mg benzylesteru N-terc.butoxykarbonyl-4-/(4-n-butoxykarbonyl-2-acetyl)fenoxy/fenylalaninu se hydrogenuje v přítomnosti 86 mg 10% palladia na uhlí (obsah vody: 50%) za normálního tlaku a při okolní teplotě po dobu 24 hodin v 10 ml MeOH pod atmosféro H₂. Hydrogenační katalyzátor se potom odfiltruje a těkavé podíly se odeženou za vakua. Získá se 350 mg bezbarvého oleje.

R_f(EE/MeOH 5:1) = 0,10,

MS (ES): 500 (M+H)⁺.

b) BenzylesterN-terc.butoxykarbonyl-4-/(4-n-butoxykarbonyl-2-acetyl)fenoxy/fenylalaninu

8,1 g Boc-Tyrt-OBn, 5,1 g butylesteru kyseliny 4-fluor-3-acetylbenzoové a 14,2 g uhličitanu česného se míchá v 60 ml bezvodého N-methylpyrrolidonu po dobu 2 hodin při teplotě 110 °C. Směs se ponechá vychladnout, zředí se 1 1 EE a jednou promyje 200 ml vody a třikrát 100 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Organické fáze se vysuší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odežene za vakua. Po chromatografíi na silikagelu za použití elučního činidla tvořeného DIP se získá 8,6 g bezbarvého oleje.

Rf (DIP) = 0,25,

MS (FAB): 590 (M+H)⁺.

c) n-Butylester kyseliny 4-fluor-3-acetylbenzoové

12,4 g 2-fluor-5-bromacetofenonu, 30 ml tri-n-butylaminu, 5,6 g octanu palladnatého a 10 g l,3-bis-(difenylfosfino)propanu se míchá v 80 ml n-butanolu a 160 ml DMF po dobu 3 hodin při teplotě 110 °C. Směs se potom ochladí na okolní teplotu a těkavé složky se odeženou za vakua. Zbytek se vyjme 11 EE, zbytek obsahující palladium se odfiltruje a filtrát se dvakrát promyje 500 ml 5% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a jednou promyje 500 ml vody. Po vysušení nad síranem sodným se rozpouštědlo odežene za vakua a zbytek se chromatografuje na

-11 CZ 289760 B6 silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí EE a HEP v objemovém poměru 1:4. Získá se

7,8 g bezvodého oleje.

R_f(EE/HEP 1:4) = 0,59,

MS (El): 239 (M+H)⁺.

d) 2-Fluor-5-bromacetofenon g 2-fluoracetofenonu se rozpustí v 76 ml 96% kyseliny sírové, načež se při okolní teplotě přidá po kapkách roztok 20 g kyseliny dibromkyanurové ve 230 ml 96% kyseliny sírové. Směs se míchá po dobu jedné hodiny při okolní teplotě, načež se nalije na 1 kg ledu a směs se třikrát extrahuje vždy 200 ml CH₂C1₂. Po vysušení nad síranem sodným se rozpouštědlo odežene za vakua. Zbytek se fřakčně destiluje, přičemž se získá 12,4 g bezbarvého oleje s teplotou varu 70 °C (200 Pa).

Rf(CH₂Cl₂) = 0,53,

MS (ES): 217 (M+H)⁺.

Příklad 6

4-/(4-Guanidinokarbonyl-2-acetyl)fenoxy)fenylalanin-dihydrochlorid

mg N-terc.butoxykarbonyl-4-/(4-guanidinokarbonyl-2-acetyl)fenoxy/fenylalaninu se rozpustí v 5 1 CH₂C1₂ a k získanému roztoku se při teplotě 0 °C přidá 28 μΐ kyseliny trifluormethansulfonové. Směs se ponechá ohřát na teplotu okolí, přičemž se vyloučí chuchvalcovitá sraženina. Směs se zředí 5 ml DME, načež se míchá po dobu jedné hodiny při okolní teplotě. Rozpouštědlo se odstraní za vakua a zbytek se vyjme 5 ml vody a pH se nastaví na hodnotu 7 nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vyloučená sraženina se odfiltruje a chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí CH₂C1₂, MeOH, H₂O aHOAc v objemovém poměru 8:4:1:1. Získaný produkt se rozpustí ve 2 ml 4N kyseliny chlorovodíkové a těkavé podíly se odeženou za vakua. Získá se 40 mg bezbarvých krystalů.

Teplota tání: 210 °C (za rozkladu),

R_f (CH₂Cl₂/MeOH/H₂O/HOAc 8:4:1:1) = 0,20,

MS (FAB): 385 (M+H)⁺.

-12CZ 289760 B6

Příklad 7

N-terc.Butoxykarbonyl-4-/(4-guanidinokarbonyl-2-i-propyl)fenoxyfenylalanin

1,75 g N-terc.butoxykarbonyl-4-/(4-n-butoxykarbonyl-2-i-propyl)fenoxy/fenylalaninu se guanidinuje podle varianty B za použití 1,0 g guanidinu v 10 ml isopropanolu. Získá se 950 mg bezbarvého amorfního pevného produktu.

R_f (aceton/voda 20:1) = 0,25,

MS(FAB): 485 (M+H)⁺.

a) N-terc.butoxykarbonyl-4-/(4-butoxykarbonyl-2-i-propyl)fenoxy/fenylalanin

2,3 g benzylesteru N-terc.butoxykarbonyM-/(4-n-butoxykarbonyl-2-isopropenyl)fenoxy/fenylalaninu se hydrogenuje v přítomnosti 400 mg 10% palladia na aktivním uhlí (obsah vody: 50 %) za normálního tlaku a za normální teploty po dobu 24 hodin v 50 ml MeOH pod vodíkovou atmosférou. Potom se katalyzátor odfiltruje a těkavé podíly se odeženou za vakua. Získá se 1,80 g bezbarvého oleje.

R_f(EE/MeOH 10:1) = 0,10,

MS (ES): 500 (M+H)⁺.

b) Benzylester N-terc.butoxykarbonyM-/(4-n-butoxykarbonyl-2-isopropenyl)fenoxy/fenylalanin

4.2 g methyltrifenylfosfoniumjodidu se suspenduje ve 100 ml tetrahydrofuranu, načež se přidá

1.2 g terc.butoxidu draselného a směs se míchá po dobu 3 hodin při okolní teplotě. Potom se v průběhu 30 minut při okolní teplotě přidá roztok 5,9 g benzylesteru N-terc.butoxykarbonyl-4/(4-n-butoxykarbonyl-2-acetyl)fenoxy/fenylalaninu v 50 THF. Reakční směs se potom nalije do 100 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a směs se třikrát extrahuje vždy 100 ml EE. Po vysušení nad síranem sodným se rozpouštědlo odežene za vakua a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití elučního činidla tvořeného DIP. Získá se 2,7 g bezbarvého oleje.

R_f (DIP) = 0,35,

MS (FAB): 588 (M+H)⁺.

-13CZ 289760 B6

Příklad 8

4-/(4-Guanidinokarbonyl-2-i-propyl)fenoxy/fenylalanin-dihydrochlorid

800 mg N-terc.butoxykarbonyl-4-/(4-guanidinokarbonyl-2-i-propyl)fenoxy/fenylalaninu se rozpustí v 50 ml CH2CI2 a k získanému roztoku se při teplotě 0 °C přidá 280 μΐ kyseliny trifluormethansulfonové. Směs se ponechá ohřát na okolní teplotu, přičemž se vyloučí chuchvalcovitá sraženina. Směs se zředí 50 ml DME a potom se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě okolí. Rozpouštědlo se odežene za vakua, zbytek se vyjme 50 ml vody a pH se nastaví na hodnotu 7 vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vyloučená sraženina se odfiltruje a chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí CH2CI2, MeOH, H2O a HOAc v objemovém poměru 8:4:1:1. Získaný produkt se rozpustí ve 20 ml 4N kyseliny chlorovodíkové a těkavé podíly se odeženou za vakua. Získá se 320 g bezbarvých krystalů.

Teplota tání: 230 °C (za rozkladu),

Rf (CH₂Cl₂/MeOH/H₂O/HOAc 8:4:1:1) = 0,30,

MS (FAB): 385 (M+H)⁺.

Příklad 9

N-t-Butoxykarbonyl-[4-(4-guanidinokarbonyl-5-methyl-2-methylsulfonyl)fenoxy]fenylalanin

a) Kyselina 4-brom-5-chlorsulfonyl-2-methylbenzoová

K 20 g kyseliny 4-brom-2-methylbenzoové se pozvolna při okolní teplotě přidá po kapkách 62 ml kyseliny chlorsulfonové. Získaná směs se potom míchá po dobu 5 hodin při teplotě 120 °C a po ochlazení se postupně po kapkách přidá k 1,5 kg ledu. Produkt se odsaje a vysuší za vakua. Získá se 23 g bílých krystalů.

Teplota tání: 214 °C,

Rf (DIP 2%HOAc) = 0,38, MS(ES): 249 (M-H)⁺.

-14CZ 289760 B6

b) Methylester kyseliny 4-brom-5-methylbenzoové

K roztoku 14,7 g Na₂SO₃ ve 300 ml vody zahřátému za teplotu 70 °C se po částech přidá 23 g kyseliny 4-brom-5-chlorsulfonyl-2-methylbenzoové. Přitom se udržuje hodnota pH = 9 až 10 odpovídajícím přídavkem ION vodného roztoku hydroxidu sodného. Směs se potom zahřívá po dobu 2 hodin na teplotu 70 °C, načež se ochladí na okolní teplotu a její pH se nastaví na hodnotu 1 6N vodným roztokem HC1. Pevný podíl se odsaje, krátce vysuší, suspenduje ve 100 ml vody apH suspenze se nastaví na hodnotu 10 za použití 10N roztoku hydroxidu sodného. Voda se potom odežene za vakua, zbytek se suspenduje ve 100 ml toluenu a rozpouštědlo se opět odežene za vakua. Zbytek se suspenduje ve 100 ml acetonu, načež se pevný podíl odsaje a vysuší při okolní teplotě za vakua. Tento podíl se vyjme 200 ml bezvodého dimethylformamidu, k získané směsi se přidá 16,4 ml methyljodidu a směs se míchá po dobu 6 hodin při teplotě 50 °C. Reakční směs se potom nalije do 2 1 vody, směs se míchá po dobu 30 minut a sraženina se odsaje a vysuší. Rekrystalizací ze směsi 300 ml DIP a 100 ml EE se získá 18,2 g bezbarvého pevného podílu.

Teplota tání: 150 °C,

R_f(EE/HEP 1:4) = 0,12,

Ms (DCI): 307 (M+H)⁺.

c) N-t-Butoxykarbonyl-[4-(4—methoxykarbonyl-5-methyl-2-methylsulfonyl)fenoxy]fenylalanin

5,0 g Boc-Tyr-OH se rozpustí ve 200 ml ethanolu, načež se k získanému roztoku přidá 6,0 g CsOH.H₂O ve 200 ml ethanolu. Rozpouštědlo se odežene za vakua a za účelem odstranění vody se směs třikrát po sobě odpaří vždy s 50 ml toluenu. Získaná dicesná sůl se rozpustí ve 100 ml bezvodého N-methylpyrrolidonu, načež se k získanému roztoku přidá 5,5 g methylesteru kyseliny 4-brom-5-methylsulfonyl-2-methylbenzoové a směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 120 °C. Reakční směs se nalije na 1 litr vody a pH směsi se nastaví na hodnotu 2 nasyceným vodným roztokem hydrogensíranu sodného. Potom se směs třikrát extrahuje 300 ml EE. Potom se provede vysušení nad síranem sodným a rozpouštědla se odstraní za vakua. Po chromatografií na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené MTB/2%HOAc se získá 1,8 g bezbarvé pěny.

R_f (MTBP2%HOAc) = 0,29,

MS (ES): 508 (M+H)⁺.

d) N-t-Butoxykarbonyl-[4-(4-guanidinokarbonyl-5-methyl-2-methylsulfonyI)fenoxy]fenylalanin

2,0 g terc-butoxidu draselného se rozpustí ve 30 ml bezvodého dimethylformamidu, načež se k získanému roztoku přidá 2,1 g guanidin-hydrochloridu a směs se míchá po dobu jedné hodiny při okolní teplotě. Potom se přidá roztok 1,8 g N-T-butoxykarbonyl-[4-(4-methoxykarbonyl-5methyl-2-methylsulfonyl)fenoxy]fenylalaninu a získaná směs se míchá po dobu 5 hodin při teplotě 100 °C. Rozpouštědlo se odpaří za vakua, zbytek se vyjme 200 ml vody, pH směsi se nastaví na hodnotu pH = 6 a pevný podíl se odsaje. Zbytek se dogeruje v 50 ml acetonu, vysuší za vakua, přičemž se získá 840 mg bílého pevného podílu.

Teplota tání: vyšší než 265 °C,

Rf (voda/aceton 1:10) = 0,24.

-15CZ 289760 B6

Příklad 10

Dihydrochlorid4-(4-guanidinokarbonyl-5-methyl-2-methylsulfonyl)fenoxyfenylalaninu

X2HCI

400 mg N-t-butoxykarbonyl-[4-(4—guanidinokarbonyl-5-methyl-2-methylsulfonyl)fenoxy]fenylalaninu se rozpustí ve 25 ml bezvodého DME, načež se do získaného roztoku zavádí při okolní teplotě bezvodý plynný chlorovodík až do nasycení. Roztok se potom míchá po dobu 5 hodin při okolní teplotě, načež se těkavé podíly odeženou za vakua a zbytek se vysuší za mírného vakua. Získá se 300 mg bezbarvého pevného podílu.

Teplota tání: 110 °C (za rozkladu),

Rf (CITCl/MeOH/voda/kyselina octová 8:4:1:1) = 0,45,

MS (ES): 435 (M+H)⁺.

Farmakologický test

Inhibice výměnného systému Na⁺/H⁺ v králičích erythrocytech

Bílí novozelandští králíci (Ivanovas) dostávali po dobu šesti týdnů standardní dietu s 2% cholesterol za účelem aktivace výměnného systému Na⁺/lT a dosažení možnosti stanovit plamenovou fotometrii přílivu Na⁺ do erythrocytů výměnným mechanismem Na7FT. Krev byla pokusným zvířatům odebrána z ušní tepny a tato krev byla učiněna nesrážlivou za použití 25 IE kalium-heparinu. Část každého vzorku byla použita pro zdvojené stanovení hematokritu odstředěním. Vždy 100 μΐ alikvoty sloužily k měření výchozího obsahu Na⁺ v erythrocytech. Za účelem stanovení amilorid-senzitivního Na⁺-přílivu se inokulovalo vždy 100 μΐ každého vzorku krve v 5 ml hyperosmolámího sůl-sacharózového média (mmol/1: 140 NaCl, 4 KC1, 150 sacharoza, 0,1 ouabin, 20 tris-hydroxymethylaminomethan) při pH 7,4 a teplotě 37 °C. Erythrocyty se potom třikrát promyjí ledově chladným MgClr-ouabain-roztokem /mmol/1: 112 MgCl₂, 0,1 ouabain) a hemolyzují 2,0 ml vody. Potom se stanoví intracelámí obsah sodíku plamenovou fotometrii. Čistý Na⁺-příliv se vypočte z rozdílu mezi výchozím obsahem sodíku a obsahem sodíku v erythrocytech po inkubaci. Amiloridem inhibovatelný Na⁺-příliv se stanoví z rozdílu obsahů sodíku v Erythrocytech po inkubaci v přítomnosti nebo nepřítomnosti amiloridu (3 x1ο^-4 mol/1). Tímto způsobem se postupovalo také v případě sloučenin podle vynálezu.

-16CZ 289760 B6

Výsledky

Inhibice výměnného systému Na⁺/H⁺

Sloučenina podle příkladu	IC₅o (pmol/l)
1	0,43
2	1,0
3	0,97
4	0,026
5	0,20
6	0,052

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

1. Benzoylguanidinové deriváty obecného vzorce I ve kterém

R(l) znamená F; Cl; Br; I; skupinu C_qF_2q+i, ve které q znamená 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6; alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů; skupinu SO_U-R(22), ve které u znamená 1 nebo 2 a R(22) znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů; nebo skupinu CO-R(25), ve které R(25) znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů;

R(2) znamená -0-[(CH₂)j.-CHR(7>-(CO)R(8)]-fenylovou skupinu, ve které k znamená 0,1, 2, 3 nebo 4, R(7) znamená -NR(10)R(ll), kde R(10) znamená alkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 7 uhlíkových atomů, a R(11) znamená atom vodíku, a R(8) znamená hydroxy-skupinu; a

2. Způsob přípravy benzoylguanidinových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačený tím, že se sloučenina obecného vzorce II (II)

-17CZ 289760 B6 ve kterém R(l) až R(5) mají významy uvedené v nároku 1 pro obecný vzorec I a L znamená snadno nukleofilně substituovatelnou odlučitelnou skupinu, uvede v reakci s guanidinem.

3. Použití benzoylguanidinového derivátu obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva určeného k léčení arytmií.

4. Použití benzoylguanidinového derivátu obecného vzorce I podle nároku 1 pro výboru léčiva určeného k léčení srdeční angíny.

5. Použití benzoylguanidinového derivátu obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva určeného k léčení nebo profylaxi srdečního infarktu.

6. Použití benzoylguanidinového derivátu obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva určeného k léčení nebo profylaxi srdeční angíny.

7. Použití benzoylguanidinového derivátu obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva určeného k léčení nebo profylaxi ischemických srdečních příhod.

8. Použití benzoylguanidinového derivátu obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva určeného k léčení nebo profylaxi ischemických příhod periferní nebo centrální nervové soustavy a záchvatu mrtvice.

9. Použití benzoylguanidinového derivátu obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva určeného k léčení nebo profylaxi ischemických příhod periferních orgánů a okončetin.

10. Použití benzoylguanidinového derivátu obecného vzorce I podle nároku 1 pro výboru léčiva určeného k léčení šokových stavů.

11. Použití benzoylguanidinového derivátu obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu organo-protekčního činidla pro použití při chirurgických operacích a transplantacích orgánů.

12. Použití benzoylguanidinového derivátu obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva určeného ke konzervaci a uložení transplantátů pro chirurgické zákroky.

13. Použití benzoylguanidinového derivátu obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva určeného k léčení onemocnění, jejichž primární nebo sekundární příčinou je buněčná proliferace, a tedy jeho použití jako antiatherosklerotikum a prostředku proti pozdním diabetickým komplikacím, rakovinovým onemocněním, fibrosním onemocněním, jakými jsou fibrosa plic, fibrosa jater nebo fibrosa ledvin, a proti hyperplasii prostaty.

14. Použití benzoylguanidinového derivátu obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu výzkumného činidla pro inhibici výměnného systému Na⁺/H⁺ a pro diagnózu hypertonie a proliferačních onemocnění.

15. Léčivo, vyznačené tím, že obsahuje účinné množství benzoylguanidinového derivátu obecného vzorce I podle nároku 1.