HU220762B1 - Aminosavval szubsztituált benzoil-guanidin-származékok, eljárás előállításukra, alkalmazásuk és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents

Aminosavval szubsztituált benzoil-guanidin-származékok, eljárás előállításukra, alkalmazásuk és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények Download PDF

Info

Publication number
HU220762B1
HU220762B1 HU9502632A HU9502632A HU220762B1 HU 220762 B1 HU220762 B1 HU 220762B1 HU 9502632 A HU9502632 A HU 9502632A HU 9502632 A HU9502632 A HU 9502632A HU 220762 B1 HU220762 B1 HU 220762B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
alkyl
preparation
hydrogen
Prior art date
Application number
HU9502632A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT72629A (en
HU9502632D0 (en
Inventor
Udo Albus
Heinz-Werner Kleemann
Hans-Jochen Lang
Wolfgang Scholz
Jan-Robert Schwark
Andreas Weichert
Original Assignee
Hoechst Ag.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag. filed Critical Hoechst Ag.
Publication of HU9502632D0 publication Critical patent/HU9502632D0/hu
Publication of HUT72629A publication Critical patent/HUT72629A/hu
Publication of HU220762B1 publication Critical patent/HU220762B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
    • C07C279/22—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylguanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/46—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

KIVONAT
A találmány szerinti, a celluláris nátrium-proton cserét gátló vegyületek (I) általános képletében
R(l) jelentése
- fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom,
--CqF2q+1 általános képletű csoport, ahol q értéke 1,2, 3,4, 5 vagy 6,
- 1-7 szénatomos alkilcsoport, —SOU-R(22) általános képletű csoport, ahol u értéke 1 vagy 2,
R(22) jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport, --CO-R(25) általános képletű csoport, ahol
R(25) jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport, R(2) jelentése
-O-[-(CH2)k-CHR(7)-(C=O)R(8)]fenil általános képletű csoport, ahol k értéke 0,1,2,3 vagy 4,
R(7) jelentése -NR(10)R(ll) általános képletű csoport, ahol
R(10)jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport,
R(11) jelentése hidrogénatom,
R(8) jelentése hidroxilcsoport,
R(3) jelentése hidrogénatom,
R(4) és R(5) jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport.
A találmány kiterjed a fenti vegyületek előállítására és gyógyszerkészítmények előállítására történő alkalmazására, valamint a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre.
HU 220 762 B1
A leírás terjedelme 10 oldal (ezen belül 1 lap ábra)
HU 220 762 Bl
A találmány aminosavval szubsztituált benzoil-guanidin-származékokra, ezek előállítására, gyógyszerek előállítására történő alkalmazásukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre vonatkozik.
A találmány szerinti vegyületek (I) általános képletében
R(l) jelentése
- fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom,
--CqF2q+1 általános képletű csoport, ahol q értéke 1,2, 3,4, 5 vagy 6,
- 1-7 szénatomos alkilcsoport,
--SOU-R(22) általános képletű csoport, ahol, u értéke 1 vagy 2,
R(22) jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport, —CO-R(25) általános képletű csoport, ahol
R(25) jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport, R(2) jelentése
-O-[-(CH2)k-CHR(7)-(C=O)R(8)]fenil általános képletű csoport, ahol k értéke 0,1, 2, 3 vagy 4,
R(7) jelentése -NR(10)R(ll) általános képletű csoport, ahol
R(10)jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport,
R(11) jelentése hidrogénatom,
R(8) jelentése hidroxilcsoport,
R(3) jelentése hidrogénatom,
R(4) és R(5) jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport.
A találmány kiterjed a fenti vegyületek farmakológiailag alkalmazható sóira.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek és ezek farmakológiailag alkalmazható sói, amelyek képletében
R(l) jelentése
- fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom,
- 1-4 szénatomos alkilcsoport, —SO2-R(22) általános képletű csoport, ahol R(22) jelentése metilcsoport, —CO-R(25) általános képletű csoport, ahol R(25) jelentése metilcsoport,
R(2) jelentése
-O-[-(CH2)k-CHR(7)-(C=O)R(8)]fenil általános képletű csoport, ahol k értéke 0,1,2, 3 vagy 4,
R(7) jelentése -NR(10)R(ll) általános képletű csoport, ahol
R(10)jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport,
R(11) jelentése hidrogénatom,
R(3) jelentése hidrogénatom,
R(4) és R(5) jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport.
Ha a szubsztituensek valamelyike egy vagy több aszimmetriacentrumot tartalmaz, akkor a vegyület Svagy R-konfigurációban fordulhat elő. Ilyenkor a vegyületek optikai izomereket, diasztereomereket, racemátokat vagy ezek elegyét képezik.
Az alkilcsoport és a perfluor-alkil-csoport lehet egyenes vagy elágazó szénláncú.
Az -O-[-(CH2)k-CHR(7)-(C=O)R(8)]fenil általános képletű csoport R(8)(C=O)-CHR(7)-(CH2)k- általános képletű csoporttal szubsztituált fenoxicsoportot jelent.
A találmány tárgya továbbá eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására oly módon, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, a képletben
R(l)-R(5) jelentése a fenti,
L jelentése könnyen nukleofil módon szubsztituálható lehasadó csoport, guanidinnal reagáltatunk.
A (II) általános képletű vegyületek közé tartozó aktív savszármazékok, ahol
L jelentése alkoxicsoport, előnyösen metoxicsoport, vagy fenoxicsoport, fenil-tio-csoport, metil-tio-csoport, 2-piridil-tio-csoport vagy nitrogéntartalmú heterociklikus csoport, előnyösen 1-imidazolilcsoport, előállíthatok a szokásos módon, például a megfelelő karbonsav-kloridból [a (II) általános képletben L jelentése klóratom], amit szintén ismert módon a megfelelő karbonsavból [a (II) általános képletben L jelentése hidroxilcsoport] például tionil-kloriddal állítunk elő. Az L helyén klóratomot tartalmazó (II) általános képletű karbonsav-kloridok mellett a megfelelő, L helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű karbonsavszármazékból önmagában ismert módon más aktív savszármazékok is előállíthatok, például az L helyén metoxicsoportot tartalmazó metil-észter-származék, amelyhez a karbonsavszármazékot metanolban gáz halmazállapotú hidrogén-kloriddal reagáltatjuk, vagy az L helyén 1-imidazolilcsoportot tartalmazó imidazolidszármazék [Staab: Angew. Chem. Int Ed. Engl. 1, 351-367 (1962)], amelyhez a karbonsavszármazékot karbonil-diimidazollal reagáltatjuk, vagy a megfelelő vegyes anhidridszármazékok, amelyhez a karbonsavszármazékot C1-CO-OC2H5 vagy tozil-kloriddal reagáltatjuk trietilamin jelenlétében inért oldószerben. Lehetséges továbbá a megfelelő benzoesavszármazék közvetlen aktiválása diciklohexil-karbodiimid (DCC) vagy O-[(ciano-(etoxikarbonil)-metilén)-amino]-1,1,3,3-tetrametil-uróniumtetrafluor-borát (TOTU) segítségével (Proceedings of the 21. European Peptide Symposium, Peptides 1990, Kiadó: E. Giralt és D. Andreu, Escom, Leiden, 1991). A (II) általános képletű aktivált karbonsavszármazékok előállítására alkalmazható különböző eljárásokat ismertet például J. March: Advanced Organic Chemistry, 3. kiadás, John Wiley and Sons, 350. oldal, (1985).
A (II) általános képletű aktivált karbonsavszármazék és a guanidin reakcióját a szokásos módon végezzük protikus vagy aprotikus poláros, de inért szerves oldószerben. Ennek során előnyösen úgy járunk el, hogy az L helyén metoxicsoportot tartalmazó (II) általános képletű benzoesav-metil-észtert reagáltatjuk guanidinnal metanol, izopropanol vagy tetrahidrofurán jelenlétében 20 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten. A (II) általános képletű vegyület és a sómentes guanidin reakcióját a legtöbb esetben előnyösen inért oldószerben, például tetrahidrofuránban, dimetoxi-etánban vagy dioxánban vagy izopropanolban végezzük. A reakció során oldószerként felhasználható a víz is.
HU 220 762 BI
Az L helyén klóratomot tartalmazó kiindulási vegyületek alkalmazása esetén adalékanyagként előnyösen savmegkötőszert használunk a keletkező hidrogénhalogenid megkötésére. Savmegkötőszerként szolgálhat például a guanidin feleslege.
Az ismeretlen (II) általános képletű vegyületek az irodalomból ismert eljárásokkal előállíthatok. Ennek során például 4-halogén-3-klór-szulfonil-benzoesavat ammóniával vagy aminnal 3-amino-szulfonil-4-halogén-benzoesavvá, illetve enyhe redukálószerrel, így nátriumhidrogén-szulfittal és ezt követő alkilezéssel 3-alkil-szulfonil-4-halogén-benzoesawá alakítunk, és a fenti eljárásváltozatok egyikével a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületté alakítjuk.
A fenilcsoporton kénatomot, oxigénatomot vagy nitrogénatomot tartalmazó nukleofil csoporttal szubsztituált fenil-alanin-származék bevitelét aromás vegyületek irodalomból ismert nukleofil szubsztituálásával végezzük. A benzoesavszármazékon lehasadó csoportként ennél a szubsztituálásnál halogenidet vagy trifluor-metánszulfonátot használunk. Előnyösen dipoláros, aprotikus oldószerben, így DMF-ben vagy TMU-ban dolgozunk 0 °C és az oldószer forráspontja közötti, előnyösen 80 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten. Savmegkötőszerként előnyösen alkálifém- vagy alkáliföldfémsót használunk, amely erősen bázikus, és csekély mértékben nukleofil aniont tartalmaz, példaként említhető a K2CO3 és a CsCO3. Az aminosav funkciós csoportjai a szokásos módszerekkel védhetők. A nitrogénatomon előnyösen alkalmazható a terc-butoxi-karbonil-csoport, benzil-oxi-karbonil-csoport, dibenzilcsoport és tritilcsoport. A savcsoportot védelem nélkül is alkalmazhatjuk, de használhatjuk megfelelő észter vagy amid formájában.
Az alkilcsoportok és az arilcsoportok szubsztituenseit az irodalomból ismert módon visszük be, például palládiummal közvetített keresztkötéses reakcióval, amit aril-halogeniddel végzünk, például szerves cinkvegyület, szerves ónvegyület, szerves bórsav vagy szerves borán jelenlétében.
Az (I) általános képletű benzoil-guanidin-származékok általában gyenge bázisok, és savakkal sót képeznek. Savaddíciós sóként alkalmazhatók például a farmakológiailag használható savakkal képzett sók, például a halogenid, elsősorban hidroklorid, valamint laktát, szulfát, citrát, tartarát, acetát, foszfát, metil-szulfonát, vagy p-toluolszulfonát sók.
Az (I) általános képletű vegyületek szubsztituált acilguanidin-származékok. Az acil-guanidin-származékok prominens képviselője a pirazinszármazék amilorid, amit káliumtakarékos diuretikumként használnak. Az irodalomból számos további amilorid típusú vegyület ismert, például a dimetil-amilorid vagy etil-izopropil-amilorid. Ezek az A általános képlettel ábrázolhatok, ahol R’ és R” jelentése hidrogénatom (amilorid) vagy metilcsoport (dimetil-amilorid) vagy R’ jelentése etilcsoport, és
R” jelentése izopropilcsoport (etil-izopropil-amilorid).
Emellett ismertek olyan vizsgálatok, amelyek az amilorid antiarrhythmiás tulajdonságaira utalnak [Circulation, 79, 1257-1263 (1989)]. Az antiarrhythmikumként történő széles körű felhasználást gátolja azonban, hogy ez a hatás igen gyenge, és vérnyomáscsökkentő és szaluretikus hatással párosul, amely mellékhatások a szívritmuszavarok kezelése során nemkívánatosak.
Az amilorid antiarrhythmiás hatását izolált állati szíven is kimutatták [Eur. Heart J. 9(1), 167 (1988)]. így például patkányszív vizsgálata során azt találták, hogy a mesterségesen kiváltott kamrafibrilláció amiloriddal teljesen elnyomható. Ebben a modellben az amiloridnál hatékonyabbnak bizonyult a fent említett etil-izopropilamilorid.
Az US 5 081 394 számú irat olyan benzoil-guanidin-származékokat ismertet, amelyek R(l), R(4) és R(5) helyén hidrogénatomot tartalmaznak. Az US 5 373 024 számú irat olyan benzoil-guanidin-származékokat ismertet, amelyekben a szubsztituensek jelentése eltér az igényelt értelmezéstől. Az irat aminosavszármazékokat nem említ. Emellett az ismert benzoil-guanidin-származékok vízoldékonysága nem kielégítő.
Az US 3 780 027 számú irat olyan acil-guanidin-származékokat ismertet, amelyek szerkezetileg hasonlítanak az (I) általános képletű vegyületekhez, és a kereskedelemben hurok diuretikumként kerülnek forgalomba, ilyen például a bumetanid. Ezek a vegyületek hatásuknak megfelelően erős szalidiuretikus hatékonyságot mutatnak.
Meglepőnek minősül az a tény, hogy a találmány szerinti vegyületek nem mutatnak nemkívánatos és hátrányos szalidiuretikus hatást, de emellett erős antiarrhythmiás hatással rendelkeznek olyan arrhythmiás zavarok esetén, amelyek például oxigénhiány esetén lépnek fel. A vegyületek farmakológiai tulajdonságaik alapján kardioprotektív tulajdonságokkal rendelkező antiarrhythmiás szerként alkalmazhatók az infarktus megelőzése és kezelése, valamint angina pectoris kezelése során. Emellett preventív módon gátolják vagy erősen csökkentik az isémiás károsodások során fellépő patofiziológiás folyamatokat, elsősorban az isémiás eredetű szívarrhythmiát. A patológiás, hipoxiás és isémiás állapotokkal szemben mutatott védőhatásuk miatt és a celluláris Na+/H+ kicserélődés gátlása miatt az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerként alkalmazhatók az akut vagy krónikus isémiás eredetű károk vagy ilyenek által primer vagy szekunder módon kiváltott betegségek kezeléséhez. Ennek megfelelően alkalmazhatók műtéti beavatkozások, például szervátültetések során, amikor is a hatóanyagok felhasználhatók a donor és befogadó védelmében, az eltávolított szerv védelmében, például a fiziológiás szervfürdő kezelésével, továbbá a befogadóba történő beültetés során. A hatóanyagok védőanyagként alkalmazhatók különböző érműtéteknél is, például a szíven vagy a perifériás véredényeken végzett műtéteknél. Az isémiás eredetű károsodásokkal szemben mutatott védőhatásuk alapján a hatóanyagok felhasználhatók az idegrendszer, elsősorban a központi idegrendszer isémiás károsodásainak, például gutaütés vagy agyödéma kezeléséhez. Emellett az (I) általános képletű vegyületek felhasználhatók sokkos állapotok, például allergiás, kardiogén, hipovolémiás és baktériás sokk kezelésére.
Emellett az (I) általános képletű vegyületek erősen gátolják a sejtek, például fibroblaszt sejtek vagy sima3
HU 220 762 Bl izomsejtek szaporodását. Ezért a vegyületek hatóanyagként alkalmazhatók olyan betegségek kezelésében, amelyeknél a sejtszaporodás primer vagy szekunder okot jelent, és így felhasználható antiateroszklerotikumként, diabetikus utókomplikációk, rákos megbetegedések, fibrotikus betegségek, így tüdőfibrózis, májfibrózis vagy vesefibrózis, valamint szervhipertrófia és hiperplázia, elsősorban prosztata hiperplázia vagy prosztata hipertrófia kezelésében.
Az (I) általános képletű vegyületek hatékonyan gátolják a celluláris nátrium-proton cserét (Na+/H+ csere), ami számos betegségnél, elsősorban hipertónia, ateroszklerózis és diabétesz esetén olyan sejtekben is fokozódik, amelyek könnyen mérhetők, ilyenek például az eritrociták, trombociták vagy leukociták. Az új vegyületek ezért egyszerű és hatásos tudományos eszközként alkalmazhatók például a különböző típusú hipertónia, valamint ateroszklerózis, diabétesz és proliferációs betegségek diagnosztizálásában. Az (I) általános képletű vegyületek felhasználhatók végül a magas vérnyomás, például esszenciális hipertónia kialakulásának megakadályozására.
A találmány szerinti vegyületek az ismert vegyületekhez képest lényegesen jobb vízoldékonyságot mutatnak, ezért jobban alkalmazhatók iv. adagolásnál.
Az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények adagolhatok orálisan, parenterálisan, intravénásán, rektálisan vagy inhaláció útján, amikor is az előnyös adagolási módot a kezelt betegség függvényében választjuk meg. Az (I) általános képletű vegyületek adagolhatok önmagukban vagy galenikus segédanyagokkal együtt, és felhasználhatók a humángyógyászatban és állatgyógyászatban.
A kívánt gyógyszerkészítmény előállításához használt segédanyagok kiválasztása szakember köteles tudásához tartozik. Példaként említhetők az oldószerek, gélképzők, szuppozitórium alapanyagok, tablettázó segédanyagok és más hordozóanyagok és adalékanyagok, így antioxidánsok, diszpergálószerek, emulgeátorok, habosodásgátlók, ízesítőanyagok, konzerválószerek, oldásközvetítők és színezékek.
Orális adagolásra alkalmas készítmény előállításához a hatóanyagot hordozóanyaggal és megfelelő adalékanyaggal, például stabilizátorral vagy inért hígítóanyaggal keverjük és a szokásos módon a megfelelő készítménnyé alakítjuk. Ezekre példaként említhető a tabletta, drazsé, kapszula, valamint vizes, alkoholos vagy olajos oldat. Inért hordozóanyagként alkalmazható például gumiarábikum, magnézium-dioxid, magnéziumkarbonát, kálium-foszfát, tejcukor, glükóz vagy keményítő, előnyösen kukoricakeményítő. A készítmény előállítása megvalósítható száraz vagy nedves granulálással. Olajos hordozóanyagként vagy oldószerként alkalmazhatók növényi vagy állati olajok, így napraforgóolaj vagy csukamájolaj.
Szubkután vagy intravénás adagolásra alkalmas készítmény előállításához a hatóanyagot kívánt esetben a szokásos adalékanyagokkal, így oldásközvetítőkkel, emulgeátorokkal vagy egyéb segédanyagokkal oldattá, szuszpenzióvá vagy emulzióvá alakítjuk. Oldószerként alkalmazható például víz, fiziológiás konyhasóoldat vagy alkohol, például etanol, propanol vagy glicerin, valamint cukoroldat, így glükóz vagy mannitoldat, valamint ezek elegyei.
Aeroszol vagy permet formájában alkalmazható készítmények az oldatok, szuszpenziók vagy emulziók, amelyek előállításához a hatóanyagot farmakológiailag alkalmazható oldószerben, így etanolban vagy vízben vagy ezek elegyében vesszük fel. A készítményben további adalékanyagként alkalmazhatók például tenzidek, emulgeátorok, stabilizátorok, valamint hajtógáz. Az ilyen készítmény hatóanyag-tartalma általában mintegy 0,1-10 tömeg%, előnyösen mintegy 0,3-3 tömeg%.
Az (I) általános képletű vegyület dózisa és az adagolás gyakorisága függ az alkalmazott hatóanyag hatékonyságától és a hatás időtartamától, a kezelt betegség fajtájától és súlyosságától, valamint a kezelt beteg nemétől, korától és testtömegétől, valamint egyedi tulajdonságaitól.
Az (I) általános képletű vegyületek napi dózisa mintegy 75 kg testtömegű betegre vonatkoztatva legalább 0,001 mg/kg, előnyösen legalább 0,01 mg/kg, és legfeljebb 10 mg/kg, előnyösen legfeljebb 1 mg/kg. A betegség akut kitörésekor, például szívinfarktus esetén alkalmazható ennél nagyobb vagy gyakoribb dózis is, például naponta négy dózisegység. így például infarktusos betegnél, például az intenzív állomáson, naponta akár 100 mg iv. dózis is alkalmazható.
A következő példákban az alábbi rövidítéseket al-
kalmazzuk:
MeOH metanol
DMF Ν,Ν-dimetil-formamid
TMU N,N ,N ’ ,N ’ -tetrametil-karbamid
NBS N-bróm-szukcinimid
AIBN α,α-azo-bisz-izobutironitril
El electron inpact
DCI deszorpciós kémiai ionizálás
EE etil-acetát
DIP diizopropil-éter
MTB metil-terc-butil-éter
HEP n-heptán
DME dimetil-oxi-etán
FAB fást atom bombardment
CH2C12 diklór-metán
THF tetrahidrofurán
ES elektronspray-ionizálás
Me metil
Et etil
Bn benzil
sóoldat telített vizes NaCl-oldat
BOC terc-butil-oxi-karbonil-csoport
Általános előírás (1) általános képletű benzoil-guanidin-származékok előállításához
A változat
L helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű karbonsavszármazékból kiindulva
0,01 mól (II) általános képletű karbonsavszármazékot 60 ml vízmentes THF-ben oldunk, illetve szuszpen4
HU 220 762 Bl dálunk, majd azonnal 1,78 g (0,011 mól) karbonildiimidazollal elegyítjük. 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 2,95 g (0,05 mól) guanidint adunk hozzá. Egy éjszakán keresztül kevertetjük, majd a THF-t csökkentett nyomáson forgó vákuumbepárlóban ledesztilláljuk, vízzel elegyítjük, 2n sósavval pH=6-7 értékre állítjuk, és a megfelelő I általános képletű benzoil-guanidin-származékot szüljük. A kapott benzoilguanidin-származék vizes, metanolos vagy éteres sósavval vagy más, farmakológiailag alkalmazható savval a megfelelő sóvá alakítható.
B változat
L helyén alkoxicsoportot tartalmazó (II) általános képletű karbonsav-alkil-észterből kiindulva mmol (II) általános képletű karbonsav-alkilésztert és 25 mmol guanidint (szabad bázis formájában) izopropanolban oldunk vagy THF-ben szuszpendálunk, és teljes átalakulásig (vékonyréteg-kromatográfiás ellenőrzés) visszafolyatás közben forraljuk (reakcióidő általában 2-5 óra). Az oldószert forgó vákuumbepárlóban ledesztilláljuk, a maradékot EE-ben felvesszük, és háromszor 50 ml nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. Ezután nátrium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és Kiesel-gélen megfelelő futtatószerrel, például EE/MeOH 5:1 eleggyel kromatografáljuk. Kívánt esetben az A változatnál ismertetett módon sóvá alakítható.
1. példa
N-terc-Butoxi-karbonil-4-[(4-guanidino-karbonil2-metil-szulfonil)-fenoxi]-fenil-alanin
1.8 g N-terc-butoxi-karbonil-4-(4-metoxi-karbonil2-metil-szulfonil-fenoxi)-fenil-alanint és 1,1 g guanidint a B változat szerint 700 mg színtelen, szilárd anyaggá alakítunk.
Olvadáspont: >270 °C.
Rf (aceton/víz 10:1): 0,37
MS(FAB): 521 (M+H)+
a) N-terc-Butoxi-karbonil-4-[4-metoxi-karbonil-2metil-szulfonil-fenoxi]-fenil-alanin
4,5 g N-terc-butoxi-karbonil-4-[4-metoxi-karbonil2-metil-szulfonil-fenoxi]-fenil-alanin-benzil-észtert és 500 mg 10 tömeg%-os Pd/C katalizátort 50 ml metanolban felveszünk, és légköri nyomáson 20 órán keresztül hidrogénezzük. A katalizátort végül kiszűijük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot EE/MeOH 10:1 eleggyel kromatografáljuk. így 2,1 g színtelen, sűrű olajat kapunk.
Rf(EE/MeOH 10:1): 0,12
MS (DCI): 494(M+H)+
b) N-terc-Butoxi-karbonil-4-[4-metoxi-karbonil2-metil-szulfonil-fenoxi]-fenil-alanin-benzilészter
2.8 g N-terc-butoxi-karbonil-tirozin-benzil-észtert, 2,2 g 4-fluor-3-trifluor-metil-benzoesav-metil-észtert és 4,0 g kálium-karbonátot 100 ml vízmentes DMF-ben 45 percen keresztül 110 °C hőmérsékleten kevertetünk.
A reakcióelegyet 500 ml vízre öntjük, nátrium-hidrogénszulfáttal pH=2 értékre állítjuk, és háromszor 200 ml
EE-vel extraháljuk. Nátrium-szulfáton szárítva és az oldószert vákuumban eltávolítva 4,2 g színtelen olajat kapunk.
Rf(DIP): 0,12
MS (ES): 584 (M+H)+
2. példa
4-[4-Guanidino-karbonil-2-metil-szulfonil-fenoxi]fenil-alanin
170 mg 1. példa szerinti vegyületet 5 ml CH2Cl2-ben szuszpendálunk, és ehhez szobahőmérsékleten 61 μΐ trifluor-metánszulfonsavat adunk. Az elegyet 90 percen keresztül ezen a hőmérsékleten kevertetjük, majd 50 ml telített vizes K2HPO4-oldatra öntjük. Háromszor 100 ml EE-vel extraháljuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. így 125 mg amorf, szilárd anyagot kapunk.
Rf (EE/MeOH 1:1): 0,43
MS (ES): 421 (M+H)+
3. példa
N-terc-Butoxi-karbonil-4-[4-guanidino-karbonil-2trifluor-metil-fenoxi]-fenil-alanin
3.5 g N-terc-butoxi-karbonil-4-[4-metoxi-karbonil2-trifluor-metil-fenoxi]-fenil-alanint és 2,2 g guanidint 10 ml izopropanolban reagáltatunk a B változat szerint, így 1,68 g színtelen szilárd anyagot kapunk. Olvadáspont: 231 °C
Rf (aceton/víz 20:1): 0,30
MS(FAB): 512(M+H)+
a) N-terc-Butoxi-karbonil-4-[4-metoxi-karbonil-2trifluor-metil-fenoxi]-fenil-alanin
4.6 g N-terc-butoxi-karbonil-4-[4-metoxi-karbonil2-trifluor-metil-fenoxij-fenil-alanm-benzil-észtert és 860 mg 10 tömeg% Pd/aktívszén katalizátort (50 tömeg% víztartalom) légköri nyomáson és szobahőmérsékleten 24 órán keresztül 100 ml MeOH-ban hidrogénatmoszférában kevertetünk. A katalizátort végül kiszűrjük, és az illékony részeket vákuumban eltávolítjuk, így 3,5 g színtelen olajat kapunk.
Rf (EE/MeOH 10:1): 0,10
MS (ES): 484(M+H)+
b) N-terc-Butoxi-karbonil-4-[4-metoxi-karbonil-2trifluor-metil-fenoxi]-fenil-alanin-benzil-észter
4,0 g Boc-Tyr-OBn, 2,4 g 4-fluor-3-trifluor-metilbenzoesav-metil-észter és 7,0 g Cs2CO3 30 ml vízmentes tetrametil-karbamidban felvett elegyét 2 órán keresztül 110 °C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután hagyjuk lehűlni, 800 ml EE-vel hígítjuk, és háromszor 100 ml vízzel, majd háromszor 100 ml telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Kiesel-gélen DIP-vel eluálva kromatografáljuk. így
4,6 g színtelen olajat kapunk.
Rf(DIP): 0,41
MS(FAB): 574 (M+H)+
HU 220 762 Bl
4. példa
4-[4-Guanidino-karbonil-2-trifluor-metil-fenoxi]fenil-alanin-dihidroklorid
0,8 g N-terc-butoxi-karbonil-4-[4-guanidino-karbonil-2-trifluor-metil-fenoxi]-fenil-alanint 50 ml CH2C12ben oldunk, és 0 °C hőmérsékleten 277 μΐ trifluor-metánszulfonsavat adunk hozzá. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, amelynek során ragacsos csapadék válik ki. Az elegyet 50 ml DME-vel hígítjuk, majd egy órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 15 ml vízben felvesszük, és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal pH=7 értékre állítjuk. A kivált csapadékot szűrjük, és Kiesel-gélen CH2Cl2/MeOH/ H2O/HOAc 8:4:1:1 eleggyel kromatografáljuk. A terméket 2 ml 4n sósavban oldjuk, és az illékony részeket vákuumban eltávolítjuk. így 100 mg színtelen kristályt kapunk.
Olvadáspont: 245 °C
Rf (CH2Cl2/MeOH/H2O/HOAc 8:4:1:1): 0,27
MS (FAB) : 411 (M+H)+
5. példa
N-terc-Butoxi-karbonil-4-[4-guanidino-karbonil-2acetil-fenoxij-fenil-alanin
350 mg N-terc-butoxi-karbonil-4-[4-n-butoxi-karbonil-2-acetil-fenoxi]-fenil-alanint 200 mg guanidinnel reagáltatunk 2 ml izopropanolban a B változat szerint. így 170 mg színtelen, amorf, szilárd anyagot kapunk.
Rf (aceton/víz 20:1): 0,20
MS(FAB): 485 (M+H)+
a) N-terc-Butoxi-karbonil-4-[4-n-butoxi-karbonil2-acetil-fenoxi]-fenil-alanin
460 mg N-terc-butoxi-karbonil-4-[4-n-butoxi-karbonil-2-acetil-fenoxi]-fenil-alanin-benzil-észtert és 86 mg 10 tömeg% Pd/aktív szén katalizátort (50 tömeg% víztartalom) légköri nyomáson és szobahőmérsékleten 24 órán keresztül 10 ml MeOH-ban hidrogénatmoszférában kevertetünk. A katalizátort végül kiszűrjük, és az illékony részeket vákuumban eltávolítjuk. így 350 mg színtelen olajat kapunk.
Rf (EE/MeOH 5:1): 0,10
MS (ES): 500 (M+H)+
b) N-terc-Butoxi-karbonil-4-[4-n-butoxi-karbonil2-acetil-fenoxi]-fenil-alanin-benzil-észter
8,1 g Boc-Tyr-OBn, 5,1 g 4-fluor-3-acetil-benzoesav-n-butil-észter és 14,2 g Cs2CO3 60 ml vízmentes N-metil-pirrolidonban felvett elegyét 2 órán keresztül 110 °C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután hagyjuk lehűlni, 1 liter EE-vel hígítjuk, és egyszer 200 ml vízzel, majd háromszor 100 ml telített vizes nátrium-kloridoldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot Kiesel-gélen DIP-vel kromatografálva 8,6 g színtelen olajat kapunk.
Rf(DIP): 0,25
MS (FAB): 590(M+H)+
c) 4-Fluor-3-acetil-benzoesav-n-butil-észter
12,4 g 2-fluor-5-bróm-acetofenon, 30 ml tri-n-butilamin, 5,6 g palládium(II)-acetát és 10 g l,3-bisz(difenil-foszfmo)-propán 80 ml n-butanolban és 160 ml DMF-ben felvett elegyét 3 órán keresztül 110 °C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük, és az illékony részeket vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 1 liter EE-ben felvesszük, a palládiumtartalmú maradékot kiszűrjük, és a szűrletet kétszer 500 ml 5 tömeg%-os vizes nátrium-hidrogén-szulfátoldattal és egyszer 500 ml vízzel mossuk. Nátriumszulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot Kiesel-gélen EE/HEP 1:4 eleggyel eluálva kromatografáljuk. így 7,8 g színtelen olajat kapunk.
Rf (EE/HEP 1:4): 0,59
MS (El): 239(M+H)+
d) 2-Fluor-5-bróm-acetofenon g 2-fluor-acetofenont 76 ml 96 tömeg%-os kénsavban oldunk, és szobahőmérsékleten 20 g dibrómcianursav 230 ml 96 tömeg%-os kénsavban felvett oldatát csepegtetjük hozzá. Az elegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 1 kg jégre öntjük, és háromszor 200 ml CH2Cl2-vel extraháljuk. Nátriumszulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot frakcionáltan desztillálva 12,4 g színtelen olajat kapunk.
Fonáspont: 70°C/2mbar.
Rf(CH2Cl2): 0,53
MS (ES): 217 (M+H)+
6. példa
4-[4-Guanidino-karbonil-2-acetil-fenoxi]-fenilalanin-dihidroklorid ml N-terc-butoxi-karbonil-4-[4-guanidino-karbonil-2-acetil-fenoxi]-fenil-alanint 5 ml CH2Cl2-ben oldunk, és 0 °C hőmérsékleten 28 μΐ trifluor-metánszulfonsavval elegyítjük. Hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, amelynek során ragacsos csapadék válik ki. 5 ml DME-vel hígítjuk, majd 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 5 ml vízben felvesszük, és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldattal pH=7 értékre állítjuk. A kivált csapadékot szűrjük, és Kiesel-gélen CH2Cl2/MeOH/H2O/HOAc 8:4:1:1 eleggyel eluálva kromatografáljuk. A terméket 2 ml 4n sósavban oldjuk, és az illékony részeket vákuumban eltávolítjuk. így 40 mg színtelen kristályt kapunk.
Olvadáspont: 210 °C (bomlik)
Rf (CH2Cl2/MeOH/H2O/HOAc 8:4:1:1): 0,20
MS (FAB): 385 (M+H)+
7. példa
N-terc-Butoxi-karbonil-4-[4-guanidino-karbonil-2izopropil-fenoxi]-fenil-alanin
1,75 g N-terc-butoxi-karbonil-4-[4-n-butoxi-karbonil-2-izopropil-fenoxi]-fenil-alanint 1,0 g guanidinnel reagáltatunk 10 ml izopropanolban a B változat sze6
HU 220 762 Β1 rint. így 950 mg színtelen, amorf, szilárd anyagot kapunk.
Rf (aceton/víz 20:1): 0,25
MS (FAB): 485 (M+H)+
a) N-terc-Butoxi-karbonil-4-[4-n-butoxi-karbonil2-izopropil-fenoxi]-fenil-alanin
2,3 g N-terc-butoxi-karbonil-4-[4-n-butoxi-karbonil-2-izopropenil-fenoxi]-fenil-alanin-benzil-észtert 400 mg 10 tömeg% Pd/aktív szén katalizátor (50 tömeg% víztartalom) jelenlétében légköri nyomáson és szobahőmérsékleten 24 órán keresztül 50 ml MeOHban hidrogénatmoszférában kevertetünk. A katalizátort végül kiszűijük, és az illékony részeket vákuumban eltávolítjuk. így 1,80 g színtelen olajat kapunk.
Rf (EE/MeOH 10:1): 0,10
MS (ES): 500 (M+H)+
b) N-terc-Butoxi-karbonil-4-[4-n-butoxi-karbonil2-izopropenil-fenoxi]-fenil-alanin-benzil-észter
4,2 g metil-trifenil-foszfónium-jodidot 100 ml THF-ben szuszpendálunk, 1,2 g kálium-terc-butilátot adunk hozzá, és 3 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután 5,9 g N-terc-butoxi-karbonil-4-[(4n-butoxi-karbonil-2-acetil)-fenoxi]-fenil-alanin-benzilészter 50 ml THF-ben felvett oldatát csepegtetjük hozzá, és 30 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatra öntjük, és háromszor 100 ml EE-vel extraháljuk. Nátrium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot Kieselgélen DIP-vel kromatografáljuk. így 2,7 g színtelen olajat kapunk.
Rf(DIP): 0,35
MS(FAB): 588 (M+H)+
8. példa
4-[(4-Guanidino-karbonil-2-izopropil)-fenoxi]fenil-alanin-dihidroklorid
800 mg N-terc-butoxi-karbonil-4-[4-guanidino-karbonil-2-izopropil-fenoxi]-fenil-alanint 50 ml CH2C12ben oldunk, és 0 °C hőmérsékleten 280 μΐ trifluor-metánszulfonsavat adunk hozzá. Hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, amelynek során ragacsos csapadék válik le. 50 ml DME-vel hígítjuk, majd 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 50 ml vízben felvesszük, és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal pH=7 értékre állítjuk. A kivált csapadékot szüljük, Kiesel-gélen CH2Cl2/MeOH/H2O/HOAc 8:4:1:1 eleggyel kromatografáljuk. A terméket 20 ml 4n sósavban oldjuk, és az illékony részeket vákuumban eltávolítjuk. így 320 mg színtelen kristályt kapunk.
Olvadáspont: 230 °C (bomlik).
Rf (CH2Cl2/MeOH/H2O/HOAc 8:4:1:1): 0,30
MS (FAB): 385 (M+H)+
9. példa
N-terc-Butoxi-karbonil-4-[4-guanidino-karbonil-5metil-2-metil-szulfonil-fenoxiJ-fenil-alanin
a) 4-Bróm-5-ldór-szulfonil-2-metil-benzoesav g 4-bróm-2-metil-benzoesavhoz szobahőmérsékleten lassan 62 ml klórszulfonsavat csepegtetünk. Az elegyet 5 órán keresztül 120 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd lehűlés után óvatosan 1,5 kg jégre csepegtetjük. A terméket szüljük, és vákuumban szárítjuk. így 23 g fehér kristályt kapunk.
Olvadáspont: 214 °C.
Rf (DIP 2% HOAc): 0,38
MS (ES): 249 (M+H)+
b) 4-Bróm-5-metil-szulfonil-2-metil-benzoesav- metil-észter g 4-bróm-5-klór-szulfonil-2-metil-benzoesavat részletekben 14,7 g Na2SO3 300 ml vízben felvett, és 70 °C hőmérsékletre melegített oldatához adunk. Ennek során az elegyet 10 N vizes NaOH adagolásával pH=9-10 értéken tartjuk. Az elegyet 2 órán keresztül 70 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük, 6 N sósavval pH=l értékre állítjuk, és leszűqük. A szilárd anyagot rövid ideig szárítjuk, 100 ml vízben szuszpendáljuk, 10 N vizes NaOH-oldattal pH=10 értékre állítjuk, és a vizet vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 100 ml toluolban szuszpendáljuk, és az oldószert vákuumban ismét eltávolítjuk. A maradékot ezután 100 ml acetonban szuszpendáljuk, leszűrjük és szobahőmérsékleten vákuumban szárítjuk. Ezután 200 ml vízmentes DMF-ben felvesszük, 16,4 ml metiljodiddal elegyítjük, és 6 órán keresztül 50 °C hőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet 2 1 vízre öntjük, 30 percen keresztül kevertetjük, a csapadékot szüljük és szárítjuk. 300 ml DIP és 100 ml EE elegyéből átkristályosítva 18,2 g színtelen szilárd anyagot kapunk.
Olvadáspont: 150 °C.
Rf (EE/HEP 1:4): 0,12
MS (DCI): 307 (M+H)+
c) N-terc-Butoxi-karbonil-[4-4-metoxi-karbonil-5metil-2-metil-szulfonil-fenoxi]-fenil-alanin
5,0 g Boc-Tyr-OH 200 ml etanolban felvett oldatát 6,0 g CsOHxH2O 200 ml etanolban felvett oldatával elegyítjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot a víz eltávolításához háromszor 50 ml toluollal forgó vákuumbepárlóban bepároljuk. A dicéziumsót 100 ml vízmentes N-metil-pirrolidonban oldjuk és 5,5 g 4-bróm-5-metil-szulfonil-2-metil-benzoesav-metil-észtert adunk hozzá. Az elegyet 1 órán keresztül 120 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd 11 vízre öntjük, telített vizes NaHSO4-oldattal pH=2 értékre állítjuk és háromszor 300 ml EE-vel extraháljuk. Na2SO4 felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot Kiesel-gélen MTB/2% HOAc eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 1,8 g színtelen habot kapunk.
Rf (MTB/2%HOAc): 0,29
MS (ES): 508(M+H)+
d) N-terc-Butoxi-karbonil-4-[4-guanidino-karbonil5-metil-2-metil-szulfonil-fenoxi]-fenilalanin
2,0 g kálium-terc-butilát 30 ml vízmentes DMF-ben felvett oldatához 2,1 g guanidin-hidrokloridot adunk,
HU 220 762 Β1 és 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután 1,8 g N-terc-butoxi-karbonil-[4-(4-metoxi-karbonil-5-metil-2-metil-szulfonil)-fenoxi]-fenil-alanin oldatát permetezzük hozzá, és 5 órán keresztül 100 °C hőmérsékleten kevertetjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 200 ml vízben felvesszük, vizes sósavval pH=6 értékre állítjuk és szüljük. A maradékot 50 ml acetonnal digeráljuk, vákuumban szárítjuk, és így 840 mg fehér, szilárd anyagot kapunk.
Olvadáspont: 265 °C felett.
Rf (víz/aceton 1:10): 0,24
MS(ES): 534(M+H)+
10. példa
4-[4-Guanidino-karbonil-5-metil-2-metil-szulfonilfenoxij-fenil-alanin-dihidroklorid
400 mg N-terc-butoxi-karbonil-4-[4-guanidino-karbonil-5-metil-2-metil-szulfonil-fenoxi]-fenil-alanin 25 ml vízmentes DME-ben felvett oldatába szobahőmérsékleten vízmentes HCl-gázt vezetünk telítettségig. Az elegyet 5 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, az illékony részeket vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot nagyvákuumban szárítjuk. így 300 mg színtelen, szilárd anyagot kapunk.
Olvadáspont: 110 °C (bomlik).
Rf (CH2Cl2/MeOH/víz/jégecet 8:4:1:1): 0,45
MS(ES): 435 (M+H)+
Nyúleritrociták Na+/H+ cseréjének gátlását vizsgáljuk fehér új-zélandi nyulakon (Ivanovas). Az állatoknak 6 héten keresztül 2% koleszterinnel kiegészített standard takarmányt adunk az Na+/H+ csere aktiválásához, és az eritrocitákba beáramlott Na+ mennyiségét lángfotometriásan határozzuk meg. A fulaortából vérmintát veszünk, és 25 IE kálium-heparinnal kezeljük. A minta egy részét centrifugálva meghatározzuk a hematokrit mennyiségét, 100 μΐ alikvot részből mérjük az eritrociták kiindulási Na+-mennyiségét.
Az amiloridra érzékeny nátriumbeáramlás méréséhez 100 pl vérmintát 5 ml hiperoszmoláris só-szacharóz közegben (140 mmol/1 NaCl, 3 mmol/1 KC1,150 mmol/1 szacharóz, 0,1 mmol/1 Ouabain, 20 mmol/1 triszhidroxi-metil-amino-metán) pH=7,4 értéken 37 °C hőmérsékleten inkubáljuk. Az eritrocitákat jéghideg MgCl2-Ouabain-oldattal (112 mmol/1 MgCl2 és 0,1 mmol/1 Ouabain) háromszor mossuk, majd 2,0 ml desztillált vízzel haemolizáljuk. Az intracelluláris nátriumtartalmat lángfotometriásan határozzuk meg.
A nettó Na+-felvételt a kiindulási nátriumtartalom és az eritrociták inkubálása után kapott nátriumtartalom különbségéből számoljuk. Az amiloriddal gátolható nátriumfelvétel a 3xl0* 4 mol/1 amiloriddal és amilorid nélkül inkubált eritrociták nátriumtartalmának különbségéből adódik. A találmány szerinti hatóanyagokat a fenti eljárással vizsgálva a következő táblázatban megadott IC50 értékeket kapjuk:
Hatóanyag példaszáma IC50 (pmol/l)
1. 0,43
2. 1,0
4. 0,026

Claims (15)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű vegyületek, és ezek farmakológiailag alkalmazható sói, a képletben
    R(l) jelentése
    - fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, —CqF2q+1 általános képletű csoport, ahol q értéke 1, 2, 3,4, 5 vagy 6,
    - 1-7 szénatomos alkilcsoport,
    --SOU-R(22) általános képletű csoport, ahol u értéke 1 vagy 2,
    R(22) jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport,
    --CO-R(25) általános képletű csoport, ahol
    R(25) jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport,
    R(2) jelentése
    -O- [-(CH2)k-CHR(7)-(C=O)R(8)]fenil általános képletű csoport, ahol k értéke 0,1, 2, 3 vagy 4,
    R(7) jelentése -NR(10)R(ll) általános képletű csoport, ahol
    R(10) jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport,
    R(11) jelentése hidrogénatom,
    R(8) jelentése hidroxilcsoport,
    R(3) jelentése hidrogénatom,
    R(4) és R(5) jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
    R(l) jelentése
    - fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom,
    -1-4 szénatomos alkilcsoport, —SO2-R(22) általános képletű csoport, ahol R(22) jelentése metilcsoport, —CO-R(25) általános képletű csoport, ahol R(25) jelentése metilcsoport, (R2) jelentése
    -O-[-(CH2)k-CHR(7)-(C=O)R(8)]fenil általános képletű csoport, ahol k értéke 0,1, 2, 3 vagy 4,
    R(7) jelentése -NR(10)R(ll) általános képletű csoport, ahol
    R(10)jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport,
    R(11) jelentése hidrogénatom,
    R(3) jelentése hidrogénatom,
    R(4) és R(5) jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport.
  3. 3. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, a képletben R(l)-R(5) jelentése az 1. igénypontban megadott,
    L jelentése könnyen nukleofil módon szubsztituálható lehasadó csoport, guanidinnal reagáltatunk.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazása arrhythmia kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.
    HU 220 762 Bl
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazása angina pectoris kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazása szívinfarktus kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállításához.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazása angina pectoris kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazása a szív isémiás állapotainak kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazása a perifériás és központi idegrendszer Isémiás állapotainak és gutaütés kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazása a perifériás szervek és végtagok isémiás állapotainak kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazása sokkos állapotok kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.
  12. 12. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazása sebészeti operációk és szervátültetések esetén alkalmazható gyógyszerkészítmények előállítására.
  13. 13. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazása transzplantátumok konzerválására és tárolására alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására.
  14. 14. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazása primer vagy szekunder okként sejtszaporodás által kiváltott betegségek kezelésére alkalmas, és így antiateroszklerotikumként, diabetikus utókomplikációk elleni szerként, rákos betegségek elleni szerként, fibrotikus betegségek, így tüdőfibrózis, májfibrózis vagy vesefibrózis elleni szerként vagy prosztatahiperplázia elleni szerként alkalmazható gyógyszerkészítmények előállítására.
  15. 15. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy hatékony mennyiségben az 1 -2. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületet tartalmaz.
    HU 220 762 Bl Int. Cl.7: C 07 C 279/22
HU9502632A 1994-09-09 1995-09-08 Aminosavval szubsztituált benzoil-guanidin-származékok, eljárás előállításukra, alkalmazásuk és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények HU220762B1 (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4432101A DE4432101A1 (de) 1994-09-09 1994-09-09 Aminosäure-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9502632D0 HU9502632D0 (en) 1995-11-28
HUT72629A HUT72629A (en) 1996-05-28
HU220762B1 true HU220762B1 (hu) 2002-05-28

Family

ID=6527786

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9502632A HU220762B1 (hu) 1994-09-09 1995-09-08 Aminosavval szubsztituált benzoil-guanidin-származékok, eljárás előállításukra, alkalmazásuk és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5631293A (hu)
EP (1) EP0700899B1 (hu)
JP (1) JP3828597B2 (hu)
KR (1) KR960010618A (hu)
CN (1) CN1057760C (hu)
AT (1) ATE178315T1 (hu)
AU (1) AU695234B2 (hu)
CA (1) CA2157859C (hu)
CZ (1) CZ289760B6 (hu)
DE (2) DE4432101A1 (hu)
DK (1) DK0700899T3 (hu)
ES (1) ES2131241T3 (hu)
FI (1) FI954192A (hu)
GR (1) GR3030365T3 (hu)
HU (1) HU220762B1 (hu)
IL (1) IL115195A (hu)
NO (1) NO305164B1 (hu)
NZ (1) NZ272947A (hu)
PL (1) PL180244B1 (hu)
RU (1) RU2154055C2 (hu)
SI (1) SI9500282B (hu)
TW (1) TW419455B (hu)
ZA (1) ZA957550B (hu)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4412334A1 (de) * 1994-04-11 1995-10-19 Hoechst Ag Substituierte N-Heteroaroylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
EP0765867A1 (de) * 1995-09-27 1997-04-02 Hoechst Aktiengesellschaft Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Antiarrhytmika oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19540995A1 (de) * 1995-11-03 1997-05-07 Hoechst Ag Substituierte Sulfonimidamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19542306A1 (de) * 1995-11-14 1997-05-15 Hoechst Ag Sulfonylamino-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
PL316439A1 (en) * 1995-11-20 1997-05-26 Hoechst Ag Novel substituted derivatives of benzoyloguanidine, method of obtaining them, their application in production of pharmaceutic and diagnostic agents and pharmaceutic agent as such
DE19546736A1 (de) * 1995-12-14 1997-06-19 Hoechst Ag Substituierte Chromanylsulfonyl(thio)harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Präparate
DE19621319A1 (de) * 1996-05-28 1997-12-04 Hoechst Ag Bis-ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
US6852739B1 (en) 1999-02-26 2005-02-08 Nitromed Inc. Methods using proton pump inhibitors and nitric oxide donors
DE10059418A1 (de) 2000-11-30 2002-06-20 Aventis Pharma Gmbh Ortho, meta-substituierte Bisarylverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
JP4634144B2 (ja) * 2002-08-01 2011-02-16 ニコックス エスエー ニトロソ化プロトンポンプ阻害剤、組成物および使用方法
US6794401B2 (en) * 2003-01-17 2004-09-21 Bexel Pharmaceuticals, Inc. Amino acid phenoxy ethers
DE10338554A1 (de) * 2003-08-22 2005-03-31 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Pentafluorosulfanylphenyl-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
US20080103169A1 (en) 2006-10-27 2008-05-01 The Curators Of The University Of Missouri Compositions comprising acid labile proton pump inhibiting agents, at least one other pharmaceutically active agent and methods of using same
US20080194307A1 (en) * 2007-02-13 2008-08-14 Jeff Sanger Sports-based game of chance
EP2252274A4 (en) 2008-02-20 2011-05-11 Univ Missouri COMPOSITION COMPRISING A COMBINATION OF OMEPRAZOLE AND LANSOPRAZOLE, AND A BUFFER AGENT, AND METHODS OF USING THE SAME

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3780027A (en) 1970-04-29 1973-12-18 Merck & Co Inc Anthranilic acid derivatives
DE3502629A1 (de) * 1985-01-26 1986-07-31 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Phenoxybenzoesaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung im pflanzenschutz
DE3929582A1 (de) 1989-09-06 1991-03-07 Hoechst Ag Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament
CZ284456B6 (cs) * 1992-02-15 1998-12-16 Hoechst Aktiengesellschaft Aminosubstituované benzoylguanidiny, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiv a léčivo, které je obsahuje
ATE139526T1 (de) 1992-02-15 1996-07-15 Hoechst Ag 3,5-substituierte benzoylguanidine, mit antiarrythmischer wirkung und inhibierender wirkung auf die proliferationen von zellen
DE59304166D1 (de) * 1992-07-01 1996-11-21 Hoechst Ag 3,4,5-Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
ATE147375T1 (de) * 1992-09-22 1997-01-15 Hoechst Ag Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, sowie ihre verwendung als antiarrhythmika
DE4318658A1 (de) * 1993-06-04 1994-12-08 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament

Also Published As

Publication number Publication date
HUT72629A (en) 1996-05-28
AU3050695A (en) 1996-03-21
JP3828597B2 (ja) 2006-10-04
DE59505487D1 (de) 1999-05-06
DK0700899T3 (da) 1999-10-18
TW419455B (en) 2001-01-21
HU9502632D0 (en) 1995-11-28
GR3030365T3 (en) 1999-09-30
CN1127749A (zh) 1996-07-31
SI9500282A (en) 1996-04-30
CA2157859A1 (en) 1996-03-10
EP0700899A1 (de) 1996-03-13
US5631293A (en) 1997-05-20
IL115195A (en) 2001-06-14
NO953553L (no) 1996-03-11
CZ231795A3 (en) 1996-03-13
KR960010618A (ko) 1996-04-20
ATE178315T1 (de) 1999-04-15
CA2157859C (en) 2007-11-13
NZ272947A (en) 1996-10-28
EP0700899B1 (de) 1999-03-31
IL115195A0 (en) 1995-12-31
PL310343A1 (en) 1996-03-18
ES2131241T3 (es) 1999-07-16
JPH0892196A (ja) 1996-04-09
CN1057760C (zh) 2000-10-25
SI9500282B (en) 2001-12-31
FI954192A0 (fi) 1995-09-07
NO953553D0 (no) 1995-09-08
FI954192A (fi) 1996-03-10
AU695234B2 (en) 1998-08-06
CZ289760B6 (cs) 2002-04-17
PL180244B1 (pl) 2001-01-31
ZA957550B (en) 1996-04-17
NO305164B1 (no) 1999-04-12
RU2154055C2 (ru) 2000-08-10
DE4432101A1 (de) 1996-03-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3802582B2 (ja) ペルフルオロアルキル−置換ベンゾイルグアニジン類、その製造方法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬
HU221506B (en) Process for the preparation of pharmaceutical compositions containing benzoylguanidie derivatives
HU217635B (hu) Orto-szubsztituált benzoil-guanidin-származékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
HU215851B (hu) Eljárás aminoszubsztituált benzoil-guanidin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU220762B1 (hu) Aminosavval szubsztituált benzoil-guanidin-származékok, eljárás előállításukra, alkalmazásuk és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
FI106856B (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten heterosyklisellä ryhmällä substituoitujen bentsoyyliguanidiinijohdannaisten valmistamiseksi
HU218788B (hu) 3,4,5-Szubsztituált benzoil-guanidin-származékok, az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás előállításukra
HUT71616A (en) Substituted n-heteroaroyl-guanidine derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
HU215972B (hu) Szubsztituált benzoil-guanidin-származékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
US20010020042A1 (en) Fluorophenyl-substituted alkenylcarboxylic acid guanidides, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament containing them
HU219976B (hu) Heterociklusos N-oxiddal szubsztituált benzoil-guanidin-származékok, eljárás előállításukra, gyógyszerkészítmények előállítására történő alkalmazásuk és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
JPH08259515A (ja) 塩基で置換されたベンゾイルグアニジン、その製造方法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬
HU217617B (hu) Perfluor-alkil-csoportot hordozó fenil-alkil-karbonsav-guanidin-származékok, eljárás előállításukra és alkalmazásuk, valamint e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények
HU223055B1 (hu) Diacil-szubsztituált guanidinszármazékok, intermedierek és eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
HU217628B (hu) Karbamiddal helyettesített benzoilguanidinszármazékok, eljárás előállításukra, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
HU220224B (hu) Szubsztituált benzoil-guanidin-származékok, a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
HUT72413A (en) Ortho-amine-substituted benzoyl-guanidine derivatives, process for producing them their pharmaceutical or diagnostical use, and pharmaceutical compositions containing them
HU221851B1 (hu) Fluor-alkil-csoporttal szubsztituált benzoil-guanidin-származékok, eljárás előállításukra, gyógyszerként történő alkalmazásuk, és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
SK93896A3 (en) 4-FLUOROALKYLSUBSTITUTED BENZOYLGUANIDINES, MANUFACTURING PROCESSìOF THEM, THEIR APPLICATION AS A MEDICAMENT OR DIAGNOSTIC AGENT, AS WELL AS MEDICAMENT CONTAINING THEM
AU706231B2 (en) Sulfonylamino-substituted benzoylguanidines, a process for their preparation, their use as medicament or diagnostic aid, and medicament containing them
HUT73789A (en) Substituted benzoyl-guanidine derivatives, process for producing them their use for preparing medicines and diagnostica and pharmaceutical composition containing them
SK282356B6 (sk) Substituované 1-naftoylguanidíny, spôsob ich výroby, ich použitie ako liečiva alebo diagnostického prostriedku a liečivo, ktoré ich obsahuje
SK148796A3 (en) Diguanides of subsituted benzenedicarboxylic acids, preparation method thereof, their use as a drug or diagnostic agent, as well as a drug containing them

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee