HU217617B - Perfluor-alkil-csoportot hordozó fenil-alkil-karbonsav-guanidin-származékok, eljárás előállításukra és alkalmazásuk, valamint e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények - Google Patents

Perfluor-alkil-csoportot hordozó fenil-alkil-karbonsav-guanidin-származékok, eljárás előállításukra és alkalmazásuk, valamint e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények Download PDF

Info

Publication number
HU217617B
HU217617B HU9500211A HU9500211A HU217617B HU 217617 B HU217617 B HU 217617B HU 9500211 A HU9500211 A HU 9500211A HU 9500211 A HU9500211 A HU 9500211A HU 217617 B HU217617 B HU 217617B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
priority
formula
use according
medicament
treatment
Prior art date
Application number
HU9500211A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9500211D0 (en
HUT71413A (en
Inventor
Udo Albus
Heinz-Werner Kleeman
Hans-Jochen Lang
Wolfgang Scholz
Jan-Robert Schwark
Andreas Weichert
Original Assignee
Hoechst Ag.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19944402057 external-priority patent/DE4402057A1/de
Priority claimed from DE19944413615 external-priority patent/DE4413615A1/de
Application filed by Hoechst Ag. filed Critical Hoechst Ag.
Publication of HU9500211D0 publication Critical patent/HU9500211D0/hu
Publication of HUT71413A publication Critical patent/HUT71413A/hu
Publication of HU217617B publication Critical patent/HU217617B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D241/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N1/00—Preservation of bodies of humans or animals, or parts thereof
    • A01N1/02—Preservation of living parts
    • A01N1/0205—Chemical aspects
    • A01N1/021—Preservation or perfusion media, liquids, solids or gases used in the preservation of cells, tissue, organs or bodily fluids
    • A01N1/0226—Physiologically active agents, i.e. substances affecting physiological processes of cells and tissue to be preserved, e.g. anti-oxidants or nutrients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B10/00—Other methods or instruments for diagnosis, e.g. instruments for taking a cell sample, for biopsy, for vaccination diagnosis; Sex determination; Ovulation-period determination; Throat striking implements
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
    • C07C279/22—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylguanidines

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

A találmány (I) általános képletű, perfluor-alkil-csoportot hordozó,fenilcsoporttal szubsztituált alkil-karbonsav- guanidin-származékokra,e vegyületek fiziológiailag elfogadható sóira és az e vegyületekettartalmazó gyógyszerkészítményekre vonatkozik. Az (I) általánosképletben R(1), R(2), R(3), R(4) és R(5) jelentése hidrogénatom vagy–Or(CH2)dCeF2e+1 képletű csoport, amelyben r értéke 0 vagy 1, d értéke0, 1, 2, 3 vagy 4, és e értéke 1, 2, 3, 4, 5, 6 vagy 7, azzal amegkötéssel, hogy d és e összege legfeljebb 7 lehet, vagy R(1), R(2),R(3), R(4) és R(5) jelentése fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom islehet, azzal a megkötéssel, hogy az R(1), R(2), R(3), R(4) és R(5)szubsztituensek közül legalább egynek a jelentése –Or(CH2)dCeF2e+1képletű csoport, R(A) és R(B) jelentése hidrogénatom vagy 1–7szénatomos alkilcsoport, és x értéke 1, 2 vagy 3, azzal a megkötéssel,hogy az –[R(B)–Cx–R(A)] képletű csoport legfeljebb 10 szénatomos. Az(I) általános képletű vegyületek inhibitálják a sejtszintenbekövetkező nátrium-proton-antiporter (Na+/H+ cserélő) folyamatot,amely számos megbetegedés esetén fokozott mértékű. ŕ

Description

A találmány tárgyát az I általános képletű, perfluoralkil-csoportot hordozó, fenilcsoporttal szubsztituált alkilsavak, továbbá e vegyületek gyógyászatilag megfelelő sói és az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények képezik, ahol az I általános képletben R(l), R(2), R(3), R(4) és R(5) jelentése hidrogénatom vagy -Or(CH2)dCeF2e+l képletű csoport, amelyben r értéke 0 vagy 1, d értéke 0,1,2,3 vagy 4, és e értéke 1,2,3, 4, 5, 6 vagy 7, azzal a megkötéssel, hogy d és e összege legfeljebb 7 lehet, vagy R(l), R(2), R(3), R(4) és R(5) jelentése fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom is lehet, azzal a megkötéssel, hogy az R(l), R(2), R(3), R(4) és R(5) szubsztituensek közül legalább egynek a jelentése
-Or(CH2)dCeF2e+1 képletű csoport,
R(A) és R(B) jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport, és x értéke 1, 2 vagy 3, azzal a megkötéssel, hogy az -[R(B)-Cx-R(A)j képletű csoport legfeljebb 10 szénatomos.
Abban az esetben, ha valamely I általános képletű vegyületben egy vagy több aszimmetriacentrum van, a vegyület S- vagy R-konfigurációjú lehet. Az I általános képletű vegyületek képezhetnek optikai izomereket, diasztereomereket, racemátokat vagy ezek elegyét.
A szubsztituensek jelentésénél megemlített alkil- és perfluor-alkil-csoportok egyenes vagy elágazó láncúak lehetnek.
A találmány tárgyához tartoznak továbbá az I általános képletű vegyületek, valamint ezek gyógyászatilag megfelelő sóinak előállítására szolgáló eljárás is.
Az I általános képletű vegyületeket és ezek sóit oly módon állítjuk elő, hogy valamely II általános képletű vegyületet guanidinnel reagáltatunk, a képletekben R(l)-R(5), továbbá R(A), valamint R(B) jelentése a fentiekben megadottal azonos, és
L jelentése egy nukleofil csoporttal könnyen helyettesíthető kilépőcsoport.
A II általános képletű aktivált savszármazékokat, ahol a képletben L jelentése alkoxi-, előnyösen metoxicsoport, fenoxi-, fenil-tio-, metil-tio-, 2-piridil-tio-csoport, továbbá nitrogéntartalmú heterociklusos csoport, előnyösen 1 -imidazolilcsoport, célszerűen önmagában ismert módon állítjuk elő a megfelelő karbonsav-kloridokból (ahol a II általános képletben L jelentése klóratom); magukat a karbonsav-kloridokat önmagában ismert módon, a megfelelő karbonsavakból (L helyén hidroxilcsoportot tartalmazó, II általános képletű vegyületek) állíthatjuk elő, például tionil-kloriddal végzett reakció segítségével.
A II általános képletű karbonsav-kloridok mellett (a képletben L jelentése klóratom) ismert módon előállíthatunk egyéb II általános képletű aktivált savszármazékot, közvetlenül a megfelelő karbonsavszármazékból (L helyén hidroxilcsoportot tartalmazó, II általános képletű vegyületek) kiindulva; így például előállíthatjuk a metil-észtereket, ahol a II általános képletben L jelentése OCH3-csoport, ahol is a megfelelő karbonsavat metanolos közegben, gáz halmazállapotú sósavval kezeljük; előállíthatjuk továbbá a II általános képletű vegyületek imidazolidszármazékait, amikor is a kiindulási vegyületként alkalmazott karbonsavakat karbonildiimidazollal reagáltatjuk [ez esetben a II általános képletben L jelentése 1 -imidazolilcsoport; Staab: Angew. Chem. Int., angol kiadás 1, 351-367. oldal (1962)]; előállíthatjuk továbbá a II általános képletű vegyületek vegyes anhidridjeit, a művelethez Cl-COOC2H5-t vagy tozil-kloridot használunk; a műveletet közömbös oldószerben, trietil-amin jelenlétében végezzük; hasonlóképpen közömbös oldószerben végezzük a karbonsavaknak diciklohexil-karbodiimid (DDC) segítségével vagy O-[(ciano-(etoxi-karbonil)-metilén)-amino]1,1,3,3-tetrametil-urónium-tetrafluor-boráttal (TOTU) történő aktiválását [Proceedings of the 21. European Peptide Symposium, Peptides 1990, szerkesztők: Giralt E. és Andreu D., Escom, Leiden (1991)]. A II általános képletű aktivált karbonsavszármazékok előállítására alkalmas módszereket és erre vonatkozó irodalmi referenciákat ismertetnek a J. March, Advanced Organic Chemistry, 3. kiadás (kiadó: John Wiley & Sons) 350. oldalán található irodalmi helyen (1985).
A II általános képletű aktivált karbonsavszármazékoknak guanidinnel történő reakciója ismert módon megy végbe protonos vagy aprotonos poláros, de mindenesetre közömbös szerves oldószerben. A II általános képletű karbonsav-metil-észter-származékoknak (ahol a képletben L jelentése OMe) guanidinnel történő reakcióját előnyösen metanolban, izopropanolban vagy THF-ben végezzük 20 °C és a forráspont hőmérséklete között. Legtöbb esetben a II általános képletű vegyületeknek sómentes guanidinnel való reakcióját előnyösen aprotonos, közömbös oldószerben, így például tetrahidrofuránban, dimetoxi-etánban vagy dioxánban végezzük. A II általános képletű vegyületeknek guanidinnel történő reakciójánál oldószerként használhatunk vizet is, ez esetben valamely bázis, így például NaOH jelenlétében végezzük a műveletet.
Abban az esetben, ha L jelentése klóratom, előnyösen egy savmegkötő anyag jelenlétében végezzük a reakciót; például a hidrogén-halogenidek megkötésére savmegkötő szerként szerepelhet felesleges mennyiségű guanidin is.
A szóban forgó II általános képletű karbonsavszármazékok egy része ismert és le van írva az irodalomban. A II általános képlet alá tartozó új vegyületeket az irodalomból jól ismert módszerekkel állíthatjuk elő. A kapott karbonsavakat a fentiekben ismertetett eljárásváltozatok egyikével a találmány szerinti I általános képletű vegyületekké alakíthatjuk át.
A szubsztituenseknek a vegyületekbe való bevitelét az irodalomból jól ismert módszerekkel végezhetjük, így például palládium jelenlétében aril-halogenideket, illetőleg aril-triflátot szerves ónvegyületekkel, szerves bórsavakkal, szerves boránokkal, szerves réz-, illetve cinkvegyületekkel vagy terminális alkinszármazékokkal reagáltathatjuk.
Az I általános képletű acil-guanidin-származékok általában gyenge bázisok, és sóképzés közben savmegkötésre képesek. Savaddíciós sóként bármely farmako2 lógiailag megfelelő sav figyelembe jöhet, ezek közül említjük meg példaként a halogenideket, elsősorban a sósavas sókat, a laktatót, szulfátot, citrátot, tartarátot, acetátot, foszfátot, metilszulfonátot, továbbá a p-toluolszulfonátot.
Az I általános képletű vegyületek szubsztituált acilguanidin-származékok.
Az acil-guanidin-származékok legprominensebb képviselője az amilorid, ez egy pirazinszármazék, amelyet káliumtakarékos diuretikumként alkalmaznak gyógyászati kezelés céljára. Számos egyéb amilorid típusú vegyületet írnak le az irodalomban, ezek közül említjük meg például a dimetil-amiloridot vagy az etil-izopropil-amiloridot. E vegyületeket az A általános képlettel szemléltethetjük.
Amiloridot kapunk az esetben, ha az A általános képletben R’ és R” jelentése hidrogénatom, dimetil-amiloridhoz jutunk akkor, ha R’ és R” jelentése metilcsoport, etil-izopropil-amiloridot kapunk az esetben, ha R’ jelentése C2H5-csoport és R” jelentése -CH(CH3)2.
Fentieken túlmenően ismertek olyan vizsgálatok, miszerint az amilorid antiaritmikus hatású tulajdonságokkal rendelkezik [Circulation, 79, 1257-1263. (1989)]. E vegyületet azonban mégsem alkalmazzák széles körben antiaritmikumként, minthogy ez a hatás csak mérsékelt intenzitású, és vérnyomáscsökkentő, valamint sókiválasztó hatás kíséretében lép fel, amely mellékhatások a szívritmuszavarok kezelése esetében nemkívánatosak.
Az amiloridnak antiaritmiás tulajdonságaira utalnak azok a kísérletek is, amelyeket izolált állatszíven végeztek [Eur. Heart J., 9 (suppl. 1): 167 (1988) (kivonatok könyve)]. így például patkányszíveken végzett vizsgálatok esetében azt találták, hogy egy mesterségesen előidézett kamravibráció amilorid segítségével teljes mértékben megszüntethető volt. Amiloridnál még hatásosabbnak mutatkozott e modellkísérlet során a fentiekben említett amiloridszármazék, az etil-izopropil-amilorid.
Az 5 091 394 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, az 556 674 számú európai közzétételi iratban és a 3 780 027 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban benzoil-guanidinszármazékokat ismertetnek. A találmány szerinti vegyületek azonban eltérnek az ismert vegyületek szerkezetétől, amennyiben a CO-csoportok és fenilcsoport között -CR(A)R(B) csoportok helyezkednek el.
A WO 84/00875 számú közzétételi iratban egyebek között hasonló acil-guanidin-származékokat ismertetnek, azonban ezen vegyületek között egyik esetben sem találkozunk perfluor-alkil-csoportot hordozó származékokkal.
Minthogy ez ideig mindegyik antiaritmiás hatású guanidinszármazék aril-, illetőleg heteroaril-karbonsavakból volt levezethető, meglepő volt, hogy a találmány szerinti vegyületek nem mutattak nemkívánatos vagy hátrányos sódiuretikus hatást, miközben igen kedvező antiaritmiás tulajdonságokról tettek tanúbizonyságot, mint például amilyenek az oxigénhiánnyal kapcsolatos jelenségeknél figyelhetők meg. A találmány szerinti vegyületek farmakológiai tulajdonságaik következtében antiaritmiás gyógyszerként alkalmazhatók az infarktus megelőzésére vagy az infarktus kezeléséhez, továbbá az angina pectoris kezelésére, amely kezeléseknél e vegyületek preventív módon is inhibitálják vagy erősen csökkentik az ischaemiásan indukált károsodások keletkezésének patofiziológiás folyamatait, különösen az ischaemiásan előidézett szívaritmia felléptét. Minthogy az I általános képletű, találmány szerinti vegyületek a patológiás jellegű hipoxiás és ischaemiás állapotokkal szemben védőhatást mutatnak, a sejtszinten végbemenő Na+/EI+ kicserélődési mechanizmusok inhibitálása révén gyógyszerként alkalmazhatók bármely akut vagy krónikus, ischaemia révén előidézett megbetegedés vagy ennek következtében primer vagy szekunder módon indukált károsodás kezelésére. Ennek következtében a találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók sebészeti beavatkozások esetében gyógyszerként, így például szervátültetéseknél, ahol is a találmány szerinti vegyületeket a donorban a szerv védelmére, eltávolítása előtt és annak folyamán, majd a kivett szerv védelmére, így például a szervnek fiziológiás folyadékban való tárolása során végzett kezelés céljára, továbbá a beültetett szervnek a fogadószervezetbe való bevitelénél alkalmazhatjuk. A találmány szerinti vegyületek értékes, védőhatást kifejtő gyógyszerek, amelyek eredményesen alkalmazhatók az angioplasztikus műtéti beavatkozások során, így például a szíven vagy a perifériás ereken végzett műtéteknél.
Annak következtében, hogy az I általános képletű vegyületek az ischaemiásan előidézett károsodások ellen védőhatást képesek kifejteni, e vegyületeket alkalmazhatjuk az idegrendszer ischaemiás állapotainak kezelésére is, elsősorban a központi idegrendszer ischaemiás állapotainak esetében, amikor is a találmány szerinti vegyületeket előnyösen alkalmazhatjuk az agyvérzés vagy pedig az agyi ödémák kezelésére. Ezenkívül az I általános képletű vegyületek eredményesen használhatók sokkos állapotok kezelésére, mint például az allergiás, kardiogén és bakteriális eredetű sokkok esetében.
Ezenkívül a találmány szerinti I általános képletű vegyületek előnyös módon nagymértékben inhibitálják a sejtburjánzást, így például a fibroblasztsejt-burjánzást, valamint a simaérizom-sejtek burjánzását. Ennek következtében a találmány szerinti I általános képletű vegyületek értékes gyógyszerként alkalmazhatók olyan megbetegedések kezelésére, amelyeknél a sejtburjánzás primer vagy szekunder tényező a betegség előidézésénél; ennek következtében e vegyületek alkalmazhatók antiatherosclerotikumként a diabetikus eredetű késői komplikációk elleni szerként, a rákos megbetegedések, fibrotikus megbetegedések, mint tüdőfibrózis, májfibrózis vagy vesefibrózis ellen, használhatók a szervhipertrófiák és -hiperpláziák kezelésére, elsősorban a prosztatahiperplázia, illetőleg prosztatahipertrófia kezelésére.
A találmány szerinti vegyületek eredményesen inhibitálják a sejtszinten bekövetkező nátrium-proton-anti3
HU 217 617 Β porter (Na+/H+ cserélő) folyamatot, amely számos megbetegedés esetén (így az esszenciális hipertóniánál, atherosclerosisnál, diabétesznél stb.) olyan sejteknél is fokozott mértékű, amelyeknél a mérések könnyen elvégezhetők, így például az eritrocitáknál, trombocitáknál és leukocitáknál. Fentiek következtében a találmány szerinti vegyületek egyszerű, azonban kiváló tudományos segédanyagként szerepelhetnek, és például diagnosztikai célokra, a hipertónia bizonyos formáinak megkülönböztetésére, továbbá az atherosclerózis, valamint diabétesz, burjánzásos megbetegedések stb. esetén eredményesen alkalmazhatók. Ezen túlmenően az 1 általános képletű vegyületek használhatók a preventív terápia során a magas vérnyomás felléptének megakadályozására, így például az esszenciális hipertónia megjelenésének kezelésére.
Az I általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményeket adhatjuk orálisan, parenterálisan, intravénásán, rektálisan vagy pedig beadhatjuk ezeket inhaláció segítségével, ahol is a készítmény adott alkalmazási módja a megbetegedés szimptómáitól függ. Az I általános képletű vegyületeket alkalmazhatjuk önmagukban vagy galénoszi segédanyagokkal együtt az állatgyógyászatban és a humángyógyászatban egyaránt.
A gyógyászati készítmények előállításához szükséges segédanyagok megválasztása a szakember számára a vonatkozó ismeretek alapján kézenfekvő. Használhatunk oldószereket, gélképző anyagokat, kúpalapanyagokat, tabletta-segédanyagokat és egyéb hatóanyag-hordozót, továbbá antioxidánsokat, diszpergálószereket, emulgeátorokat, habzásgátló anyagokat, ízanyagokat, konzerválószereket, oldásközvetítő anyagokat vagy pedig színezékeket.
Az orális úton beadható készítmények készítéséhez a hatóanyagot a megfelelő adalékanyagokkal, így hordozóanyagokkal, stabilizálószerekkel vagy közömbös hígítószerekkel elegyítjük, majd szokásos módon kialakítjuk a megfelelő dózisformát, ezek közül említjük meg a tablettákat, drazsékat, kapszulákat, vizes, alkoholos vagy olajos oldatokat. Közömbös hordozóanyagként számításba jöhet például a gumiarábikum, magnézium-oxid, magnézium-karbonát, kálium-foszfát, tejcukor, glükóz vagy keményítő, elsősorban a kukoricakeményítő. A készítmények előállítása során előállíthatunk száraz vagy nedves granulátumot. Olajos hordozóanyagként vagy oldószerként figyelembe jöhetnek a növényi vagy állati olajok, így például napraforgóolaj vagy csukamájolaj.
A szubkután vagy intravénás úton beadható készítmények előállításánál a találmány szerinti hatóanyagokat kívánt esetben a megfelelő anyagokkal, így például oldásközvetítő szerrel, emulgeátorral vagy egyéb segédanyagokkal elegyítve oldatot, szuszpenziót vagy emulziót készítünk. Oldószerként használhatunk például vizet, fiziológiás konyhasóoldatot vagy alkoholokat, így például etanolt, propanolt, glicerint, ezen túlmenően használhatunk cukoroldatokat, így glükózvagy mannitoldatokat, vagy pedig a különböző, fent említett oldószerek elegyét.
Az aeroszolok vagy spray-k formájában beadandó gyógyászati készítmények közül megemlítjük az előnyösen használható oldatokat, szuszpenziókat vagy emulziókat, amelyeket az I általános képletű hatóanyagokból vagy gyógyászatilag megfelelő oldószerből, így például etanolból vagy vízből, vagy ilyen oldószerek elegyéből állítunk elő.
A készítmények kívánt esetben tartalmazhatnak egyéb gyógyászati segédanyagot is, így például tenzideket, emulgeátorokat, stabilizátorokat, továbbá hajtóanyagot. Ezen készítmények a hatóanyagot mintegy 0,1-10, célszerűen mintegy 0,3-3 tömeg% koncentrációban tartalmazzák. A beadandó I általános képletű vegyületek dozírozása és a beadás gyakorisága függ az alkalmazott vegyület hatáserősségétől és hatásidőtartamától, ezenkívül a kezelendő betegség fajtájától és intenzitásától, továbbá a kezelt páciens (emlős) nemétől, korától, testtömegétől és individuális reagálóképességétől.
Átlagban az I általános képletű vegyületek napi dózisa egy mintegy 75 kg testtömegű páciens esetében legalább 0,001 mg/kg, előnyösen 0,01 mg/kg és legfeljebb 10 mg/kg, célszerűen 1 mg/kg testtömeg.
A betegség akut kitörése esetén, így például közvetlenül egy szívinfarktus után a dózisok nagysága nagyobb és mindenekelőtt gyakoribb lehet, így például napi négyszeri kezelést lehet elrendelni. Különösen az iv. alkalmazás esetében egy intenzív állomáson lévő infarktusos páciens esetében a napi dózis akár a 200 mg/nap értéket is elérheti.
Rövidítések listája:
MeOH metanol
DMF N,N-dimetil-formamid
El elektronhatás
DCI deszorpciós-kémiai ionizáció
RT szobahőmérséklet
EE etil-acetát (EtOAc)
mp olvadáspont
HEP n-heptán
DME dimetoxi-etán
ES elektronspray
FAB nagy sebességű atomokkal történő bombázás
CH2C12 diklór-metán
THF tetrahidrofurán
eq. ekvivalens
Pd/C aktív szenes palládium
Pt/C aktív szenes platina
LDA lítium-diizopropil-amin
Kísérletes rész
Az I általános képletű acil-guanidin-származékok előállításának általános előírásai
A) módszer: kiindulási anyagként karbonsavak szolgálnak (a II általános képletben L jelentése OHcsoport)
1,0 ekvivalens mennyiségű, II általános képletű karbonsavszármazékot (a képletben L jelentése hidroxilcsoport) vízmentes THF-ban feloldunk (5 ml/mmol), majd az oldathoz 1,1 ekvivalens karbonil-diimidazolt adunk. Szobahőmérsékleten az elegyet 2 óra hosszat
HU 217 617 Β keverjük, majd a reakcióelegyhez 5,0 ekvivalens guanidint adunk. Az elegyet egy éjszakán át keverjük, majd rotációs bepárlón a tetrahidrofiiránt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, az elegyhez vizet adunk, a pH-t 2 n sósavoldat segítségével 6-7 pH-ra állítjuk, majd a kapott, megfelelő I általános képletű acil-guanidinszármazékot szűréssel elkülönítjük. Az így elkülönített acil-guanidin-származékot vizes, metanolos vagy éteres oldatban sósavval vagy egyéb megfelelő savval kezelve a megfelelő sóvá alakítjuk.
I általános képletű acil-guanidin-származékok előállításának általános megoldása
B) módszer: karbonsav-alkil-észterből kiindulva (a II általános képletben L jelentése O-alkil-csoport)
1,0 ekvivalens mennyiségű karbonsav-alkil-észtert, ahol a II általános képletben L jelentése O-alkil-csoport, továbbá 5,0 ekvivalens mennyiségű guanidint (szabad bázis) izopropanolban oldunk vagy THF-ban szuszpendálunk, majd a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával mindaddig forraljuk, amíg a reakció teljes mértékben végbe nem megy, a reakció végpontját vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal ellenőrizzük (tipikus reakcióidő 2-5 óra). A reakcióelegyben lévő oldószert rotációs bepárló alkalmazásával csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot EE-vel felvesszük, majd NaHCO3-oldattal háromszor mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, majd kovasavgélen, megfelelő eluálószer alkalmazásával, így például EE/MeOH 5:1 arányú elegyével kromatografáljuk.
[A sóképzést az A) módszer szerint végezzük.]
1. példa
3-(3-Trifluor-metil-fenil)-propionsav-guanidid
Kiindulási anyagként m-trifluor-metil-fahéj savat használunk, ezt 10%-os aktív szenes palládium segítségével EE-ben, szobahőmérsékleten, légköri nyomáson hidrogénezzük, így 3-(3-trifluor-metil-fenil)-propionsavat kapunk.
Az így kapott telített karbonsavból 1,0 ekvivalens mennyiséget az A) módszer szerinti, 1 ekvivalens mennyiségű karbonil-diimidazollal és 5 ekvivalens guanidinnel reagáltatunk.
A kapott vegyület jellemzői:
MS(ES): 260 (M+l).
2. példa
3-(2-Trifluor-metil-fenil)-propionsav-guanidid
Kiindulási anyagként o-trifluor-metil-fahéj savat használunk, ezt 10%-os aktív szenes palládiummal etilacetátos közegben, légköri nyomáson, szobahőmérsékleten hidrogénezzük, így 3-(2-trifluor-metil-fenil)propionsavat kapunk.
Az így kapott telített karbonsavból 1,0 ekvivalens mennyiséget az A) módszer szerint 1,1 ekvivalens mennyiségű karbonil-diimidazollal és 5 ekvivalens guanidinnel reagáltatunk.
A kapott vegyület jellemzői:
MS(ES): 260 (M+l); olvadáspont: 73-80 °C.
3. példa
3-(3-Trifluor-metoxi-fenil)-propionsav-guanididhidroklorid
Kiindulási anyagként m-trifluor-metoxi-fahéj savat használunk, ezt 10%-os aktív szenes palládium segítségével etanolos közegben, légköri nyomáson, szobahőmérsékleten hidrogénezzük, így 3-(3-trifluor-metoxifenil)-propionsavat kapunk.
A fentiek szerint előállított telített karbonsavból 1,0 ekvivalens mennyiséget az A) módszer szerint 1,1 ekvivalens mennyiségű karbonil-diimidazollal és 5 ekvivalens guanidinnel reagáltatunk, majd a kapott vegyületet sósavas só formájában különítjük el.
A kapott vegyület jellemzői:
MS(ES): 276 (M+l).
4. példa
3-(4-Trifluor-metil-fenil)-propionsav-guanidid
Kiindulási anyagként p-trifluor-metil-fahéjsavat használunk, ezt 10%-os aktív szenes palládium segítségével, etil-acetátos közegben, légköri nyomáson, szobahőmérsékleten hidrogénezzük, ily módon 3-(4-trifluor-metil-fenil)-propionsavat kapunk.
A fentiek szerint előállított telített karbonsavból 1,0 ekvivalens mennyiséget az A) módszer szerint 1,1 ekvivalens mennyiségű karbonil-diimidazollal és 5 ekvivalens guanidinnel reagáltatunk.
A kapott vegyület jellemzői:
S(ES): 260 (M+l); olvadáspont: 146-153 °C.
5. példa
2-Metil-3-(3-trifluor-metil-fenil)-propionsavguanidid-hidroklorid
5a)
2-metil-malonsav-dietil-észtert tetrahidrofurános közegben 1 ekvivalens mennyiségű nátrium-hidriddel anionná alakítunk, majd ezt 1,05 ekvivalens mennyiségű 3-trifluor-metil-benzil-bromiddal alkilezzük. A reakcióelegyet szokásos módon feldolgozva 2-metil-2-(3-trifluor-metil-benzil)-malonsav-dietil-észtert kapunk.
A színtelen, olajos termékjellemzői:
MS (ES): 333 (M+l).
5b)
A 4a) pont szerint előállított diésztert visszafolyató hűtő alkalmazásával jégecet és 5 n sósav segítségével elszappanosítjuk, így 2-metil-3-(3-trifluor-metil-fenil)propionsavat kapunk.
A kapott színtelen, olajos termékjellemzői: MS(ES): 233 (M+l).
5c)
A 4b) pont szerint kapott karbonsavat az A) módszer szerint guanididszármazékká alakítjuk, az előállított terméket sósavas só formájában különítjük el.
Az így kapott amorf, szilárd anyag jellemzői: MS(ES): 274 (M+l).
6. példa
2-Etil-3-(3-trifluor-metil-fenil)-propionsavguanidid
HU 217 617 Β
6a) ekvivalens mennyiségű 3-(3-trifluor-metil-fenil)propionsavat — 78 °C hőmérsékleten, tetrahidrofurános közegben 2 ekvivalens mennyiségű lítium-diizopropilaminnal dianionná alakítunk; a művelet során az elegyet 30 percig -78 °C hőmérsékleten, majd ezt követően 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően -78 °C hőmérsékleten 2 ekvivalens mennyiségű etil-jodidot adunk az elegyhez, majd a keverést szobahőmérsékleten folytatjuk. A reakcióelegy feldolgozása során az elegyet 2 n sósavval kezeljük, majd kromatográfiás úton tisztítjuk, így 2-etil-3-(3-trifluor-metil-fenil)-propionsavat kapunk.
6b)
A 6a) pont alapján előállított karbonsavat az A) módszer szerint guanididszármazékká alakítjuk, majd a kapott vegyületet szabad bázis formájában különítjük el.
A színtelen, olajos termék jellemzői:
MS(ES): 288 (M+l).
7. példa
2-Izopropil-3-(3-trifluor-metil-fenil)-propionsavguanidid
A 6. példában leírtak szerint járunk el.
A kapott színtelen, olajos termék jellemzői:
MS (ES): 302 (M+l).
8. példa
2-Izobutil-3-(3-trifluor-metil-fenil)-propionsavguanidid
A 6. példában leírtak szerint járunk el.
A kapott amorf, szilárd termékjellemzői:
MS (ES): 316 (M+l).
9. példa
2-Etil-3-[3,5-bisz(trifluor-m etil)-fenil] propionsav-guanidid
Az 5. példában leírtak szerint járunk el.
A kapott színtelen, olajos termékjellemzői:
MS (ES): 356 (M+l).
10. példa
2-(2-Trifluor-metil-fenil)-ecetsav-guanididhidroklorid
Az A) módszer szerint járunk el, kiindulási anyagként a megfelelő ecetsavszármazékot alkalmazzuk.
MS (ES): 256 (M+l);
olvadáspont: 135-141 °C.
11. példa
2-(3-Trifluor-metil-fenil)-ecetsav-guanididhidroklorid
Az A) módszer szerint járunk el, kiindulási anyagként a megfelelő ecetsavszármazékot alkalmazzuk. MS(ES): 246 (M+l);
olvadáspont: 122-126 °C.
12. példa
2-(4-Trifluor-metil-fenil)-ecetsav-guanididhidroklorid
Az A) módszer szerint járunk el, kiindulási anyagként a megfelelő ecetsavszármazékot alkalmazzuk. MS(ES): 246 (M+l);
olvadáspont: 102-107 °C.
Farmakológiai adatok
Tengerinyúl tói nyert eritrociták Na+/H+ cserélődésének inhibitálása
Fehér színű, új-zélandi tengerinyulakat (Ivanovas) 2% koleszterintartalmú standard diétán tartunk 6 hétig, ily módon a Na+/H+ kicserélődést aktiváljuk, majd a Na*-nak a Na+/H+ kicserélődés révén az eritrocitákba való beáramlását lángfotometriásan meghatározzuk. A vizsgálathoz szükséges vért a fülartériákból vesszük le, a vérmintához 25 IE/ml kálium-heparint adva a vér alvadását meggátoljuk. A minta egy részét a hematokriták meghatározásához használjuk, ezt centrifugálással végezzük. Az eritrociták kezdeti Na+-koncentrációjának meghatározásához 100 pl alikvot részt használunk fel.
Az amiloridra érzékeny nátrium beáramlásának meghatározására minden egyes vérmintából 100 μΐ-t 5 ml hiperozmózisos só-cukor közegben (amelynek összetétele mmol/l-ben: 140 NaCI, 3 KC1, 150 cukor, 0,1 ouabain, 20 trisz-hidroxi-metil-amino-metán) 7,4 pH-n, 37 °C hőmérsékleten inkubálunk. Ezt követően az eritrocitákat MgCl2-ouabain-oldattal (mmol/1: 112 MgCl2, 0,1 ouabain) mossuk, majd 2,0 ml desztillált vízzel hemolizáljuk. A sejten belüli nátriumtartalmat ezt követően lángfotometriásan határozzuk meg.
A nettó Na+-ion-felvételt ezt követően a kiindulási nátriumion-koncentráció, valamint az inkubálást követően az eritrociták nátriumtartalma közötti különbség alapján állapítjuk meg. Az amilorid által gátolt nátriumfelvételt azon értékek differenciája alapján állapítjuk meg, amelyeket az amilorid jelenlétében, illetőleg anélkül inkubált eritrociták nátriumtartalom-mérésénél kapunk; az amiloridkoncentráció: 3χ 10 4 mol/1. Fentiek szerint járunk el a találmány szerinti vegyületek vizsgálata esetében is.
A Na+/H+ ionok cserélésének inhibitálására vonatkozó eredmények:
Példaszám IC50 (pmol)
1. 0,6
2. 0,5
3. 0,7
5. 0,05
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (30)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű, fenilcsoporttal szubsztituált, perfluor-alkil-csoportot hordozó alkil-karbonsav-guanidid-származékok, továbbá e vegyületek gyógyászatilag megfelelő sói, amelyek képletében
    R( 1), R(2), R(3), R(4) és R(5) jelentése hidrogénatom vagy -Or(CH2)dCeF2e+1 képletű csoport, amelyben r értéke 0 vagy 1, d értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4, és e értéke 1, 2, 3, 4, 5, 6 vagy 7, azzal a megkötéssel, hogy d és e összege legfeljebb 7 lehet, vagy R(l), R(2), R(3), R(4) és R(5) jelentése fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom is lehet, azzal a megkötéssel, hogy az R(l), R(2), R(3), R(4) és R(5) szubsztituensek közül legalább egynek a jelentése
    -Or(CH2)dCeF2e+1 képletű csoport,
    R(A) és R(B) jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport, és x értéke 1, 2 vagy 3, azzal a megkötéssel, hogy az -[R(B)-CX-R(A)] képletű csoport legfeljebb 10 szénatomos. (Elsőbbsége: 1994. 04. 19.)
  2. 2. (I) általános képletű, fenilcsoporttal szubsztituált, perfluor-alkil-csoportot hordozó alkil-karbonsav-guanidid-származékok, továbbá e vegyületek gyógyászatilag megfelelő sói, amelyek képletében
    R(l), R(2), R(3), R(4) és R(5) jelentése hidrogénatom vagy -Or(CH2)dCeF2e+l képletű csoport, amelyben r értéke 0 vagy 1,
    D értéke 0 vagy 1, e értéke 1, 2, 3, 4, 5, 6 vagy 7, azzal a megkötéssel, hogy d és e összege legfeljebb 7 lehet, vagy
    R(l), R(2), R(3), R(4) és R(5) jelentése fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom is lehet, azzal a megkötéssel, hogy az R(l), R(2), R(3), R(4) és R(5) szubsztituensek közül legalább egynek a jelentése -Or(CH2)dCeF2e+1 képletű csoport,
    R(A) és R(B) jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport, és x értéke 1, 2 vagy 3, azzal a megkötéssel, hogy az -[R(B)-Cx-R(A)j képletű csoport legfeljebb 10 szénatomos. (Elsőbbsége: 1994. 01. 25.)
  3. 3. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek, valamint e vegyületek gyógyászatilag megfelelő sóinak előállítására, amelyek képletében R(l), R(2), R(3), R(4), R(5), R(A), R(B) és x jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet - e képletben R(l), R(2), R(3), R(4), R(5), R(A), R(B) és x jelentése a fenti, és
    L jelentése egy nukleofíl csoporttal könnyen helyettesíthető kilépőcsoport guanidinnel reagáltatunk, majd a kapott vegyületet kívánt esetben gyógyászatilag megfelelő sóvá alakítjuk. (Elsőbbség: 1994. 04. 19.)
  4. 4. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek, valamint e vegyületek gyógyászatilag megfelelő sóinak előállítására, amelyek képletében R(l), R(2), R(3), R(4), R(5), R(A), R(B) és x jelentése a 2. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet - e képletben R( 1), R(2), R(3), R(4), R(5), R(A), R(B) és x jelentése a fenti, és
    L jelentése egy nukleofíl csoporttal könnyen helyettesíthető kilépőcsoport guanidinnel reagáltatunk, majd a kapott vegyületet kívánt esetben gyógyászatilag megfelelő sóvá alakítjuk. (Elsőbbség: 1994.01.25.)
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és fiziológiailag elfogadható sóik - e képletben a szubsztituensek jelentése az 1. igénypontban megadottal azonos - alkalmazása gyógyászati készítmény előállítására. (Elsőbbség: 1994. 04. 19.)
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és fiziológiailag elfogadható sóik - e képletben a szubsztituensek jelentése az 1. igénypontban megadottal azonos - 5. igénypont szerinti alkalmazása a Na+/K.+ ionok cserélésének inhibitálásán alapuló gyógyszerkészítmények előállítására. (Elsőbbség: 1994. 04. 19.)
  7. 7. A 6. igénypont szerinti alkalmazás aritmia kezelésére használható gyógyászati készítmények előállítására. (Elsőbbség: 1994. 04. 19.)
  8. 8. A 6. igénypont szerinti alkalmazás szívinfarktus kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyászati készítmények előállításához. (Elsőbbség: 1994. 04. 19.)
  9. 9. A 6. igénypont szerinti alkalmazás angina pectoris megelőzésére vagy kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállításához. (Elsőbbség: 1994. 04. 19.)
  10. 10. A 6. igénypont szerinti alkalmazás a szív ischaemiás állapotainak kezelésére vagy ilyen állapotok kialakulásának megelőzésére alkalmas gyógyászati készítmények előállításához. (Elsőbbség: 1994. 04. 19.)
  11. 11. A 6. igénypont szerinti alkalmazás a perifériás és központi idegrendszer ischaemiás állapotainak és agyvérzés kezelésére, valamint ilyen állapotok kialakulásának megelőzésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására. (Elsőbbség: 1994.04. 19.)
  12. 12. A 6. igénypont szerinti alkalmazás a perifériás szervek és végtagok ischaemiás állapotainak kezelésére és ilyen állapotok kialakulásának megelőzésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására. (Elsőbbség: 1994. 04. 19.)
  13. 13. A 6. igénypont szerinti alkalmazás sokkállapotok kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására. (Elsőbbség: 1994. 04. 19.)
  14. 14. A 6. igénypont szerinti alkalmazás sebészeti beavatkozások és szervátültetések esetén alkalmazható gyógyászati készítmények előállítására. (Elsőbbség: 1994. 04. 19.)
  15. 15. A 6. igénypont szerinti alkalmazás sebészeti beavatkozáshoz szánt, átültetésre alkalmas szerveknek konzerválására és tárolására alkalmas gyógyászati készítmények előállítására. (Elsőbbség: 1994. 04. 19.)
  16. 16. A 6. igénypont szerinti alkalmazás olyan betegségek, amelyeknél a sejtbuijánzás primer vagy szekunder szerepet játszik, kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények, így antiatherosclerotikum, valamint a diabétesz késői komplikációi, rákos megbetegedések, fíbrózisos megbetegedések, mint tüdőfibrózis, májfibrózis vagy vesefibrózis, továbbá prosztatahiperplázia ellen hatásos gyógyszerkészítmény előállítására. (Elsőbbség: 1994. 04. 19.)
  17. 17. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatásos mennyiségben valamely (I) általános képletű vegyületet vagy fiziológiailag elfogadható sóját - az (I) általános képletben a szubsztituensek jelentése az 1. igénypontban megadott - tartalmazza. (Elsőbbség: 1994. 04. 19.)
  18. 18. A 2. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és fiziológiailag elfogadható sóik - e képlet7 ben a szubsztituensek jelentése a 2. igénypontban megadottal azonos - alkalmazása gyógyászati készítmény előállítására. (Elsőbbség: 1994. 01. 25.)
  19. 19. A 2. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és fiziológiailag elfogadható sóik - e képletben a szubsztituensek jelentése a 2. igénypontban megadottal azonos - 18. igénypont szerinti alkalmazása a Na+/K+ ionok cserélésének inhibitálásán alapuló gyógyszerkészítmények előállítására. (Elsőbbség: 1994. 01. 25.)
  20. 20. A 19. igénypont szerinti alkalmazás aritmia kezelésére használható gyógyászati készítmények előállítására. (Elsőbbség: 1994.01.25.)
  21. 21. A 19. igénypont szerinti alkalmazás szívinfarktus kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyászati készítmények előállításához. (Elsőbbség: 1994. 01. 25.)
  22. 22. A 19. igénypont szerinti alkalmazás angina pectoris megelőzésére vagy kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására. (Elsőbbség: 1994. 01. 25.)
  23. 23. A 19. igénypont szerinti alkalmazás a szív ischaemiás állapotainak kezelésére vagy ilyen állapotok kialakulásának megelőzésére alkalmas gyógyászati készítmények előállításához. (Elsőbbség: 1994. 01. 25.)
  24. 24. A 19. igénypont szerinti alkalmazás a perifériás és központi idegrendszer ischaemiás állapotainak és agyvérzés kezelésére, valamint ilyen állapotok kialakulásának megelőzésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására. (Elsőbbség: 1994. 01. 25.)
  25. 25. A 19. igénypont szerinti alkalmazás a perifériás szervek és végtagok ischaemiás állapotainak kezelésére és ilyen állapotok kialakulásának megelőzésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására. (Elsőbbség: 1994.01.25.)
  26. 26. A 19. igénypont szerinti alkalmazás sokkállapotok kezelésére használható gyógyászati készítmények előállítására. (Elsőbbség: 1994. 01. 25.)
  27. 27. A 19. igénypont szerinti alkalmazás sebészeti beavatkozások és szervátültetések esetén alkalmazható gyógyászati készítmények előállítására. (Elsőbbség: 1994.01.25.)
  28. 28. A 19. igénypont szerinti alkalmazás sebészeti beavatkozáshoz szánt, átültetésre alkalmas szerveknek konzerválására és tárolására alkalmas gyógyászati készítmények előállítására. (Elsőbbség: 1994. 01. 25.)
  29. 29. A 19. igénypont szerinti alkalmazás olyan betegségek, amelyeknél a sejtburjánzás primer vagy szekunder szerepet játszik, kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények, így antiatherosclerotikum, valamint a diabétesz késői komplikációi, rákos megbetegedések, fibrózisos megbetegedések, mint tüdőfibrózis, májfibrózis vagy vesefibrózis, továbbá prosztatahiperplázia ellen hatásos gyógyszerkészítmény előállítására. (Elsőbbség: 1994.01.25.)
  30. 30. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatásos mennyiségben valamely (I) általános képletű vegyületet vagy fiziológiailag elfogadható sóját - az (I) általános képletben a szubsztituensek jelentése a 2. igénypontban megadott - tartalmazza. (Elsőbbség: 1994. 01. 25.)
HU9500211A 1994-01-25 1995-01-24 Perfluor-alkil-csoportot hordozó fenil-alkil-karbonsav-guanidin-származékok, eljárás előállításukra és alkalmazásuk, valamint e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények HU217617B (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19944402057 DE4402057A1 (de) 1994-01-25 1994-01-25 Perfluoralkylgruppen tragende phenyl-substituierte Alkylcarbonsäure-guanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19944413615 DE4413615A1 (de) 1994-04-19 1994-04-19 Perfluoralkylgruppen tragende phenyl-substituierte Alkylcarbonsäure-guanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9500211D0 HU9500211D0 (en) 1995-05-29
HUT71413A HUT71413A (en) 1995-11-28
HU217617B true HU217617B (hu) 2000-03-28

Family

ID=25933249

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9500211A HU217617B (hu) 1994-01-25 1995-01-24 Perfluor-alkil-csoportot hordozó fenil-alkil-karbonsav-guanidin-származékok, eljárás előállításukra és alkalmazásuk, valamint e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények

Country Status (15)

Country Link
US (1) US5567734A (hu)
EP (1) EP0666252B1 (hu)
JP (1) JP3718250B2 (hu)
AT (1) ATE225332T1 (hu)
AU (1) AU683328B2 (hu)
CA (1) CA2140989C (hu)
DE (1) DE59510395D1 (hu)
DK (1) DK0666252T3 (hu)
ES (1) ES2184770T3 (hu)
FI (1) FI950305A (hu)
HU (1) HU217617B (hu)
NO (1) NO302231B1 (hu)
NZ (1) NZ270370A (hu)
PT (1) PT666252E (hu)
TW (1) TW415937B (hu)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4412334A1 (de) * 1994-04-11 1995-10-19 Hoechst Ag Substituierte N-Heteroaroylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
EP0765867A1 (de) * 1995-09-27 1997-04-02 Hoechst Aktiengesellschaft Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Antiarrhytmika oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19540995A1 (de) * 1995-11-03 1997-05-07 Hoechst Ag Substituierte Sulfonimidamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19542306A1 (de) * 1995-11-14 1997-05-15 Hoechst Ag Sulfonylamino-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
PL316439A1 (en) * 1995-11-20 1997-05-26 Hoechst Ag Novel substituted derivatives of benzoyloguanidine, method of obtaining them, their application in production of pharmaceutic and diagnostic agents and pharmaceutic agent as such
DE19546736A1 (de) * 1995-12-14 1997-06-19 Hoechst Ag Substituierte Chromanylsulfonyl(thio)harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Präparate
DE19605610A1 (de) * 1996-02-15 1997-08-21 Hoechst Ag Substituierte Thiophenylalkenylcarbonsäureguanidide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
US6429481B1 (en) * 1997-11-14 2002-08-06 Fairchild Semiconductor Corporation Field effect transistor and method of its manufacture
AU3078500A (en) * 1999-01-27 2000-08-18 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Novel substituted guanidine derivatives and process for the preparation thereof
NZ544671A (en) * 2003-06-26 2009-02-28 Biotron Ltd Antiviral compounds and methods
US20070099968A1 (en) * 2004-06-26 2007-05-03 Biotron Limited Antiviral compounds and methods
TW200808705A (en) 2006-06-15 2008-02-16 Sanofi Aventis Aryl- and heteroaryl-ethyl-acylguanidine derivatives, their preparation and their application in therapeutics

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3780027A (en) * 1970-04-29 1973-12-18 Merck & Co Inc Anthranilic acid derivatives
DE2931735A1 (de) * 1979-08-04 1981-02-19 Beiersdorf Ag Neue substituierte phenylacetylguanidine und verfahren zu ihrer herstellung
DE3360148D1 (en) * 1982-02-10 1985-06-05 Beecham Group Plc Guanidine derivatives
US4544670A (en) * 1982-08-24 1985-10-01 William H. Rorer, Inc. Method of treating coccidiosis with acyl guanidines
DE3929582A1 (de) * 1989-09-06 1991-03-07 Hoechst Ag Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament
CZ284456B6 (cs) * 1992-02-15 1998-12-16 Hoechst Aktiengesellschaft Aminosubstituované benzoylguanidiny, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiv a léčivo, které je obsahuje
DE4318658A1 (de) * 1993-06-04 1994-12-08 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament

Also Published As

Publication number Publication date
EP0666252A1 (de) 1995-08-09
NO302231B1 (no) 1998-02-09
JPH07224022A (ja) 1995-08-22
NO950258D0 (no) 1995-01-24
FI950305A0 (fi) 1995-01-24
HU9500211D0 (en) 1995-05-29
HUT71413A (en) 1995-11-28
ATE225332T1 (de) 2002-10-15
AU1135395A (en) 1995-08-03
DK0666252T3 (da) 2003-01-27
CA2140989A1 (en) 1995-07-26
CA2140989C (en) 2006-09-19
ES2184770T3 (es) 2003-04-16
US5567734A (en) 1996-10-22
AU683328B2 (en) 1997-11-06
FI950305A (fi) 1995-07-26
PT666252E (pt) 2003-02-28
EP0666252B1 (de) 2002-10-02
NZ270370A (en) 1995-09-26
DE59510395D1 (de) 2002-11-07
TW415937B (en) 2000-12-21
JP3718250B2 (ja) 2005-11-24
NO950258L (no) 1995-07-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3802582B2 (ja) ペルフルオロアルキル−置換ベンゾイルグアニジン類、その製造方法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬
HU217635B (hu) Orto-szubsztituált benzoil-guanidin-származékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
JP3718257B2 (ja) パーフルオロアルキル基を有するフェニル−置換されたアルケニルカルボグアニジドおよびそれらの製造法
JP3924018B2 (ja) フルオロフェニル置換アルケニルカルボン酸グアニジド、その製造方法、医薬または診断薬としてのその使用およびそれらを含有する医薬
HU217634B (hu) Szubsztituált benzoil-guanidin-származékok, ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
JPH06345643A (ja) 置換ベンゾイルグアニジン、その製造方法、医薬または診断薬としてのその使用およびそれらを含有する医薬
RU2154055C2 (ru) Замещенные аминокислотой бензоилгуанидины, способ их получения, способ ингибирования целлюлярного na+/н+-ионообмена и лекарственное средство
HU217617B (hu) Perfluor-alkil-csoportot hordozó fenil-alkil-karbonsav-guanidin-származékok, eljárás előállításukra és alkalmazásuk, valamint e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények
HUT72089A (en) Substituted bicyclic heteroaryl-guanidine derivatives, pharmaceutical and diagnostical compositions containing them
HU217628B (hu) Karbamiddal helyettesített benzoilguanidinszármazékok, eljárás előállításukra, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
JPH09124584A (ja) 置換されたベンゾイルグアニジン、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬
HU219976B (hu) Heterociklusos N-oxiddal szubsztituált benzoil-guanidin-származékok, eljárás előállításukra, gyógyszerkészítmények előállítására történő alkalmazásuk és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
JPH0812643A (ja) ｏ−アミノ置換ベンゾイルグアニジンおよびその製造方法
RU2182901C2 (ru) Замещенные 1-нафтоилгуанидины и лекарственное средство на их основе
HUT73789A (en) Substituted benzoyl-guanidine derivatives, process for producing them their use for preparing medicines and diagnostica and pharmaceutical composition containing them
HU221851B1 (hu) Fluor-alkil-csoporttal szubsztituált benzoil-guanidin-származékok, eljárás előállításukra, gyógyszerként történő alkalmazásuk, és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
SK282440B6 (sk) Substituované guanididy kyseliny tiofenylalkenylkarboxylovej, spôsob ich prípravy, ich použitie ako liečiva alebo diagnostika, ako aj liečivo, ktoré ich obsahuje
JP3974677B2 (ja) オルト置換されたベンゾイルグアニジン、それらの製造方法、医薬または診断薬としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬
JPH09221465A (ja) 置換ジアリールジカルボン酸ジグアニジド、それらの製造法、薬剤または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する薬剤
JPH09169719A (ja) 置換されたベンゼンジカルボン酸ジグアニジド、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee