JPH1067733A - オルト−置換されたベンゾイルグアニジン、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬 - Google Patents
オルト−置換されたベンゾイルグアニジン、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 新規なオルト置換ベンゾイルグアニジンの提
供。 【解決手段】 この化合物は、次の式 【化１】 （式中、Ｒ(1)〜Ｒ(4)は、特許請求の範囲において記載
した意義を有す）で示される。このベンゾイルグアニジ
ンは、虚血的に誘発される損傷、特に虚血的に誘発され
る心臓不整脈の引き金の予防に対して価値がある心臓保
護成分を有する抗不整脈薬剤である。細胞のＮａ+／Ｈ+
交換機構を阻害する結果として、これらの化合物は、虚
血により誘発される急性または慢性の損傷を治療するた
めに使用される。さらに、これらの化合物は、細胞の増
殖に対して強力な阻害作用を示し、また高血圧の発生を
予防するのに適している。
供。 【解決手段】 この化合物は、次の式 【化１】 （式中、Ｒ(1)〜Ｒ(4)は、特許請求の範囲において記載
した意義を有す）で示される。このベンゾイルグアニジ
ンは、虚血的に誘発される損傷、特に虚血的に誘発され
る心臓不整脈の引き金の予防に対して価値がある心臓保
護成分を有する抗不整脈薬剤である。細胞のＮａ+／Ｈ+
交換機構を阻害する結果として、これらの化合物は、虚
血により誘発される急性または慢性の損傷を治療するた
めに使用される。さらに、これらの化合物は、細胞の増
殖に対して強力な阻害作用を示し、また高血圧の発生を
予防するのに適している。
Description
【０００１】本発明は式Ｉ
【化３】 のベンゾイルグアニジンおよびその医薬的に許容し得る
塩に関するものである。 上記式において、Ｒ(1)は、Ｒ(13)−ＳＯmまたはＲ(14)
Ｒ(15)Ｎ−ＳＯ2−〔式中、ｍは１または２であり、Ｒ
(13)は、１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素
原子を有するアルキル、１、２、３、４、５、６、７ま
たは８個の炭素原子を有するパーフルオロアルキル、
３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアル
ケニルまたは−ＣnＨ2n−Ｒ(16)（式中、ｎは、０、
１、２、３または４であり、Ｒ(16)は、３、４、５、
６、７または８個の炭素原子を有するシクロアルキル、
フェニル、ビフェニリルまたはナフチル（フェニル、ビ
フェニリルおよびナフチルは、置換されていないかまた
はＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(25)
Ｒ(26)からなる群から選択された１〜３個の置換分によ
って置換されておりそしてＲ(25)およびＲ(26)は相互に
独立して、水素、１、２、３または４個の炭素原子を有
するアルキルまたは１、２、３または４個の炭素原子を
有するパーフルオロアルキルである）である）であり、
Ｒ(14)は、水素、１、２、３、４、５、６、７または８
個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３、４、５、
６、７または８個の炭素原子を有するパーフルオロアル
キル、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有す
るアルケニルまたは−ＣnＨ2n−Ｒ(27)（式中、ｎは、
０、１、２、３または４であり、Ｒ(27)は、３、４、
５、６、７または８個の炭素原子を有するシクロアルキ
ル、フェニル、ビフェニリルまたはナフチル（フェニ
ル、ビフェニリルおよびナフチルは、置換されていない
かまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮ
Ｒ(28)Ｒ(29)からなる群から選択された１〜３個の置換
分によって置換されておりそしてＲ(28)およびＲ(29)は
相互に独立して、水素、１、２、３または４個の炭素原
子を有するアルキルまたは１、２、３または４個の炭素
原子を有するパーフルオロアルキルである）である）で
あり、Ｒ(15)は、水素、１、２、３または４個の炭素原
子を有するアルキルまたは１、２、３または４個の炭素
原子を有するパーフルオロアルキルであり、またはＲ(1
4)およびＲ(15)は、一緒になって、４または５個のメチ
レン基（１個のＣＨ2基は酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3ま
たはＮ−ベンジルにより置換されていてもよい）であ
る〕であり；置換分Ｒ(2)およびＲ(3)の１個は、水素で
あり；置換分Ｒ(2)およびＲ(3)の他のものは、それぞれ
の場合において、−ＣＨＲ(30)Ｒ(31)〔式中、Ｒ(30)
は、−(ＣＨ2)g−(ＣＨＯＨ)h−(ＣＨ2)i−(ＣＨＯＨ)k
−Ｒ(32)または−(ＣＨ2)g−Ｏ−(ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ)h−
Ｒ(24)であり、Ｒ(24)およびＲ(32)は、相互に独立して
水素またはメチルであり、ｇ、ｈおよびｉは、同一また
は異なりそして０、１、２、３または４であり、ｋは、
１、２、３または４である〕であり；または置換分Ｒ
(2)およびＲ(3)の他のものは、それぞれの場合において
−Ｃ(ＯＨ)Ｒ(33)Ｒ(34)〔式中、Ｒ(31)、Ｒ(33)および
Ｒ(34)は、同一または異なりそして水素、１、２、３ま
たは４個の炭素原子を有するアルキルであり、またはＲ
(33)およびＲ(34)は、一緒になって３、４、５または６
個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、またはＲ
(33)は−ＣＨ2ＯＨである〕であり；Ｒ(4)は、１、２、
３または４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３
または４個の炭素原子を有するアルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、
Ｂｒ、Ｉ、ＣＮまたは−(ＣＨ2)n−(ＣＦ2)o−ＣＦ
3（ｎは、０または１でありそしてｏは０、１または２
である）である。
塩に関するものである。 上記式において、Ｒ(1)は、Ｒ(13)−ＳＯmまたはＲ(14)
Ｒ(15)Ｎ−ＳＯ2−〔式中、ｍは１または２であり、Ｒ
(13)は、１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素
原子を有するアルキル、１、２、３、４、５、６、７ま
たは８個の炭素原子を有するパーフルオロアルキル、
３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアル
ケニルまたは−ＣnＨ2n−Ｒ(16)（式中、ｎは、０、
１、２、３または４であり、Ｒ(16)は、３、４、５、
６、７または８個の炭素原子を有するシクロアルキル、
フェニル、ビフェニリルまたはナフチル（フェニル、ビ
フェニリルおよびナフチルは、置換されていないかまた
はＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(25)
Ｒ(26)からなる群から選択された１〜３個の置換分によ
って置換されておりそしてＲ(25)およびＲ(26)は相互に
独立して、水素、１、２、３または４個の炭素原子を有
するアルキルまたは１、２、３または４個の炭素原子を
有するパーフルオロアルキルである）である）であり、
Ｒ(14)は、水素、１、２、３、４、５、６、７または８
個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３、４、５、
６、７または８個の炭素原子を有するパーフルオロアル
キル、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有す
るアルケニルまたは−ＣnＨ2n−Ｒ(27)（式中、ｎは、
０、１、２、３または４であり、Ｒ(27)は、３、４、
５、６、７または８個の炭素原子を有するシクロアルキ
ル、フェニル、ビフェニリルまたはナフチル（フェニ
ル、ビフェニリルおよびナフチルは、置換されていない
かまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮ
Ｒ(28)Ｒ(29)からなる群から選択された１〜３個の置換
分によって置換されておりそしてＲ(28)およびＲ(29)は
相互に独立して、水素、１、２、３または４個の炭素原
子を有するアルキルまたは１、２、３または４個の炭素
原子を有するパーフルオロアルキルである）である）で
あり、Ｒ(15)は、水素、１、２、３または４個の炭素原
子を有するアルキルまたは１、２、３または４個の炭素
原子を有するパーフルオロアルキルであり、またはＲ(1
4)およびＲ(15)は、一緒になって、４または５個のメチ
レン基（１個のＣＨ2基は酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3ま
たはＮ−ベンジルにより置換されていてもよい）であ
る〕であり；置換分Ｒ(2)およびＲ(3)の１個は、水素で
あり；置換分Ｒ(2)およびＲ(3)の他のものは、それぞれ
の場合において、−ＣＨＲ(30)Ｒ(31)〔式中、Ｒ(30)
は、−(ＣＨ2)g−(ＣＨＯＨ)h−(ＣＨ2)i−(ＣＨＯＨ)k
−Ｒ(32)または−(ＣＨ2)g−Ｏ−(ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ)h−
Ｒ(24)であり、Ｒ(24)およびＲ(32)は、相互に独立して
水素またはメチルであり、ｇ、ｈおよびｉは、同一また
は異なりそして０、１、２、３または４であり、ｋは、
１、２、３または４である〕であり；または置換分Ｒ
(2)およびＲ(3)の他のものは、それぞれの場合において
−Ｃ(ＯＨ)Ｒ(33)Ｒ(34)〔式中、Ｒ(31)、Ｒ(33)および
Ｒ(34)は、同一または異なりそして水素、１、２、３ま
たは４個の炭素原子を有するアルキルであり、またはＲ
(33)およびＲ(34)は、一緒になって３、４、５または６
個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、またはＲ
(33)は−ＣＨ2ＯＨである〕であり；Ｒ(4)は、１、２、
３または４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３
または４個の炭素原子を有するアルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、
Ｂｒ、Ｉ、ＣＮまたは−(ＣＨ2)n−(ＣＦ2)o−ＣＦ
3（ｎは、０または１でありそしてｏは０、１または２
である）である。
【０００２】Ｒ(1)が、Ｒ(13)−ＳＯ2またはＲ(14)Ｒ(1
5)Ｎ−ＳＯ2−〔式中、Ｒ(13)は、１、２、３または４
個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３または４個
の炭素原子を有するパーフルオロアルキル、３または４
個の炭素原子を有するアルケニルまたは−ＣnＨ2n−Ｒ
(16)（式中、ｎは０、１、２、３または４であり、Ｒ(1
6)は、３、４、５または６個の炭素原子を有するシクロ
アルキル、フェニル、ビフェニリルまたはナフチル（フ
ェニル、ビフェニリルおよびナフチルは、置換されてい
ないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチルまたはメトキシ
からなる群から選択された１〜３個の置換分によって置
換されている）である）であり、Ｒ(14)は、水素、１、
２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、１、
２、３または４個の炭素原子を有するパーフルオロアル
キル、３または４個の炭素原子を有するアルケニルまた
は−ＣnＨ2n−Ｒ(27)（式中、ｎは、０、１、２、３ま
たは４であり、Ｒ(27)は、３、４、５、６、７または８
個の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニル、ビフ
ェニリルまたはナフチル（フェニル、ビフェニリルおよ
びナフチルは置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ
3、メチルまたはメトキシからなる群から選択された１
〜３個の置換分によって置換されている）である）であ
り、Ｒ(15)は、水素、１、２、３または４個の炭素原子
を有するアルキルまたは１、２、３または４個の炭素原
子を有するパーフルオロアルキルであり、またはＲ(14)
およびＲ(15)は一緒になって４または５個のメチレン
（１個のＣＨ2基は、酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3または
Ｎ−ベンジルにより置換されていてもよい）である〕で
あり；置換分Ｒ(2)およびＲ(3)の１個が水素であり；置
換分Ｒ(2)およびＲ(3)の他のものが、それぞれの場合に
おいて、−ＣＨＲ(30)Ｒ(31)〔式中、Ｒ(30)は−(Ｃ
Ｈ2)g−(ＣＨＯＨ)h−(ＣＨ2)i−(ＣＨＯＨ)k−Ｒ(32)
または−(ＣＨ2)g−Ｏ−(ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ)h−Ｒ(24)で
あり、Ｒ(24)およびＲ(32)は、相互に独立して水素また
はメチルであり、ｇ、ｈおよびｉは、同一または異なり
そして０、１または２であり、ｋは、１または２であ
る〕であり；または置換分Ｒ(2)およびＲ(3)の他のもの
が、それぞれの場合において−Ｃ(ＯＨ)Ｒ(33)Ｒ(34)
〔式中、Ｒ(33)およびＲ(34)は、同一または異なりそし
て水素または１、２、３または４個の炭素原子を有する
アルキルであり、またはＲ(33)およびＲ(34)は、一緒に
なって３、４、５または６個の炭素原子を有するシクロ
アルキルであり、またはＲ(33)は−ＣＨ2ＯＨである〕
であり；Ｒ(4)が、１、２、３または４個の炭素原子を
有するアルキル、１、２、３または４個の炭素原子を有
するアルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮまたは(ＣＦ2)o−ＣＦ
3（式中、ｏは０、１または２である）である式Ｉの化
合物およびその医薬的に許容し得る塩が、好ましい。
5)Ｎ−ＳＯ2−〔式中、Ｒ(13)は、１、２、３または４
個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３または４個
の炭素原子を有するパーフルオロアルキル、３または４
個の炭素原子を有するアルケニルまたは−ＣnＨ2n−Ｒ
(16)（式中、ｎは０、１、２、３または４であり、Ｒ(1
6)は、３、４、５または６個の炭素原子を有するシクロ
アルキル、フェニル、ビフェニリルまたはナフチル（フ
ェニル、ビフェニリルおよびナフチルは、置換されてい
ないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチルまたはメトキシ
からなる群から選択された１〜３個の置換分によって置
換されている）である）であり、Ｒ(14)は、水素、１、
２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、１、
２、３または４個の炭素原子を有するパーフルオロアル
キル、３または４個の炭素原子を有するアルケニルまた
は−ＣnＨ2n−Ｒ(27)（式中、ｎは、０、１、２、３ま
たは４であり、Ｒ(27)は、３、４、５、６、７または８
個の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニル、ビフ
ェニリルまたはナフチル（フェニル、ビフェニリルおよ
びナフチルは置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ
3、メチルまたはメトキシからなる群から選択された１
〜３個の置換分によって置換されている）である）であ
り、Ｒ(15)は、水素、１、２、３または４個の炭素原子
を有するアルキルまたは１、２、３または４個の炭素原
子を有するパーフルオロアルキルであり、またはＲ(14)
およびＲ(15)は一緒になって４または５個のメチレン
（１個のＣＨ2基は、酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3または
Ｎ−ベンジルにより置換されていてもよい）である〕で
あり；置換分Ｒ(2)およびＲ(3)の１個が水素であり；置
換分Ｒ(2)およびＲ(3)の他のものが、それぞれの場合に
おいて、−ＣＨＲ(30)Ｒ(31)〔式中、Ｒ(30)は−(Ｃ
Ｈ2)g−(ＣＨＯＨ)h−(ＣＨ2)i−(ＣＨＯＨ)k−Ｒ(32)
または−(ＣＨ2)g−Ｏ−(ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ)h−Ｒ(24)で
あり、Ｒ(24)およびＲ(32)は、相互に独立して水素また
はメチルであり、ｇ、ｈおよびｉは、同一または異なり
そして０、１または２であり、ｋは、１または２であ
る〕であり；または置換分Ｒ(2)およびＲ(3)の他のもの
が、それぞれの場合において−Ｃ(ＯＨ)Ｒ(33)Ｒ(34)
〔式中、Ｒ(33)およびＲ(34)は、同一または異なりそし
て水素または１、２、３または４個の炭素原子を有する
アルキルであり、またはＲ(33)およびＲ(34)は、一緒に
なって３、４、５または６個の炭素原子を有するシクロ
アルキルであり、またはＲ(33)は−ＣＨ2ＯＨである〕
であり；Ｒ(4)が、１、２、３または４個の炭素原子を
有するアルキル、１、２、３または４個の炭素原子を有
するアルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮまたは(ＣＦ2)o−ＣＦ
3（式中、ｏは０、１または２である）である式Ｉの化
合物およびその医薬的に許容し得る塩が、好ましい。
【０００３】Ｒ(1)が、Ｒ(13)−ＳＯ2（式中、Ｒ(13)
は、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル
である）であり；置換分Ｒ(2)およびＲ(3)の１個が、水
素であり；そして置換分Ｒ(2)およびＲ(3)の他のもの
が、それぞれの場合において、−Ｃ(ＯＨ)(ＣＨ3)−Ｃ
Ｈ2ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ3)−ＣＨ2ＯＨまたはＣ(ＯＨ)(Ｃ
Ｈ3)2であり；Ｒ(4)が、１、２、３または４個の炭素原
子を有するアルキル、１、２、３または４個の炭素原子
を有するアルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮまたは−ＣＦ3で
ある式Ｉの化合物およびその医薬的に許容し得る塩が、
非常に特に好ましい。
は、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル
である）であり；置換分Ｒ(2)およびＲ(3)の１個が、水
素であり；そして置換分Ｒ(2)およびＲ(3)の他のもの
が、それぞれの場合において、−Ｃ(ＯＨ)(ＣＨ3)−Ｃ
Ｈ2ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ3)−ＣＨ2ＯＨまたはＣ(ＯＨ)(Ｃ
Ｈ3)2であり；Ｒ(4)が、１、２、３または４個の炭素原
子を有するアルキル、１、２、３または４個の炭素原子
を有するアルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮまたは−ＣＦ3で
ある式Ｉの化合物およびその医薬的に許容し得る塩が、
非常に特に好ましい。
【０００４】１、２、３、４、５、６、７、８または９
個の炭素原子を有するヘテロアリールは、１個または２
個以上のＣＨ基がＮによって置換されているそして（ま
たは）少なくとも２個の隣接ＣＨ基が、Ｓ、ＮＨまたＯ
によって置換されている（５−員の芳香族環の形成を伴
う）フェニルまたはナフチルから誘導された基であると
理解されるべきである。さらに、二環式基の縮合部位に
おける一方または両方の原子は、またＮ原子（インドリ
ジニルのように）であってもよい。特に、フラニル、チ
エニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリア
ゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリ
ル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピラジニ
ル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダ
ゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノ
キサリニル、キナゾリニルおよびシンノリニルが、１、
２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有
するヘテロアリールであるとみなされる。
個の炭素原子を有するヘテロアリールは、１個または２
個以上のＣＨ基がＮによって置換されているそして（ま
たは）少なくとも２個の隣接ＣＨ基が、Ｓ、ＮＨまたＯ
によって置換されている（５−員の芳香族環の形成を伴
う）フェニルまたはナフチルから誘導された基であると
理解されるべきである。さらに、二環式基の縮合部位に
おける一方または両方の原子は、またＮ原子（インドリ
ジニルのように）であってもよい。特に、フラニル、チ
エニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリア
ゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリ
ル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピラジニ
ル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダ
ゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノ
キサリニル、キナゾリニルおよびシンノリニルが、１、
２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有
するヘテロアリールであるとみなされる。
【０００５】置換分Ｒ(1)〜Ｒ(4)の１個が１個または２
個以上の不斉中心を有する場合は、これらはＳまたはＲ
配置にあることができる。化合物は、光学的異性体とし
て、ジアステレオマーとして、ラセミ体としてまたはこ
れらの混合物として存在することができる。アルキル基
は、直鎖状または分枝鎖状であることができる。
個以上の不斉中心を有する場合は、これらはＳまたはＲ
配置にあることができる。化合物は、光学的異性体とし
て、ジアステレオマーとして、ラセミ体としてまたはこ
れらの混合物として存在することができる。アルキル基
は、直鎖状または分枝鎖状であることができる。
【０００６】本発明は、式II
【化４】 （式中、Ｒ(1)〜Ｒ(4)は、上述した意義を有しそしてＬ
は求核的に容易に置換することのできる脱離基である）
の化合物をグアニジンと反応させることからなる式Ｉの
化合物の製法に関するものである。
は求核的に容易に置換することのできる脱離基である）
の化合物をグアニジンと反応させることからなる式Ｉの
化合物の製法に関するものである。
【０００７】Ｌが、アルコキシ基、好ましくはメトキシ
基、フェノキシ基、フェニルチオ基、メチルチオ基、２
−ピリジルチオ基または窒素複素環、好ましくは１−イ
ミダゾリルである式IIの活性化酸誘導体は、有利にはそ
れ自体既知の方法で、基をなすカルボニルクロライド
（式II、Ｌ＝Ｃｌ）から得られる。このカルボニルクロ
ライドは、それ自体既知の方法で、例えば塩化チオニル
を使用して基をなすカルボン酸（式II、Ｌ＝ＯＨ）から
製造することができる。
基、フェノキシ基、フェニルチオ基、メチルチオ基、２
−ピリジルチオ基または窒素複素環、好ましくは１−イ
ミダゾリルである式IIの活性化酸誘導体は、有利にはそ
れ自体既知の方法で、基をなすカルボニルクロライド
（式II、Ｌ＝Ｃｌ）から得られる。このカルボニルクロ
ライドは、それ自体既知の方法で、例えば塩化チオニル
を使用して基をなすカルボン酸（式II、Ｌ＝ＯＨ）から
製造することができる。
【０００８】式II（Ｌ＝Ｃｌ）のカルボニルクロライド
のほかに、式IIの他の活性化酸誘導体は、それ自体既知
の方法で、基をなす安息香酸誘導体（式II、Ｌ＝ＯＨ）
から直接製造することもできる。例えば、式II（Ｌ＝Ｏ
ＣＨ3）のメチルエステルは、メタノール中でガス状Ｈ
Ｃｌで処理することによって得られ、式II（Ｌ＝１−イ
ミダゾリル）のイミダゾリドは、カルボニルジイミダゾ
ールで処理することによって得られ〔Staab, Angew. Ch
em. Int. Ed. Engl. 1, 351-367(1962)〕そして混成無
水物は、不活性溶剤中でトリエチルアミンの存在下にお
いてＣｌ−ＣＯＯＣ2Ｈ5または塩化トシルを使用して得
られる。そしてまた、安息香酸の活性化は、ジシクロヘ
キシルカルボジイミド（ＤＣＣ）またはＯ−〔（シアノ
−（エトキシカルボニル）−メチレン）アミノ〕−１,
１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレ
ート(“ＴＯＴＵ")〔Proceedings of the 21st Europea
nPeptide Symposium, Peptides 1990, Editors E. Gira
lt and D. Andreu, Escom, Leiden, 1991〕を使用して
実施することができる。式IIの活性化カルボン酸誘導体
を製造する多数の適当な方法が、J. March, Advanced O
rganic Chemistry,Third Edition(John Wiley & Sons,
1985）の３５０頁における引用された情報文献に記載さ
れている。
のほかに、式IIの他の活性化酸誘導体は、それ自体既知
の方法で、基をなす安息香酸誘導体（式II、Ｌ＝ＯＨ）
から直接製造することもできる。例えば、式II（Ｌ＝Ｏ
ＣＨ3）のメチルエステルは、メタノール中でガス状Ｈ
Ｃｌで処理することによって得られ、式II（Ｌ＝１−イ
ミダゾリル）のイミダゾリドは、カルボニルジイミダゾ
ールで処理することによって得られ〔Staab, Angew. Ch
em. Int. Ed. Engl. 1, 351-367(1962)〕そして混成無
水物は、不活性溶剤中でトリエチルアミンの存在下にお
いてＣｌ−ＣＯＯＣ2Ｈ5または塩化トシルを使用して得
られる。そしてまた、安息香酸の活性化は、ジシクロヘ
キシルカルボジイミド（ＤＣＣ）またはＯ−〔（シアノ
−（エトキシカルボニル）−メチレン）アミノ〕−１,
１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレ
ート(“ＴＯＴＵ")〔Proceedings of the 21st Europea
nPeptide Symposium, Peptides 1990, Editors E. Gira
lt and D. Andreu, Escom, Leiden, 1991〕を使用して
実施することができる。式IIの活性化カルボン酸誘導体
を製造する多数の適当な方法が、J. March, Advanced O
rganic Chemistry,Third Edition(John Wiley & Sons,
1985）の３５０頁における引用された情報文献に記載さ
れている。
【０００９】式IIの活性化カルボン酸誘導体とグアニジ
ンとの反応は、それ自体既知の方法で、プロトン性また
は非プロトン性の極性の不活性有機溶剤中で行われる。
これに関連して、安息香酸メチル（II、Ｌ＝ＯＭｅ）を
グアニジンと反応させる場合に、２０℃〜溶剤の沸騰温
度におけるメタノール、イソプロパノールまたはＴＨＦ
が価値あるものであることが証明された。化合物IIと塩
でない遊離のグアニジンとの反応の大部分は、非プロト
ン性の不活性溶剤、例えばＴＨＦ、ジメトキシエタンま
たはジオキサン中で有利に実施される。しかしながら、
ＮａＯＨのような塩基を使用するときは、化合物IIとグ
アニジンとの反応において、水を溶剤として使用するこ
ともできる。
ンとの反応は、それ自体既知の方法で、プロトン性また
は非プロトン性の極性の不活性有機溶剤中で行われる。
これに関連して、安息香酸メチル（II、Ｌ＝ＯＭｅ）を
グアニジンと反応させる場合に、２０℃〜溶剤の沸騰温
度におけるメタノール、イソプロパノールまたはＴＨＦ
が価値あるものであることが証明された。化合物IIと塩
でない遊離のグアニジンとの反応の大部分は、非プロト
ン性の不活性溶剤、例えばＴＨＦ、ジメトキシエタンま
たはジオキサン中で有利に実施される。しかしながら、
ＮａＯＨのような塩基を使用するときは、化合物IIとグ
アニジンとの反応において、水を溶剤として使用するこ
ともできる。
【００１０】Ｌ＝Ｃｌであるときは、反応は、ハロゲン
化水素酸を除去するために、酸捕捉剤の存在下におい
て、例えば過剰のグアニジンの形態において有利に実施
される。式IIの基をなす安息香酸誘導体の若干は、既知
でありそして文献に記載されている。式IIの未知の化合
物は、文献から知られている方法を使用して製造するこ
とができる。得られた安息香酸は、上述した方法の変形
方法の一つの方法によって化合物Ｉに変換される。
化水素酸を除去するために、酸捕捉剤の存在下におい
て、例えば過剰のグアニジンの形態において有利に実施
される。式IIの基をなす安息香酸誘導体の若干は、既知
でありそして文献に記載されている。式IIの未知の化合
物は、文献から知られている方法を使用して製造するこ
とができる。得られた安息香酸は、上述した方法の変形
方法の一つの方法によって化合物Ｉに変換される。
【００１１】若干の置換分は、例えば有機スタンナン、
有機ボロン酸または有機ボラン、または有機銅または有
機亜鉛化合物を使用したアリールハライドまたはアリー
ルトリフレートのパラジウム−仲介クロス−カップリン
グに対して文献から知られている方法を使用して、２、
３、４および５−位に導入される。一般にベンゾイルグ
アニジンＩは弱塩基でありそして酸と結合して塩を形成
することができる。適当な酸付加塩は、すべての医薬的
に許容し得る酸の塩、例えばハロゲン化水素酸塩、特に
塩酸塩、乳酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酢酸
塩、燐酸塩、メチルスルホン酸塩およびｐ−トルエンス
ルホン酸塩である。
有機ボロン酸または有機ボラン、または有機銅または有
機亜鉛化合物を使用したアリールハライドまたはアリー
ルトリフレートのパラジウム−仲介クロス−カップリン
グに対して文献から知られている方法を使用して、２、
３、４および５−位に導入される。一般にベンゾイルグ
アニジンＩは弱塩基でありそして酸と結合して塩を形成
することができる。適当な酸付加塩は、すべての医薬的
に許容し得る酸の塩、例えばハロゲン化水素酸塩、特に
塩酸塩、乳酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酢酸
塩、燐酸塩、メチルスルホン酸塩およびｐ−トルエンス
ルホン酸塩である。
【００１２】化合物Ｉは置換されたアシルグアニジンで
ある。ＥＰ−Ａ ６４０ ５８８Ａ１は、同様な構造を有
するベンゾイルグアニジンを開示しているけれども、こ
れらのベンゾイルグアニジンは、本発明の化合物が常に
有しているアルキルスルホニルまたはアルキルスルファ
モイル基を有していない。ＥＰ−Ａ ６９９ ６６０はま
た、オルト−置換されたベンゾイルグアニジンに関する
ものであるけれども、これらのベンゾイルグアニジン
は、Ｒ(2)またはＲ(3)置換分における本発明によるヒド
ロキシル基を有していない。
ある。ＥＰ−Ａ ６４０ ５８８Ａ１は、同様な構造を有
するベンゾイルグアニジンを開示しているけれども、こ
れらのベンゾイルグアニジンは、本発明の化合物が常に
有しているアルキルスルホニルまたはアルキルスルファ
モイル基を有していない。ＥＰ−Ａ ６９９ ６６０はま
た、オルト−置換されたベンゾイルグアニジンに関する
ものであるけれども、これらのベンゾイルグアニジン
は、Ｒ(2)またはＲ(3)置換分における本発明によるヒド
ロキシル基を有していない。
【００１３】ドイツ特許出願１９６ ０８ １６２.９
（ＨＯＥ ９６／Ｆ ０４２）は、またオルト−置換され
たベンゾイルグアニジンを提案しているけれども、これ
らのベンゾイルグアニジンはアルキルスルホニル基を含
有していない。既知の化合物に比較して、本発明による
化合物は、Ｎａ+／Ｈ+交換の阻害において顕著に高い活
性度を有しそして非常に良好な水溶性を有している。
（ＨＯＥ ９６／Ｆ ０４２）は、またオルト−置換され
たベンゾイルグアニジンを提案しているけれども、これ
らのベンゾイルグアニジンはアルキルスルホニル基を含
有していない。既知の化合物に比較して、本発明による
化合物は、Ｎａ+／Ｈ+交換の阻害において顕著に高い活
性度を有しそして非常に良好な水溶性を有している。
【００１４】既知化合物と同様に、本発明の化合物は、
望ましくないそして不利な塩利尿性（salidiuretic pro
perties）を有していないが、例えば酸素欠乏症状に関
連して起きる病気の治療に対して重要であるような非常
に良好な抗不整脈性を有している。化合物の薬理学的性
質の結果として、本発明の化合物は、梗塞予防および梗
塞治療および狭心症の治療に対する心臓保護成分を有す
る抗不整脈薬剤として顕著に適している。これに関連し
て、化合物はまた、虚血的に誘発される損傷の発生、特
に虚血的に誘発される心臓不整脈の引き金に関連する病
理生理学的プロセスを予防的に阻止または強力に減少す
る。病理学的低酸素および虚血情況に対する化合物の保
護作用のために、式Ｉの新規な化合物は、細胞のＮａ+
／Ｈ+交換機構の阻害の結果として、虚血により起きる
すべての急性または慢性損傷またはそれによって一次的
または二次的に誘発される病気の治療に対する薬剤とし
て使用することができる。これは、外科介入、例えば器
官移植における薬剤としての化合物の使用に関係する。
この場合において、化合物は、除去前および除去中の供
与者の器官の保護、ならびに、例えば生理学的浴液によ
る処理中または該浴液中における貯蔵中そしてまた患者
の体への移行中の除去された器官の保護に対して使用す
ることができる。化合物はまた、例えば心臓および末梢
血管における血管形成術外科介入の遂行中の価値のある
保護薬剤である。虚血的に誘発される損傷に対する化合
物の保護作用によって、化合物はまた、神経系、特にＣ
ＮＳの虚血症を治療する薬剤として適している。この場
合、化合物は、例えば発作または脳浮腫の治療に適して
いる。さらに、式Ｉの新規な化合物はまた、例えばアレ
ルギー性、心臓性、血液量不足および細菌性ショックの
ような形態のショックの治療に適している。
望ましくないそして不利な塩利尿性（salidiuretic pro
perties）を有していないが、例えば酸素欠乏症状に関
連して起きる病気の治療に対して重要であるような非常
に良好な抗不整脈性を有している。化合物の薬理学的性
質の結果として、本発明の化合物は、梗塞予防および梗
塞治療および狭心症の治療に対する心臓保護成分を有す
る抗不整脈薬剤として顕著に適している。これに関連し
て、化合物はまた、虚血的に誘発される損傷の発生、特
に虚血的に誘発される心臓不整脈の引き金に関連する病
理生理学的プロセスを予防的に阻止または強力に減少す
る。病理学的低酸素および虚血情況に対する化合物の保
護作用のために、式Ｉの新規な化合物は、細胞のＮａ+
／Ｈ+交換機構の阻害の結果として、虚血により起きる
すべての急性または慢性損傷またはそれによって一次的
または二次的に誘発される病気の治療に対する薬剤とし
て使用することができる。これは、外科介入、例えば器
官移植における薬剤としての化合物の使用に関係する。
この場合において、化合物は、除去前および除去中の供
与者の器官の保護、ならびに、例えば生理学的浴液によ
る処理中または該浴液中における貯蔵中そしてまた患者
の体への移行中の除去された器官の保護に対して使用す
ることができる。化合物はまた、例えば心臓および末梢
血管における血管形成術外科介入の遂行中の価値のある
保護薬剤である。虚血的に誘発される損傷に対する化合
物の保護作用によって、化合物はまた、神経系、特にＣ
ＮＳの虚血症を治療する薬剤として適している。この場
合、化合物は、例えば発作または脳浮腫の治療に適して
いる。さらに、式Ｉの新規な化合物はまた、例えばアレ
ルギー性、心臓性、血液量不足および細菌性ショックの
ような形態のショックの治療に適している。
【００１５】さらに、式Ｉの新規な化合物は、細胞の増
殖、例えば線維芽細胞増殖および血管の平滑筋細胞の増
殖に対する強力な阻害作用によって特徴づけられる。こ
のために、式Ｉの化合物は、細胞増殖が一次的または二
次的原因を構成する病気に対する価値ある治療剤であり
そしてそれ故に、化合物は、抗アテローム性動脈硬化症
剤としておよび糖尿病後発併発症、癌疾患、線維症疾
患、例えば肺線維症、肝線維症または腎線維症、器官肥
大および過形成、特に前立腺過形成または前立腺肥大に
対する剤として使用することができる。
殖、例えば線維芽細胞増殖および血管の平滑筋細胞の増
殖に対する強力な阻害作用によって特徴づけられる。こ
のために、式Ｉの化合物は、細胞増殖が一次的または二
次的原因を構成する病気に対する価値ある治療剤であり
そしてそれ故に、化合物は、抗アテローム性動脈硬化症
剤としておよび糖尿病後発併発症、癌疾患、線維症疾
患、例えば肺線維症、肝線維症または腎線維症、器官肥
大および過形成、特に前立腺過形成または前立腺肥大に
対する剤として使用することができる。
【００１６】新規な化合物は、多数の疾患（本態性高血
圧症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病など）において
例えば赤血球、血小板または白血球におけるような容易
に測定できる細胞においても上昇する細胞のナトリウム
−プロトン交互輸送機構（Ｎａ+／Ｈ+交換体）の有効な
阻害剤である。それ故に、新規な化合物は、例えば特定
の形態の高血圧そしてまたアテローム性動脈硬化症、糖
尿病、増殖性疾患などを測定および識別する診断薬とし
て使用されるすぐれた且つ簡単な科学的道具（tool）と
して適している。さらに、式Ｉの化合物は、高血圧、例
えば本態性高血圧の発生を予防する予防的治療に適して
いる。
圧症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病など）において
例えば赤血球、血小板または白血球におけるような容易
に測定できる細胞においても上昇する細胞のナトリウム
−プロトン交互輸送機構（Ｎａ+／Ｈ+交換体）の有効な
阻害剤である。それ故に、新規な化合物は、例えば特定
の形態の高血圧そしてまたアテローム性動脈硬化症、糖
尿病、増殖性疾患などを測定および識別する診断薬とし
て使用されるすぐれた且つ簡単な科学的道具（tool）と
して適している。さらに、式Ｉの化合物は、高血圧、例
えば本態性高血圧の発生を予防する予防的治療に適して
いる。
【００１７】さらに、式Ｉの化合物は、血清リポ蛋白に
対して好都合な作用を示すということが見出された。一
般に、過度に高い血中脂質値、いわゆる高リポ蛋白血症
は血管における動脈硬化変化の発生、特に冠動脈心疾患
に対する重大な危険因子を構成するということが認めら
れている。それ故に、アテローム性動脈硬化変化の予防
および退行に対して、上昇した血清リポ蛋白の低下は非
常に重要である。全血清コレステロールの減少に加え
て、この全コレステロールの特定のアテローム発生脂質
フラクションはアテローム発生危険因子であるので、こ
れらの脂質フラクション、特に低密度リポ蛋白（ＬＤ
Ｌ）および非常に低い密度のリポ蛋白（ＶＬＤＬ）の割
合の低下は特に重要である。これに反して、高密度リポ
蛋白は、冠動脈心疾患に対して保護機能を示す。したが
って、脂血低下剤は、全コレステロールを低下すること
ができるばかりでなく、特にＶＬＤＬおよびＬＤＬ血清
コレステロールフラクションをも低下することができる
管である。式Ｉの化合物は、血清脂質レベルに対する作
用に関して、価値のある治療的に利用できる性質を示す
ということが見出された。すなわち、式Ｉの化合物は、
例えばコレステロールおよび脂質に富んだ食物の増加し
た栄養摂取の結果としてのまたは病理学的代謝変化、例
えば遺伝学的に関連した高脂血症において観察され得る
ようなＬＤＬおよびＶＬＤＬの上昇した血清濃度を有意
に減少する。それ故に、式Ｉの化合物は、原因となる危
険因子を排除するので、アテローム性動脈硬化変化の予
防および退行に対して使用することができる。これら
は、一次的な高脂血症のみならず、例えば糖尿病に関連
して起こるようなある二次的な高脂血症をも包含する。
さらに、式Ｉの化合物は、代謝異常によって誘発される
梗塞の明瞭な減少および特に誘発された梗塞の大きさお
よびその激しさの程度の有意な減少を与える。さらに、
式Ｉの化合物は、代謝異常によって誘発される内皮損傷
による損傷に対して有効な保護を与える。内皮機能不全
の症候群に対して血管を保護することができる結果とし
て、式Ｉの化合物は、冠動脈血管痙攣、アテローム発
生、アテローム性動脈硬化症、左心室肥大、拡張型心筋
症および血栓疾患の予防および治療に対する価値ある薬
剤である。
対して好都合な作用を示すということが見出された。一
般に、過度に高い血中脂質値、いわゆる高リポ蛋白血症
は血管における動脈硬化変化の発生、特に冠動脈心疾患
に対する重大な危険因子を構成するということが認めら
れている。それ故に、アテローム性動脈硬化変化の予防
および退行に対して、上昇した血清リポ蛋白の低下は非
常に重要である。全血清コレステロールの減少に加え
て、この全コレステロールの特定のアテローム発生脂質
フラクションはアテローム発生危険因子であるので、こ
れらの脂質フラクション、特に低密度リポ蛋白（ＬＤ
Ｌ）および非常に低い密度のリポ蛋白（ＶＬＤＬ）の割
合の低下は特に重要である。これに反して、高密度リポ
蛋白は、冠動脈心疾患に対して保護機能を示す。したが
って、脂血低下剤は、全コレステロールを低下すること
ができるばかりでなく、特にＶＬＤＬおよびＬＤＬ血清
コレステロールフラクションをも低下することができる
管である。式Ｉの化合物は、血清脂質レベルに対する作
用に関して、価値のある治療的に利用できる性質を示す
ということが見出された。すなわち、式Ｉの化合物は、
例えばコレステロールおよび脂質に富んだ食物の増加し
た栄養摂取の結果としてのまたは病理学的代謝変化、例
えば遺伝学的に関連した高脂血症において観察され得る
ようなＬＤＬおよびＶＬＤＬの上昇した血清濃度を有意
に減少する。それ故に、式Ｉの化合物は、原因となる危
険因子を排除するので、アテローム性動脈硬化変化の予
防および退行に対して使用することができる。これら
は、一次的な高脂血症のみならず、例えば糖尿病に関連
して起こるようなある二次的な高脂血症をも包含する。
さらに、式Ｉの化合物は、代謝異常によって誘発される
梗塞の明瞭な減少および特に誘発された梗塞の大きさお
よびその激しさの程度の有意な減少を与える。さらに、
式Ｉの化合物は、代謝異常によって誘発される内皮損傷
による損傷に対して有効な保護を与える。内皮機能不全
の症候群に対して血管を保護することができる結果とし
て、式Ｉの化合物は、冠動脈血管痙攣、アテローム発
生、アテローム性動脈硬化症、左心室肥大、拡張型心筋
症および血栓疾患の予防および治療に対する価値ある薬
剤である。
【００１８】それ故に、上述した化合物は、高コレステ
ロール血症の治療用の医薬の製造、アテローム発生の予
防用の医薬の製造、アテローム性動脈硬化症の予防およ
び治療用の医薬の製造、上昇したコレステロールのレベ
ルにより起こる病気の予防および治療用の医薬の製造、
内皮機能不全により起こる病気の予防および治療用の医
薬の製造、アテローム性動脈硬化症−誘発高血圧の予防
および治療用の医薬の製造、アテローム性動脈硬化症−
誘発血栓症の予防および治療用の医薬の製造、高コレス
テロール血症および内皮機能不全によって誘発される虚
血損傷および虚血後再灌流損傷の予防および治療用の医
薬の製造、高コレステロール血症および内皮機能不全に
より誘発される心臓肥大および心筋症の予防および治療
用の医薬の製造、高コレステロール血症および内皮機能
不全によって誘発される冠動脈血管痙攣および心筋梗塞
の予防および治療用の医薬の製造、血圧低下化合物、好
ましくはアンジオテンシン−変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤
およびアンジオテンシン受容体アンタゴニストと組み合
わせた上述した病気の治療用の医薬の製造、式ＩのＮＨ
Ｅ阻害剤と血中脂質レベル低下活性化合物、好ましくは
ＨＭＧ−ＣｏＡ−レダクターゼ阻害剤（例えばロバスタ
チンまたはプラバスタチン）との配合剤（後者は、脂血
低下作用に与えそしてそれによって式ＩのＮＨＥ阻害剤
の脂血低下性を増加しそして活性化合物の増加した作用
および減少された使用を与える都合のよい配合剤である
ことが証明された）の製造に有利に使用される。
ロール血症の治療用の医薬の製造、アテローム発生の予
防用の医薬の製造、アテローム性動脈硬化症の予防およ
び治療用の医薬の製造、上昇したコレステロールのレベ
ルにより起こる病気の予防および治療用の医薬の製造、
内皮機能不全により起こる病気の予防および治療用の医
薬の製造、アテローム性動脈硬化症−誘発高血圧の予防
および治療用の医薬の製造、アテローム性動脈硬化症−
誘発血栓症の予防および治療用の医薬の製造、高コレス
テロール血症および内皮機能不全によって誘発される虚
血損傷および虚血後再灌流損傷の予防および治療用の医
薬の製造、高コレステロール血症および内皮機能不全に
より誘発される心臓肥大および心筋症の予防および治療
用の医薬の製造、高コレステロール血症および内皮機能
不全によって誘発される冠動脈血管痙攣および心筋梗塞
の予防および治療用の医薬の製造、血圧低下化合物、好
ましくはアンジオテンシン−変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤
およびアンジオテンシン受容体アンタゴニストと組み合
わせた上述した病気の治療用の医薬の製造、式ＩのＮＨ
Ｅ阻害剤と血中脂質レベル低下活性化合物、好ましくは
ＨＭＧ−ＣｏＡ−レダクターゼ阻害剤（例えばロバスタ
チンまたはプラバスタチン）との配合剤（後者は、脂血
低下作用に与えそしてそれによって式ＩのＮＨＥ阻害剤
の脂血低下性を増加しそして活性化合物の増加した作用
および減少された使用を与える都合のよい配合剤である
ことが証明された）の製造に有利に使用される。
【００１９】それ故に、上昇した血中脂質レベルを低下
する新規な薬剤としての式Ｉのナトリウム−プロトン交
換阻害剤の投与ならびにナトリウム−プロトン交換阻害
剤と血圧低下および（または）脂血低下薬剤との配合剤
もクレームされる。これに関連して、化合物Ｉを含有す
る医薬は、経口的に、非経口的に、静脈内的に、直腸的
にまたは吸入によって投与することができそして好まし
い投与方法は、特定の疾患の症状に依存する。これに関
連して、化合物Ｉは、単独でまたは医薬補助物質と一緒
に、家畜医薬およびヒトの医薬に使用することができ
る。
する新規な薬剤としての式Ｉのナトリウム−プロトン交
換阻害剤の投与ならびにナトリウム−プロトン交換阻害
剤と血圧低下および（または）脂血低下薬剤との配合剤
もクレームされる。これに関連して、化合物Ｉを含有す
る医薬は、経口的に、非経口的に、静脈内的に、直腸的
にまたは吸入によって投与することができそして好まし
い投与方法は、特定の疾患の症状に依存する。これに関
連して、化合物Ｉは、単独でまたは医薬補助物質と一緒
に、家畜医薬およびヒトの医薬に使用することができ
る。
【００２０】望ましい医薬処方に適した補助物質は、専
門的知識を基にして当業者によく知られている。溶剤、
ゲル−形成剤、坐剤基剤、錠剤補助物質および他の活性
化合物賦形剤のほかに、例えば抗酸化剤、分散剤、乳化
剤、泡止め剤、風味矯正剤、防腐剤、可溶化剤または染
料を使用することができる。経口的使用に対する形態を
製造するためには、活性化合物を、この目的に適した添
加剤、例えば担体物質、安定剤または不活性希釈剤と混
合しそして慣用の方法を使用して、投与に適した形態、
例えば錠剤、被覆錠剤、硬質ゼラチンカプセルまたは水
性、アルコール性または油性溶液に変換する。例えば、
アラビアゴム、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウ
ム、燐酸カリウム、ラクトース、グルコースまたは澱
粉、特にとうもろこし澱粉を、不活性担体として使用す
ることができる。これに関連して、製造は、乾式または
湿式顆粒として行うことができる。適当な油性担体物質
または溶剤の例は、植物または動物油、例えばヒマワリ
油またはタラ−肝油である。
門的知識を基にして当業者によく知られている。溶剤、
ゲル−形成剤、坐剤基剤、錠剤補助物質および他の活性
化合物賦形剤のほかに、例えば抗酸化剤、分散剤、乳化
剤、泡止め剤、風味矯正剤、防腐剤、可溶化剤または染
料を使用することができる。経口的使用に対する形態を
製造するためには、活性化合物を、この目的に適した添
加剤、例えば担体物質、安定剤または不活性希釈剤と混
合しそして慣用の方法を使用して、投与に適した形態、
例えば錠剤、被覆錠剤、硬質ゼラチンカプセルまたは水
性、アルコール性または油性溶液に変換する。例えば、
アラビアゴム、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウ
ム、燐酸カリウム、ラクトース、グルコースまたは澱
粉、特にとうもろこし澱粉を、不活性担体として使用す
ることができる。これに関連して、製造は、乾式または
湿式顆粒として行うことができる。適当な油性担体物質
または溶剤の例は、植物または動物油、例えばヒマワリ
油またはタラ−肝油である。
【００２１】皮下または静脈内投与に際しては、活性化
合物を、必要な場合はこの目的に対して慣用の物質、例
えば可溶化剤、乳化剤または追加的な補助物質と一緒
に、溶液、懸濁液またはエマルジョンにする。適当な溶
剤の例は、水、生理学的塩化ナトリウム溶液またはアル
コール、例えばエタノール、プロパノールまたはグリセ
ロールおよびさらに、糖溶液、例えばグルコースまたは
マンニトール溶液またはさもなければ、これらの種々な
溶剤の混合物である。エーロゾルまたはスプレの形態で
投与される適当な医薬処方の例は、特にエタノールまた
は水またはこのような溶剤の混合物のような医薬的に害
のない溶剤中の式Ｉの活性化合物の溶液、懸濁液または
エマルジョンである。
合物を、必要な場合はこの目的に対して慣用の物質、例
えば可溶化剤、乳化剤または追加的な補助物質と一緒
に、溶液、懸濁液またはエマルジョンにする。適当な溶
剤の例は、水、生理学的塩化ナトリウム溶液またはアル
コール、例えばエタノール、プロパノールまたはグリセ
ロールおよびさらに、糖溶液、例えばグルコースまたは
マンニトール溶液またはさもなければ、これらの種々な
溶剤の混合物である。エーロゾルまたはスプレの形態で
投与される適当な医薬処方の例は、特にエタノールまた
は水またはこのような溶剤の混合物のような医薬的に害
のない溶剤中の式Ｉの活性化合物の溶液、懸濁液または
エマルジョンである。
【００２２】必要に応じて、処方は、また、他の医薬補
助物質、例えば界面活性剤、乳化剤および安定剤ならび
に発射ガスを含有することができる。このような製剤
は、慣用的に、約０.１〜１０重量％、特に約０.３〜３
重量％の濃度で活性化合物を含有する。投与されるべき
式Ｉの活性化合物の投与量および投与の頻度は、使用さ
れる化合物の作用の強度および時間、さらにまた、処理
される疾患の性質および程度、ならびに処理される哺乳
動物の性別、年令、体重および個々の応答に依存する。
助物質、例えば界面活性剤、乳化剤および安定剤ならび
に発射ガスを含有することができる。このような製剤
は、慣用的に、約０.１〜１０重量％、特に約０.３〜３
重量％の濃度で活性化合物を含有する。投与されるべき
式Ｉの活性化合物の投与量および投与の頻度は、使用さ
れる化合物の作用の強度および時間、さらにまた、処理
される疾患の性質および程度、ならびに処理される哺乳
動物の性別、年令、体重および個々の応答に依存する。
【００２３】平均して、体重約７５kgの患者の場合にお
ける式Ｉの化合物の一日当りの投与量は、体重１kg当り
少なくとも０.００１mg／kg、好ましくは０.０１mg／kg
〜せいぜい１０mg／kg、好ましくは１mg／kgである。急
性の疾患の場合、例えば患者が心筋梗塞にかかった直後
においては、より高いそして特により多い頻度の、例え
ば一日当り４回までの投与量が必要である。特に、例え
ば集中治療の梗塞患者の場合における静脈内使用の場合
においては、一日当り２００mgまでが必要である。
ける式Ｉの化合物の一日当りの投与量は、体重１kg当り
少なくとも０.００１mg／kg、好ましくは０.０１mg／kg
〜せいぜい１０mg／kg、好ましくは１mg／kgである。急
性の疾患の場合、例えば患者が心筋梗塞にかかった直後
においては、より高いそして特により多い頻度の、例え
ば一日当り４回までの投与量が必要である。特に、例え
ば集中治療の梗塞患者の場合における静脈内使用の場合
においては、一日当り２００mgまでが必要である。
【００２４】略号のリスト： ＭｅＯＨ メタノール ＤＭＦ Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド ＲＴ 室温 ＥＡ 酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ） ｍ.ｐ. 融点 ＴＨＦ テトラヒドロフラン ｅｑ． 当量
【００２５】実験の部 ベンゾイルグアニジン(Ｉ)を製造する一般的プロトコー
ル 変形方法Ａ：安息香酸（II、Ｌ＝ＯＨ）から 式IIの安息香酸誘導体１.０当量を、無水のＴＨＦ（５m
l／ミリモル）に溶解または懸濁しそしてそれからカル
ボニルジイミダゾール１.１当量を加える。ＲＴで２時
間撹拌した後、グアニジン５.０当量を反応溶液に導入
する。一夜撹拌した後、ＴＨＦを減圧下（回転蒸発器）
で留去し、水を加え、pHを２Ｎ ＨＣｌで６〜７に調節
しそして相当するベンゾイルグアニジン（式Ｉ）を濾去
する。この方法で得られたベンゾイルグアニジンは、水
性、メタノール性またはエーテル性塩酸または他の薬理
学的に許容し得る塩で処理することによって、相当する
塩に変換することができる。 ベンゾイルグアニジン(１)を製造する一般的プロトコー
ル 変形方法Ｂ：安息香酸アルキル（II、Ｌ＝Ｏ−アルキ
ル）から 式IIの安息香酸アルキル１.０当量およびグアニジン
（遊離塩基）５.０当量を、イソプロパノールに溶解ま
たはＴＨＦに懸濁しそして反応が完了（薄層クロマトグ
ラフィーによって監視）（典型的反応時間：２〜５時
間）するまで加熱沸騰する。溶剤を、減圧下（回転蒸発
器）で留去しそして残留物をＥＡにとりそしてこの溶液
をＮａＨＣＯ3溶液で３回洗浄する。この溶剤溶液を、
Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶剤を真空中で留去しそして残
留物を、適当な移動相、例えば５：１のＥＡ／ＭｅＯＨ
を使用して、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理す
る。（塩形成：変形方法Ａ参照）。
ル 変形方法Ａ：安息香酸（II、Ｌ＝ＯＨ）から 式IIの安息香酸誘導体１.０当量を、無水のＴＨＦ（５m
l／ミリモル）に溶解または懸濁しそしてそれからカル
ボニルジイミダゾール１.１当量を加える。ＲＴで２時
間撹拌した後、グアニジン５.０当量を反応溶液に導入
する。一夜撹拌した後、ＴＨＦを減圧下（回転蒸発器）
で留去し、水を加え、pHを２Ｎ ＨＣｌで６〜７に調節
しそして相当するベンゾイルグアニジン（式Ｉ）を濾去
する。この方法で得られたベンゾイルグアニジンは、水
性、メタノール性またはエーテル性塩酸または他の薬理
学的に許容し得る塩で処理することによって、相当する
塩に変換することができる。 ベンゾイルグアニジン(１)を製造する一般的プロトコー
ル 変形方法Ｂ：安息香酸アルキル（II、Ｌ＝Ｏ−アルキ
ル）から 式IIの安息香酸アルキル１.０当量およびグアニジン
（遊離塩基）５.０当量を、イソプロパノールに溶解ま
たはＴＨＦに懸濁しそして反応が完了（薄層クロマトグ
ラフィーによって監視）（典型的反応時間：２〜５時
間）するまで加熱沸騰する。溶剤を、減圧下（回転蒸発
器）で留去しそして残留物をＥＡにとりそしてこの溶液
をＮａＨＣＯ3溶液で３回洗浄する。この溶剤溶液を、
Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶剤を真空中で留去しそして残
留物を、適当な移動相、例えば５：１のＥＡ／ＭｅＯＨ
を使用して、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理す
る。（塩形成：変形方法Ａ参照）。
【００２６】実施例１ ２−クロロ−３−（１′−ヒドロキシ−２′−プロピ
ル）−５−メチルスルホニルベンゾイルグアニジン 無色の結晶。融点２１１℃（分解）。 合成ルート： ａ） ＲＴで２４時間のトリフルオロメタンスルホン酸
５当量中におけるＮ−ヨードスクシンイミド１当量によ
るOlahヨード化によって、２−クロロ−５−メチルスル
ホニル安息香酸メチルから２−クロロ−３−ヨード−５
−メチルスルホニル安息香酸メチルを製造した。無色の
結晶。融点１５５〜１５８℃。 ｂ） 触媒量の酢酸パラジウム(II)および沃化銅(Ｉ)の
存在下における還流下のＴＨＦ中における塩化イソプロ
ペニル亜鉛１.５当量によるクロス−カップリング、水
性処理、酢酸エチルによる抽出およびその後の酢酸エチ
ル／ｎ−ヘプタン（３：７）を使用したシリカゲル上の
カラムクロマトグラフィー処理によって、２−クロロ−
３−ヨード−５−メチルスルホニル安息香酸メチルから
２−クロロ−３−イソプロペニル−５−メチルスルホニ
ル安息香酸メチルを製造した。無色の油。ＭＳ：Ｍ+＋
Ｈ＝２８９。 ｃ） 還流下で３時間のＴＨＦ中におけるボラン／ＴＨ
Ｆ複合体による２−クロロ−３−イソプロペニル−５−
メチルスルホニル安息香酸メチルのヒドロホウ素化反応
によって、２−クロロ−３−〔１′−ヒドロキシ−２′
−プロピル〕−５−メチルスルホニル安息香酸を製造し
た。無色の結晶。融点１７５〜１７７℃。 ｄ） ＲＴで３時間のＤＭＦ中における炭酸カリウムの
存在における沃化メチル３当量によるエステル化、水性
処理によってｃ）から２−クロロ−３−〔１′−ヒドロ
キシ−２′−プロピル〕−５−メチルスルホニル安息香
酸メチルを得た。 帯黄色の油。Ｍ+＋Ｈ＝３０７。 ｅ） 一般的プロトコールの変形方法Ｂによって、ｄ）
から２−クロロ−３−〔１′−ヒドロキシ−２′−プロ
ピル〕−５−メチルスルホニルベンゾイルグアニジンを
得た。
ル）−５−メチルスルホニルベンゾイルグアニジン 無色の結晶。融点２１１℃（分解）。 合成ルート： ａ） ＲＴで２４時間のトリフルオロメタンスルホン酸
５当量中におけるＮ−ヨードスクシンイミド１当量によ
るOlahヨード化によって、２−クロロ−５−メチルスル
ホニル安息香酸メチルから２−クロロ−３−ヨード−５
−メチルスルホニル安息香酸メチルを製造した。無色の
結晶。融点１５５〜１５８℃。 ｂ） 触媒量の酢酸パラジウム(II)および沃化銅(Ｉ)の
存在下における還流下のＴＨＦ中における塩化イソプロ
ペニル亜鉛１.５当量によるクロス−カップリング、水
性処理、酢酸エチルによる抽出およびその後の酢酸エチ
ル／ｎ−ヘプタン（３：７）を使用したシリカゲル上の
カラムクロマトグラフィー処理によって、２−クロロ−
３−ヨード−５−メチルスルホニル安息香酸メチルから
２−クロロ−３−イソプロペニル−５−メチルスルホニ
ル安息香酸メチルを製造した。無色の油。ＭＳ：Ｍ+＋
Ｈ＝２８９。 ｃ） 還流下で３時間のＴＨＦ中におけるボラン／ＴＨ
Ｆ複合体による２−クロロ−３−イソプロペニル−５−
メチルスルホニル安息香酸メチルのヒドロホウ素化反応
によって、２−クロロ−３−〔１′−ヒドロキシ−２′
−プロピル〕−５−メチルスルホニル安息香酸を製造し
た。無色の結晶。融点１７５〜１７７℃。 ｄ） ＲＴで３時間のＤＭＦ中における炭酸カリウムの
存在における沃化メチル３当量によるエステル化、水性
処理によってｃ）から２−クロロ−３−〔１′−ヒドロ
キシ−２′−プロピル〕−５−メチルスルホニル安息香
酸メチルを得た。 帯黄色の油。Ｍ+＋Ｈ＝３０７。 ｅ） 一般的プロトコールの変形方法Ｂによって、ｄ）
から２−クロロ−３−〔１′−ヒドロキシ−２′−プロ
ピル〕−５−メチルスルホニルベンゾイルグアニジンを
得た。
【００２７】実施例２ ２−メトキシ−３−（１′−ヒドロキシ−２′−プロピ
ル）−５−メチルスルホニルベンゾイルグアニジン 無色の結晶。融点１７９〜１８０℃（分解）。 合成ルート： ａ） 還流下で４時間メタノール中で塩化銅(II)の存在
下においてナトリウムメトキシド１０当量を使用して、
２−クロロ−５−メチルスルホニル安息香酸メチルから
２−メトキシ−５−メチルスルホニル安息香酸を製造し
た。帯黄色の固体。融点１９０〜１９２℃。 ｂ） ＲＴで２４時間のトリフルオロメタンスルホン酸
５当量中においてＮ−ヨード−スクシンイミド１当量を
使用したOlahヨード化によって、２−メトキシ−５−メ
チルスルホニル安息香酸から２−メトキシ−３−ヨード
−５−メチルスルホニル安息香酸を製造した。無色の結
晶。融点２０５〜２０７℃。 ｃ） ＲＴで２４時間のメタノール中における過剰の塩
化水素によるエステル化、水性処理によって、ｂ）から
２−メトキシ−３−ヨード−５−メチルスルホニル安息
香酸メチルを製造した。無色の固体。融点１４０℃。 ｄ） 方法１のｂ）と同様にして、２−メトキシ−３−
ヨード−５−メチルスルホニル安息香酸メチルから２−
メトキシ−３−イソプロペニル−５−メチルスルホニル
安息香酸メチルを製造した。無色の油。Ｍ+＋Ｈ＝２８
５。 ｅ） 方法１のｃ）と同様にして、ｄ）から２−メトキ
シ−３−〔１′−ヒドロキシ−２′−プロピル〕−５−
メチルスルホニル安息香酸を製造した。無色の固体。無
定形。Ｍ+＋Ｈ＝２８９。 ｆ） ＲＴで３時間のＤＭＦ中における炭酸カリウムの
存在下での沃化メチル３当量によるエステル化、水性処
理によって、２−メトキシ−３−〔１′−ヒドロキシ−
２′−プロピル〕−５−メチルスルホニル安息香酸メチ
ルを製造した。淡黄色の油。Ｍ+＋Ｈ＝３０３。 ｇ） 一般的プロトコールの変形方法Ｂによって、２
ｆ）から２−メトキシ−３−〔１′−ヒドロキシ−２′
−プロピル〕−５−メチルスルホニルベンゾイルグアニ
ジンを製造した。
ル）−５−メチルスルホニルベンゾイルグアニジン 無色の結晶。融点１７９〜１８０℃（分解）。 合成ルート： ａ） 還流下で４時間メタノール中で塩化銅(II)の存在
下においてナトリウムメトキシド１０当量を使用して、
２−クロロ−５−メチルスルホニル安息香酸メチルから
２−メトキシ−５−メチルスルホニル安息香酸を製造し
た。帯黄色の固体。融点１９０〜１９２℃。 ｂ） ＲＴで２４時間のトリフルオロメタンスルホン酸
５当量中においてＮ−ヨード−スクシンイミド１当量を
使用したOlahヨード化によって、２−メトキシ−５−メ
チルスルホニル安息香酸から２−メトキシ−３−ヨード
−５−メチルスルホニル安息香酸を製造した。無色の結
晶。融点２０５〜２０７℃。 ｃ） ＲＴで２４時間のメタノール中における過剰の塩
化水素によるエステル化、水性処理によって、ｂ）から
２−メトキシ−３−ヨード−５−メチルスルホニル安息
香酸メチルを製造した。無色の固体。融点１４０℃。 ｄ） 方法１のｂ）と同様にして、２−メトキシ−３−
ヨード−５−メチルスルホニル安息香酸メチルから２−
メトキシ−３−イソプロペニル−５−メチルスルホニル
安息香酸メチルを製造した。無色の油。Ｍ+＋Ｈ＝２８
５。 ｅ） 方法１のｃ）と同様にして、ｄ）から２−メトキ
シ−３−〔１′−ヒドロキシ−２′−プロピル〕−５−
メチルスルホニル安息香酸を製造した。無色の固体。無
定形。Ｍ+＋Ｈ＝２８９。 ｆ） ＲＴで３時間のＤＭＦ中における炭酸カリウムの
存在下での沃化メチル３当量によるエステル化、水性処
理によって、２−メトキシ−３−〔１′−ヒドロキシ−
２′−プロピル〕−５−メチルスルホニル安息香酸メチ
ルを製造した。淡黄色の油。Ｍ+＋Ｈ＝３０３。 ｇ） 一般的プロトコールの変形方法Ｂによって、２
ｆ）から２−メトキシ−３−〔１′−ヒドロキシ−２′
−プロピル〕−５−メチルスルホニルベンゾイルグアニ
ジンを製造した。
【００２８】実施例３ ２−メチル−３−（１′−ヒドロキシ−２′−プロピ
ル）−５−メチルスルホニルベンゾイルグアニジン 無色の結晶。融点２０８〜２０９℃（分解）。 合成ルート： ａ） 触媒量の酢酸パラジウム(II)、トリフェニルホス
フィンおよび沃化銅(Ｉ)の存在下における還流下のＴＨ
Ｆ／ＤＭＦ中における塩化メチル亜鉛２当量によるクロ
ス−カップリング、水性処理、酢酸エチルによる抽出お
よびその後の酢酸エチル／ｎ−ヘプタン（３：７）を使
用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー処理に
よって、２−クロロ−５−メチルスルホニル安息香酸メ
チルから２−メチル−５−メチルスルホニル安息香酸メ
チルを製造した。無色の結晶。融点９５〜９６℃。 ｂ） ＲＴで２４時間のトリフルオロメタンスルホン酸
５当量中でのＮ−ヨードスクシンイミド１当量を使用し
たOlahヨード化によって、２−メチル−５−メチルスル
ホニル安息香酸メチルから２−メチル−３−ヨード−５
−メチルスルホニル安息香酸メチルを製造した。無色の
結晶。融点１３７〜１３８℃。 ｃ） 触媒量の酢酸／パラジウム(II)、トリフェニルホ
スフィンおよび沃化銅(Ｉ)の存在下における還流下のＴ
ＨＦ中における塩化イソプロペニル亜鉛１.５当量によ
るクロス−カップリング、水性処理、酢酸エチルによる
抽出およびその後の酢酸エチル／ｎ−ヘプタン（３：
７）を使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ
ー処理によって、２−メチル−３−ヨード−５−メチル
スルホニル安息香酸メチルから２−メチル−３−イソプ
ロペニル−５−メチルスルホニル安息香酸メチルを製造
した。無色の油。Ｍ+＋Ｈ＝２６９。 ｄ） 還流下で３時間のＴＨＦ中におけるボラン／ＴＨ
Ｆ複合体による２−メチル−３−イソプロペニル−５−
メチルスルホニル安息香酸メチルのヒドロホウ素化反応
によって、２−メチル−３−〔１′−ヒドロキシ−２′
−プロピル〕−５−メチルスルホニル安息香酸を製造し
た。無定形の固体。Ｍ+＋Ｈ＝２７３。 ｅ） ＲＴで３時間のＤＭＦ中における炭酸カリウムの
存在下における沃化メチル３当量によるエステル化、水
性処理によって、２−メチル−３−〔１′−ヒドロキシ
−２′−プロピル〕−５−メチルスルホニル安息香酸メ
チルを製造した。 淡黄色の油。Ｍ+＋Ｈ＝２８７。 ｆ） 一般的プロトコールの変形方法Ｂによってｅ）か
ら２−メチル−３−〔１′−ヒドロキシ−２′−プロピ
ル〕−５−メチルスルホニルベンゾイルグアニジンを得
た。
ル）−５−メチルスルホニルベンゾイルグアニジン 無色の結晶。融点２０８〜２０９℃（分解）。 合成ルート： ａ） 触媒量の酢酸パラジウム(II)、トリフェニルホス
フィンおよび沃化銅(Ｉ)の存在下における還流下のＴＨ
Ｆ／ＤＭＦ中における塩化メチル亜鉛２当量によるクロ
ス−カップリング、水性処理、酢酸エチルによる抽出お
よびその後の酢酸エチル／ｎ−ヘプタン（３：７）を使
用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー処理に
よって、２−クロロ−５−メチルスルホニル安息香酸メ
チルから２−メチル−５−メチルスルホニル安息香酸メ
チルを製造した。無色の結晶。融点９５〜９６℃。 ｂ） ＲＴで２４時間のトリフルオロメタンスルホン酸
５当量中でのＮ−ヨードスクシンイミド１当量を使用し
たOlahヨード化によって、２−メチル−５−メチルスル
ホニル安息香酸メチルから２−メチル−３−ヨード−５
−メチルスルホニル安息香酸メチルを製造した。無色の
結晶。融点１３７〜１３８℃。 ｃ） 触媒量の酢酸／パラジウム(II)、トリフェニルホ
スフィンおよび沃化銅(Ｉ)の存在下における還流下のＴ
ＨＦ中における塩化イソプロペニル亜鉛１.５当量によ
るクロス−カップリング、水性処理、酢酸エチルによる
抽出およびその後の酢酸エチル／ｎ−ヘプタン（３：
７）を使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ
ー処理によって、２−メチル−３−ヨード−５−メチル
スルホニル安息香酸メチルから２−メチル−３−イソプ
ロペニル−５−メチルスルホニル安息香酸メチルを製造
した。無色の油。Ｍ+＋Ｈ＝２６９。 ｄ） 還流下で３時間のＴＨＦ中におけるボラン／ＴＨ
Ｆ複合体による２−メチル−３−イソプロペニル−５−
メチルスルホニル安息香酸メチルのヒドロホウ素化反応
によって、２−メチル−３−〔１′−ヒドロキシ−２′
−プロピル〕−５−メチルスルホニル安息香酸を製造し
た。無定形の固体。Ｍ+＋Ｈ＝２７３。 ｅ） ＲＴで３時間のＤＭＦ中における炭酸カリウムの
存在下における沃化メチル３当量によるエステル化、水
性処理によって、２−メチル−３−〔１′−ヒドロキシ
−２′−プロピル〕−５−メチルスルホニル安息香酸メ
チルを製造した。 淡黄色の油。Ｍ+＋Ｈ＝２８７。 ｆ） 一般的プロトコールの変形方法Ｂによってｅ）か
ら２−メチル−３−〔１′−ヒドロキシ−２′−プロピ
ル〕−５−メチルスルホニルベンゾイルグアニジンを得
た。
【００２９】薬理学的データ ウサギの赤血球のＮａ+／Ｈ+交換体の阻害 Ｎａ+／Ｈ+交換を活性化しそしてそれによって、Ｎａ+
／Ｈ+交換による赤血球へのＮａ+の流入を測定するため
に炎光測定法を使用することを可能にするために、ニュ
ージーランド白色ウサギ(Ivanovas)に６週間コレステロ
ール２％を含有する食餌を与えた。血液を耳動脈からと
り出しそしてヘパリンカリウムの２５IUを使用して非凝
血性にした。それぞれの試料の一部を、遠心分離による
ヘマトクリットの二重測定に対して使用した。それぞれ
の場合において１００μｌのアリコートを、赤血球にお
けるＮａ+の始発含量を測定するために使用した。アミ
ロリド−感受性ナトリウム流入を測定するために、それ
ぞれの血液試料１００μｌを、それぞれの場合におい
て、高滲透圧塩／スクロース培地（ミリモル／リット
ル：ＮａＣｌ １４０、ＫＣｌ ３、スクロース１５０、
ウアバイン０.１、トリス（ヒドロキシメチル）アミノ
メタン２０）の５ml中で３７℃およびpH７.４でインキ
ュベートした。その後、赤血球を氷冷ＭｇＣｌ2／ウア
バイン溶液（ミリモル／リットル：ＭｇＣｌ2 １１２、
ウアバイン０.１）で３回洗浄しそして蒸留水２.０ml中
で溶血した。細胞内ナトリウム含量を炎光測定法によっ
て測定した。正味のＮａ+流入は、始発ナトリウム値と
インキュベーション後の赤血球のナトリウム含量との間
の差から計算した。アミロリドにより阻害することので
きるナトリウム流入は、アミロリドの３×１０-4モル／
リットルを使用しておよび使用しないでインキュベート
した後の赤血球のナトリウム含量の差から得られる。同
じ操作を、本発明の新規な化合物の場合においても使用
した。 結果 Ｎａ+／Ｈ+交換体の阻害：すべての実施例の化合物が、
１０マイクロモル以下のＩＣ50値を有す。
／Ｈ+交換による赤血球へのＮａ+の流入を測定するため
に炎光測定法を使用することを可能にするために、ニュ
ージーランド白色ウサギ(Ivanovas)に６週間コレステロ
ール２％を含有する食餌を与えた。血液を耳動脈からと
り出しそしてヘパリンカリウムの２５IUを使用して非凝
血性にした。それぞれの試料の一部を、遠心分離による
ヘマトクリットの二重測定に対して使用した。それぞれ
の場合において１００μｌのアリコートを、赤血球にお
けるＮａ+の始発含量を測定するために使用した。アミ
ロリド−感受性ナトリウム流入を測定するために、それ
ぞれの血液試料１００μｌを、それぞれの場合におい
て、高滲透圧塩／スクロース培地（ミリモル／リット
ル：ＮａＣｌ １４０、ＫＣｌ ３、スクロース１５０、
ウアバイン０.１、トリス（ヒドロキシメチル）アミノ
メタン２０）の５ml中で３７℃およびpH７.４でインキ
ュベートした。その後、赤血球を氷冷ＭｇＣｌ2／ウア
バイン溶液（ミリモル／リットル：ＭｇＣｌ2 １１２、
ウアバイン０.１）で３回洗浄しそして蒸留水２.０ml中
で溶血した。細胞内ナトリウム含量を炎光測定法によっ
て測定した。正味のＮａ+流入は、始発ナトリウム値と
インキュベーション後の赤血球のナトリウム含量との間
の差から計算した。アミロリドにより阻害することので
きるナトリウム流入は、アミロリドの３×１０-4モル／
リットルを使用しておよび使用しないでインキュベート
した後の赤血球のナトリウム含量の差から得られる。同
じ操作を、本発明の新規な化合物の場合においても使用
した。 結果 Ｎａ+／Ｈ+交換体の阻害：すべての実施例の化合物が、
１０マイクロモル以下のＩＣ50値を有す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/165 ＡＢＸ Ａ６１Ｋ 31/165 ＡＢＸ ＡＤＮ ＡＤＮ ＡＤＳ ＡＤＳ ＡＤＵ ＡＤＵ Ｃ０７Ｃ 303/40 7419−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 303/40 317/50 7419−4Ｈ 317/50 (72)発明者 ハインツ−ヴエルナー・クレーマン ドイツ連邦共和国65474ビシヨフスハイム. マインシユトラーセ29 (72)発明者 ハンス・ヨーヘン・ラング ドイツ連邦共和国65719ホーフハイム．リ ユーデスハイマーシユトラーセ７ (72)発明者 ヤン−ローベルト・シユヴアルク ドイツ連邦共和国65929フランクフルト. ローレライシユトラーセ63 (72)発明者 ウードー・アルブス ドイツ連邦共和国61197フロールシユタト. アム・レーマーカステル９ (72)発明者 ヴオルフガング・シヨルツ ドイツ連邦共和国65760エシユボルン．ウ ンターオルトシユトラーセ30
Claims (18)
- 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 のベンゾイルグアニジンおよびその医薬的に許容し得る
塩。上記式において、 Ｒ(1)は、Ｒ(13)−ＳＯmまたはＲ(14)Ｒ(15)Ｎ−ＳＯ2
−〔式中、ｍは１または２であり、 Ｒ(13)は、１、２、３、４、５、６、７または８個の炭
素原子を有するアルキル、１、２、３、４、５、６、７
または８個の炭素原子を有するパーフルオロアルキル、
３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアル
ケニルまたは−ＣnＨ2n−Ｒ(16)（式中、ｎは、０、
１、２、３または４であり、 Ｒ(16)は、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を
有するシクロアルキル、フェニル、ビフェニリルまたは
ナフチル（フェニル、ビフェニリルおよびナフチルは置
換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メ
トキシおよびＮＲ(25)Ｒ(26)からなる群から選択された
１〜３個の置換分によって置換されておりそしてＲ(25)
およびＲ(26)は相互に独立して、水素、１、２、３また
は４個の炭素原子を有するアルキルまたは１、２、３ま
たは４個の炭素原子を有するパーフルオロアルキルであ
る）である）であり、 Ｒ(14)は、水素、１、２、３、４、５、６、７または８
個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３、４、５、
６、７または８個の炭素原子を有するパーフルオロアル
キル、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有す
るアルケニルまたは−ＣnＨ2n−Ｒ(27)（式中、ｎは、
０、１、２、３または４であり、 Ｒ(27)は、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を
有するシクロアルキル、フェニル、ビフェニリルまたは
ナフチル（フェニル、ビフェニリルおよびナフチルは、
置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、
メトキシおよびＮＲ(28)Ｒ(29)からなる群から選択され
た１〜３個の置換分によって置換されておりそしてＲ(2
8)およびＲ(29)は相互に独立して、水素、１、２、３ま
たは４個の炭素原子を有するアルキルまたは１、２、３
または４個の炭素原子を有するパーフルオロアルキルで
ある）である）であり、 Ｒ(15)は、水素、１、２、３または４個の炭素原子を有
するアルキルまたは１、２、３または４個の炭素原子を
有するパーフルオロアルキルであり、またはＲ(14)およ
びＲ(15)は、一緒になって、４または５個のメチレン基
（１個のＣＨ2基は酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ
−ベンジルにより置換されていてもよい）である〕であ
り；置換分Ｒ(2)およびＲ(3)の１個は、水素であり；置
換分Ｒ(2)およびＲ(3)の他のものは、それぞれの場合に
おいて、 −ＣＨＲ(30)Ｒ(31)〔式中、Ｒ(30)は、 −(ＣＨ2)g−(ＣＨＯＨ)h−(ＣＨ2)i−(ＣＨＯＨ)k−Ｒ
(32)または−(ＣＨ2)g−Ｏ−(ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ)h−Ｒ(2
4)であり、 Ｒ(24)およびＲ(32)は、相互に独立して水素またはメチ
ルであり、 ｇ、ｈおよびｉは、同一または異なりそして０、１、
２、３または４であり、ｋは、１、２、３または４であ
る〕であり；または置換分Ｒ(2)およびＲ(3)の他のもの
は、それぞれの場合において−Ｃ(ＯＨ)Ｒ(33)Ｒ(34)
〔式中、Ｒ(31)、Ｒ(33)およびＲ(34)は、同一または異
なりそして水素、１、２、３または４個の炭素原子を有
するアルキルであり、またはＲ(33)およびＲ(34)は、一
緒になって３、４、５または６個の炭素原子を有するシ
クロアルキルであり、またはＲ(33)は−ＣＨ2ＯＨであ
る〕であり；Ｒ(4)は、１、２、３または４個の炭素原
子を有するアルキル、１、２、３または４個の炭素原子
を有するアルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮまたは
−(ＣＨ2)n−(ＣＦ2)o−ＣＦ3（ｎは、０または１であ
りそしてｏは０、１または２である）である。 - 【請求項２】 Ｒ(1)が、Ｒ(13)−ＳＯ2またはＲ(14)Ｒ
(15)Ｎ−ＳＯ2−〔式中、Ｒ(13)は、１、２、３または
４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３または４
個の炭素原子を有するパーフルオロアルキル、３または
４個の炭素原子を有するアルケニルまたは−ＣnＨ2n−
Ｒ(16)（式中、ｎは０、１、２、３または４であり、 Ｒ(16)は、３、４、５または６個の炭素原子を有するシ
クロアルキル、フェニル、ビフェニリルまたはナフチル
（フェニル、ビフェニリルおよびナフチルは、置換され
ていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチルまたはメト
キシからなる群から選択された１〜３個の置換分によっ
て置換されている）である）であり、 Ｒ(14)は、水素、１、２、３または４個の炭素原子を有
するアルキル、１、２、３または４個の炭素原子を有す
るパーフルオロアルキル、３または４個の炭素原子を有
するアルケニルまたは−ＣnＨ2n−Ｒ(27)（式中、ｎ
は、０、１、２、３または４であり、 Ｒ(27)は、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を
有するシクロアルキル、フェニル、ビフェニリルまたは
ナフチル（フェニル、ビフェニリルおよびナフチルは置
換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチルまた
はメトキシからなる群から選択された１〜３個の置換分
によって置換されている）である）であり、 Ｒ(15)は、水素、１、２、３または４個の炭素原子を有
するアルキルまたは１、２、３または４個の炭素原子を
有するパーフルオロアルキルであり、またはＲ(14)およ
びＲ(15)は一緒になって４または５個のメチレン（１個
のＣＨ2基は、酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベ
ンジルにより置換されていてもよい）である〕であり；
置換分Ｒ(2)およびＲ(3)の１個が水素であり；置換分Ｒ
(2)およびＲ(3)の他のものが、それぞれの場合におい
て、 −ＣＨＲ(30)Ｒ(31)〔式中、Ｒ(30)は−(ＣＨ2)g−(Ｃ
ＨＯＨ)h−(ＣＨ2)i−(ＣＨＯＨ)k−Ｒ(32)または−(Ｃ
Ｈ2)g−Ｏ−(ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ)h−Ｒ(24)であり、 Ｒ(24)およびＲ(32)は、相互に独立して水素またはメチ
ルであり、 ｇ、ｈおよびｉは、同一または異なりそして０、１また
は２であり、ｋは、１または２である〕であり；または
置換分Ｒ(2)およびＲ(3)の他のものが、それぞれの場合
において−Ｃ(ＯＨ)Ｒ(33)Ｒ(34)〔式中、Ｒ(33)および
Ｒ(34)は、同一または異なりそして水素または１、２、
３または４個の炭素原子を有するアルキルであり、また
はＲ(33)およびＲ(34)は、一緒になって３、４、５また
は６個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、また
はＲ(33)は−ＣＨ2ＯＨである〕であり；Ｒ(4)が、１、
２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、１、
２、３または４個の炭素原子を有するアルコキシ、Ｆ、
Ｃｌ、ＣＮまたは(ＣＦ2)o−ＣＦ 3（式中、ｏは０、１
または２である）である請求項１記載の式Ｉの化合物。 - 【請求項３】 Ｒ(1)が、Ｒ(13)−ＳＯ2（式中、Ｒ(13)
は、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル
である）であり；置換分Ｒ(2)およびＲ(3)の１個が、水
素であり；置換分Ｒ(2)およびＲ(3)の他のものが、それ
ぞれの場合において、 −Ｃ(ＯＨ)(ＣＨ3)−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ3)−ＣＨ2
ＯＨまたはＣ(ＯＨ)(ＣＨ3)2であり；Ｒ(4)が、１、
２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、１、
２、３または４個の炭素原子を有するアルコキシ、Ｆ、
Ｃｌ、ＣＮまたは−ＣＦ3である請求項１または２記載
の式Ｉの化合物。 - 【請求項４】 式II 【化２】 （式中、Ｒ(1)〜Ｒ(4)は、請求項１において記載した意
義を有しそしてＬは、求核的に容易に置換することので
きる脱離基である）の化合物をグアニジンと反応させる
ことからなる請求項１記載の式Ｉの化合物の製法。 - 【請求項５】 虚血状態によって起きる疾患の治療また
は予防用の医薬を製造するための請求項１記載の化合物
Ｉの使用。 - 【請求項６】 請求項１記載の化合物Ｉの有効量を慣用
の添加剤と混合しそしてそれを適当な投与形態で投与す
ることからなる虚血状態によって起きる疾患を治療およ
び予防する方法。 - 【請求項７】 心筋梗塞および不整脈の治療または予防
用の医薬を製造するための請求項１記載の化合物Ｉの使
用。 - 【請求項８】 狭心症の治療または予防用の医薬を製造
するための請求項１記載の化合物Ｉの使用。 - 【請求項９】 心臓の虚血状態の治療または予防用の医
薬を製造するための請求項１記載の化合物Ｉの使用。 - 【請求項１０】 末梢および中枢神経系の虚血状態およ
び発作の治療または予防用の医薬を製造するための請求
項１記載の化合物Ｉの使用。 - 【請求項１１】 末梢器官および肢の虚血状態の治療ま
たは予防用の医薬を製造するための請求項１記載の化合
物Ｉの使用。 - 【請求項１２】 ショック状態の治療用の医薬を製造す
るための請求項１記載の化合物Ｉの使用。 - 【請求項１３】 外科手術および器官移植において使用
される医薬を製造するための請求項１記載の化合物Ｉの
使用。 - 【請求項１４】 外科操作に対する移植組織の防腐およ
び貯蔵用の医薬を製造するための請求項１記載の化合物
Ｉの使用。 - 【請求項１５】 細胞増殖が一次的または二次的原因で
ある疾患の治療用の医薬を製造するための請求項１記載
の化合物Ｉの使用そして結果として、抗アテローム性動
脈硬化症剤としてのおよび糖尿病後発併発症、癌疾患、
線維症疾患、例えば肺線維症、肝線維症または腎線維症
および前立腺過形成に対する剤としての化合物Ｉの使
用。 - 【請求項１６】 高血圧および増殖性疾患を診断する目
的のＮａ+／Ｈ+交換体を阻害する科学的道具を製造する
ための請求項１記載の化合物Ｉの使用。 - 【請求項１７】 脂肪代謝の障害の治療または予防用の
医薬を製造するための請求項１記載の化合物Ｉの使用。 - 【請求項１８】 請求項１〜３の何れかの項記載の化合
物Ｉの有効量を含有する医薬組成物。
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