JP3718257B2 - パーフルオロアルキル基を有するフェニル−置換されたアルケニルカルボグアニジドおよびそれらの製造法 - Google Patents
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Description
本発明は、式I
【化3】
のパーフルオロアルキル基を有するフェニル−置換されたアルケニルカルボグアニジドならびにその医薬的に適当した塩に関するものである。
【0002】
上記式において、
R(A)は、水素、F、Cl、Br、I、CN、OH、OR(6)、(C1〜C8)−アルキル、Or(CH2)aCbF2b+1、(C3〜C8)−シクロアルキルまたはNR(7)R(8)であり;
rは、0または1であり;
aは、0、1、2、3または4であり;
bは、1、2、3、4、5、6、7または8であり;
R(6)は、(C1〜C8)−アルキル、(C1〜C4)−パーフルオロアルキル、(C3〜C8)−アルケニル、(C3〜C8)−シクロアルキル、フェニルまたはベンジル〔芳香族基は、置換されていないかまたはF、Cl、CF3、メチル、メトキシおよびNR(9)R(10)(式中、R(9)およびR(10)は、H、(C1〜C4)−アルキルまたは(C1〜C4)−パーフルオロアルキルである)からなる群から選択された1〜3個の置換分により置換されている〕であり;
R(7)およびR(8)は、相互に独立してR(6)として定義された通りであるか、または
R(7)およびR(8)は、一緒になって4または5個のメチレン基(1個のCH2基は酸素、硫黄、NH、N−CH3またはN−ベンジルにより置換されていてもよい)であり;
R(B)は、独立してR(A)として定義された通りであり;
xは、0、1または2であり;
yは、0、1または2であり;
R(C)は、水素、F、Cl、Br、I、CN、OR(12)、(C1〜C8)−アルキル、Op(CH2)fCgF2g+1または(C3〜C8)−シクロアルキルであり;
pは、0または1であり;
fは、0、1、2、3または4であり;
gは、1、2、3、4、5、6、7または8であり;
R(12)は、(C1〜C8)−アルキル、(C1〜C4)−パーフルオロアルキル、(C3〜C8)−アルケニル、(C3〜C8)−シクロアルキル、フェニルまたはベンジル〔芳香族基フェニルまたはベンジルは、置換されていないかまたはF、Cl、CF3、メチル、メトキシおよびNR(13)R(14)(式中、R(13)およびR(14)は、相互に独立して、H、(C1〜C4)−アルキルまたは(C1〜C4)−パーフルオロアルキルである)からなる群からの1〜3個の置換分により置換されている〕であり;
R(D)は、独立してR(C)として定義された通りであり;
R(1)は、水素、(C1〜C8)−アルキル、−Ot(CH2)dCeF2e+1、(C3〜C8)−シクロアルキル、F、Cl、Br、IまたはCNであり;
tは、0または1であり;
dは、0、1、2、3または4であり;
eは、1、2、3、4、5、6、7または8であり;
R(2)、R(3)、R(4)およびR(5)は、相互に独立してR(1)として定義された通りであり;但し、置換分R(A)、R(B)、R(C)、R(D)、R(1)、R(2)、R(4)またはR(5)の少なくとも1個は、Or(CH2)aCbF2b+1、Op(CH2)fCgF2g+1またはOt(CH2)dCeF2e+1基であり、そしてR(3)はOt(CH2)dCeF2e+1基でない。
【0003】
式Iの好ましい化合物は、
R(A)は、水素、F、Cl、Br、I、CN、OH、OR(6)、(C1〜C8)−アルキル、CbF2b+1、(C3〜C8)−シクロアルキルまたはNR(7)R(8)であり;
bは、1、2、3、4、5、6、7または8であり;
R(6)は、(C1〜C8)−アルキル、(C1〜C4)−パーフルオロアルキル、フェニルまたはベンジル〔芳香族基フェニルまたはベンジルは、置換されていないかまたはF、Cl、CF3、メチル、メトキシおよびNR(9)R(10)(R(9)およびR(10)は、相互に独立して、H、(C1〜C4)−アルキルまたは(C1〜C4)−パーフルオロアルキルである)からなる群からの1〜3個の置換分により置換されている〕であり;
R(7)およびR(8)は、相互に独立してR(6)として定義された通りであるかまたは
R(7)およびR(8)は、一緒になって4または5個のメチレン基(1個のCH2基は酸素、硫黄、NH、N−CH3またはN−ベンジルにより置換されていてもよい)であり;
R(B)は、独立してR(A)として定義された通りであり;
xは、0または1であり;
yは、0または1であり;
R(C)は、水素、F、Cl、Br、I、CN、OR(12)、(C1〜C8)アルキル、CgF2g+1であり;
gは、1、2、3、4、5、6、7または8であり;
R(12)は、(C1〜C8)−アルキル、(C1〜C4)−パーフルオロアルキル、フェニルまたはベンジル〔芳香族基フェニルまたはベンジルは、置換されていないかまたはF、Cl、CF3、メチル、メトキシおよびNR(13)R(14)(R(13)およびR(14)は、独立してH、CH3またはCF3である)からなる群からの1〜3個の置換分により置換されている〕であり;
R(D)は、独立してR(C)として定義された通りであり;
R(1)は、水素、(C1〜C8)−アルキル、CeF2e+1、(C3〜C8)−シクロアルキル、F、Cl、Br、IまたはCNであり;
eは、1、2、3、4、5、6、7または8であり;
R(2)、R(3)、R(4)およびR(5)は、相互に独立してR(1)として定義された通りであり、そして但し、R(A)、R(B)、R(C)、R(D)、R(1)、R(2)、R(4)またはR(5)の少なくとも1個は、CbF2b+1、CgF2g+1またはCeF2e+1基でありそしてR(3)はCeF2e+1基でない化合物ならびにその医薬的に適当した塩である。
【0004】
式Iの特に好ましい化合物は、
xは、0であり;
yは、0であり;
R(C)は、水素、F、Cl、Br、I、CN、(C1〜C8)−アルキル、CgF2g+1であり;
gは、1、2、3、4、5、6、7または8であり;
R(D)は、独立してR(C)として定義された通りであり;
R(1)は、水素、(C1〜C4)−アルキル、CeF2e+1、(C3〜C8)−シクロアルキル、F、Cl、Br、IまたはCNであり;
eは、1、2、3または4であり;
R(2)、R(3)、R(4)およびR(5)は、相互に独立してR(1)として定義された通りでありそして但し、置換分R(C)、R(D)、R(1)、R(2)、R(4)またはR(5)の少なくとも1個は、CgF2g+1またはCeF2e+1基でありそしてR(3)はCeF2e+1基でない化合物ならびにその医薬的に適当した塩である。
【0005】
式Iの化合物が1個または2個以上の不斉中心を有する場合は、これらはSまたはR配置を有することができる。これらの化合物は、光学的異性体、ジアステレオマー、ラセミ体またはこれらの混合物の形態であってよい。
式Iの化合物の二重結合幾何学は、EまたはZであることができる。これらの化合物は、二重結合異性体の混合物の形態であってよい。
定義されたアルキルおよびパーフルオロアルキル基は、直鎖状または分枝鎖状である。
【0006】
さらに、本発明は、化合物Iの製法に関するものであり、そしてこの製法は、式II
【化4】
(式中、R(1)〜R(5)およびR(A)、R(B)、R(C)およびR(D)は、上述した意義を有しそしてLは容易に求核置換をうける離脱基である)の化合物をグアニジンと反応させることからなる。
Lがアルコキシ、好ましくはメトキシ基、フェノキシ基、フェニルチオ基、メチルチオ基、2−ピリジルチオ基、窒素複素環、好ましくは1−イミダゾリルである式IIの活性化酸誘導体は、それ自体既知の方法で、基礎をなすカルボニルクロライド(式II,L=Cl)から有利に得られる。後者の化合物は、それ自体既知の方法で例えば塩化チオニルを使用して基礎をなすカルボン酸(式II,L=OH)から製造することができる。
【0007】
式IIのカルボニルクロライド(L=Cl)のほかに、式IIの他の活性化酸誘導体は、また、それ自体既知の方法で直接基礎をなす安息香酸誘導体(式II,L=OH)から製造することもできる。例えば式IIのメチルエステル(L=OCH3)は、メタノール中で気体状HClで処理することによって、式IIのイミダゾリドは、カルボニルジイミダゾールで処理することによって〔L=1−イミダゾリル,Staab,Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351-367 (1962)〕、混合無水物IIは、不活性溶剤中でトリエチルアミンの存在下でCl−COOC2H5またはトシルクロライドで処理することによって製造することができる。また、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)またはO−〔(シアノ(エトキシカルボニル)メチレン)アミノ〕−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(“TOTU”)〔Proceedings of the 21st European Peptide Symposium, Peptides 1990, Editors E. Giralt and D. Andreu, Escom, Leiden 1991〕による安息香酸の活性化も使用される。式IIの活性化カルボン酸誘導体を製造する多数の適当な方法が文献、例えばJ. March, Advanced Organic Chemistry, Third Edition (John Wiley & Sons, 1985)、350頁に示されている。
【0008】
式IIの活性化カルボン酸誘導体とグアニジンとの反応は、それ自体既知の方法で、プロトン性または非プロトン性の極性の不活性有機溶剤中で行われる。この点に関して、カルボン酸メチル(II,L=OMe)とグアニジンとの反応にあたっては20℃〜これらの溶剤の沸点でメタノール、イソプロパノールまたはTHFを使用することが適当であることが証明された。化合物IIと塩でないグアニジンとの反応の大部分は、有利には、THF、ジメトキシエタンのような非プロトン性の不活性溶剤中で実施される。しかしながら、例えば化合物IIとグアニジンとの反応に対する溶剤として、水もまた、例えばNaOHのような塩基の使用とともに、使用することができる。LがClである場合は、ハロゲン化水素酸を結合させるために酸掃去剤、例えば過剰のグアニジンを添加することが有利である。
【0009】
式IIの基礎をなすカルボン酸誘導体の若干は、既知でありそして文献に記載されている。式IIの未知の化合物は、文献から知られている方法によって製造することができる。得られたアルケニル−カルボン酸を、上述した変形方法の一つの方法によって反応させて本発明による化合物Iを得る。
若干の置換分の導入は、例えば有機スタナン、有機ボロン酸または有機ボラン、または有機銅または有機亜鉛化合物とアリールハライドまたはアリールトリフレートとのパラジウム−仲介クロス−カップリングに対して文献から知られている方法により行われる。
【0010】
カルボニルグアニジンIは、一般に弱塩基でありそして酸と結合して塩を形成することができる。適当な酸付加塩は、すべての薬理学的に適当な酸の塩、例えばハロゲン化水素酸塩、特に塩酸塩、乳酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、燐酸塩、メチルスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩である。
化合物Iは、置換されたアシルグアニジンである。アシルグアニジンのもっとも有望な代表的化合物は、カリウム−保持性利尿薬(petassium-sparing duiretic)として治療に使用されるピラジン誘導体アミロリドである。例えばジメチルアミロリドまたはエチルイソプロピルアミロリドのようなアミロリド型の多数の他の化合物が文献に記載されている。
【0011】
【化5】
アミロリド:R′、R″=H
ジメチルアミロリド:R′、R″=CH3
エチルイソプロピルアミロリド:R′=C2H5、R″=CH(CH3)2
【0012】
さらに、アミロリドの抗不整脈性を指摘する研究結果が発表されている〔Circulation 79, 1257-63 (1989)〕。しかしながら、抗不整脈剤としての普及した使用は、この作用が弱くそして血圧低下作用および塩排泄作用を伴なって起きそしてこれらの副作用が心律動障害の治療において望ましくないという事実によって、妨げられている。
アミロリドの抗不整脈性の適用は、また単離された動物の心臓に対する実験において得られている〔Eur. Heart J. 9 (suppl. 1): 167 (1988)(book of abstracts)〕。すなわち、例えば、ラットの心臓において、人工的に誘発された心室細動はアミロリドによって完全に抑制することができるということが見出されている。このモデルにおいて、上述したアミロリド誘導体であるエチルイソプロピルアミロリドは、アミロリドよりより強力でさえある。
【0013】
PCT公開WO 84 00875は、ベンゾイル基を含有するグアニジンに関するものである。しかしながら、分子のベンゾイル基とグアニジン部分との間に常にCH2基が存在しそして本発明による構造のベンゾイルグアニジンの場合は記載されていない。これらの既知の化合物は、原生動物から誘導された感染を治療するために使用される。
米国特許第3,780,027号は、式Iの化合物と構造的に類似しておりそしてブメタニドのような商業的に入手できるループ利尿薬(loop diurtics)から誘導されるアシルグアニジンを記載している。同様に、これらの化合物が強力な塩利尿活性(salidiuretic activity)を有していることが報告されている。
【0014】
それ故に、本発明による化合物が望ましくないそして不利な塩利尿性を有しないで、非常に良好な抗不整脈性を有しているということは驚くべきことである。それ故に、これらの化合物は、例えば酸素欠乏の症状発現において起るような疾患の治療によく適している。化合物の薬理学的性質の結果として、化合物は、梗塞予防および梗塞治療に対するおよび狭心症の治療に対する心臓保護成分を有する抗不整脈薬剤として顕著な適用性をしている。この場合、化合物は、また、虚血的に誘発される損傷の出現、特に虚血的に誘発される心臓不整脈の誘発における病理生理学的プロセスを予防的に阻害または非常に減少する。病理学的低酸素および虚血情況に対する化合物の保護作用のために、本発明による式Iの化合物は、細胞のNa+/H+交換機構の阻害の結果として、それによって一次的または二次的に誘発されたすべての急性または慢性の虚血的に誘発された損傷または疾患の治療に対する薬剤として使用することができる。これは、例えば器官移植における外科介入に対しての薬剤としての使用に関係する。この場合において、化合物は、除去前および除去中の供与者の器官を保護するために、ならびに、例えば生理学的溶液による器官の処理または該浴液中における器官の貯蔵中ならびに受容者への移植中の除去された器官を保護するために使用することができる。同様に、化合物は、例えば心臓ならびに末梢血管に対する血管形成術を遂行するときに、保護作用を有する価値ある薬剤である。虚血的に誘発された損傷に対する化合物の保護作用によって、化合物は、また、神経系、特にCNSの虚血症を治療する薬剤としても適している。この場合において、化合物は、例えば発作または脳浮腫の治療に対して適している。さらに、本発明による式Iの化合物は、同様に、例えばアレルギー性、心臓性、血液量不足および細菌性ショックのような型のショックの治療に適している。
【0015】
さらに、本発明による式Iの化合物は、細胞の増殖、例えば線維芽細胞増殖および血管の平滑筋細胞の増殖に対する強力な阻害作用を特徴とする。それ故に、式Iの化合物は、細胞増殖が一次的または二次的原因を示す疾患に対する価値ある治療薬として適しておりそしてそれ故に、抗アテローム性動脈硬化症剤、糖尿病の後発併発症、癌、線維症疾患、例えば肺線維症、肝線維症または腎線維症、器官肥大および過形成、特に前立腺の過形成および前立線肥大を予防する剤として使用することができる。
【0016】
本発明による化合物は、例えば赤血球、血小板または白血球におけるような容易に測定できる細胞においてさえも、多数の疾患(本態性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病など)において上昇する細胞のナトリウム/プロトン交互輸送機構(Na+/H+交換)の有効な阻害剤である。それ故に、本発明による化合物は、例えばある型の高血圧症そしてまたアテローム性動脈硬化症、糖尿病、増殖性疾患などの測定および鑑別に対する診断剤として使用されるすぐれた且つ簡単な科学的ツールとして適している。さらに、式Iの化合物は、高血圧、例えば本態性高血圧の発生を予防する予防的治療に適している。
化合物Iを含有する医薬は、経口的に、非経口的に、静脈内的に、直腸的にまたは吸入によって投与することができる。好ましい投与は、疾患の特定の型による。さらに、化合物Iは、それ自体でまたは医薬補助物質と一緒に、獣医医薬およびヒト医薬に使用することができる。
【0017】
必要な医薬製剤に適した特定の補助物質は、当業者によく知られているものである。溶剤、ゲル形成剤、坐薬基剤、錠剤補助剤および他の活性物質ベヒクルのほかに、例えば抗酸化剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、風味矯正剤、防腐剤、可溶化剤または着色剤を使用することができる。
経口使用の形態においては、活性化合物を、この目的に適した添加剤、例えば賦形剤、安定剤または不活性希釈剤と混合しそして普通の方法によって、錠剤、被覆された錠剤、硬質ゼラチンカプセル、水性、アルコール性または油性溶液のような適当な投与形態に変換する。使用することのできる不活性ベヒクルの例は、アラビヤゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、燐酸カリウム、ラクトース、グルコースまたは殿粉、特にとうもろこし殿粉である。この製造は、乾燥顆粒または湿潤顆粒として行うことができる。適当な油性賦形剤または溶剤の例は、植物油または動物油、例えばヒマワリ油または魚肝油である。
【0018】
皮下的または静脈内投与に際しては、必要に応じてこの目的に対して慣用の物質、例えば可溶化剤、乳化剤または他の補助物質を使用して、活性化合物を溶液、懸濁液または乳濁液に変換する。適当な溶剤の例は、水、生理食塩溶液またはアルコール、例えばエタノール、プロパノール、グリセロールそしてまた糖溶液、例えばグルコースまたはマンニトール溶液、またはこれらの種々な溶剤の混合物である。
エーロゾルまたはスプレーの形態で投与するのに適した医薬製剤の例は、医薬的に許容し得る溶剤、例えば特にエタノールまたは水またはこのような溶剤の混合物中の式Iの活性物質の溶液、懸濁液または乳濁液である。必要に応じて、処方は、また、他の医薬補助物質、例えば界面活性剤、乳化剤および安定剤および噴射剤を含有することができる。この型の製剤は、普通、約0.1〜10重量%、特に約0.3〜3重量%の濃度の活性物質を含有する。
【0019】
投与される式Iの活性物質の投与量および投与の頻度は、使用される化合物の力価および作用期間、さらにまた、処理される疾患の性質および程度および処理される哺乳動物の性別、年令、体重および個々の応答に依存する。平均して、約75kgの体重の患者に対する式Iの化合物の1日当りの投与量は、体重1kg当り少なくとも0.001mg、好ましくは体重1kg当り0.01mg〜最高10mg、好ましくは体重1kg当り1mgである。急性の疾患の場合、例えば心筋梗塞に罹患した直後は、より高い投与量および特により多い頻度の投与量、例えば1日当り4回までの個々の投与量が必要である。特に、例えば集中治療の梗塞患者に対しては、静脈内投与で1日当り200mgまでが必要である。
【0020】
略号のリスト:
MeOH メタノール
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
EI 電子衝撃
DCI 脱着−化学イオン化
RT 室温
EA 酢酸エチル(EtOAc)
mp. 融点
HEP n−ヘプタン
DME ジメトキシエタン
ES エレクトロスプレーイオン化
FAB 急速原子衝撃
CH2Cl2 ジクロロメタン
THF テトラヒドロフラン
eg. 当量
【0021】
実験の部
アルケニルカルボニルグアニジン(I)を製造する一般的な方法
変形法A:アルケニルカルボン酸(II,L=OH)から
式IIのカルボン酸誘導体1.0当量を、無水のTHF(5ml/ミリモル)に溶解または懸濁しそしてそれからカルボニルジイミダゾール1.1当量を加える。RTで2時間撹拌した後、グアニジン5.0当量を反応溶液に導入する。一夜撹拌した後、THFを減圧下で蒸留(回転蒸発器)することにより除去し、水を加え、pHを2N HClで6〜7に調節しそして相当するグアニジド(式I)を濾去する。この方法で得られたカルボニルグアニジンを、水性、メタノール性またはエーテル性塩酸または他の薬理学的に適当な酸で処理することにより、相当する塩に変換する。
【0022】
変形法B:アルケニルカルボン酸アルキル(II,L=O−アルキル)から
式IIのカルボン酸アルキル1.0当量およびグアニジン(遊離塩基)5.0当量を、イソプロパノールに溶解またはTHFに懸濁しそして反応が完了(薄層チェック)(典型的な反応時間2〜5時間)するまで還流下で加熱する。溶剤を、減圧下で蒸留(回転蒸発器)することにより除去し、残留物をEAにとりそしてこの溶液をNaHCO3溶液で3回洗浄する。それをNa2SO4上で乾燥し、溶剤を真空蒸留により除去しそして生成物を、適当な移動相、例えばEA/MeOH(5:1)を使用して、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。(塩形成については、変形法A参照)。
【0023】
実施例1
メタ−トリフルオロメチル桂皮酸から出発して、変形法Aによって、メタ−トリフルオロメチル桂皮酸グアニジド塩酸塩を製造した。無色の結晶。mp 182〜190℃
実施例2
オルト−トリフルオロメチル桂皮酸から出発して、変形法Aによって、オルト−トリフルオロメチル桂皮酸グアニジド塩酸塩を製造した。無色の結晶。mp 185〜200℃
【0024】
実施例3
トランス−2−メチル−3−(3−トリフルオロメチルフェニル)−アクリル酸グアニジド
3(a).2−ホスホノプロピオン酸トリエチル1当量を、0℃でヘキサン中で、n−ブチルリチウム1当量で脱プロトン化しそして次にRTでトリフルオロメチルベンズアルデヒド1当量を加えた。アルデヒドが完全に反応した後、処理を水で実施し、トルエンで3回振盪することにより抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥しそしてそれから溶剤を真空中で除去しそして残った粗製生成物を、溶離剤としてEA/HEP混合物を使用して、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。トランス−2−メチル−3−(3−トリフルオロメチルフェニル)アクリル酸エチル(不純物としてシス異性体<3%)を単離した。
3(b).3(a)からのエステルを、変形法Bによって、トランス−2−メチル−3−(3−トリフルオロメチルフェニル)アクリル酸グアニジドに変換した。MS:272(M+1)+,mp 124〜126℃
【0025】
実施例4
実施例3と同様にして、3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒドから、トランス−2−メチル−3−〔3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル〕アクリル酸グアニジド塩酸塩を製造した。MS:340(M+1)+,mp 56〜58℃
実施例5
実施例3と同様にして、2−フルオロ−5−トリフルオロメチルベンズアルデヒドから、トランス−2−メチル−3−〔2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル〕アクリル酸グアニジドを製造した。MS:290(M+1)+,mp 139℃
【0026】
実施例6
実施例3と同様にして、2−クロロ−5−トリフルオロメチルベンズアルデヒドから、トランス−2−メチル−3−〔2−クロロ−5−トリフルオロメチルフェニル〕アクリル酸グアニジドを製造した。MS:306(M+1)+,mp 124〜132℃
実施例7
実施例3と同様にして、3−フルオロ−5−トリフルオロメチルベンズアルデヒドから、トランス−2−メチル−3−〔3−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル〕アクリル酸グアニジドを製造した。MS:290(M+1)+,mp 132℃
【0027】
実施例8
実施例3と同様にして、2−フルオロ−6−トリフルオロメチルベンズアルデヒドから、トランス−2−メチル−3−〔2−フルオロ−6−トリフルオロメチルフェニル〕アクリル酸グアニジド塩酸塩を製造した。mp 95℃
実施例9
実施例3と同様にして、2−トリフルオロメチルベンズアルデヒドから、トランス−2−メチル−3−〔2−トリフルオロメチルフェニル〕アクリル酸グアニジドを製造した。MS:272(M+1)+,mp 124〜130℃
【0028】
実施例10
実施例3と同様にして、2−フルオロ−5−トリフルオロメチルアセトフェノンから出発して、トランス−2,3−ジメチル−3−〔2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル〕−アクリル酸グアニジドを製造した。MS:304(M+1)+,mp 189℃
実施例11
実施例3と同様にして、2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−アセトフェノンから出発して、シス−2,3−ジメチル−3−〔2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル〕−アクリル酸グアニジドを製造した。MS:304(M+1)+,mp 140℃
【0029】
実施例12
実施例3と同様にして、3−トリフルオロメチル−アセトフェノンから出発して、トランス−2,3−ジメチル−3−〔3−トリフルオロメチル−フェニル〕アクリル酸グアニジドを製造した。MS:286(M+1)+,mp 129℃
実施例13
実施例3と同様にして、ωωω−トリフルオロメチル−3−トリフルオロメチル−アセトフェノンから出発して、トランス−2−メチル−3−トリフルオロメチル−3−〔3−トリフルオロメチル−フェニル〕−アクリル酸グアニジドを製造した。MS:340(M+1)+,mp 63℃
実施例14
変形法Aによって、シス−2−トリフルオロメチル桂皮酸(文献に記載されている方法により製造した)から、トランス−2−トリフルオロメチル−3−フェニル−アクリル酸グアニジドを製造した。MS:258(M+1)+,無定形
【0030】
薬理学的データ
ウサギの赤血球のNa+/H+交換の阻害:
Na+/H+交換を活性化しそして結果としてフレーム測光法によってNa+/H+交換による赤血球へのNa+流入を測定することができるようにするために、ホワイトニュージランドウサギ(Ivanovas)に、6週間コレステロール2%を含有する標準食餌を与えた。血液を耳動脈からとりそしてカリウムヘパリン25IU/mlによって抗凝固した。それぞれの試料の一部を、遠心分離によるヘマトクリットの二重測定に対して使用した。それぞれ100μlのアリクオートを、赤血球の初期のNa+含量を測定するために使用した。
【0031】
アミロリド−感受性ナトリウム流入を測定するために、それぞれの血液試料100μを、それぞれの場合において、pH7.4の高浸透圧塩/スクロース培地(ミリモル/リットル:NaCl 140,KCl 3,スクロース150,ウアバイン0.1,トリス−ヒドロキシメチルアミノメタン20)5ml中で37℃で培養した。それから赤血球を氷冷MgCl2/ウアバイン溶液(ミリモル/リットル:MgCl2 112,ウアバイン0.1)で3回洗浄しそして蒸留水2.0ml中で溶血した。細胞内のナトリウム含量を、フレーム測光法により測定した。
【0032】
正味のNa+流入は、初期のナトリウムレベルと培養後の赤血球のナトリウム含量との間の差から計算した。アミロリドにより阻害することのできるナトリウム流入は、アミロリド(3×10-4モル/リットル)を含有させたおよび含有させない培養後の赤血球のナトリウム含量の差から見出した。本発明による化合物も、また、この方法に受けしめた。
【0033】
【0034】
実施例15
Z−2−フルオロ−3−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)プロペン酸グアニジンハイドロクロライド
【化6】
15a) Z−2−フルオロ−3−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)プロペン酸メチルエステルを実施例3と同様にしてトリエチル−2−フルオロ−2−ホスホネートおよび2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドから製造した。E/Z異性体をシリカゲル上でクロマトグラフィーにより分離した。
15b) Z−エステルを標準条件(水酸化ナトリウム/メタノール)下で酸に変換した。
15c) Z−2−フルオロ−3−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)プロペン酸を変形法Aと同様にしてグアニジン誘導体に変換した。MS:294(M+1)+
mp 165℃(遊離塩基,塩酸塩,無定形)
Claims (5)
- 式I
上記式において、
xは、0であり;
yは、0であり;
R(C)とR(D)は、相互に独立して、水素または(C1〜C8)−アルキルであり;
R(1)、R(2)、R(3)、R(4)およびR(5)は、相互に独立して、水素、−Ot(CH2)dCeF2e+1またはFであり;
tは、0であり;
dは、0であり;
eは、1、2、3、4、5、6、7または8であり;
但し、置換分R(1)、R(2)、R(4)またはR(5)の少なくとも1個はOt(CH2)dCeF2e+1基であり、そしてR(3)はOt(CH2)dCeF2e+1基でない。 - eが、1、2、3または4である請求項1記載の式Iの化合物。
- 請求項1又は2記載の式Iの化合物の有効量を含有する不整脈、心筋梗塞、狭心症、心臓、末梢および中枢神経系の虚血状態、発作、末梢器官および肢の虚血状態、ショック、アテローム性動脈硬化症、糖尿病の後発性合併症、癌、線維症疾患または前立腺過形成の治療または予防のためのまたは外科手術および器官移植に使用するための医薬。
- 請求項1記載の化合物からなる細胞のNa+/H+交換体の阻害剤。
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