JP3545793B2 - 置換されたベンゾイルグアニジン、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬 - Google Patents
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Description
【０００１】
本発明は、式Ｉ
【化５】
のベンゾイルグアニジンおよびこの化合物の医薬的に許容し得る塩に関するものである。
【０００２】
上記式において、
Ｒ(１)は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＯ2、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ3、Ｒ(４)−ＳＯmまたはＲ(５)Ｒ(６)Ｎ−ＳＯ2−〔式中、ｍは０、１または２であり、Ｒ(４)およびＲ(５)は（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6）−アルケニル、−ＣnＨ2n−Ｒ(７)またはＣＦ3（式中ｎは０、１、２、３または４であり、Ｒ(７)は、（Ｃ3〜Ｃ7）−シクロアルキルまたは置換されていないかもしくはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(８)Ｒ(９)（式中、Ｒ(８)およびＲ(９)はＨまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルである）からなる群からの１〜３個の置換分により置換されているフェニルである）であり、
Ｒ(５)は、またＨの意義を有し、
Ｒ(６)は、Ｈまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであり、
Ｒ(５)およびＲ(６)は、また、一緒になって４個または５個のメチレン基（１個のＣＨ2基は酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルにより置換されていてもよい）であってもよい〕であり、
Ｒ(２)は、−ＳＲ(１０)、−ＯＲ(１０)、−ＮＨＲ(１０)、−ＮＲ(１０)Ｒ(１１)、−ＣＨＲ(１０)Ｒ(１２)、
【０００３】
【化６】
であり、
【０００４】
Ｒ(１０)およびＲ(１１)は、同一または異なりて
−〔ＣＨＲ(１６)〕s−(ＣＨ2)p−(ＣＨＯＨ)q−(ＣＨ2)r−(ＣＨ2ＯＨ)t−Ｒ(２１)−(ＣＨ2)p−Ｏ−(ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ)q−Ｒ(２１)、
であり、
Ｒ(２１)は、水素またはメチルであり、
ｐ、ｑおよびｒは、同一または異なりて、０、１、２、３または４であり、ｓは０または１であり、ｔは１、２、３または４であり、
Ｒ(１２)およびＲ(１３)は、同一または異なりて、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであるかまたはこれらが結合している炭素原子と一緒になって、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキルであり、
Ｒ(１３′)は、水素または（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであり、
Ｒ(１４)は、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキルまたは−ＣaＨ2a−Ｒ(１５)（ａは０、１、２、３または４である）であり、
【０００５】
Ｒ(１５)は、置換されていないかもしくはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(８)Ｒ(９)（式中Ｒ(８)およびＲ(９)はＨまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルである）からなる群からの１〜３個の置換分により置換されているフェニル、置換されていないかもしくはフェニルのように置換されている（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリール、置換されていないかもしくは１〜３個のＯＨにより置換されている（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであり、
Ｒ(１６)、Ｒ(１７)、Ｒ(１８)およびＲ(２０)は、水素または（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルであり、
Ｒ(３)は、Ｒ(１)として定義した通りであるか、または（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルまたは−Ｘ−Ｒ(２２)〔式中、Ｘは、酸素、ＳまたはＮＲ(１６)であり、Ｒ(１６)はＨ、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルであり、Ｒ(２２)およびＲ(１６)は、また一緒になって４１個または５個のメチレン基（１個のＣＨ2基は、酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルにより置換されていてもよい）であってもよく、Ｒ(２２)は、Ｒ(１４)として定義した通りである〕である。
【０００６】
好ましい化合物Ｉは、
Ｒ(１)が水素、Ｆ、Ｃｌ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ3、Ｒ(４)−ＳＯmまたはＲ(５)Ｒ(６)Ｎ−ＳＯ2−〔式中、ｍは０、１または２であり、Ｒ(４)およびＲ(５)は（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ4）−アルケニル、−ＣnＨ2n−Ｒ(７)または−ＣＦ3（式中、ｎは０または１であり、Ｒ(７)は、（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキルまたは置換されていないかもしくはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(８)Ｒ(９)（式中、Ｒ(８)およびＲ(９)はＨまたはメチルである）からなる群からの１〜３個の置換分により置換されているフェニルである）であり、Ｒ(５)は、またＨの意義を有し、Ｒ(６)はＨまたはメチルである〕であり、
Ｒ(３)が水素、メチル、シアノ、またはＦ、Ｃｌ、−ＣＦ3でありそして
他の基が上述した通りである化合物およびこの化合物の医薬的に許容し得る塩である。
【０００７】
特に好ましい化合物Ｉは、
Ｒ(１)がＦ、Ｃｌ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ3、Ｒ(４)−ＳＯmまたはＲ(５)Ｒ(６)Ｎ−ＳＯ2−
〔式中、ｍは０、１または２であり、Ｒ(４)はメチルまたは−ＣＦ3であり、Ｒ(５)およびＲ(６)は、相互に独立してＨまたはメチルである〕であり、
Ｒ(２)が−ＳＲ(１０)、−ＯＲ(１０)、ＮＨＲ(１０)、−ＮＲ(１０)Ｒ(１１)、−ＣＨＲ(１０)Ｒ(１２)、
【０００８】
【化７】
【０００９】
Ｒ(１０)およびＲ(１１)が同一または異なりて、−ＣＨ2−(ＣＨＯＨ)q−ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ、−〔ＣＨＲ(１６)〕s−ＣＨ2−ＣＨＯＨ−Ｒ(２１)または−(ＣＨ2)p−Ｏ−(ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ)q−ＣＨ3であり、
ｐが０、１または２であり、ｑが０、１または２であり、ｓが０または１であり、
Ｒ(２１)が水素またはメチルであり、
Ｒ(１２)およびＲ(１３)が同一または異なりて、水素、メチルであるかまたはこれらが結合している炭素原子と一緒になって、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキルであり、
Ｒ(１３′)が水素またはメチルであり、
Ｒ(１４)がＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル、−ＣaＨ2a−Ｒ(１５)であり、
ａが０または１であり、
【００１０】
Ｒ(１５)が置換されていないかもしくはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3および−ＣＨ3からなる系からの１〜２個の基により置換されているフェニル、または置換されていないかもしくはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3および−ＣＨ3からなる系からの基により置換されているフラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジン、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルからなる系からのヘテロアリール、またはＯＨにより置換されている（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであり、
Ｒ(１６)が水素またはメチルであり、
Ｒ(３)がメチル、シアノ、トリフルオロメチル、Ｆ、Ｃｌまたは水素である化合物およびこの化合物の医薬的に許容し得る塩である。
【００１１】
非常に特に好ましい化合物は、Ｒ(１５)が置換されていないかもしくはＦ、ＣｌおよびＣＦ3からなる系からの１〜２個の基により置換されているフェニル、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3およびＣＨ3からなる系からの基により置換されているイミダゾリル、テトラゾリル、ピリジニルまたはピリミジニルである化合物である。
（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリールは、特に１個または２個以上のＣＨ基がＮにより置換されているおよび（または）少なくとも２個の隣接ＣＨ基がＳ、ＮＨまたＯにより置換されている（５員芳香族環を形成する）フェニルまたはナフチルから誘導された基を意味するものとして理解されるべきである。
さらに、二環式基の縮合部位の１個または２個の原子は、また（インドリジニルのように）窒素原子であってもよい。
【００１２】
ヘテロアリールは、特に、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニルおよびシンノリニルである。
置換分Ｒ(１)〜Ｒ(２２)の１個が１または２以上の不斉中心を含有する場合は、これはＳまたはＲ配置を有することができる。化合物は、光学異性体として、ジアステレオマーとして、セラミ体としてまたはこれらの混合物として存在することができる。
アルキル基は、直鎖状または分枝鎖状の形態で存在することができる。
【００１３】
さらに、本発明は、式II
【化８】
（式中、Ｒ(１)〜Ｒ(３)は上述した意義を有しそしてＬは、容易に求核的に置換することのできる離脱基である）の化合物をグアニジンと反応させることからなる化合物Ｉの製法に関するものである。
【００１４】
Ｌがアルコキシ基、好ましくはメトキシ基、フェノキシ基、フェニルチオ、メチルチオまたは２−ピリジルチオ基、または窒素複素環基、好ましくは１−イミダゾリルである式IIの活性化酸誘導体は、有利には、それ自体知られている方法で、ベースとなるカルボニルクロライド（式II、Ｌ＝Ｃｌ）から得られる。そして、このカルボニルクロライド化合物は、それ自体知られている方法で、例えば塩化チオニルを使用してベースとなるカルボン酸（式II、Ｌ＝ＯＨ）から製造することができる。
【００１５】
式IIのカルボニルクロライド（Ｌ＝Ｃｌ）のほかに、式IIの他の活性化酸誘導体も、また、それ自体知られている方法で、ベースとなる安息香酸誘導体（式II、Ｌ＝ＯＨ）から直接製造することができる。例えばメタノール中におけるガス状ＨＣｌによる処理によって式IIのメチルエステル（Ｌ＝ＯＣＨ3）を、カルボニルジイミダゾールによる処理によって式IIのイミダゾリド〔Ｌ＝１−イミダゾリル，Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351〜367 (1962)〕を、不活性溶剤中でトリエチルアミンの存在下でＣｌ−ＣＯＯＣ2Ｈ5または塩化トシルを使用して混合酸無水物IIを製造することができそして、また、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）を使用してまたはＯ−〔（シアノ−（エトキシカルボニル）メチレン）アミノ〕−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオボレート（“ＴＯＴＵ”）〔Weiss および Krommer, Chemiker Zeitung 98, 817(1974)〕を使用して安息香酸の活性化を行うことができる。式IIの活性化カルボン酸誘導体を製造する多数の適当な方法が、文献、例えば J. March, Advanced Organic Chemistry, Third Edition (John Wiley & Sons, 1985) p. 350 に詳細に説明されている。
【００１６】
式IIの活性化カルボン酸誘導体とグアニジンとの反応は、それ自体知られている方法で、プロトン性または非プロトン性の極性の不活性有機溶剤中で実施される。２０℃と溶剤の沸点との間のメタノール、イソプロパノールまたはＴＨＦが、安息香酸メチル（II、Ｌ＝ＯＭｅ）とグアニジンとの反応において適当であることが証明された。化合物IIと塩でない（salt-free）グアニジンとの大部分の反応においては、反応は、有利には、ＴＨＦ、ジメトキシエタンまたはジオキサンのような非プロトン性不活性溶剤中で実施される。しかしながら、例えばＮａＯＨのような塩基が使用される場合は、水もまた、IIおよびグアニジンの反応における溶剤として使用することができる。
Ｌ＝Ｃｌである場合は、反応は、有利には酸スカベンジャーを添加して、例えばハロゲン化水素酸を結合するための過剰のグアニジンの形態で実施される。
【００１７】
式IIの安息香酸誘導体の若干は、知られておりそして文献に記載されている。式IIの未知の化合物は、文献から知られている方法によって、例えば４−（または５−）ハロ−３−クロロスルホニル安息香酸を、アンモニアまたはアミンにより３−アミノスルホニル−４−（または５−）ハロ安息香酸に、または、酸性亜硫酸ナトリウムのような弱還元剤および次のアルキル化により３−アルキルスルホニル−４−（または５−）ハロ安息香酸に変換しそして得られた安息香酸を上述した方法変形の一つの方法によって反応させて本発明による化合物Ｉを得ることにより製造することができる。４−位および５−位におけるある置換分の導入は、文献から知られている方法によって、例えば有機錫化合物、有機ボロン酸または有機ボランまたは有機銅または亜鉛化合物によるアリールハライドのパラジウム−媒介クロス−カップリングによって実施される。
【００１８】
一般に、ベンゾイルグアニジンＩは、弱塩基でありそして酸と結合して塩を形成することができる。可能な酸付加塩は、すべての薬理学的に許容し得る酸の塩、例えばハロゲン化水素酸塩、特に塩酸塩、乳酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、燐酸塩、メタンスルホン酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩である。
化合物Ｉは、置換されたアシルグアニジンである。
アシルグアニジンのもっとも有望な代表的化合物は、カリウム保持性利尿薬として治療に使用されるピラジン誘導体アミロリドである。例えばジメチルアミロリドまたはエチルイソプロピルアミロリドのようなアミロリド型の多数の他の化合物が文献に記載されている。
【００１９】
【化９】
アミロリド：Ｒ′、Ｒ″＝Ｈ
ジメチルアミロリド：Ｒ′、Ｒ″＝ＣＨ3
エチルイソプロピルアミロリド：Ｒ′＝Ｃ2Ｈ5、Ｒ″＝ＣＨ(ＣＨ3)2
【００２０】
さらに、アミロリドの抗不整脈性を指摘する調査結果が開示されている〔Circulation 79, 1257〜63 (1989)〕。しかしながら、抗不整脈薬としての広い使用に対する障害は、この効果は僅かに顕著であるにすぎずそして血圧低下作用および塩排泄作用を伴なって起きそしてそれらの副作用は心臓不整脈の治療に望ましくないということである。
【００２１】
アミロリドの抗不整脈性の適用は、たま、単離された動物の心臓に対する実験において得られている〔Eur. Heart J. 9 (suppl. 1): 167 (1988)〕（book of abstracts）。例えば、ラットの心臓において、人工的に誘発された心室細動はアミロリドにより完全に抑制できるということが見出された。上述したアミロリド誘導体であるエチルイソプロピルアミロリドは、このモデにおいてアミロリドよりより強力でさえある。
米国特許第５,０９１,３９４号（ＨＯＥ ８９／Ｆ ２８８）は、基Ｒ(１)に相当する位置に水素原子を有するベンゾイルグアニジンを記載している。ドイツ特許出願Ｐ ４２ ０４ ５７５.４（ＨＯＥ ９２／Ｆ ０３４）は、置換分Ｒ(２)およびＲ(３)が本発明によりクレームされている意義を有していない３,５−置換ベンゾイルグアニジンを提案している。
【００２２】
米国特許第３,７８０,０２７号においては、式Ｉの化合物と構造的に類似しておりそしてブメタニドのような商業的に入手できるループ利尿薬から誘導されるアシルグアニジンがクレームされている。同様に、強力な塩利尿活性（salidiuretic activity）が、これらの化合物について報告されている。
【００２３】
それ故に、本発明による化合物が、例えば酸素欠乏症候の場合において起るような望ましくないそして不利な塩利尿性を有しておらずそして非常に良好な抗不整脈性を有しているということは驚くべきことである。化合物の薬理学的性質の結果として、化合物は、梗塞予防および梗塞治療に対するおよび狭心症の治療に対する心臓保護成分を有する抗不整脈薬剤として顕著に適している。この場合、化合物は、また、虚血的に誘発される損傷の形成、特に虚血的に誘発される心臓不整脈の生成における病理生理学的プロセスを予防的に阻害または非常に減少させる。病理学的低酸素および虚血情況に対する化合物の保護作用のために、本発明による式Ｉの化合物は、細胞Ｎａ+／Ｈ+交換機構の阻害の結果として、虚血により起るすべての急性もしくは慢性損傷またはそれにより誘発される一次的もしくは二次的疾患の治療に対する薬剤として使用することができる。これは、例えば器官移植における外科介入に対して薬剤としての化合物を使用することに関係する。この場合、化合物は、除去前および除去中の供与者の器官の保護ならびに例えば生理学的浴液による器官の処理またはこの浴液中の器官の貯蔵中におけるおよび受容者の体への移植中の除去された器官の保護の両方に使用することができる。化合物は、また、例えば心臓および末梢血管における血管形成術外科介入の遂行中の有用な保護薬剤である。虚血的に誘発される損傷に対する化合物の保護作用によって、化合物は、また、神経系、特にＣＮＳの虚血症を貯蔵する薬剤として適している。この場合、化合物は、例えば発作または脳浮腫の治療に対して適している。さらに、本発明による式Ｉの化合物は、また、アレルギー性、心臓性、血液量不足および細菌性ショックのような形態のショックの治療にも適している。
【００２４】
さらに、本発明による式Ｉの化合物は、細胞の増殖、例えば線維芽細胞増殖および平滑筋細胞の増殖に対する強力な阻害作用により特徴づけられる。それ故に、式Ｉの化合物は、細胞増殖が一次的または二次的原因である疾患に対する有用な治療薬とみなすことができ、そしてそれ故に、抗アテローム性動脈硬化症剤、糖尿病後発併発症、癌、線維症疾患、例えば肺線維症、肝臓の線維症または腎臓の線維症、器官肥大および過形成、特に前立腺肥大または前立腺過形成に対する剤として使用することができる。
【００２５】
本発明による化合物は、例えば赤血球、血小板または白血球のような容易に測定できる細胞においてさえも、多数の疾患（本態性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病など）において起る細胞のナトリウム−プロトン交互輸送機構（Ｎａ+／Ｈ+交換）の活性な阻害剤である。それ故に、本発明による化合物は、例えばある形態の高血圧そしてまたアテローム性動脈硬化症、糖尿病、増殖性疾患などの決定および鑑別に対する診断剤として使用されるすぐれた且つ簡単な科学的道具（tool）として適している。さらに、式Ｉの化合物は、高血圧、例えば本態性高血圧の形成を予防する予防的治療に適している。
【００２６】
既知の化合物に比較して、本発明による化合物は、有意に改善された水溶性を有す。それ故に、これらの化合物は、静脈内投与するのに、有意により高度に適している。
化合物Ｉを含有する医薬は、経口的に、非経口的に、静脈内的に、直腸的にまたは吸入により投与することができ、そして好ましい投与は、疾患の特定の型に依存する。化合物Ｉは、それ自体でまたは医薬補助剤と一緒に、獣医医薬およびヒト医薬に使用することができる。所望の医薬処方に適した補助剤は、当業者の知識に基づき当業者によく知られている。溶剤、ゲル化剤、坐剤基剤、打錠補助剤および他の活性化合物賦形剤のほかに、例えば抗酸化剤、分散剤、乳化剤、泡止め剤、風味矯正剤、防腐剤、可溶化剤または着色剤を使用することができる。
【００２７】
経口的投与に際しては、活性化合物を、賦形剤、安定剤または不活性希釈剤のようなこの目的に適した添加剤と混合しそして慣用の方法により、錠剤、被覆錠剤、硬質ゼラチンカプセルまたは水性、アルコール性または油性溶液のような適当な投与形態にする。使用することのできる不活性賦形剤は例えばアラビヤゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、燐酸カリウム、ラクトース、グルコースまたは澱粉、特にとうもろこし澱粉である。製造は、乾燥顆粒および湿潤顆粒として実施することができる。適当な油性賦形剤または溶剤は、例えばヒマワリ油または魚肝油のような植物油または動物油である。
【００２８】
皮下的または静脈内的投与に際しては、必要に応じて可溶化剤、乳化剤または他の補助剤のようなこの目的に対して慣用の物質を使用して、活性化合物を溶液、懸濁液または乳濁液にする。適当な溶剤は、例えば、水、生理食塩溶液またはアルコール、例えばエタノール、プロパノール、グリセロール、そしてまた、グルコースもしくはマンニトール溶液のような糖溶液または上述した種々な溶剤の混合物である。
【００２９】
エーロゾルまたはスプレーの形態で投与するのに適した医薬処方は、例えば、特にエタノールもしくは水またはこれらの溶剤の混合物のような医薬的に許容し得る溶剤中の式Ｉの活性化合物の溶液、懸濁液または乳濁液である。必要に応じて、処方は、また、他の医薬補助剤、例えば界面活性剤、乳化剤および安定剤、ならびに発射ガスを含有することができる。このような製剤は、慣用的に約０.１〜１０重量％、特に約０.３〜３重量％の濃度の活性化合物を含有する。
【００３０】
投与される式Ｉの活性化合物の投与量および投与の頻度は、使用される化合物の力価および作用期間および追加的に、処理される疾患の型および程度および処理される哺乳動物の性別、年令、体重および個々の応答に依存する。平均して、約７５kgの体重の患者における式Ｉの化合物の１日の投与量は、体重１kg当り少なくとも０.００１mg、好ましくは０.０１mg／kg〜せいぜい１０mg／kg、好ましくは１mg／kgである。疾患の急性エピソードの場合においては、例えば心筋梗塞にかかった直後、より高いそして特により頻度の多い投与量、例えば１日当り４回までの個々の投与量が必要である。特に、例えば、集中治療の梗塞患者の場合において静脈内的に投与される場合、１日当り２００mgまでが必要である。
【００３１】
略号のリスト：
ＭｅＯＨ メタノール
ＤＭＦ Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＮＢＳ Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＡＩＢＮ α,α−アゾビスイソブチロニトリル
ＥＩ 電子衝撃
ＤＣＩ 脱着−化学イオン化
ＲＴ 室温
ＥＡ 酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）
ＤＩＰ ジイソプロピルエーテル
ＭＴＢ メチル第３ブチルエーテル
ｍｐ 融点
ＨＥＰ ｎ−ヘプタン
ＤＭＥ ジメトキシエタン
ＦＡＢ 速原子衝撃
ＣＨ2Ｃｌ2 ジクロロメタン
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ｅｑ 当量
【００３２】
実験の部
ベンゾイルグアニジン（Ｉ）を製造する一般的操作
変形法Ａ：安息香酸（II、Ｌ＝ＯＨ）から
式IIの安息香酸誘導体０.０１モルを、無水のＴＨＦ ６０mlに溶解または懸濁しそしてそれからカルボニルジイミダゾール１.７８ｇ（０.０１１モル）で処理する。室温で２時間撹拌した後、グアニジン２.９５ｇ（０.０５モル）を、反応溶液に導入する。一夜撹拌した後、ＴＨＦを減圧下で溜去〔ロータベーパー（Rotavapor）〕し、残留物を水で処理し、混合物を２Ｎ ＨＣｌでpH６〜７に調節しそして相当するベンゾイルグアニジン（式Ｉ）を濾去する。このようにして得られたベンゾイルグアニジンは、水性またはメタノール性またはエーテル性塩酸または他の薬理学的に許容し得る酸で処理することによって相当する塩に変換することができる。
【００３３】
ベンゾイルグアニジン（Ｉ）を製造する一般的操作
変形法Ｂ：安息香酸アルキル（II、Ｌ＝Ｏ−アルキル）から
式IIの安息香酸アルキル５ミリモルおよびグアニジン（遊離塩基）２５ミリモルを、イソプロパノール１５mlに溶解するかまたはＴＨＦ １５mlに懸濁しそして変換が完了する（薄−層検査）まで、還流下で沸騰させる（典型的な反応時間２〜５時間）。溶剤を減圧蒸留（ロータベーパー）により除去し、残留物をＥＡ３００mlにとりそして溶液を１回につきＮａＨＣＯ3溶液５０mlを使用して３回洗浄する。それをＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶剤を真空蒸留により除去しそして残留物を、適当な溶離剤、例えば５：１のＥＡ／ＭｅＯＨを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。（塩形成については、変形法Ａを参照されたい）。
【００３４】
実施例１
４−（１′−ヒドロキシ−１′−メチル）エチル−３−メチルスルホニル−ベンゾイルグアニジン塩酸塩
【化１０】
【００３５】
合成ルート：
（ａ） ＫＭnＯ4／ベンジルトリエチルアンモニウムパーマンガネート（２：１ 当量）を使用して氷酢酸中で室温で２日間４−エチル−３−メチルスルホニル安息香酸メチルを酸化して４−アセチル−３−メチルスルホニル安息香酸メチルを得、水およびＮａＨＣＯ3の添加後ＥＡで抽出しそして有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、エタノール中ですりつぶし、無色の結晶を濾去する。mp １１１℃。
【００３６】
（ｂ） 塩化メチレン中の（ａ）からの４−アセチル−３−メチルスルホニル安息香酸メチルを、−２０℃でジメチル亜鉛２当量およびＴｉＣｌ4 ２当量の溶液に加えそして室温で３時間加温し、混合物を水に注加し、ＣＨ2Ｃｌ2と一緒に振盪することにより抽出し、乾燥(ＭｇＳＯ4）しそして真空中で溶剤を除去する。無色の結晶。mp １３３〜１３５℃。
【００３７】
実施例２
４−（２−メトキシエトキシ）メトキシ−３−メチルスルホニルベンゾイルグアニジンメタンスルホン酸塩
【化１１】
【００３８】
合成ルート：
（ａ） ４−ヒドロキシ−３−メチルスルホニル安息香酸メチル
４−クロロ−３−メチルスルホニル安息香酸メチル６ミリモルおよびＨ2Ｏ ６ミリモルを、テトラメチル尿素３０mlに溶解し、Ｋ2ＣＯ3 １８ミリモルを加え、そしてそれから、混合物を１３０℃で２時間撹拌する。冷却した反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液１００mlに注加しそして１回につきＥＡ １００mlを使用して５回抽出する。この抽出液を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶剤を真空中で除去しそして残留物を、ＥＡを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。Ｒf(ＥＡ)＝０.３６。ＭＳ（ＤＣＩ）：２３１（Ｍ＋１）。
【００３９】
（ｂ） ４−（２−メトキシエトキシ）メトキシ−３−メチルスルホニル安息香酸メチル
２(ａ)からのフェノール２.２ミリモルおよびエチルジイソプロピルアミン４.４ミリモルを、ＣＨ2Ｃｌ2 １０mlに溶解し、そしてそれから、（２−メトキシエトキシ）メチルクロライド３.３ミリモルを室温で加える。混合物を、室温で３日間撹拌し、それから、溶剤を真空中で除去しそして残留物をＥＡ １００mlにとる。溶液を、１回につき０.３Ｍ ＫＨ2ＰＯ4 ５０mlを使用して３回洗浄し、それから１回につきＮａ2ＣＯ3の溶液５０mlを使用して２回洗浄する。それをＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶剤を真空中で除去しそして物質を、さらに、追加的な精製なしに使用する。Ｒf(ＥＡ)＝０.４５。ＭＳ（ＤＣＩ）：３１９（Ｍ＋１）。
（ｃ） 一般的操作Ｂによって（ｂ）から実施例２の標記化合物を得た。この遊離塩基をＭｅＯＨに溶解しそしてメタンスルホン酸１当量で処理する。この塩を、ＤＩＰを使用して沈殿させそして吸引濾去する。無色の結晶。mp １６７℃。ＭＳ（ＤＣＩ）：３４６（Ｍ＋１）。
【００４０】
実施例３
４−〔２(Ｒ),３(Ｒ),４(Ｒ),５(Ｒ),６−ペンタヒドロキシヘキシルアミノ〕−３−メチルスルホニルベンゾイルグアニジン塩酸塩
【化１２】
【００４１】
合成ルート：
（ａ） Ｎ−ベンズヒドリル−Ｎ−〔２(Ｒ),３(Ｒ),４(Ｒ),５(Ｒ),６−ペンタヒドロキシヘキシル〕アミン２,３：５,６−ジアセトニド
Ｎ−ベンズヒドリルマンノフラノシルアミン２,３：５,６−ジアセトニド（J.Med. Chem. 1992, 35, 559）２４ミリモルを、ＴＨＦ １５０mlに溶解しそして室温でＬｉＡｌＨ4 ６０ミリモルで処理する。混合物を室温で２時間撹拌し、それからＮａＨＣＯ3溶液２５０mlに注加しそして１回につきＥＡ ２００mlを使用して３回抽出する。この抽出液をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶剤を真空中で除去しそして残留物を、さらに、追加的に精製することなしに使用する。無色の油状物。Ｒf(ＤＩＰ)＝０.３３。ＭＳ（ＦＡＢ）：４２８（Ｍ＋１）。
【００４２】
（ｂ） 〔２(Ｒ),３(Ｒ),４(Ｒ),５(Ｒ),６−ペンタヒドロキシヘキシル〕アミン２,３：５,６−ジアセトニド
化合物３(ａ)２４ミリモルをＭｅＯＨ ２００mlに溶解しそしてギ酸アンモニウム２４０ミリモルおよびＰｄ／Ｃ ２ｇで処理しそして混合物を室温で４時間撹拌する。混合物を濾過しそして溶剤を真空中で除去し、それから、残留物をＥＡ １００ml／Ｎａ2ＣＯ3 １００mlの溶液にとる。溶液を、さらに、１回につきＥＡ ２００mlを使用して２回抽出しそしてＮａ2ＳＯ4上で乾燥し次に溶剤を真空中で除去する。残留物を、１：１のＥＡ／ＭｅＯＨを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。無色の無色の油状物。Ｒf(１：１のＥＡ／ＭｅＯＨ)＝０.２。ＭＳ（ＤＣＩ）：２６２（Ｍ＋１）。
【００４３】
（ｃ） ４−〔２(Ｒ),３(Ｒ),４(Ｒ),５(Ｒ),６−ペンタヒドロキシヘキシルアミノ〕−３−メチルスルホニル安息香酸２,３：５,６−ジアセトニド
３(ｂ)からのアミン２.３ミリモル、４−フルオロ−３−メチルスルホニル安息香酸２.３ミリモルおよびジイソプロピルエチルアミン４.６ミリモルを、テトラメチル尿素１０mlに溶解しそして混合物を、１２０℃で３時間撹拌する。それから、溶剤を真空中で除去しそして残留物を、１０：１のＥＡ／ＭｅＯＨを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。明るい褐色の油状物が得られる。Ｒf(５：１のＥＡ／ＭｅＯＨ)＝０.５。ＭＳ(ＦＡＢ)：４６０(Ｍ＋１）。
【００４４】
（ｄ） ４−〔２(Ｒ),３(Ｒ),４(Ｒ),５(Ｒ),６−ペンタヒドロキシヘキシルアミノ〕−３−メチルスルホニルベンゾイルグアニジン２,３：５,６−ジアセトニド
安息香酸２(ｃ)２ミリモルを一般的操作Ａによって反応させそして生成物を、１０：１のＥＡ／ＭｅＯＨを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。無色の油状物。Ｒf(１０：１のＥＡ／ＭｅＯＨ)＝０.１４。ＭＳ(ＦＡＢ）：５０１（Ｍ＋１）。
【００４５】
（ｅ） 実施例３の標記化合物を合成するために、ジアセトニド３(ｄ)０.６ミリモルを、ｐ−トルエン−スルホン酸２.４ミリモルと一緒に、ＭｅＯＨ １０mlに溶解しそして混合物を室温で２時間撹拌する。それを、塩基性イオン交換体を通して濾過しそして溶剤を真空中で除去する。無色の吸湿性の油状物。Ｒf(１０：１のアセトン／Ｈ2Ｏ)＝０.０９。ＭＳ（ＦＡＢ）：４２１（Ｍ＋１）。
貯蔵のために、生成物を塩酸塩に変換する。mp １８８℃。
【００４６】
実施例４
４−〔２(Ｓ)-ヒドロキシプロピルアミノ〕−３−メチルスルホニルベンゾイルグアニジン塩酸塩
【化１３】
【００４７】
合成ルート：
（ａ） ４−〔２(Ｓ)−ヒドロキシプロピルアミノ〕−３−メチルスルホニル安息香酸
２(Ｓ)−ヒドロキシプロピルアミン１０ミリモルを、３(ｃ)と同様にして、４−フルオロ−３−メチルスルホニル安息香酸と反応させる。茶褐色の結晶。mp １５８〜１６０℃。ＭＳ（ＤＣＩ）：２７４（Ｍ＋１）。
【００４８】
（ｂ） ４−〔２(Ｓ)−ヒドロキシプロピルアミノ〕−３−メチルスルホニル安息香酸メチル
安息香酸４(ａ)７ミリモルを、ＳＯＣｌ2 １４ミリモルと一緒に、ＭｅＯＨ ３０mlに溶解しそして混合物を３時間還流下で沸騰させる。それから、溶剤を真空中で除去し、残留物をＥＡ １００mlにとりそして溶液を１回につきＮａ2ＣＯ3溶液５０mlを使用して３回洗浄する。それをＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶剤を真空中で除去しそしてそれから、残留物をＥＡ／ＨＥＰから再結晶する。mp ９５℃。Ｒf(ＭＴＢ)＝０.３０。ＭＳ（ＤＣＩ）：２８８。
【００４９】
（ｃ） 実施例４の標記化合物を合成するために、メチルエステル４(ｂ) ５ミリモルを、一般的操作Ｂにより反応させそして５：１のＥＡ／ＭｅＯＨを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。mp １３６〜１４０℃。Ｒf(５：１のＥＡ／ＭｅＯＨ)＝０.１４。塩酸塩に変換して無色の結晶を得た。mp ２４０℃。ＭＳ（ＤＣＩ）：３１５（Ｍ＋１）。
実施例５の標記化合物は、実施例４と同様にして合成した。
【００５０】
実施例５
４−〔２(Ｒ)−ヒドロキシプロピルアミノ〕−３−メチルスルホニルベンゾイルグアニジン塩酸塩
【化１４】
mp ２０３℃。
【００５１】
実施例６
３−メチルスルホニル−４−〔２（Ｒ,Ｓ），３−ジヒドロキシプロピル〕チオベンゾイルグアニジン
【化１５】
【００５２】
（ａ） ３−メチルスルホニル−４−〔２（Ｒ,Ｓ），３−ジヒドロキシプロピル〕チオ安息香酸メチル
４−クロロ−３−メチルスルホニル安息香酸メチル２０ミリモル、１−チオグリセロール２０ミリモルおよびＫ2ＣＯ3（無水）６０ミリモルを、テトラメチル尿素７０ml中において室温で２４時間撹拌する。反応生成物を、Ｎａ2ＣＯ3溶液３０mlに注加し、そしてＥＡ ３００mlで３回抽出する。抽出液をＮａ2ＳＯ4上で乾燥しそして溶剤を真空中で除去する。ＥＡを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して無色の結晶を得る。mp １３６℃。Ｒf(ＥＡ)＝０.２３。ＭＳ（ＤＣＩ）：３２１（Ｍ＋１）。
【００５３】
（ｂ） ３−メチルスルホニル−４−〔２（Ｒ,Ｓ），３−ジヒドロキシプロピル〕チオベンゾイルグアニジン
メチルエステル（ａ）５ミリモルおよびグアニジン２５ミリモルを、ＴＨＦ（無水）４０ml中において６時間還流下で加熱する。混合物を飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液１００mlに注加しそしてＥＡ １５０mlを使用して３回抽出する。この抽出液をＮａ2ＳＯ4上で乾燥しそして溶剤を真空中で除去する。３：１のＥＡ／ＭｅＯＨを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、無色のフオーム状物質として実施例６の標記化合物を得た。Ｒf(３：１のＥＡ／ＭｅＯＨ)＝０.２３。ＭＳ（ＤＣＩ）：３４８（Ｍ＋１）。
【００５４】
実施例７
３−メチルスルホニル−４−〔１′−オキソ−２′−フェニルエチル〕ベンゾイルグアニジン塩酸塩
無色の結晶。融点１９８℃。
【化１６】
【００５５】
合成ルート：
（ａ） フェニルアセチレン２.５当量とステファンス−カストロカップリングさせ、ＴＨＦ中で接触量（５モル％）のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロライド、１５モル％の沃化銅（Ｉ）およびｎ−ブチルアミン３当量の存在下において室温で２４時間撹拌し、水性塩化アンモニウム処理し、酢酸エチルで抽出しそして次に酢酸エチル／シクロヘキサン（３：７）を使用してシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー処理することにより、４−ブロモ−３−メチルスルホニル安息香酸メチルから３−メチルスルホニル−４−〔（２′−フェニル）エチニル〕安息香酸メチルを製造する。無色の結晶。融点１３８〜１３９℃。
【００５６】
（ｂ） 濃硫酸の存在下での酢酸水銀（II）を有する酢酸溶液の処理および次の８０℃での３時間の加熱によって、（ａ）から３−メチルスルホニル−４−〔１′−オキソ−２′−フェニルエチル〕−安息香酸メチルを製造する。濾過および水による稀釈後、混合物を酢酸エチルで抽出しそして有機抽出液を飽和ＮａＨＣＯ3溶液で中性になるまで洗浄しそして溶離剤混合物として１：１のシクロヘキサン／酢酸エチルを使用してしカラムクロマトグラフィー処理する。無色の結晶。融点１６０〜１６１℃。
【００５７】
（ｃ） 室温で１Ｎ ＮａＯＨで加水分解することによって、メタノール中の(ｂ)から３−メチルスルホニル−４−〔１′−オキソ−２′−フェニルエチル〕安息香酸を製造する。無色の結晶。融点２２９℃。
（ｄ） 変形法Ａと同様にして、（ｃ）から３−メチルスルホニル−４−〔１′−オキソ−２′−フェニルエチル〕ベンゾイルグアニジン塩酸塩を製造した。
【００５８】
実施例８
４−〔２′−シクロヘキシル−１′−オキソ−エチル〕−３−メチルスルホニルベンゾイルグアニジン塩酸塩
無色の結晶。融点２２４〜２２５℃。
【化１７】
【００５９】
合成ルート：
（ａ） カップリング成分としてシクロヘキシルアセチレンを使用して７(ａ)に記載したステファンス−カストロカップリングによって、４−ブロモ−３−メチルスルホニル安息香酸メチルから４−〔（２′−シクロヘキシル）エチニル〕−３−メチルスルホニル安息香酸メチルを製造する。無色の結晶。mp ８１〜８２℃。
（ｂ） ７(ｂ)と同様にして８(ａ)から３−メチルスルホニル−４−〔２′−シクロヘキシル−１′−オキソエチル〕安息香酸メチルを製造する。無色の結晶。融点１３０〜１３１℃。
【００６０】
（ｃ） ７(ｃ)と同様にして８(ｂ)から３−メチルスルホニル−４−〔２′−シクロヘキシル−１′−オキソエチル〕安息香酸を製造する。無色の結晶。融点１７４℃。
（ｄ） 変形法Ａによって８(ｃ)から４−〔２′−シクロヘキシル−１′−オキソエチル〕−３−メチルスルホニルベンゾイルグアニジン塩酸塩を製造した。
【００６１】
実施例９
４−〔１′−ヒドロキシ−２′−プロピル〕−３−メチルスルホニルベンゾイルグアニジン塩酸塩
無色の結晶。融点２０４〜２０６℃。
【化１８】
【００６２】
合成ルート：
（ａ） 還流下で加熱しながらＴＨＦ中でボラン−硫化ジメチル複合体０.３５当量を使用して２日間ハイドロボレーション（hydroboration）することによって、４−イソプロペニル−３−メチルスルホニル安息香酸メチル（予備工程２参照）から４−〔１′−ヒドロキシ−２′−プロピル〕−３−メチルスルホニル安息香酸を製造する。２Ｎ ＮａＯＨでアルカリ性にした後、混合物を、３０％Ｈ2Ｏ2溶液を使用して酸化する。水性処理し、酢酸エチルで抽出し、蒸発させそしてエーテルと一緒にすりつぶすことによって、無色の結晶を得る。融点１８７〜１８９℃。
【００６３】
（ｂ） ３時間の加熱還流下で炭酸カリウムの存在下において沃化メチル１.２当量を使用して、９(ａ)から４−〔１′−ヒドロキシ−２′−プロピル〕−３−メチルスルホニル安息香酸メチルを製造する。水性処理、１：１のシクロヘキサン／酢酸エチルを使用したカラムクロマトグラフィー処理する。無色の結晶。融点１２７〜１２９℃。
（ｃ） 変形法Ｂと同様にして、９(ｂ)から４−〔１′−ヒドロキシ−２′−プロピル〕−３−メチルスルホニルベンゾイルグアニジン塩酸塩を製造した。
【００６４】
予備工程１
イソプロペニルボロン酸
臭化イソプロペニル９０ミリモルおよびＭｇ ９９ミリモルを、ジエチルエーテル５０ml中で反応させてグリニヤール化合物を得る。この懸濁液を、−６０℃で、ジエチルエーテル１００ml中の硼酸トリメチル９０ミリモルの溶液に徐々に滴加する。混合物を、室温で１時間撹拌し、溶剤を真空中で除去しそして４Ｎ ＮａＯＨ溶液３００mlを加える。それから、Ｍｇ(ＯＨ)2を吸引濾去しそしてＨ2Ｏ １００mlで洗浄しそして濾液を、１回につきＤＩＰ １００mlを使用して２回抽出する。それから水性相をpH＝１に調節しそして１回につきＥＡ ２００mlを使用して４回抽出する。ＥＡ相をＭｇＳＯ4上で乾燥しそして溶剤を真空中で除去する。無定形の固体２.０ｇを得、これを、さらに、精製することなしに反応させる。
【００６５】
予備工程２
４−イソプロペニル−３−メチルスルホニル安息香酸メチル
４−ブロモ−３−メチルスルホニル安息香酸メチル２３ミリモル、Ｎａ2ＣＯ3５４ミリモル、トリフェニルホスフィン２.９ミリモルおよびＰｄ(ＯＡｃ)2 １.５ミリモルを、トルエン２００mlおよびＨ2Ｏ １５ml中で、室温で５分はげしく撹拌する。予備工程１によるボロン酸２３ミリモルの溶液をＥｔＯＨ ５０ml中に加えそして混合物を１.５時間還流下で沸騰させる。相分離後、有機相をＮａＣｌ溶液５０mlで２回洗浄しそして水性相をＥＡ １００mlで２回抽出する。合した有機相を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶剤を真空中で除去しそして残留物を、ＤＩＰを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。無色の油状物１.４ｇを得た。Ｒf(ＤＩＰ)＝０.４６。ＭＳ（ＤＣＩ）：２５５（Ｍ＋１）。
【００６６】
実施例１０
４−〔１′−メトキシ−２′−プロピル〕−３−メチルスルホニルベンゾイルグアニジン塩酸塩
無色の結晶。融点１９０℃。
【化１９】
【００６７】
（ａ） ＴＨＦ中で５０℃で４時間加熱することによって沃化メチル１.５当量の存在下で水素化ナトリウムを使用して９(ｂ)から４−〔１′−メトキシ−２′−プロピル〕−３−メチルスルホニル安息香酸メチルを得る。水性処理しそして８：２のシクロヘキサン／酢酸エチルを使用したカラムクロマトグラフィー処理する。無色の結晶。無定形。
（ｂ） 変形法Ｂと同様にして、１０(ａ)から４−〔１′−メトキシ−２′−プロピル〕−３−メチルスルホニルベンゾイルグアニジン塩酸塩を得た。
本発明は、式Ｉ
【化５】
【０００２】
上記式において、
Ｒ(１)は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＯ2、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ3、Ｒ(４)−ＳＯmまたはＲ(５)Ｒ(６)Ｎ−ＳＯ2−〔式中、ｍは０、１または２であり、Ｒ(４)およびＲ(５)は（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6）−アルケニル、−ＣnＨ2n−Ｒ(７)またはＣＦ3（式中ｎは０、１、２、３または４であり、Ｒ(７)は、（Ｃ3〜Ｃ7）−シクロアルキルまたは置換されていないかもしくはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(８)Ｒ(９)（式中、Ｒ(８)およびＲ(９)はＨまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルである）からなる群からの１〜３個の置換分により置換されているフェニルである）であり、
Ｒ(５)は、またＨの意義を有し、
Ｒ(６)は、Ｈまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであり、
Ｒ(５)およびＲ(６)は、また、一緒になって４個または５個のメチレン基（１個のＣＨ2基は酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルにより置換されていてもよい）であってもよい〕であり、
Ｒ(２)は、−ＳＲ(１０)、−ＯＲ(１０)、−ＮＨＲ(１０)、−ＮＲ(１０)Ｒ(１１)、−ＣＨＲ(１０)Ｒ(１２)、
【０００３】
【化６】
【０００４】
Ｒ(１０)およびＲ(１１)は、同一または異なりて
−〔ＣＨＲ(１６)〕s−(ＣＨ2)p−(ＣＨＯＨ)q−(ＣＨ2)r−(ＣＨ2ＯＨ)t−Ｒ(２１)−(ＣＨ2)p−Ｏ−(ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ)q−Ｒ(２１)、
であり、
Ｒ(２１)は、水素またはメチルであり、
ｐ、ｑおよびｒは、同一または異なりて、０、１、２、３または４であり、ｓは０または１であり、ｔは１、２、３または４であり、
Ｒ(１２)およびＲ(１３)は、同一または異なりて、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであるかまたはこれらが結合している炭素原子と一緒になって、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキルであり、
Ｒ(１３′)は、水素または（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであり、
Ｒ(１４)は、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキルまたは−ＣaＨ2a−Ｒ(１５)（ａは０、１、２、３または４である）であり、
【０００５】
Ｒ(１５)は、置換されていないかもしくはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(８)Ｒ(９)（式中Ｒ(８)およびＲ(９)はＨまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルである）からなる群からの１〜３個の置換分により置換されているフェニル、置換されていないかもしくはフェニルのように置換されている（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリール、置換されていないかもしくは１〜３個のＯＨにより置換されている（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであり、
Ｒ(１６)、Ｒ(１７)、Ｒ(１８)およびＲ(２０)は、水素または（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルであり、
Ｒ(３)は、Ｒ(１)として定義した通りであるか、または（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルまたは−Ｘ−Ｒ(２２)〔式中、Ｘは、酸素、ＳまたはＮＲ(１６)であり、Ｒ(１６)はＨ、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルであり、Ｒ(２２)およびＲ(１６)は、また一緒になって４１個または５個のメチレン基（１個のＣＨ2基は、酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルにより置換されていてもよい）であってもよく、Ｒ(２２)は、Ｒ(１４)として定義した通りである〕である。
【０００６】
好ましい化合物Ｉは、
Ｒ(１)が水素、Ｆ、Ｃｌ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ3、Ｒ(４)−ＳＯmまたはＲ(５)Ｒ(６)Ｎ−ＳＯ2−〔式中、ｍは０、１または２であり、Ｒ(４)およびＲ(５)は（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ4）−アルケニル、−ＣnＨ2n−Ｒ(７)または−ＣＦ3（式中、ｎは０または１であり、Ｒ(７)は、（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキルまたは置換されていないかもしくはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(８)Ｒ(９)（式中、Ｒ(８)およびＲ(９)はＨまたはメチルである）からなる群からの１〜３個の置換分により置換されているフェニルである）であり、Ｒ(５)は、またＨの意義を有し、Ｒ(６)はＨまたはメチルである〕であり、
Ｒ(３)が水素、メチル、シアノ、またはＦ、Ｃｌ、−ＣＦ3でありそして
他の基が上述した通りである化合物およびこの化合物の医薬的に許容し得る塩である。
【０００７】
特に好ましい化合物Ｉは、
Ｒ(１)がＦ、Ｃｌ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ3、Ｒ(４)−ＳＯmまたはＲ(５)Ｒ(６)Ｎ−ＳＯ2−
〔式中、ｍは０、１または２であり、Ｒ(４)はメチルまたは−ＣＦ3であり、Ｒ(５)およびＲ(６)は、相互に独立してＨまたはメチルである〕であり、
Ｒ(２)が−ＳＲ(１０)、−ＯＲ(１０)、ＮＨＲ(１０)、−ＮＲ(１０)Ｒ(１１)、−ＣＨＲ(１０)Ｒ(１２)、
【０００８】
【化７】
Ｒ(１０)およびＲ(１１)が同一または異なりて、−ＣＨ2−(ＣＨＯＨ)q−ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ、−〔ＣＨＲ(１６)〕s−ＣＨ2−ＣＨＯＨ−Ｒ(２１)または−(ＣＨ2)p−Ｏ−(ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ)q−ＣＨ3であり、
ｐが０、１または２であり、ｑが０、１または２であり、ｓが０または１であり、
Ｒ(２１)が水素またはメチルであり、
Ｒ(１２)およびＲ(１３)が同一または異なりて、水素、メチルであるかまたはこれらが結合している炭素原子と一緒になって、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキルであり、
Ｒ(１３′)が水素またはメチルであり、
Ｒ(１４)がＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル、−ＣaＨ2a−Ｒ(１５)であり、
ａが０または１であり、
【００１０】
Ｒ(１５)が置換されていないかもしくはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3および−ＣＨ3からなる系からの１〜２個の基により置換されているフェニル、または置換されていないかもしくはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3および−ＣＨ3からなる系からの基により置換されているフラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジン、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルからなる系からのヘテロアリール、またはＯＨにより置換されている（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであり、
Ｒ(１６)が水素またはメチルであり、
Ｒ(３)がメチル、シアノ、トリフルオロメチル、Ｆ、Ｃｌまたは水素である化合物およびこの化合物の医薬的に許容し得る塩である。
【００１１】
非常に特に好ましい化合物は、Ｒ(１５)が置換されていないかもしくはＦ、ＣｌおよびＣＦ3からなる系からの１〜２個の基により置換されているフェニル、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3およびＣＨ3からなる系からの基により置換されているイミダゾリル、テトラゾリル、ピリジニルまたはピリミジニルである化合物である。
（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリールは、特に１個または２個以上のＣＨ基がＮにより置換されているおよび（または）少なくとも２個の隣接ＣＨ基がＳ、ＮＨまたＯにより置換されている（５員芳香族環を形成する）フェニルまたはナフチルから誘導された基を意味するものとして理解されるべきである。
さらに、二環式基の縮合部位の１個または２個の原子は、また（インドリジニルのように）窒素原子であってもよい。
【００１２】
ヘテロアリールは、特に、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニルおよびシンノリニルである。
置換分Ｒ(１)〜Ｒ(２２)の１個が１または２以上の不斉中心を含有する場合は、これはＳまたはＲ配置を有することができる。化合物は、光学異性体として、ジアステレオマーとして、セラミ体としてまたはこれらの混合物として存在することができる。
アルキル基は、直鎖状または分枝鎖状の形態で存在することができる。
【００１３】
さらに、本発明は、式II
【化８】
【００１４】
Ｌがアルコキシ基、好ましくはメトキシ基、フェノキシ基、フェニルチオ、メチルチオまたは２−ピリジルチオ基、または窒素複素環基、好ましくは１−イミダゾリルである式IIの活性化酸誘導体は、有利には、それ自体知られている方法で、ベースとなるカルボニルクロライド（式II、Ｌ＝Ｃｌ）から得られる。そして、このカルボニルクロライド化合物は、それ自体知られている方法で、例えば塩化チオニルを使用してベースとなるカルボン酸（式II、Ｌ＝ＯＨ）から製造することができる。
【００１５】
式IIのカルボニルクロライド（Ｌ＝Ｃｌ）のほかに、式IIの他の活性化酸誘導体も、また、それ自体知られている方法で、ベースとなる安息香酸誘導体（式II、Ｌ＝ＯＨ）から直接製造することができる。例えばメタノール中におけるガス状ＨＣｌによる処理によって式IIのメチルエステル（Ｌ＝ＯＣＨ3）を、カルボニルジイミダゾールによる処理によって式IIのイミダゾリド〔Ｌ＝１−イミダゾリル，Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351〜367 (1962)〕を、不活性溶剤中でトリエチルアミンの存在下でＣｌ−ＣＯＯＣ2Ｈ5または塩化トシルを使用して混合酸無水物IIを製造することができそして、また、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）を使用してまたはＯ−〔（シアノ−（エトキシカルボニル）メチレン）アミノ〕−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオボレート（“ＴＯＴＵ”）〔Weiss および Krommer, Chemiker Zeitung 98, 817(1974)〕を使用して安息香酸の活性化を行うことができる。式IIの活性化カルボン酸誘導体を製造する多数の適当な方法が、文献、例えば J. March, Advanced Organic Chemistry, Third Edition (John Wiley & Sons, 1985) p. 350 に詳細に説明されている。
【００１６】
式IIの活性化カルボン酸誘導体とグアニジンとの反応は、それ自体知られている方法で、プロトン性または非プロトン性の極性の不活性有機溶剤中で実施される。２０℃と溶剤の沸点との間のメタノール、イソプロパノールまたはＴＨＦが、安息香酸メチル（II、Ｌ＝ＯＭｅ）とグアニジンとの反応において適当であることが証明された。化合物IIと塩でない（salt-free）グアニジンとの大部分の反応においては、反応は、有利には、ＴＨＦ、ジメトキシエタンまたはジオキサンのような非プロトン性不活性溶剤中で実施される。しかしながら、例えばＮａＯＨのような塩基が使用される場合は、水もまた、IIおよびグアニジンの反応における溶剤として使用することができる。
Ｌ＝Ｃｌである場合は、反応は、有利には酸スカベンジャーを添加して、例えばハロゲン化水素酸を結合するための過剰のグアニジンの形態で実施される。
【００１７】
式IIの安息香酸誘導体の若干は、知られておりそして文献に記載されている。式IIの未知の化合物は、文献から知られている方法によって、例えば４−（または５−）ハロ−３−クロロスルホニル安息香酸を、アンモニアまたはアミンにより３−アミノスルホニル−４−（または５−）ハロ安息香酸に、または、酸性亜硫酸ナトリウムのような弱還元剤および次のアルキル化により３−アルキルスルホニル−４−（または５−）ハロ安息香酸に変換しそして得られた安息香酸を上述した方法変形の一つの方法によって反応させて本発明による化合物Ｉを得ることにより製造することができる。４−位および５−位におけるある置換分の導入は、文献から知られている方法によって、例えば有機錫化合物、有機ボロン酸または有機ボランまたは有機銅または亜鉛化合物によるアリールハライドのパラジウム−媒介クロス−カップリングによって実施される。
【００１８】
一般に、ベンゾイルグアニジンＩは、弱塩基でありそして酸と結合して塩を形成することができる。可能な酸付加塩は、すべての薬理学的に許容し得る酸の塩、例えばハロゲン化水素酸塩、特に塩酸塩、乳酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、燐酸塩、メタンスルホン酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩である。
化合物Ｉは、置換されたアシルグアニジンである。
アシルグアニジンのもっとも有望な代表的化合物は、カリウム保持性利尿薬として治療に使用されるピラジン誘導体アミロリドである。例えばジメチルアミロリドまたはエチルイソプロピルアミロリドのようなアミロリド型の多数の他の化合物が文献に記載されている。
【００１９】
【化９】
ジメチルアミロリド：Ｒ′、Ｒ″＝ＣＨ3
エチルイソプロピルアミロリド：Ｒ′＝Ｃ2Ｈ5、Ｒ″＝ＣＨ(ＣＨ3)2
【００２０】
さらに、アミロリドの抗不整脈性を指摘する調査結果が開示されている〔Circulation 79, 1257〜63 (1989)〕。しかしながら、抗不整脈薬としての広い使用に対する障害は、この効果は僅かに顕著であるにすぎずそして血圧低下作用および塩排泄作用を伴なって起きそしてそれらの副作用は心臓不整脈の治療に望ましくないということである。
【００２１】
アミロリドの抗不整脈性の適用は、たま、単離された動物の心臓に対する実験において得られている〔Eur. Heart J. 9 (suppl. 1): 167 (1988)〕（book of abstracts）。例えば、ラットの心臓において、人工的に誘発された心室細動はアミロリドにより完全に抑制できるということが見出された。上述したアミロリド誘導体であるエチルイソプロピルアミロリドは、このモデにおいてアミロリドよりより強力でさえある。
米国特許第５,０９１,３９４号（ＨＯＥ ８９／Ｆ ２８８）は、基Ｒ(１)に相当する位置に水素原子を有するベンゾイルグアニジンを記載している。ドイツ特許出願Ｐ ４２ ０４ ５７５.４（ＨＯＥ ９２／Ｆ ０３４）は、置換分Ｒ(２)およびＲ(３)が本発明によりクレームされている意義を有していない３,５−置換ベンゾイルグアニジンを提案している。
【００２２】
米国特許第３,７８０,０２７号においては、式Ｉの化合物と構造的に類似しておりそしてブメタニドのような商業的に入手できるループ利尿薬から誘導されるアシルグアニジンがクレームされている。同様に、強力な塩利尿活性（salidiuretic activity）が、これらの化合物について報告されている。
【００２３】
それ故に、本発明による化合物が、例えば酸素欠乏症候の場合において起るような望ましくないそして不利な塩利尿性を有しておらずそして非常に良好な抗不整脈性を有しているということは驚くべきことである。化合物の薬理学的性質の結果として、化合物は、梗塞予防および梗塞治療に対するおよび狭心症の治療に対する心臓保護成分を有する抗不整脈薬剤として顕著に適している。この場合、化合物は、また、虚血的に誘発される損傷の形成、特に虚血的に誘発される心臓不整脈の生成における病理生理学的プロセスを予防的に阻害または非常に減少させる。病理学的低酸素および虚血情況に対する化合物の保護作用のために、本発明による式Ｉの化合物は、細胞Ｎａ+／Ｈ+交換機構の阻害の結果として、虚血により起るすべての急性もしくは慢性損傷またはそれにより誘発される一次的もしくは二次的疾患の治療に対する薬剤として使用することができる。これは、例えば器官移植における外科介入に対して薬剤としての化合物を使用することに関係する。この場合、化合物は、除去前および除去中の供与者の器官の保護ならびに例えば生理学的浴液による器官の処理またはこの浴液中の器官の貯蔵中におけるおよび受容者の体への移植中の除去された器官の保護の両方に使用することができる。化合物は、また、例えば心臓および末梢血管における血管形成術外科介入の遂行中の有用な保護薬剤である。虚血的に誘発される損傷に対する化合物の保護作用によって、化合物は、また、神経系、特にＣＮＳの虚血症を貯蔵する薬剤として適している。この場合、化合物は、例えば発作または脳浮腫の治療に対して適している。さらに、本発明による式Ｉの化合物は、また、アレルギー性、心臓性、血液量不足および細菌性ショックのような形態のショックの治療にも適している。
【００２４】
さらに、本発明による式Ｉの化合物は、細胞の増殖、例えば線維芽細胞増殖および平滑筋細胞の増殖に対する強力な阻害作用により特徴づけられる。それ故に、式Ｉの化合物は、細胞増殖が一次的または二次的原因である疾患に対する有用な治療薬とみなすことができ、そしてそれ故に、抗アテローム性動脈硬化症剤、糖尿病後発併発症、癌、線維症疾患、例えば肺線維症、肝臓の線維症または腎臓の線維症、器官肥大および過形成、特に前立腺肥大または前立腺過形成に対する剤として使用することができる。
【００２５】
本発明による化合物は、例えば赤血球、血小板または白血球のような容易に測定できる細胞においてさえも、多数の疾患（本態性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病など）において起る細胞のナトリウム−プロトン交互輸送機構（Ｎａ+／Ｈ+交換）の活性な阻害剤である。それ故に、本発明による化合物は、例えばある形態の高血圧そしてまたアテローム性動脈硬化症、糖尿病、増殖性疾患などの決定および鑑別に対する診断剤として使用されるすぐれた且つ簡単な科学的道具（tool）として適している。さらに、式Ｉの化合物は、高血圧、例えば本態性高血圧の形成を予防する予防的治療に適している。
【００２６】
既知の化合物に比較して、本発明による化合物は、有意に改善された水溶性を有す。それ故に、これらの化合物は、静脈内投与するのに、有意により高度に適している。
化合物Ｉを含有する医薬は、経口的に、非経口的に、静脈内的に、直腸的にまたは吸入により投与することができ、そして好ましい投与は、疾患の特定の型に依存する。化合物Ｉは、それ自体でまたは医薬補助剤と一緒に、獣医医薬およびヒト医薬に使用することができる。所望の医薬処方に適した補助剤は、当業者の知識に基づき当業者によく知られている。溶剤、ゲル化剤、坐剤基剤、打錠補助剤および他の活性化合物賦形剤のほかに、例えば抗酸化剤、分散剤、乳化剤、泡止め剤、風味矯正剤、防腐剤、可溶化剤または着色剤を使用することができる。
【００２７】
経口的投与に際しては、活性化合物を、賦形剤、安定剤または不活性希釈剤のようなこの目的に適した添加剤と混合しそして慣用の方法により、錠剤、被覆錠剤、硬質ゼラチンカプセルまたは水性、アルコール性または油性溶液のような適当な投与形態にする。使用することのできる不活性賦形剤は例えばアラビヤゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、燐酸カリウム、ラクトース、グルコースまたは澱粉、特にとうもろこし澱粉である。製造は、乾燥顆粒および湿潤顆粒として実施することができる。適当な油性賦形剤または溶剤は、例えばヒマワリ油または魚肝油のような植物油または動物油である。
【００２８】
皮下的または静脈内的投与に際しては、必要に応じて可溶化剤、乳化剤または他の補助剤のようなこの目的に対して慣用の物質を使用して、活性化合物を溶液、懸濁液または乳濁液にする。適当な溶剤は、例えば、水、生理食塩溶液またはアルコール、例えばエタノール、プロパノール、グリセロール、そしてまた、グルコースもしくはマンニトール溶液のような糖溶液または上述した種々な溶剤の混合物である。
【００２９】
エーロゾルまたはスプレーの形態で投与するのに適した医薬処方は、例えば、特にエタノールもしくは水またはこれらの溶剤の混合物のような医薬的に許容し得る溶剤中の式Ｉの活性化合物の溶液、懸濁液または乳濁液である。必要に応じて、処方は、また、他の医薬補助剤、例えば界面活性剤、乳化剤および安定剤、ならびに発射ガスを含有することができる。このような製剤は、慣用的に約０.１〜１０重量％、特に約０.３〜３重量％の濃度の活性化合物を含有する。
【００３０】
投与される式Ｉの活性化合物の投与量および投与の頻度は、使用される化合物の力価および作用期間および追加的に、処理される疾患の型および程度および処理される哺乳動物の性別、年令、体重および個々の応答に依存する。平均して、約７５kgの体重の患者における式Ｉの化合物の１日の投与量は、体重１kg当り少なくとも０.００１mg、好ましくは０.０１mg／kg〜せいぜい１０mg／kg、好ましくは１mg／kgである。疾患の急性エピソードの場合においては、例えば心筋梗塞にかかった直後、より高いそして特により頻度の多い投与量、例えば１日当り４回までの個々の投与量が必要である。特に、例えば、集中治療の梗塞患者の場合において静脈内的に投与される場合、１日当り２００mgまでが必要である。
【００３１】
略号のリスト：
ＭｅＯＨ メタノール
ＤＭＦ Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＮＢＳ Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＡＩＢＮ α,α−アゾビスイソブチロニトリル
ＥＩ 電子衝撃
ＤＣＩ 脱着−化学イオン化
ＲＴ 室温
ＥＡ 酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）
ＤＩＰ ジイソプロピルエーテル
ＭＴＢ メチル第３ブチルエーテル
ｍｐ 融点
ＨＥＰ ｎ−ヘプタン
ＤＭＥ ジメトキシエタン
ＦＡＢ 速原子衝撃
ＣＨ2Ｃｌ2 ジクロロメタン
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ｅｑ 当量
【００３２】
実験の部
ベンゾイルグアニジン（Ｉ）を製造する一般的操作
変形法Ａ：安息香酸（II、Ｌ＝ＯＨ）から
式IIの安息香酸誘導体０.０１モルを、無水のＴＨＦ ６０mlに溶解または懸濁しそしてそれからカルボニルジイミダゾール１.７８ｇ（０.０１１モル）で処理する。室温で２時間撹拌した後、グアニジン２.９５ｇ（０.０５モル）を、反応溶液に導入する。一夜撹拌した後、ＴＨＦを減圧下で溜去〔ロータベーパー（Rotavapor）〕し、残留物を水で処理し、混合物を２Ｎ ＨＣｌでpH６〜７に調節しそして相当するベンゾイルグアニジン（式Ｉ）を濾去する。このようにして得られたベンゾイルグアニジンは、水性またはメタノール性またはエーテル性塩酸または他の薬理学的に許容し得る酸で処理することによって相当する塩に変換することができる。
【００３３】
ベンゾイルグアニジン（Ｉ）を製造する一般的操作
変形法Ｂ：安息香酸アルキル（II、Ｌ＝Ｏ−アルキル）から
式IIの安息香酸アルキル５ミリモルおよびグアニジン（遊離塩基）２５ミリモルを、イソプロパノール１５mlに溶解するかまたはＴＨＦ １５mlに懸濁しそして変換が完了する（薄−層検査）まで、還流下で沸騰させる（典型的な反応時間２〜５時間）。溶剤を減圧蒸留（ロータベーパー）により除去し、残留物をＥＡ３００mlにとりそして溶液を１回につきＮａＨＣＯ3溶液５０mlを使用して３回洗浄する。それをＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶剤を真空蒸留により除去しそして残留物を、適当な溶離剤、例えば５：１のＥＡ／ＭｅＯＨを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。（塩形成については、変形法Ａを参照されたい）。
【００３４】
実施例１
４−（１′−ヒドロキシ−１′−メチル）エチル−３−メチルスルホニル−ベンゾイルグアニジン塩酸塩
【化１０】
合成ルート：
（ａ） ＫＭnＯ4／ベンジルトリエチルアンモニウムパーマンガネート（２：１ 当量）を使用して氷酢酸中で室温で２日間４−エチル−３−メチルスルホニル安息香酸メチルを酸化して４−アセチル−３−メチルスルホニル安息香酸メチルを得、水およびＮａＨＣＯ3の添加後ＥＡで抽出しそして有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、エタノール中ですりつぶし、無色の結晶を濾去する。mp １１１℃。
【００３６】
（ｂ） 塩化メチレン中の（ａ）からの４−アセチル−３−メチルスルホニル安息香酸メチルを、−２０℃でジメチル亜鉛２当量およびＴｉＣｌ4 ２当量の溶液に加えそして室温で３時間加温し、混合物を水に注加し、ＣＨ2Ｃｌ2と一緒に振盪することにより抽出し、乾燥(ＭｇＳＯ4）しそして真空中で溶剤を除去する。無色の結晶。mp １３３〜１３５℃。
【００３７】
実施例２
４−（２−メトキシエトキシ）メトキシ−３−メチルスルホニルベンゾイルグアニジンメタンスルホン酸塩
【化１１】
合成ルート：
（ａ） ４−ヒドロキシ−３−メチルスルホニル安息香酸メチル
４−クロロ−３−メチルスルホニル安息香酸メチル６ミリモルおよびＨ2Ｏ ６ミリモルを、テトラメチル尿素３０mlに溶解し、Ｋ2ＣＯ3 １８ミリモルを加え、そしてそれから、混合物を１３０℃で２時間撹拌する。冷却した反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液１００mlに注加しそして１回につきＥＡ １００mlを使用して５回抽出する。この抽出液を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶剤を真空中で除去しそして残留物を、ＥＡを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。Ｒf(ＥＡ)＝０.３６。ＭＳ（ＤＣＩ）：２３１（Ｍ＋１）。
【００３９】
（ｂ） ４−（２−メトキシエトキシ）メトキシ−３−メチルスルホニル安息香酸メチル
２(ａ)からのフェノール２.２ミリモルおよびエチルジイソプロピルアミン４.４ミリモルを、ＣＨ2Ｃｌ2 １０mlに溶解し、そしてそれから、（２−メトキシエトキシ）メチルクロライド３.３ミリモルを室温で加える。混合物を、室温で３日間撹拌し、それから、溶剤を真空中で除去しそして残留物をＥＡ １００mlにとる。溶液を、１回につき０.３Ｍ ＫＨ2ＰＯ4 ５０mlを使用して３回洗浄し、それから１回につきＮａ2ＣＯ3の溶液５０mlを使用して２回洗浄する。それをＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶剤を真空中で除去しそして物質を、さらに、追加的な精製なしに使用する。Ｒf(ＥＡ)＝０.４５。ＭＳ（ＤＣＩ）：３１９（Ｍ＋１）。
（ｃ） 一般的操作Ｂによって（ｂ）から実施例２の標記化合物を得た。この遊離塩基をＭｅＯＨに溶解しそしてメタンスルホン酸１当量で処理する。この塩を、ＤＩＰを使用して沈殿させそして吸引濾去する。無色の結晶。mp １６７℃。ＭＳ（ＤＣＩ）：３４６（Ｍ＋１）。
【００４０】
実施例３
４−〔２(Ｒ),３(Ｒ),４(Ｒ),５(Ｒ),６−ペンタヒドロキシヘキシルアミノ〕−３−メチルスルホニルベンゾイルグアニジン塩酸塩
【化１２】
合成ルート：
（ａ） Ｎ−ベンズヒドリル−Ｎ−〔２(Ｒ),３(Ｒ),４(Ｒ),５(Ｒ),６−ペンタヒドロキシヘキシル〕アミン２,３：５,６−ジアセトニド
Ｎ−ベンズヒドリルマンノフラノシルアミン２,３：５,６−ジアセトニド（J.Med. Chem. 1992, 35, 559）２４ミリモルを、ＴＨＦ １５０mlに溶解しそして室温でＬｉＡｌＨ4 ６０ミリモルで処理する。混合物を室温で２時間撹拌し、それからＮａＨＣＯ3溶液２５０mlに注加しそして１回につきＥＡ ２００mlを使用して３回抽出する。この抽出液をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶剤を真空中で除去しそして残留物を、さらに、追加的に精製することなしに使用する。無色の油状物。Ｒf(ＤＩＰ)＝０.３３。ＭＳ（ＦＡＢ）：４２８（Ｍ＋１）。
【００４２】
（ｂ） 〔２(Ｒ),３(Ｒ),４(Ｒ),５(Ｒ),６−ペンタヒドロキシヘキシル〕アミン２,３：５,６−ジアセトニド
化合物３(ａ)２４ミリモルをＭｅＯＨ ２００mlに溶解しそしてギ酸アンモニウム２４０ミリモルおよびＰｄ／Ｃ ２ｇで処理しそして混合物を室温で４時間撹拌する。混合物を濾過しそして溶剤を真空中で除去し、それから、残留物をＥＡ １００ml／Ｎａ2ＣＯ3 １００mlの溶液にとる。溶液を、さらに、１回につきＥＡ ２００mlを使用して２回抽出しそしてＮａ2ＳＯ4上で乾燥し次に溶剤を真空中で除去する。残留物を、１：１のＥＡ／ＭｅＯＨを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。無色の無色の油状物。Ｒf(１：１のＥＡ／ＭｅＯＨ)＝０.２。ＭＳ（ＤＣＩ）：２６２（Ｍ＋１）。
【００４３】
（ｃ） ４−〔２(Ｒ),３(Ｒ),４(Ｒ),５(Ｒ),６−ペンタヒドロキシヘキシルアミノ〕−３−メチルスルホニル安息香酸２,３：５,６−ジアセトニド
３(ｂ)からのアミン２.３ミリモル、４−フルオロ−３−メチルスルホニル安息香酸２.３ミリモルおよびジイソプロピルエチルアミン４.６ミリモルを、テトラメチル尿素１０mlに溶解しそして混合物を、１２０℃で３時間撹拌する。それから、溶剤を真空中で除去しそして残留物を、１０：１のＥＡ／ＭｅＯＨを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。明るい褐色の油状物が得られる。Ｒf(５：１のＥＡ／ＭｅＯＨ)＝０.５。ＭＳ(ＦＡＢ)：４６０(Ｍ＋１）。
【００４４】
（ｄ） ４−〔２(Ｒ),３(Ｒ),４(Ｒ),５(Ｒ),６−ペンタヒドロキシヘキシルアミノ〕−３−メチルスルホニルベンゾイルグアニジン２,３：５,６−ジアセトニド
安息香酸２(ｃ)２ミリモルを一般的操作Ａによって反応させそして生成物を、１０：１のＥＡ／ＭｅＯＨを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。無色の油状物。Ｒf(１０：１のＥＡ／ＭｅＯＨ)＝０.１４。ＭＳ(ＦＡＢ）：５０１（Ｍ＋１）。
【００４５】
（ｅ） 実施例３の標記化合物を合成するために、ジアセトニド３(ｄ)０.６ミリモルを、ｐ−トルエン−スルホン酸２.４ミリモルと一緒に、ＭｅＯＨ １０mlに溶解しそして混合物を室温で２時間撹拌する。それを、塩基性イオン交換体を通して濾過しそして溶剤を真空中で除去する。無色の吸湿性の油状物。Ｒf(１０：１のアセトン／Ｈ2Ｏ)＝０.０９。ＭＳ（ＦＡＢ）：４２１（Ｍ＋１）。
貯蔵のために、生成物を塩酸塩に変換する。mp １８８℃。
【００４６】
実施例４
４−〔２(Ｓ)-ヒドロキシプロピルアミノ〕−３−メチルスルホニルベンゾイルグアニジン塩酸塩
【化１３】
合成ルート：
（ａ） ４−〔２(Ｓ)−ヒドロキシプロピルアミノ〕−３−メチルスルホニル安息香酸
２(Ｓ)−ヒドロキシプロピルアミン１０ミリモルを、３(ｃ)と同様にして、４−フルオロ−３−メチルスルホニル安息香酸と反応させる。茶褐色の結晶。mp １５８〜１６０℃。ＭＳ（ＤＣＩ）：２７４（Ｍ＋１）。
【００４８】
（ｂ） ４−〔２(Ｓ)−ヒドロキシプロピルアミノ〕−３−メチルスルホニル安息香酸メチル
安息香酸４(ａ)７ミリモルを、ＳＯＣｌ2 １４ミリモルと一緒に、ＭｅＯＨ ３０mlに溶解しそして混合物を３時間還流下で沸騰させる。それから、溶剤を真空中で除去し、残留物をＥＡ １００mlにとりそして溶液を１回につきＮａ2ＣＯ3溶液５０mlを使用して３回洗浄する。それをＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶剤を真空中で除去しそしてそれから、残留物をＥＡ／ＨＥＰから再結晶する。mp ９５℃。Ｒf(ＭＴＢ)＝０.３０。ＭＳ（ＤＣＩ）：２８８。
【００４９】
（ｃ） 実施例４の標記化合物を合成するために、メチルエステル４(ｂ) ５ミリモルを、一般的操作Ｂにより反応させそして５：１のＥＡ／ＭｅＯＨを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。mp １３６〜１４０℃。Ｒf(５：１のＥＡ／ＭｅＯＨ)＝０.１４。塩酸塩に変換して無色の結晶を得た。mp ２４０℃。ＭＳ（ＤＣＩ）：３１５（Ｍ＋１）。
実施例５の標記化合物は、実施例４と同様にして合成した。
【００５０】
実施例５
４−〔２(Ｒ)−ヒドロキシプロピルアミノ〕−３−メチルスルホニルベンゾイルグアニジン塩酸塩
【化１４】
【００５１】
実施例６
３−メチルスルホニル−４−〔２（Ｒ,Ｓ），３−ジヒドロキシプロピル〕チオベンゾイルグアニジン
【化１５】
（ａ） ３−メチルスルホニル−４−〔２（Ｒ,Ｓ），３−ジヒドロキシプロピル〕チオ安息香酸メチル
４−クロロ−３−メチルスルホニル安息香酸メチル２０ミリモル、１−チオグリセロール２０ミリモルおよびＫ2ＣＯ3（無水）６０ミリモルを、テトラメチル尿素７０ml中において室温で２４時間撹拌する。反応生成物を、Ｎａ2ＣＯ3溶液３０mlに注加し、そしてＥＡ ３００mlで３回抽出する。抽出液をＮａ2ＳＯ4上で乾燥しそして溶剤を真空中で除去する。ＥＡを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して無色の結晶を得る。mp １３６℃。Ｒf(ＥＡ)＝０.２３。ＭＳ（ＤＣＩ）：３２１（Ｍ＋１）。
【００５３】
（ｂ） ３−メチルスルホニル−４−〔２（Ｒ,Ｓ），３−ジヒドロキシプロピル〕チオベンゾイルグアニジン
メチルエステル（ａ）５ミリモルおよびグアニジン２５ミリモルを、ＴＨＦ（無水）４０ml中において６時間還流下で加熱する。混合物を飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液１００mlに注加しそしてＥＡ １５０mlを使用して３回抽出する。この抽出液をＮａ2ＳＯ4上で乾燥しそして溶剤を真空中で除去する。３：１のＥＡ／ＭｅＯＨを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、無色のフオーム状物質として実施例６の標記化合物を得た。Ｒf(３：１のＥＡ／ＭｅＯＨ)＝０.２３。ＭＳ（ＤＣＩ）：３４８（Ｍ＋１）。
【００５４】
実施例７
３−メチルスルホニル−４−〔１′−オキソ−２′−フェニルエチル〕ベンゾイルグアニジン塩酸塩
無色の結晶。融点１９８℃。
【化１６】
合成ルート：
（ａ） フェニルアセチレン２.５当量とステファンス−カストロカップリングさせ、ＴＨＦ中で接触量（５モル％）のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロライド、１５モル％の沃化銅（Ｉ）およびｎ−ブチルアミン３当量の存在下において室温で２４時間撹拌し、水性塩化アンモニウム処理し、酢酸エチルで抽出しそして次に酢酸エチル／シクロヘキサン（３：７）を使用してシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー処理することにより、４−ブロモ−３−メチルスルホニル安息香酸メチルから３−メチルスルホニル−４−〔（２′−フェニル）エチニル〕安息香酸メチルを製造する。無色の結晶。融点１３８〜１３９℃。
【００５６】
（ｂ） 濃硫酸の存在下での酢酸水銀（II）を有する酢酸溶液の処理および次の８０℃での３時間の加熱によって、（ａ）から３−メチルスルホニル−４−〔１′−オキソ−２′−フェニルエチル〕−安息香酸メチルを製造する。濾過および水による稀釈後、混合物を酢酸エチルで抽出しそして有機抽出液を飽和ＮａＨＣＯ3溶液で中性になるまで洗浄しそして溶離剤混合物として１：１のシクロヘキサン／酢酸エチルを使用してしカラムクロマトグラフィー処理する。無色の結晶。融点１６０〜１６１℃。
【００５７】
（ｃ） 室温で１Ｎ ＮａＯＨで加水分解することによって、メタノール中の(ｂ)から３−メチルスルホニル−４−〔１′−オキソ−２′−フェニルエチル〕安息香酸を製造する。無色の結晶。融点２２９℃。
（ｄ） 変形法Ａと同様にして、（ｃ）から３−メチルスルホニル−４−〔１′−オキソ−２′−フェニルエチル〕ベンゾイルグアニジン塩酸塩を製造した。
【００５８】
実施例８
４−〔２′−シクロヘキシル−１′−オキソ−エチル〕−３−メチルスルホニルベンゾイルグアニジン塩酸塩
無色の結晶。融点２２４〜２２５℃。
【化１７】
合成ルート：
（ａ） カップリング成分としてシクロヘキシルアセチレンを使用して７(ａ)に記載したステファンス−カストロカップリングによって、４−ブロモ−３−メチルスルホニル安息香酸メチルから４−〔（２′−シクロヘキシル）エチニル〕−３−メチルスルホニル安息香酸メチルを製造する。無色の結晶。mp ８１〜８２℃。
（ｂ） ７(ｂ)と同様にして８(ａ)から３−メチルスルホニル−４−〔２′−シクロヘキシル−１′−オキソエチル〕安息香酸メチルを製造する。無色の結晶。融点１３０〜１３１℃。
【００６０】
（ｃ） ７(ｃ)と同様にして８(ｂ)から３−メチルスルホニル−４−〔２′−シクロヘキシル−１′−オキソエチル〕安息香酸を製造する。無色の結晶。融点１７４℃。
（ｄ） 変形法Ａによって８(ｃ)から４−〔２′−シクロヘキシル−１′−オキソエチル〕−３−メチルスルホニルベンゾイルグアニジン塩酸塩を製造した。
【００６１】
実施例９
４−〔１′−ヒドロキシ−２′−プロピル〕−３−メチルスルホニルベンゾイルグアニジン塩酸塩
無色の結晶。融点２０４〜２０６℃。
【化１８】
合成ルート：
（ａ） 還流下で加熱しながらＴＨＦ中でボラン−硫化ジメチル複合体０.３５当量を使用して２日間ハイドロボレーション（hydroboration）することによって、４−イソプロペニル−３−メチルスルホニル安息香酸メチル（予備工程２参照）から４−〔１′−ヒドロキシ−２′−プロピル〕−３−メチルスルホニル安息香酸を製造する。２Ｎ ＮａＯＨでアルカリ性にした後、混合物を、３０％Ｈ2Ｏ2溶液を使用して酸化する。水性処理し、酢酸エチルで抽出し、蒸発させそしてエーテルと一緒にすりつぶすことによって、無色の結晶を得る。融点１８７〜１８９℃。
【００６３】
（ｂ） ３時間の加熱還流下で炭酸カリウムの存在下において沃化メチル１.２当量を使用して、９(ａ)から４−〔１′−ヒドロキシ−２′−プロピル〕−３−メチルスルホニル安息香酸メチルを製造する。水性処理、１：１のシクロヘキサン／酢酸エチルを使用したカラムクロマトグラフィー処理する。無色の結晶。融点１２７〜１２９℃。
（ｃ） 変形法Ｂと同様にして、９(ｂ)から４−〔１′−ヒドロキシ−２′−プロピル〕−３−メチルスルホニルベンゾイルグアニジン塩酸塩を製造した。
【００６４】
予備工程１
イソプロペニルボロン酸
臭化イソプロペニル９０ミリモルおよびＭｇ ９９ミリモルを、ジエチルエーテル５０ml中で反応させてグリニヤール化合物を得る。この懸濁液を、−６０℃で、ジエチルエーテル１００ml中の硼酸トリメチル９０ミリモルの溶液に徐々に滴加する。混合物を、室温で１時間撹拌し、溶剤を真空中で除去しそして４Ｎ ＮａＯＨ溶液３００mlを加える。それから、Ｍｇ(ＯＨ)2を吸引濾去しそしてＨ2Ｏ １００mlで洗浄しそして濾液を、１回につきＤＩＰ １００mlを使用して２回抽出する。それから水性相をpH＝１に調節しそして１回につきＥＡ ２００mlを使用して４回抽出する。ＥＡ相をＭｇＳＯ4上で乾燥しそして溶剤を真空中で除去する。無定形の固体２.０ｇを得、これを、さらに、精製することなしに反応させる。
【００６５】
予備工程２
４−イソプロペニル−３−メチルスルホニル安息香酸メチル
４−ブロモ−３−メチルスルホニル安息香酸メチル２３ミリモル、Ｎａ2ＣＯ3５４ミリモル、トリフェニルホスフィン２.９ミリモルおよびＰｄ(ＯＡｃ)2 １.５ミリモルを、トルエン２００mlおよびＨ2Ｏ １５ml中で、室温で５分はげしく撹拌する。予備工程１によるボロン酸２３ミリモルの溶液をＥｔＯＨ ５０ml中に加えそして混合物を１.５時間還流下で沸騰させる。相分離後、有機相をＮａＣｌ溶液５０mlで２回洗浄しそして水性相をＥＡ １００mlで２回抽出する。合した有機相を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶剤を真空中で除去しそして残留物を、ＤＩＰを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。無色の油状物１.４ｇを得た。Ｒf(ＤＩＰ)＝０.４６。ＭＳ（ＤＣＩ）：２５５（Ｍ＋１）。
【００６６】
実施例１０
４−〔１′−メトキシ−２′−プロピル〕−３−メチルスルホニルベンゾイルグアニジン塩酸塩
無色の結晶。融点１９０℃。
【化１９】
（ａ） ＴＨＦ中で５０℃で４時間加熱することによって沃化メチル１.５当量の存在下で水素化ナトリウムを使用して９(ｂ)から４−〔１′−メトキシ−２′−プロピル〕−３−メチルスルホニル安息香酸メチルを得る。水性処理しそして８：２のシクロヘキサン／酢酸エチルを使用したカラムクロマトグラフィー処理する。無色の結晶。無定形。
（ｂ） 変形法Ｂと同様にして、１０(ａ)から４−〔１′−メトキシ−２′−プロピル〕−３−メチルスルホニルベンゾイルグアニジン塩酸塩を得た。
Claims (5)
- 式Ｉ
上記式において、
Ｒ(１)は、Ｒ(４)−ＳＯm〔式中、ｍは０、１または２であり、Ｒ(４)は（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6）−アルケニル、−ＣnＨ2n−Ｒ(７)またはＣＦ3（式中ｎは０、１、２、３または４であり、Ｒ(７)は、（Ｃ3〜Ｃ7）−シクロアルキルまたは置換されていないかもしくはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(８)Ｒ(９)（式中、Ｒ(８)およびＲ(９)はＨまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルである）からなる群からの１〜３個の置換分により置換されているフェニルである）であり、
Ｒ(２)は、−ＣＨＲ(１０)Ｒ(１２)、
Ｒ(１０)は、−ＣＨ2−(ＣＨＯＨ)q−ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ、−〔ＣＨＲ(１６)〕s−ＣＨ2−ＣＨＯＨ−Ｒ(２１)または−(ＣＨ2)p−Ｏ−(ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ)q−ＣＨ3であり
ｐは、０、１または２であり、
ｑは、０、１または２であり、
ｓは、０または１であり、
Ｒ(１６)は、水素またはメチルであり、
Ｒ(２１)は、水素またはメチルであり、
Ｒ(１２)およびＲ(１３)は、同一または異なりて、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであるかまたはこれらが結合している炭素原子と一緒になって、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキルであり、
Ｒ(１３′)は、水素または（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであり、
Ｒ(１４)は、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキルまたは−ＣaＨ2a−Ｒ(１５)（ａは０、１、２、３または４である）であり、
Ｒ(１５)は、置換されていないかもしくはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(８)Ｒ(９)（式中Ｒ(８)およびＲ(９)はＨまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルである）からなる群からの１〜３個の置換分により置換されているフェニル、置換されていないかもしくはフェニルのように置換されている（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリール、置換されていないかもしくは１〜３個のＯＨにより置換されている（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであり、
Ｒ(１７)、Ｒ(１８)、Ｒ(１９)およびＲ(２０)は、水素または（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルであり、
Ｒ(３)は、Ｒ(１)として定義した通りであるか、または（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルまたは−Ｘ−Ｒ(２２)〔式中、Ｘは、酸素、ＳまたはＮＲ(１６)であり、Ｒ(１６)はＨまたはメチルであり、Ｒ(２２)およびＲ(１６)は、また一緒になって４個または５個のメチレン基（１個のＣＨ2基は、酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルにより置換されていてもよい）であってもよく、Ｒ(２２)は、Ｒ(１４)として定義した通りである〕である。 - Ｒ(１)がＲ(４)−ＳＯm〔式中、ｍは０、１または２であり、Ｒ(４)は（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ4）−アルケニル、−ＣnＨ2n−Ｒ(７)または−ＣＦ3（式中、ｎは０または１であり、Ｒ(７)は、(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキルまたは置換されていないかもしくはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(８)Ｒ(９)（式中
、Ｒ(８)およびＲ(９)はＨまたはメチルである）からなる群からの１〜３個の置換分により置換されているフェニルである）である〕であり、
Ｒ(３)が請求項１において定義した通りである請求項１記載の式Ｉの化合物。 - 特に好ましい化合物Ｉが、
Ｒ(１)がＲ(４)−ＳＯm（式中、ｍは０、１または２であり、Ｒ(４)はメチルまたは−ＣＦ3である）であり、
Ｒ(２)が−ＣＨＲ(１０)Ｒ(１２)、
ｐが０、１または２であり、ｑが０、１または２であり、ｓが０または１であり、
Ｒ(１６)が、水素またはメチルであり、
Ｒ(２１)が、水素またはメチルであり、
Ｒ(１２)およびＲ(１３)が同一または異なりて、水素、メチルであるかまたはこれらが結合している炭素原子と一緒になって（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキルであり、
Ｒ(１３′)が水素またはメチルであり、
Ｒ(１４)がＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル、−ＣaＨ2a−Ｒ(１５)であり、
ａが０または１であり、
Ｒ(１５)が置換されていないかもしくはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3および−ＣＨ3からなる系からの１〜２個の基により置換されているフェニル、または置換されていないかもしくはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3および−ＣＨ3からなる系からの基により置換されているフラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルからなる系からのヘテロアリールまたはＯＨにより置換されている（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであり、
Ｒ(３)がメチルである化合物である請求項１記載の式Ｉの化合物または該化合物の医薬的に許容し得る塩。 - Ｒ(１５)が置換されていないかもしくはＦ、ＣｌおよびＣＦ3からなる系からの１〜２個の基により置換されているフェニル、置換されていないかもしくはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3およびＣＨ3からなる系からの基により置換されているイミダゾリル、テトラゾリル、ピリジニルまたはピリミジニルである請求項１記載の式Ｉの化合物。
- 式II
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