CZ188797A3

CZ188797A3 - Ortho-substituované benzoylguanidiny, způsob jejich výroby, jejich použití jako léčiva nebo disgnostického prostředku, jakož i léčivo, které je obsahuje

Info

Publication number: CZ188797A3
Application number: CZ971887A
Authority: CZ
Inventors: Andreas Dr. Weichert; Joachim Dr. Brendel; Heinz-Werner Dr. Kleemann; Hans Jochen Dr. Lang; Jan-Robert Dr. Schwark; Udo Dr. Albus; Wolfgang Dr. Scholz
Original assignee: Hoechst Aktiengesellschaft
Priority date: 1996-06-18
Filing date: 1997-06-17
Publication date: 1998-05-13
Also published as: CA2207886A1; ES2146049T3; EP0814077A1; KR980002020A; PL320326A1; MX9704486A; ZA975312B; ATE191469T1; EP0814077B1; KR100498799B1; CN1064676C; GR3033299T3; NO307928B1; MY117304A; JPH1067733A; RU2193025C2; HUP9701057A2; CZ291848B6; PT814077E; JP3977897B2

Description

Vynález se týká benzoylguanidinů obecného vzorce I

ve kterém znamenají

R¹ R¹³-SOm nebo R^{1 4} R^{1 5} N-SO2 - , m číslo 1 nebo 2,

R1 3 alkyiovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 5, 7 nebo 8 atomů uhlíku, perfluoralkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku nebo -CnřknR¹⁶, n nulu, číslo 1, 2, 3 nebo 4,

R¹ e cykloalkyiovou skupinu obsahující 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, fenylovou skupinu, bifenylylovou skupinu nebo naftylovou skupinu, přičemž fenylová skupina, bifenylylová skupina a naftylová skupina nejsou substituované nebo jsou substituované až 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu a skupinu NR²⁵R²⁶,

R²⁵ a R²⁶ nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo perfluoralkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku

R^{1 4} atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2,

3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, perfluoralkylovou skupinu obsahuj ící 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 3,

4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku nebo skupinu — CnH₂ n -R²⁷ , n nulu, číslo 1, 2, 3 nebo 4,

R^{2 7} cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, fenylovou skupinu, bifenylylovou skupinu nebo naftylovou skupinu, přičemž fenylová skupina, bifenylylová supina a naftylová skupina nejsou substituované nebo jsou substituované 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu a skupinu NR²⁸R²⁹,

R²⁸ a R²⁹ nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo perfluoralkylovou skupinu obsa3 hující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku,

R^{1 5} atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo perfluoralkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo

R¹⁴ a R¹⁵ dohromady 4 nebo 5 methylenových skupin, z nichž jedna methylenová skupina může být nahrazena atomem kyslíku, atomem síry, iminoskupinou, skupinou N-CHa nebo N-benzylovou skupinou, jeden ze substituentů R² a R³atom vodíku, a zbývající ze substituentů R² a R³-CHR³⁰ R³¹ ,

R³⁰

-(CH2)g-(CHOH)h-(CH2)í-(CHOH)k-R³² nebo ~(CH₂)g-o-(CH₂-CH20)h-R²⁴,

R²⁴ a R³²
	nezávisle na sobě	atom	vodíku nebo
	methylovou skupinu,
g, h,	i
	jsou stejné nebo rozdílné a	znamenají nulu,
	číslo 1, 2, 3 nebo 4,
k	číslo 1, 2, 3 nebo 4,
nebo zbývající ze	substituentů R² a R³

-C(OH)R³³R³⁴

R^{3 1} , R³³ a R³⁴ jsou stejné nebo rozdílné a znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo atomy uhlíku, nebo

R³³ a R³⁴ dohromady cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku, nebo

R³³

-CH2 OH alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, kyanoskupinu, skupinu -(CH2 )π-(C?2 )o-CF3 , n nulu nebo číslo 1, o nulu, číslo 1 nebo 2, jakož i jejich farmaceuticky přijatelných solí.

Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém znamenaj í

R¹ R¹³-SO² nebo R^{1 4} R^{1 5} N-SO2 ~ ,

R^{1 3} alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, perfluoralkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo skupinu — Cn H2 π -R^{1 6} , n nulu, číslo 1, 2, 3 nebo 4,

R1 6 cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku, fenylovou skupinu, bifenylylovou skupinu nebo naftylovou skupinu, přičemž fenylová skupina, bifenylylová skupina a naftylová sklupina jsou nesubstituované nebo substituované 1 až 3 substituenty skupiny sestávající z atomu chloru, trifluormethy1ové skupiny, methylové skupiny nebo methoxyskupiny, zvolenými ze atomu fluoru,

R^{1 4} atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, perfluoralkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo skupinu -CnH_2nR²⁷, n nulu, číslo 1, 2, 3 nebo 4,

R^{2 7} cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, fenylovou skupinu, bifenylylovou skupinu nebo naftylovou skupinu, přičemž fenylová skupina, bifenylylová skupina a naftylová skupina jsou nesuhstituované nebo substituované 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu nebo methoxyskupinu ,

R1 5 atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo perfluoralkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo

R¹⁴ a R¹⁵ dohromady 4 nebo 5 methylenových skupin, z nichž jedna methylenová skupina může být nahrazena atomem kyslíku, atomem síry, iminoskupinou, skupinou N-CH3 nebo N-benzylovou skupinou, jeden ze substituentů R² a R³atom vodíku, a zbývající ze substituentů R² a R³-CHR^{3 0} R^{3 1} ,

R³⁰ ~(CH₂)g-(CHOH)h-(CH2)i-(CHOH)k-R³² nebo -(CH₂)g-0-(CH₂-CH₂0)h-R²⁴,

R²⁴ a R³² nezávisle na sobě atom vodíku nebo methylovou skupinu, g, h , i jsou stejné nebo rozdílné a znamenají nulu,

	číslo 1	nebo	2,
	k číslo 1	nebo	2,
nebo
zbýváj ící	ze substituentů	R² a	R³

-C(0H)R³³R³⁴,

R³³ a R³⁴ jsou stejné nebo rozdílné a znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo atomy uhlíku, nebo

R^{3 3} a R³⁴ dohromady cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku nebo

R^{3 3} -CH₂OH,

R⁴ alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, atom fluoru, atom chloru, kyanoskupinu nebo skupinu (CF2)o-CF3 , o nulu, číslo 1 nebo 2, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Zvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém znamenají R¹

R¹³-SO2 ,

R1 3 alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, jeden ze substituentů R² a R³atom vodíku a zbývající ze substituentů R² a R³

-C(OH)(CH3)-CH2OH, -CH(CH3)-CH2OH nebo C(OH)(CH3)2,

R⁴ alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlí7 ku, atom fluoru, atom chloru, kyanoskupinu něho trifluormethylovou skupinu, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Pod pojmem heteroarylová skupina obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomů uhlíku se rozumí zbytky odvozené od fenylu nebo naftylu, ve kterých je jedna nebo více CH-skupin nahrazeno atomem dusíku nebo/a ve kterých je jsou nejméně dvě sousední CH-skupiny nahrazeny za tvorby pětičlenného aromatického kruhu atomem síry, iminoskupinou nebo atomem kyslíku. Kromě toho může být také jeden nebo oba atomy kondenzačního místa bicyklických zbytků (jako v indolizinylovém zbytku) atomy dusíku. Pod pojmem heteroarylová skupina obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomů uhlíku se rozumí zejména furanylová skupina, thienylová skupina, pyrrolylová skupina, imidazolylová skupina, pyrazolylová skupina, triazolylová skupina, tetrazolylová skupina, oxazylová skupina isoxazylová skupina, thiazolylová skupina, isothiazolylová skupina, pyridylová skupina, pyrazinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyridazinylová skupina, indolylová skupina, indazolylová skupina, chinolylová skupina, isochinolylová skupina, ftalazinylová skupina, chinoxalinylová skupina, chinazolinylová skupina, cinnolinylová skupina.

Obsahuje-li některý ze substituentů R¹ až R⁴ jeden nebo více středů asymetrie, pak mohou tyto mít jak konfiguraci S, tak konfiguraci R. Tyto sloučeniny mohou být ve formě optických izomerů, ve formě diastereomerů, jakož i racemátů nebo ve formě jejich směsí.

Uvedené alkylové skupiny mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec.

Vynález se kromě toho týká způsobu výroby sloučeniny obecného vzorce I, který spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce II

R

(II),

R

R ve kterém mají R¹ až R⁴ shora uvedený význam a L znamená lehce nukleofilně substituovatelnou odstupující skupinu, nechá reagovat s guanidinem.

Aktivované deriváty kyseliny obecného vzorce II, kde L znamená alkoxyskupinu, s výhodou methoxyskupinu, fenoxyskupinu, fenylthioskupinu, methylthioskupinu, 2-pyridylthioskupinu, heterocyklus s obsahem dusíku, s výhodou 1-imidazolyl, se získají s výhodou o sobě známým způsobem z odpovídajících chloridů karboxylově kyseliny (sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém L znamená atom chloru), které se zase mohou vyrobit z odpovídajících karboxy1ových kyselin (sloučenin obecného vzorce II, ve kterém L znamená hydroxylovou skupinu,) o sobě známým způsobem například s thionylchloridem.

Kromě chloridů karboxylově kyseliny obecného vzorce II, ve kterém L znamená atom chloru, je možno vyrobit o sobě známým způsobem přímo z odpovídajících derivátů kyseliny benzoové obecného vzorce II, ve kterém L znamená hydroxylovou skupinu, i další aktivované deriváty kyseliny obecného vzorce II, jako například methylestery obecného vzorce II, kde L znamená OCH3, působením plynného chlorovodíku v methanolu, imidazolidy obecného vzorce II působením karbonyldiimidazolu (L=l-imidazolyl, Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351 až 367 (1962)), smíšené anhydridy obecného vzorce II s CI-COOC2H5 nebo s tosylchloridem v přítomnosti triethylaminu v inertním rozpouštědle. Nebo může být aktivace karboxylových kyselin provedena dicyklohexylkarbodiimidem nebo

0-((kyano(ethoxykarbonyl)methylen)amino)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluorborátem (TOTU) (Proceedings of the 21. European Peptide Symposium, Peptides 1990, vydavatelé E. Giralt a D. Andreu, Escom, Leiden, 1991). V J. March, Advanced Organic Chemistry, třetí vydání (John Wiley a synové, 1985), str. 350 je uvedena s citací odkazové literatury řada vhodných metod pro výrobu aktivovaných derivátů karboxylové kyseliny obecného vzorce II.

Reakce aktivovaného derivátu karboxylové kyseliny obecného vzorce II s guanidinem probíhá o sobě známým způsobem v protickém nebo aprotickém, polárním ale inertním organickém rozpouštědle. Při tom se při reakci methylesteru kyseliny naftoové obecného vzorce II, ve kterém L znamená OMe, s guanidinem osvědčil methanol, isopropanol nebo tetrahydrofuran teplotě varu těchto rozpouštědel. U většiny obecného vzorce II s guanidinem bez obsahu soli se pracovalo s výhodou v aprotických inertních rozpouštědlech, jako v tetrahydrofuranu, dimethoxyethanu, dioxanu. Při reakci sloučeniny obecného vzorce II s guanidinem může být ale také použita jako rozpouštědlo voda při současném použití báze, například hydroxidu sodného.

při 20 °C až při reakcí sloučenin

Když L znamená atom chloru, pracuje se s výhodou s přídavkem sloučeniny vázající kyselinu, například ve formě přebytečného guanidinu k vázání kyseliny halogenvodíkové.

Část výchozích derivátů kyseliny benzoové obecného vzorce II je známá a je popsána v literatuře. Neznámé sloučeniny obecného vzorce II mohou být vyrobeny metodami známými z literatury. Získané benzoové kyseliny se převedou některou z popsaných variant postupu na sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu.

Zavedení některých substituentů do polohy 2, 3, 4 a 5 se daří z literatury známými metodami palladiem zprostředkované reakce arylhalogenidů, popřípadě ary1triflátů, například s organostannany, s organickými kyselinami boru nebo s orga10 noborany, s organickým sloučeninami mědi, popřípadě s organickými sloučeninami zinku.

Benzoylguanidiny obecného vzorce I jsou obecně slabé báze a jsou schopny vázat kyseliny za tvorby solí. Jako adiční soli s kyselinami přicházejí v úvahu soli všech farmakologicky přijatelných kyselin, například halogenidy, zejména hydrochloridy, laktáty, sulfáty, citráty, tartráty, acetáty, fosfáty, methylsulfonáty, p-toluensulfonáty.

Sloučeniny obecného vzorce I jsou substituované acylguanidiny

Z EP-OS 640 588 A 1 jsou známé benzoylguanidiny podobné struktury, které však neobsahují žádnou alkylsulfonylovou nebo alkyl sulfamoylovou skupinu , které sloučeniny podle vynálezu vždy obsahuj í .

EP-OS 699 se týká orthosubstituovaných benzoylguanidinů, které však neobsahují hydroxylové skupiny podle vynálezu v substituentech R² nebo R³.

Starší německá přihláška 196 08 162.9 (HOE 96/042) navrhuje také orthosubstituované benzoylguanidiny, které však v žádném případě neobsahují alkylsulfonylovou skupinu.

Oproti známým sloučeninám se sloučeniny podle vynálezu vyznačují vysokou účinností při inhibici výměny Na⁺/H⁺, spojenou s velmi dobrou rozpustností ve vodě.

Nemají podobně jako známé sloučeniny žádné nežádoucí a nevýhodné salidiuretické vlastnosti, ale mají velmi dobré antiarytmické vlastností, které jsou například důležité pro léčbu nemocí, které jsou způsobeny nedostatkem kyslíku. Tyto sloučeniny jsou v důsledku svých farmakologických vlastností neobyčejně vhodné jako antiarytmická léčiva s kardioprotektivní komponentou k profylaxi a k léčbě infarktu, jakož i k léčbě angíny pectoris, přičemž také potlačují nebo silně preventivně omezují patofyziologické pochody při vzniku ischemicky vyvolaných srdečních arytmií. Pro své ochranné účinky proti patologickým hypoxickým a ischemickým situacím mohou být sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu použity v důsledku inhibice buněčného výměnného mechanizmu Na⁺/H⁺ jako léčivo k léčbě všech akutních nebo chronických, ischémií vyvolaných poškození nebo tím primárně nebo sekundárně vyvolaných nemocí. To se týká jejich použití jako léčiva při operačních výkonech, například při transplantacích orgánů, přičemž tyto sloučeniny mohou být použity jak pro ochranu orgánů v dárci před a běhen odběru, k ochraně odebraných orgánů, například při jejich přípravě nebo uložení ve fyziologických lázních, jakož i při přenosu do organizmu příjemce. Tyto sloučeniny jsou rovněž cenná, ochranně působící léčiva při provádění angioplastických operačních výkonů, například na srdci, jakož i na periferních cévách. Vzhledem ke svému ochrannému působení proti ischemicky vyvolaným poškozením jsou tyto sloučeniny vhodné jako léčiva k léčbě ischémií nervového systému, zejména centrálního nervového systému, přičemž jsou například vhodné k léčbě náhlé mozkové příhody nebo edému mozku. Mimo to se sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu hodí též k léčbě různých forem šoku, například alergického, kardiogenního, hypovolemického nebo bakteriálního.

Kromě toho se sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu vyznačují silně inhibičním účinkem na proliferaci buněk, například na proliferaci fibroblastových buněk a proliferaci buněk hladkých svalů cév. Proto přicházejí sloučeniny obecného vzorce I v úvahu jako cenná léčiva pro nemoci, u kterých představuje proliferace buněk primární nebo sekundární příčinu a mohou být proto použity jako antiaterosklerotika, prostředky proti pozdním komplikacím diabetů, onemocněním rakovinou, fibrotickým onemocněním, jako je fihróza plic, fibróza jater nebo fibróza ledvin, proti hypertrofii orgánů a hyperplazii orgánů, zejména hyperplazii prostaty, popřípadě hypertrofii prostaty.

Sloučeniny podle vynálezu jsou účinné inhibitory buněč12 něho antiporteru natrium-protony (Na⁺/H*-exchanger), který je u celé řady nemocí (esenciální hypertonie, ateroskleróza, diabetes atd.) zvýšen i v takových buňkách, které jsou snadno přístupné měření, jako například v erytrocytěch, tromhocytech nebo leukocytech. Sloučeniny podle vynálezu se proto hodí jako vynikající a jednoduché vědecké pomůcky, například při svém použití jako diagnostický prostředek ke stanovení a rozlišení určitých forem hypertonie, ale také aterosklerózy, diabetů, proliferativních onemocnění atd. Kromě toho se sloučeniny obecného vzorce I hodí pro preventivní léčbu k zamezení vzniku vysokého krevního tlaku, například esenciální hypertonie.

Bylo kromě toho zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce I příznivě ovlivňují lipoproteiny v séru. Je všeobecně známo, že pro vznik arteriosklerotických změn cév, zejména koronárního onemocnění srdce, představují příliš vysoké hodnoty krevního tuku, tak zvané hyperlipoproteinémie, závažný rizikový faktor. Pro profylaxi a regresi aterosklerotických změn má proto mimořádný význam snížení zvýšených lipoproteinů v séru. Vedle snížení celkového cholesterolu v séru se přisuzuje zvláštní význam snížení podílu specifických aterogenních lipidových frakcí tohoto celkového cholesterolu, zejména lipoproteinů o nízké denzitě (low density 1ipoproteines - LDL) a lipoproteinů o velmi nízké denzitě (very low density lipoproteines - VLDL), protože tyto lipidové frakce představují aterogenní rizikový faktor. Naproti tomu se 1ipoproteinům o vysoké denzitě (high density) připisuje ochranná funkce proti koronárnímu onemocnění srdce. Vzhledem k tomu by měla hypolipidemika být schopna snižovat nejen celkový cholesterol, nýbrž zejména frakce VLDL a LDL cholesterolu v séru. Nyní bylo nalezeno, že sloučeniny obecného vzorce I mají cenné, terapeuticky využitelné vlastnosti, pokud se týká ovlivnění hladiny lipidů v séru. Tak například snižují významně zvýšené koncentrace LDL a VLDL, jaké je možno například pozorovat v důsledku zvýšeného dietetického příjmu stravy bohaté na cholesterol a lipidy nebo při patologických změnách látkové výměny, například při geneticky podmíněných hyper1 ipidémiich.

Mohou být proto použity k profylaxi a regresi aterosklerotických změn tím, že vylučují kauzální rizikový faktor. K tomu se počítají nejen primární hyperlipidémie, ale také některé sekundární hyperlipidémie, jaké se vyskytují např. při diabetů. Kromě toho vedou sloučeniny obecného vzorce I k zřetelné redukci infarktů vyvolaných anomáliemi ve výměně látkové a zejméma k významnému zmenšení rozsahu vyvolaného infarktu a jeho stupně závažnosti. Dále vedou sloučeniny obecného vzorce I k účinné ochraně proti poškozením v důsledku poškození endotelu vyvolaného anomáliemi látkové výměny. Vzhledem k této ochraně cév proti syndromu endoteliální dysfunkce jsou sloučeniny obecného vzorce I cennými léčivy pro prevenci a léčbu koronárních cévních spasmů, aterogeneze a ateroskierózy, hypertrofie levé komory a dilační kardiomyopatie, jakož i trombotických onemocnění.

Uvedené sloučeniny se proto s výhodou používají k výrobě léčiva pro léčbu hypercholesterolémie, k výrobě léčiva pro prevenci aterogeneze, k výrobě léčiva pro prevenci a léčbu aterosklerózy, k výrobě léčiva pro prevenci a léčbu nemocí, které jsou vyvolány zvýšenou hladinou cholesterolu, k výrobě léčiva pro prevenci a léčbu nemocí vyvolaných endoteliální dysfunkcí, k výrobě léčiva pro prevenci a léčbu hypertonie vyvolané aterosklerózou, k výrobě léčiva pro prevenci a léčbu aterosklerózou vyvolaných trombóz, k výrobě léčiva pro prevenci a léčbu ischemických poškození vyvolaných hypercholesterolémií a endoteliální dysfunkcí, jakož i post ischemických reperfuzních poškození, k výrobě léčiva pro prevenci a léčbu kardiálních hypertrofií a kardiomyopatií vyvolaných hypercholesterolémií a endoteliální dysfunkcí, k výrobě léčiva pro prevenci a léčbu koronárních cévních spasmů a infarktu myokardu vyvolaných hypercholesterolémií a endoteliální dysfunkcí, k výrobě léčiva pro léčbu uvedených nemocí v kombinaci s látkami snižujícími krevní tlak, s výhodou s inhibitory ACE (Angiotensin Converting Enzyme) a antagonisty receptorů angiotenzinu, přičemž kombinace inhibitoru NHE obecného vzorce I s účinnou látkou snižující hladinu tuku v krvi, s výhodou s inhibitorem reduktásy HMG-CoA (například s lovastatinem ne14 hypolipidemický účinek ti inhibitoru NHE obeckombinace se zesíleným bo pravastatinem), přičemž tento má a tím zvyšuje hypolipidemické vlastnos nebo vzorce I, je zvláště příznivá účinkem a nižším použitím účinné látky

Do rozsahu vynálezu tedy spadá také použití inhibitorů výměny natria a protonů obecného vzorce I jako léčiva ke snížení zvýšené hladiny krevního tuku, jakož i kombinace inhibitorů výměny natria a protonů s léčivy snižujícími krevní tlak nebo s léčivy působícími hypolipidemický.

Léčiva, která obsahují sloučeninu obecného vzorce I, se přitom mohou aplikovat orálně, parenterálně, intravenózně, rektálně nebo inhalačně, přičemž nejvýhodnější forma aplikace je závislá na klinickém obraze choroby. Sloučeniny obecného vzorce I se přitom mohou používat samotné nebo společně s pomocnými galenickými látkami, a sice jak ve veterinární, tak i v humánní medicíně.

Jaké pomocné látky jsou vhodné pro žádané formy léčiv, je odborníkovi na základě jeho odborných znalostí běžně známé. Vedle rozpouštědel, gelotvorných látek, základů pro čípky, pomocných látek pro tablety a jiných nosičů účinných látek mohou být použity například antioxidační látky, dispergátory, emulgátory, odpěňovače, chuťové korigencie, konzervační prostředky, látky zprostředkující rozpouštění nebo barviva.

Pro orální aplikační formu se účinné sloučeniny smísí s přídavnými látkami k tomuto účelu vhodnými, jako například s nosiči, stabilizátory nebo inertními ředidly, a obvyklými metodami se zpracují na vhodné aplikační formy, jako jsou tablety, dražé, tobolky, vodné, alkoholické nebo olejové roztoky. Jako inertní nosiče se mohou použít například arabská guma, oxid hořečnatý, uhličitan hořečnatý, fosforečnan draselný, mléčný cukr, glukosa nebo škrob, zejména kukuřičný škrob. Přitom může přípravek být ve formě suchého nebo též vlhkého granulátu. Jako olejové nosiče nebo rozpouštědla přicházejí například v úvahu rostlinné nebo živočišné oleje, jako slunečnicový olej nebo rybí tuk.

Pro subkutánní nebo intravenózní aplikaci se účinné sloučeniny, popřípadě společně s látkami k tomuto účelu obvyklými, jako jsou látky zprostředkující rozpouštění nebo další pomocné látky, rozpustí, suspendují nebo zemulgují. Jako rozpouštědla přicházejí v úvahu například voda, fyziologický roztok nebo alkoholy, například ethanol, propanol, glycerin, kromě toho také roztoky cukrů, například roztoky glukosy nebo mannitolu, nebo také směs různých uvedených rozpouštědel .

Jako farmaceutické přípravky pro aplikaci ve formě aerosolů nebo sprejů jsou vhodné například roztoky, suspenze nebo emulze účinné látky obecného vzorce I ve farmaceuticky nezávadném rozpouštědle, zejména v ethanolu nebo ve vodě, nebo ve směsi těchto rozpouštědel.

Přípravek může podle potřeby obsahovat ještě jiné farmaceutické pomocné látky, jako jsou tenzidy, emulgátory nebo stabilizátory, jakož i nosný plyn. Takový přípravek obsahuje účinnou látku obvykle v koncentraci asi 0,1 až 10, zejména asi 0,3 až 3 % hmotnostní.

Dávkování účinné látky obecného vzorce I, která má být aplikována, a četnost aplikace závisí od účinnosti a délky účinku použitých sloučenin, jakož i od druhu a závažnosti nemoci, která je léčena a od pohlaví, stáří, hmotnosti a individuální vnímavosti léčeného savce.

V průměru činí denní dávka sloučeniny obecného vzorce u pacienta o hmotnosti přibližně 75 kg nejméně 0,001 mg/kg, s výhodou 0,01 mg/kg, až nejvýše 10 mg/kg, s výhodou 1 mg/kg tělesné hmotnosti. V případě akutního vypuknutí nemoci, například bezprostředně po vzniku infarktu myokardu, může být zapotřebí i vyšší a především častější dávkování, například až do 4 jednotlivých dávek za den. Zejména při intravenózním použití, například u pacienta s infarktem myokardu na jednotce intenzivní péče, může být zapotřebí až 200 mg za den.

Příklady provedení vynálezu

Obecný předpis pro výrobu benzoylguanidinů obecného vzorce I

Varianta A:

z benzoových kyselin obecného vzorce II, ve kterém L je hydroxylová skupina

V bezvodém tetrahydrofuranu (5 ml/mmol) se rozpustí, popřípadě se suspenduje 1 ekvivalent derivátu kyseliny benzoové obecného vzorce II a pak se přidá 1,1 ekvivalentu karbonyldiimidazolu. Míchá se přes 2 hodiny při teplotě místnosti, načež se vnese do reakčního roztoku 5 ekvivalentů guanidinu. Míchá se přes noc a pak se tetrahydrofuran oddestiluje za sníženého tlaku v rotační odparce, smísí se s vodou, pH se upraví 2N HC1 na hodnotu 6 až 7 a odpovídající benzoylguanidin obecného vzorce I se odfiltruje. Takto získané benzoylguanidiny mohou být převedeny působením vodné, methanolické nebo etherické kyseliny solné nebo jiných farmakologicky přijatelných kyselin na odpovídající soli.

Obecný předpis pro výrobu benzoylguanidinů obecného vzorce I

Varianta B:

z alkylesterů benzoové kyseliny ohecnéhop vzorce II, ve kterém L znamená 0-alkylovou skupinu ekvivalent alkylesterů benzoové kyseliny obecného vzorce II a 5 ekvivalentů guanidinu (volné báze) se rozpustí v isopropanolu nebo se suspenduje v tetrahydrofuranu a zahřívá se k varu až do úplného zreagování za kontroly chromatografií na tenké vrstvě (typická doba reakce 2 až 5 hodin). Rozpouštědlo se oddestiluje v rotační odparce za sníženého tlaku, vyjme se do ethylacetátu a promyje se třikrát roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vysuší se nad síranem sodným, rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu a chromatografuje se na silikagelu s vhodným elučním činidlem, například se směsí ethylacetátu a methylalkoholu v poměru 5:1.

(Tvorba soli viz varianta A)

Příklad 1

2-chlor-3-(1'-hydroxy-2'-propy1)-5-methylsulfonylbenzoylguanidin bezbarvé krystaly, teplota tání 211 °C za rozkladu

Syntézní cesta:

a) methylester kyseliny 2-chlor-3-jod-5-methylsulfonylbenzové z methylesteru kyseliny 2-chlor-5-methylsulfonylbenzoové ΟΙ aho vou jodací s 1 ekvivalentem N-jod-sukcinimidu v 5 ekvivalentech trifluormethansulfonové kyseliny při teplotě místnosti po dobu 24 hodin, bezbarvé krystaly teplota tání 155 až 158 °C

b) methylester kyseliny 2-chlor-3-isopropenyl-5-methylsulfonylbenzoové z methylesteru 2-chlor~5-methylsulfonylbenzoové kyseliny reakcí s 1,5 ekvivalentu isopropenylzinkchloridu v tetrahydrofuranu pod zpětným chladičem za přítomnosti katalytických množství octanu palladnatého a jodidu měďného, zpracováním vodou, extrakcí ethylacetátem a následující sloupcovou chromatografií na silikagelu se směsí ethylacetátu a n-heptanu v poměru 3:7.

bezbarvý olej, hmotnostní spektrum: M⁺+H = 289

c) 2-chlor-3-(l'-hydroxy-2'-propy1)-5-methy1sulfony1benzoová kyselina hydroborací methylesteru kyseliny 2-chlor-3-isopropenyl-5-methylsulfonylbenzoové komplexem boranu a tetrahydrofuranu v tetrahydrofuranu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin, bezbarvé krystaly, teplota tání 175 až 177 °C

d) methylester kyseliny 2-chlor-3-(1'-hydroxy-2'propyl-5-sulfonylbenzoové z c) esterifikací 3 ekvivalenty methyljodidu v přítomnosti uhličitanu draselného v N,N-dimethylformamidu při teplotě místnosti po dobu 3 hodin, zpracování vodou, nažloutlý olej M⁺+ h = 307

e) 2-chlor-3-(l'-hydroxy-2'-propyl)-5-methylsulfonylhenzoylgu anidin z d) podle obecného předpisu, varianta B

Příklad 2

2-methoxy-3-(1'-hydroxy-2'-propyl)-5-methylsulfonylbenzoylguanidin bezbarvé krystaly teplota tání 179 až 180 °C za rozkladu

Syntézní cesta:

a) 2-methoxy-5-methylsulfonylbenzoová kyselina z methylesteru kyseliny 2-chlor-5-methylsulfonylbenzoové s 10 ekvivalenty methanolátu sodného v přítomnosti chloridu měďnatého v methanolu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin, nažloutlý pevný produkt, teplota tání 190 až 192 °C

b) 2-methoxy-3-jod-5-methylsulfonylbenzoová kyselina z 2-methoxy-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny Olahovou jodací s 1 ekvivalentem N-jod-sukcinimidu v 5 ekvivalentech trifluormethansulfonové kyseliny při teplotě místnosti po dobu 24 hodin bezbarvé krystaly, teplota tání 205 až 207 °C

c) methylester 2-methoxy-3-jod-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny z b) esterifikací přebytkem chlorovodíku v methanolu při teplotě místnosti po dobu 24 hodin, zpracování vodou, bezbarvá pevná látka, teplota tání 140 °C.

d) methylester 2-methoxy-3-isopropenyl-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny z methylesteru 2-methoxy-3-jod-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny analogicky s postupem 1 b), bezbarvý olej, Μ*+ H = 285.

e) 2-methoxy-3-(1'-hydroxy-2'-propyl)-5-methylsulfonylbenzoová kyselina z d) analogicky s postupem 1 c), bezbarvý pevný produkt, amorfní M⁺+ H = 289.

f) methylester 2-methoxy-3-(1'-hydroxy-2 '-propyl)-5-methyIsulfonylbenzoové kyseliny esterifikací s 3 ekvivalenty methyljodidu v přítomnosti uhličitanu draselného v dimethylformamidu při teplotě místnosti po dobu 3 hodin, zpracování vodou světležlutý olej, M⁺+ H = 303.

g) 2-methoxy-3-(1'-hydroxy-2'-propyl)-5-methy1sulfonylbenzoy1guanidin z 2 f) podle obecného předpisu, varianta B.

Příklad 3

2-methyl-3-(1'-hydroxy-2'-propy1)-5-methylsulfonylbenzoylguanidin bezbarvé krystaly, teplota tání 208 až 209 °C za rozkladu.

Syntézní cesta:

a) methylester 2-methyl-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny z methylesteru 2-chlor-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny reakcí s 2 ekvivalenty methy1 z inkchloridu ve směsi tetrahydrofuranu a N,N-dimethy1 formamidu v přítomnosti katalytického množství octanu palladnatého, trifenylfosfinu a jodidu měďného, zpracování vodou, extrakce ethylacetátem a následující sloupcová chromatografie na silikagelu se směsí ethylacetátu a n-heptanu v poměru 3:7), bezbarvé krystaly, teplota tání 95 až 96 °C.

b) methylester 2-methyl-3-jod-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny z methylesteru 2-methyl-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny Olahovou jodací s 1 ekvivalentem N-jod-sukcinimidu v 5 ekvivalentech trifluormethansulfonové kyseliny při teplotě místnosti po dobu 24 hodin, bezbarvé krystaly, teplota tání 137 až 138 °C.

c) methylester 2-methyl-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny z methylesteru 2-methyl-3-jod-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny reakcí s 1,5 ekvivalentu isopropenylzinkchloridu v tetrahydrofuranu pod zpětným chladičem v přítomnosti katalytických množství octanu palladnatého, trifenylfosfinu a jodidu měďného, zpracováním vodou, extrakcí ethylacetátem a následující sloupcovou chromatografií na silikagelu s použitím směsi ethylacetátu a n-heptanu v poměru 3 : 7, bezbarvý olej, M⁺+ H = 269.

d) 2-methyl-3-(1'-hydroxy-2'-propyl)-5-methylsulfonylbenzoová kyselina hydroborací methylesteru 2-methyl-3-isopropenyl-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny komplexem boranu s tetrahydrofuranem v tetrahydrofuranu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin, amorfní pevný produkt Μ*+ H =

273 .

e) methylester 2-methy1-3-(1'-hydroxy-2 '-propy1)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny esterifikací s 3 ekvivalenty methyljodidu v přítomnosti uhličitanu draselného v N, N-dimethylformamidu při teplotě místnosti po dobu 3 hodin, zpracováním vodou, světležlutý olej M* + H = 287

f) 2-methy1-3-(1'-hydroxy-2'propy1)-5-methylsulfonylbenzoylguanidin z e) podle obecného předpisu, varianta B.

Farmakologické údaje:

Inhibitory exchangeru Na*/H⁺ králičích erytrocytů:

Bílí novozélandští králíci (lnová) dostali po dobu šesti týdnů standardní stravu s 2 % cholesterolu, aby se aktivovala výměna Na*/H* a tak se mohl stanovit plamenným fotometrem influx Na* do erytrocytů cestou výměny Na*/H*. Z ušních tepen byla odebrána krev, které bylo dodáno 25 IU/ml kaliumheparinu, aby se stala nesrážlivou. Část každého vzorku byla použita k dvojnásobnému stanovení hematokritu odstředěním. Alikvótní podíly vždy po 100 μΐ sloužily k měření výchozího obsahu Na⁺ v erytrocytech.

Aby byl stanoven influx natria citlivý na amilorid, bylo inkubováno při pH 7,4 a 37 °C 100 μΐ každého vzorku krve vždy v 5 ml hyperosmolárního média na bázi soli a sacharosy, obsahujícího 140 mmol/1 NACI, 3 mmol/1 KCl, 150 mmol/1 sacharosy, 0,1 mmol/1 ouabainu, 20 mmol/1 tris-hydroxymethylaminomethanu. Erytrocyty se pak promyly třikrát ledovým roztokem 112 mmol/1 chloridu horečnatého a 0,1 mmol/1 oubainu a hemolyzovaly se v 2,0 ml destilované vody. Vnitrobuněčný obsah sodíku byl stanoven plamenným fotometrem.

Netto influx Na* byl vypočten z rozdílu mezi výchozími hodnotami natria a obsahem natria v erytrocytech po inkubaci.

Influx natria, který může inhibovat amilorid, vyšel z rozdílu obsahu natria v erytrocytech po inkubaci s nebo bez 3 x 10^-4 mol/1 amiloridu. Tímto způsobem bylo postupováno také se sloučeninami podle vynálezu.

Výsledky

Inhibice exchangeru Na⁺/H⁺:

Sloučeniny všech příkladů mají hodnoty IC50 nižší než 10 pmol.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Benzoylguanidiny obecného vzorce I (I), ve kterém znamenají

R¹ R¹³-SOm nebo R^{1 4}R^{1 5}N-SO2-, m

R^{1 3} n

R1 6 číslo 1 nebo 2, alkyiovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, nebo 8 atomů uhlíku, perfluoralkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 3, 4, 5, 6, nebo 8 atomů uhlíku nebo -CnH2nR¹⁶, nulu, číslo 1, 2, 3 nebo 4, cykloalkyiovou skupinu obsahující 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, fenylovou skupinu, bifenylylovou skupinu nebo naftylovou skupinu, přičemž fenylová skupina, bifenylylová skupina a naftylová skupina nejsou substituované nebo jsou substituované 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu a skupinu NR²⁵R²⁶,

R^{2 5} a _R26 nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo perfluoralkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku

R^{1 4} atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2,

3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, perfluoralkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 3,

4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku nebo skupinu

-CnHžn-R²⁷ , n nulu, číslo 1, 2, 3 nebo 4,

R^{2 7} cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, fenylovou skupinu, bifenylylovou skupinu nebo naftylovou skupinu, přičemž fenylová skupina, bifenylylová supina a naftylová skupina nejsou substituované nebo jsou substituované 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu a skupinu NR²⁸R²⁹,

R²⁸ a R^{2 9} nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo perfluoralkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku,

R1 5 atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo perfluoralkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo

R¹⁴ a R¹⁵ dohromady 4 nebo 5 methylenových skupin, z nichž jedna methylenová skupina může být nahrazena atomem kyslíku, atomem síry, iminoskupinou, skupinou N-CH3 nebo N-benzylovou skupinou, jeden ze substituentů R² a R³atom vodíku, a zbývající ze substituentů R² a R³-CHR^{3 0} R^{3 1} , _R30

-(CH₂)_g-(CHOH)h-(CH₂)í-(CHOH)k-R³² nebo -(CH₂)9-o-(CH₂-CH₂o)h-R²⁴,

R²⁴ a R³² nezávisle na sobě atom vodíku nebo methylovou skupinu, g, h, i jsou stejné nebo rozdílné a znamenají nulu, číslo 1, 2, 3 nebo 4, k číslo 1, 2, 3 nebo 4, nebo zbývající ze substituentů R² a R³

-C(0H)R³³R³⁴R³¹ , R³³ a R^{3 4} jsou stejné nebo rozdílné a znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo atomy uhlíku, nebo

R^{3 3} a R³⁴ dohromady cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku, nebo

R³³

-CH₂OH

R⁴ alkylovou skupinu obsahující 1, 2, ku, alkoxyskupinu obsahující 1, uhlíku, atom fluoru, atom chloru, nebo 4 atomy uhlí2, 3 nebo 4 atomy atom bromu, atom jo26 du, kyanoskupinu, skupinu -(CH2 )n-(CF2)o-CF3, n nulu nebo číslo 1, o nulu, číslo 1 nebo 2, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
2. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém znamenají R¹

R¹³-SO² nebo R^{1 4} R^{1 5} N-SO2 - , alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, perfluoralkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo skupinu -CnHsn-R^{1 6} , n nulu, číslo 1, 2, 3 nebo 4,

R^{1 6} cykloalkylovou nebo 6 atomů bifenylylovou skupinu, skupinu obsahující 3, 4, 5 uhlíku, fenyíovou skupinu, skupinu nebo naftylovou přičemž fenylová skupina, bifenylylová skupina a naftylová sklupina jsou nesubstituované nebo až 3 substituenty sestávající z substituované zvolenými ze atomu fluoru, skupiny atomu skupiny, chloru, trifluormethylové methylové skupiny nebo methoxyskupiny,

R1 4 atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, perfluoralkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo skupinu -C_nH2nR²⁷, n nulu, číslo 1, 2, 3 nebo 4,

R^{2 7} cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, fenylovou skupinu, bifenylylovou skupinu nebo náftylovou skupinu, přičemž fenylová skupina, bifenylylová skupina a naftylová skupina jsou nesubstituované nebo substituované 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu nebo methoxyskupinu,

R1 5 atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo perfluoralkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo

R^{1 4} a R^{1 5} dohromady 4 nebo 5 methylenových skupin, z nichž jedna methylenová skupina může být nahrazena atomem kyslíku, atomem síry, iminoskupinou, skupinou N-CH3 nebo N-benzylovou skupinou, jeden ze substituentů R² a R³atom vodíku, a zbývající ze substituentů R² a R³-CHR³⁰R³ ’ ,

R³⁰

-(CH₂)₃-(CHOH)h-(CHz)i-(CHOH)k-R³² nebo -(CH₂ )_g-0-(CHa-CH₂0)h-R²⁴ ,

R²⁴ a R³² nezávisle na sobě atom vodíku nebo methylovou skupinu, g, h, i jsou stejné nebo rozdílné a znamenají nulu, číslo 1 nebo 2, k číslo 1 nebo 2, nebo zbývající ze substituentů R² a R³

-C(0H)R³³R³⁴ ,

R³³ a R³⁴ jsou stejné nebo rozdílné a znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo atomy uhlíku, nebo

R³³ a R³⁴ dohromady cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku nebo

R^{3 3} -CH2OH,

R⁴ alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, atom fluoru, atom chloru, kyanoskupinu nebo skupinu (CF2)o-CF3 , o nulu, číslo 1 nebo 2.
3. Sloučenina obecného vzorce I podle nároků 1 nebo 2, ve které znamenají

R¹

R^{1 3} -SO2 ,

R1 3 alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, jeden ze substituentů R² a R³atom vodíku a zbývající ze substituentů R² a R³

-C(OH)(CH3)-CH₂OH, -CHCCH3)-CH₂OH nebo C(OH)(CH3)2,

R⁴ alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, atom fluoru, atom chloru, kyanoskupinu nebo trifluormethylovou skupinu.
4. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačují cí se tím , že se sloučenina obecného vzorce II ve kterém mají R¹ až R⁴ shora uvedený význam a L znamená lehce nukleofilně substituovatelnou odstupující skupinu, nechá reagovat s guanidinem.
5. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 k výrobě léčiva pro léčbu nebo profylaxi nemocí způsobených ischemickými stavy.
6. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 pro použití v účinném množství ve směsi s obvyklými pomocnými látkami ve vhodné aplikační formě jako léčivo pro léčbu nebo profylaxi nemocí způsobených ischemickými stavy.
7. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 k výrobě sloučeniny pro léčbu nebo profylaxi infarktu myokardu a arytmi í .
8. Použití sloučeniny obecného vzorce 1 podle nároku 1 k léčbě nebo profylaxi anginy pectoris.
9. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 k výrobě léčiva pro léčbu nebo profylaxi ischemických stavů srdce.
10. Použití sloučeniny obecného vzorce podle nároku 1 k výrobě léčiva pro léčbu nebo profylaxi ischemických stavů periferního a centrálního nervového systému a náhlé mozkové příhody.
11. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 k výrobě léčiva pro léčbu a profylaxi ischemických stavů periferních orgánů a končetin.
12. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 k výrobě léčiva pro léčbu stavů šoku.
13. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 k výrobě léčiva pro použití při chirurgických operacích a transplantacích orgánů.
14. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 k výrobě léčiva pro konzervování a uložení transplantátů pro chirurgické výkony.
15. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 k výrobě léčiva pro léčbu nemocí, u kterých představuje proliferace buněk primární nebo sekundární příčinu a tím její použití jako antiaterosklerotika, prostředku proti pozdním diabetickým komplikacím, proti rakovinovým onemocněním, fibrotickým onemocněním jako je fibróza plic, fibróza jater nebo fibróza ledvin, proti hyperplazii prostaty.
16. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 k výrobě vědeckého nástrojů k inhibici exchangeru řía⁺/H⁺ , k diagnóze hypertonie a proliferativních onemocnění.
17. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 k výrobě léčiva pro léčbu nebo profylaxi poruch výměny tuků.
18. Léčivo obsahující účinné množství sloučeniny obecné ho vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až 3.

Zastupuj e