CZ188797A3 - Ortho-substituované benzoylguanidiny, způsob jejich výroby, jejich použití jako léčiva nebo disgnostického prostředku, jakož i léčivo, které je obsahuje - Google Patents
Ortho-substituované benzoylguanidiny, způsob jejich výroby, jejich použití jako léčiva nebo disgnostického prostředku, jakož i léčivo, které je obsahuje Download PDFInfo
- Publication number
- CZ188797A3 CZ188797A3 CZ971887A CZ188797A CZ188797A3 CZ 188797 A3 CZ188797 A3 CZ 188797A3 CZ 971887 A CZ971887 A CZ 971887A CZ 188797 A CZ188797 A CZ 188797A CZ 188797 A3 CZ188797 A3 CZ 188797A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- carbon atoms
- group
- formula
- compound
- alkyl
- Prior art date
Links
- AJDQRQQNNLZLPM-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)benzamide Chemical class NC(N)=NC(=O)C1=CC=CC=C1 AJDQRQQNNLZLPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 64
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 33
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 34
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 19
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 19
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 19
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 14
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 11
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 67
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 39
- -1 biphenylyl Chemical group 0.000 claims description 27
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 24
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 21
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 18
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 17
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 15
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 11
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 9
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 8
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 8
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 8
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 7
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 7
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 206010020852 Hypertonia Diseases 0.000 claims description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 5
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 4
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims description 3
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 3
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 2
- 206010023421 Kidney fibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 claims description 2
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 2
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 claims description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 10
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 3
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 claims 1
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 claims 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 claims 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 claims 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 claims 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 claims 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 claims 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 claims 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 4
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 abstract 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 abstract 2
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 9
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 230000008694 endothelial dysfunction Effects 0.000 description 5
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 4
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010062497 VLDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 4
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 4
- TWQIUEXLVURDJT-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-5-methylsulfonylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(S(C)(=O)=O)=CC=C1Cl TWQIUEXLVURDJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 3
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 3
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 3
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N amiloride Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=NC(Cl)=C(N)N=C1N XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002576 amiloride Drugs 0.000 description 3
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 3
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 3
- KLIDFFWLTGGXAP-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methyl-5-methylsulfonylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(S(C)(=O)=O)=CC=C1C KLIDFFWLTGGXAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BXWLVQXAFBWKSR-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-methylsulfonylbenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1C(O)=O BXWLVQXAFBWKSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003225 Arteriospasm coronary Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 101150101537 Olah gene Proteins 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- CVSYFVCPGLVVMA-UHFFFAOYSA-M [Cl-].CC([Zn+])=C Chemical compound [Cl-].CC([Zn+])=C CVSYFVCPGLVVMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000036523 atherogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000000923 atherogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006197 hydroboration reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 230000026045 iodination Effects 0.000 description 2
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- XIXJGRSTXUVXBJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-5-methylsulfonyl-3-prop-1-en-2-ylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(S(C)(=O)=O)=CC(C(C)=C)=C1Cl XIXJGRSTXUVXBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXBKSVVFSAVSDI-UHFFFAOYSA-N methyl 3-iodo-2-methoxy-5-methylsulfonylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(S(C)(=O)=O)=CC(I)=C1OC IXBKSVVFSAVSDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YMOCEKLYPYXZTE-UHFFFAOYSA-N methyl 3-iodo-2-methyl-5-methylsulfonylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(S(C)(=O)=O)=CC(I)=C1C YMOCEKLYPYXZTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N ouabain Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C[C@@]2(O)CC[C@H]3[C@@]4(O)CC[C@H](C=5COC(=O)C=5)[C@@]4(C)C[C@@H](O)[C@@H]3[C@@]2(CO)[C@H](O)C1 LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1 IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZHXAXYMXXGDOE-UHFFFAOYSA-N 3-iodo-2-methoxy-5-methylsulfonylbenzoic acid Chemical compound COC1=C(I)C=C(S(C)(=O)=O)C=C1C(O)=O ZZHXAXYMXXGDOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPRBMWGLZAVEAY-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-2-[methylsulfanyl(phenylsulfanyl)amino]sulfanyl-3-phenoxypyridine Chemical compound COC1=C(C(=NC=C1)SN(SC)SC1=CC=CC=C1)OC1=CC=CC=C1 DPRBMWGLZAVEAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- LPMXVESGRSUGHW-UHFFFAOYSA-N Acolongiflorosid K Natural products OC1C(O)C(O)C(C)OC1OC1CC2(O)CCC3C4(O)CCC(C=5COC(=O)C=5)C4(C)CC(O)C3C2(CO)C(O)C1 LPMXVESGRSUGHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000084 Antiporters Proteins 0.000 description 1
- 102000003669 Antiporters Human genes 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 206010056370 Congestive cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- 239000005749 Copper compound Substances 0.000 description 1
- 229910021592 Copper(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010046 Dilated cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 1
- 208000007177 Left Ventricular Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 240000006240 Linum usitatissimum Species 0.000 description 1
- 235000004431 Linum usitatissimum Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283977 Oryctolagus Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- LPMXVESGRSUGHW-GHYGWZAOSA-N Ouabain Natural products O([C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O1)[C@H]1C[C@@H](O)[C@@]2(CO)[C@@](O)(C1)CC[C@H]1[C@]3(O)[C@@](C)([C@H](C4=CC(=O)OC4)CC3)C[C@@H](O)[C@H]21 LPMXVESGRSUGHW-GHYGWZAOSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 244000166550 Strophanthus gratus Species 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- FPQVGDGSRVMNMR-JCTPKUEWSA-N [[(z)-(1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidene)amino]oxy-(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium;tetrafluoroborate Chemical compound F[B-](F)(F)F.CCOC(=O)C(\C#N)=N/OC(N(C)C)=[N+](C)C FPQVGDGSRVMNMR-JCTPKUEWSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000005153 alkyl sulfamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 229940127282 angiotensin receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-hydroxy-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound OC1=C(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)N1CCOCC1=O FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 150000001638 boron Chemical class 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000001269 cardiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 1
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 1
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 150000001880 copper compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 235000018823 dietary intake Nutrition 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000020346 hyperlipoproteinemia Diseases 0.000 description 1
- 230000002727 hyperosmolar Effects 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007928 imidazolide derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000006371 metabolic abnormality Effects 0.000 description 1
- XZXRIHGUIOLUSS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-3-iodo-5-methylsulfonylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(S(C)(=O)=O)=CC(I)=C1Cl XZXRIHGUIOLUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEPPKZASIOWJJM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methoxy-5-methylsulfonyl-3-prop-1-en-2-ylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(S(C)(=O)=O)=CC(C(C)=C)=C1OC SEPPKZASIOWJJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVOQWPHCONNJBH-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methyl-5-methylsulfonyl-3-prop-1-en-2-ylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(S(C)(=O)=O)=CC(C(C)=C)=C1C XVOQWPHCONNJBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- HMRROBKAACRWBP-UHFFFAOYSA-N methyl naphthalene-1-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)OC)=CC=CC2=C1 HMRROBKAACRWBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229960003343 ouabain Drugs 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035778 pathophysiological process Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 1
- 230000009993 protective function Effects 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000000054 salidiuretic effect Effects 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000009441 vascular protection Effects 0.000 description 1
- 210000004509 vascular smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 150000003752 zinc compounds Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Description
Vynález se týká benzoylguanidinů obecného vzorce I
ve kterém znamenají
R1 R13-SOm nebo R1 4 R1 5 N-SO2 - , m číslo 1 nebo 2,
R1 3 alkyiovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 5, 7 nebo 8 atomů uhlíku, perfluoralkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku nebo -CnřknR16, n nulu, číslo 1, 2, 3 nebo 4,
R1 e cykloalkyiovou skupinu obsahující 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, fenylovou skupinu, bifenylylovou skupinu nebo naftylovou skupinu, přičemž fenylová skupina, bifenylylová skupina a naftylová skupina nejsou substituované nebo jsou substituované až 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu a skupinu NR25R26,
R25 a R26 nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo perfluoralkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku
R1 4 atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2,
3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, perfluoralkylovou skupinu obsahuj ící 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 3,
4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku nebo skupinu — CnH2 n -R27 , n nulu, číslo 1, 2, 3 nebo 4,
R2 7 cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, fenylovou skupinu, bifenylylovou skupinu nebo naftylovou skupinu, přičemž fenylová skupina, bifenylylová supina a naftylová skupina nejsou substituované nebo jsou substituované 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu a skupinu NR28R29,
R28 a R29 nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo perfluoralkylovou skupinu obsa3 hující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku,
R1 5 atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo perfluoralkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo
R14 a R15 dohromady 4 nebo 5 methylenových skupin, z nichž jedna methylenová skupina může být nahrazena atomem kyslíku, atomem síry, iminoskupinou, skupinou N-CHa nebo N-benzylovou skupinou, jeden ze substituentů R2 a R3 atom vodíku, a zbývající ze substituentů R2 a R3 -CHR30 R31 ,
R30
-(CH2)g-(CHOH)h-(CH2)í-(CHOH)k-R32 nebo ~(CH2)g-o-(CH2-CH20)h-R24,
| R24 a R32 | |||
| nezávisle na sobě | atom | vodíku nebo | |
| methylovou skupinu, | |||
| g, h, | i | ||
| jsou stejné nebo rozdílné a | znamenají nulu, | ||
| číslo 1, 2, 3 nebo 4, | |||
| k | číslo 1, 2, 3 nebo 4, | ||
| nebo zbývající ze | substituentů R2 a R3 |
-C(OH)R33R34
R3 1 , R33 a R34 jsou stejné nebo rozdílné a znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo atomy uhlíku, nebo
R33 a R34 dohromady cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku, nebo
R33
-CH2 OH alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, kyanoskupinu, skupinu -(CH2 )π-(C?2 )o-CF3 , n nulu nebo číslo 1, o nulu, číslo 1 nebo 2, jakož i jejich farmaceuticky přijatelných solí.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém znamenaj í
R1 R13-SO2 nebo R1 4 R1 5 N-SO2 ~ ,
R1 3 alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, perfluoralkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo skupinu — Cn H2 π -R1 6 , n nulu, číslo 1, 2, 3 nebo 4,
R1 6 cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku, fenylovou skupinu, bifenylylovou skupinu nebo naftylovou skupinu, přičemž fenylová skupina, bifenylylová skupina a naftylová sklupina jsou nesubstituované nebo substituované 1 až 3 substituenty skupiny sestávající z atomu chloru, trifluormethy1ové skupiny, methylové skupiny nebo methoxyskupiny, zvolenými ze atomu fluoru,
R1 4 atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, perfluoralkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo skupinu -CnH2nR27, n nulu, číslo 1, 2, 3 nebo 4,
R2 7 cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, fenylovou skupinu, bifenylylovou skupinu nebo naftylovou skupinu, přičemž fenylová skupina, bifenylylová skupina a naftylová skupina jsou nesuhstituované nebo substituované 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu nebo methoxyskupinu ,
R1 5 atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo perfluoralkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo
R14 a R15 dohromady 4 nebo 5 methylenových skupin, z nichž jedna methylenová skupina může být nahrazena atomem kyslíku, atomem síry, iminoskupinou, skupinou N-CH3 nebo N-benzylovou skupinou, jeden ze substituentů R2 a R3 atom vodíku, a zbývající ze substituentů R2 a R3 -CHR3 0 R3 1 ,
R30 ~(CH2)g-(CHOH)h-(CH2)i-(CHOH)k-R32 nebo -(CH2)g-0-(CH2-CH20)h-R24,
R24 a R32 nezávisle na sobě atom vodíku nebo methylovou skupinu, g, h , i jsou stejné nebo rozdílné a znamenají nulu,
| číslo 1 | nebo | 2, | |
| k číslo 1 | nebo | 2, | |
| nebo | |||
| zbýváj ící | ze substituentů | R2 a | R3 |
-C(0H)R33R34,
R33 a R34 jsou stejné nebo rozdílné a znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo atomy uhlíku, nebo
R3 3 a R34 dohromady cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku nebo
R3 3 -CH2OH,
R4 alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, atom fluoru, atom chloru, kyanoskupinu nebo skupinu (CF2)o-CF3 , o nulu, číslo 1 nebo 2, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Zvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém znamenají R1
R13-SO2 ,
R1 3 alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, jeden ze substituentů R2 a R3 atom vodíku a zbývající ze substituentů R2 a R3
-C(OH)(CH3)-CH2OH, -CH(CH3)-CH2OH nebo C(OH)(CH3)2,
R4 alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlí7 ku, atom fluoru, atom chloru, kyanoskupinu něho trifluormethylovou skupinu, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Pod pojmem heteroarylová skupina obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomů uhlíku se rozumí zbytky odvozené od fenylu nebo naftylu, ve kterých je jedna nebo více CH-skupin nahrazeno atomem dusíku nebo/a ve kterých je jsou nejméně dvě sousední CH-skupiny nahrazeny za tvorby pětičlenného aromatického kruhu atomem síry, iminoskupinou nebo atomem kyslíku. Kromě toho může být také jeden nebo oba atomy kondenzačního místa bicyklických zbytků (jako v indolizinylovém zbytku) atomy dusíku. Pod pojmem heteroarylová skupina obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomů uhlíku se rozumí zejména furanylová skupina, thienylová skupina, pyrrolylová skupina, imidazolylová skupina, pyrazolylová skupina, triazolylová skupina, tetrazolylová skupina, oxazylová skupina isoxazylová skupina, thiazolylová skupina, isothiazolylová skupina, pyridylová skupina, pyrazinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyridazinylová skupina, indolylová skupina, indazolylová skupina, chinolylová skupina, isochinolylová skupina, ftalazinylová skupina, chinoxalinylová skupina, chinazolinylová skupina, cinnolinylová skupina.
Obsahuje-li některý ze substituentů R1 až R4 jeden nebo více středů asymetrie, pak mohou tyto mít jak konfiguraci S, tak konfiguraci R. Tyto sloučeniny mohou být ve formě optických izomerů, ve formě diastereomerů, jakož i racemátů nebo ve formě jejich směsí.
Uvedené alkylové skupiny mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec.
Vynález se kromě toho týká způsobu výroby sloučeniny obecného vzorce I, který spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce II
R
(II),
R
R ve kterém mají R1 až R4 shora uvedený význam a L znamená lehce nukleofilně substituovatelnou odstupující skupinu, nechá reagovat s guanidinem.
Aktivované deriváty kyseliny obecného vzorce II, kde L znamená alkoxyskupinu, s výhodou methoxyskupinu, fenoxyskupinu, fenylthioskupinu, methylthioskupinu, 2-pyridylthioskupinu, heterocyklus s obsahem dusíku, s výhodou 1-imidazolyl, se získají s výhodou o sobě známým způsobem z odpovídajících chloridů karboxylově kyseliny (sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém L znamená atom chloru), které se zase mohou vyrobit z odpovídajících karboxy1ových kyselin (sloučenin obecného vzorce II, ve kterém L znamená hydroxylovou skupinu,) o sobě známým způsobem například s thionylchloridem.
Kromě chloridů karboxylově kyseliny obecného vzorce II, ve kterém L znamená atom chloru, je možno vyrobit o sobě známým způsobem přímo z odpovídajících derivátů kyseliny benzoové obecného vzorce II, ve kterém L znamená hydroxylovou skupinu, i další aktivované deriváty kyseliny obecného vzorce II, jako například methylestery obecného vzorce II, kde L znamená OCH3, působením plynného chlorovodíku v methanolu, imidazolidy obecného vzorce II působením karbonyldiimidazolu (L=l-imidazolyl, Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351 až 367 (1962)), smíšené anhydridy obecného vzorce II s CI-COOC2H5 nebo s tosylchloridem v přítomnosti triethylaminu v inertním rozpouštědle. Nebo může být aktivace karboxylových kyselin provedena dicyklohexylkarbodiimidem nebo
0-((kyano(ethoxykarbonyl)methylen)amino)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluorborátem (TOTU) (Proceedings of the 21. European Peptide Symposium, Peptides 1990, vydavatelé E. Giralt a D. Andreu, Escom, Leiden, 1991). V J. March, Advanced Organic Chemistry, třetí vydání (John Wiley a synové, 1985), str. 350 je uvedena s citací odkazové literatury řada vhodných metod pro výrobu aktivovaných derivátů karboxylové kyseliny obecného vzorce II.
Reakce aktivovaného derivátu karboxylové kyseliny obecného vzorce II s guanidinem probíhá o sobě známým způsobem v protickém nebo aprotickém, polárním ale inertním organickém rozpouštědle. Při tom se při reakci methylesteru kyseliny naftoové obecného vzorce II, ve kterém L znamená OMe, s guanidinem osvědčil methanol, isopropanol nebo tetrahydrofuran teplotě varu těchto rozpouštědel. U většiny obecného vzorce II s guanidinem bez obsahu soli se pracovalo s výhodou v aprotických inertních rozpouštědlech, jako v tetrahydrofuranu, dimethoxyethanu, dioxanu. Při reakci sloučeniny obecného vzorce II s guanidinem může být ale také použita jako rozpouštědlo voda při současném použití báze, například hydroxidu sodného.
při 20 °C až při reakcí sloučenin
Když L znamená atom chloru, pracuje se s výhodou s přídavkem sloučeniny vázající kyselinu, například ve formě přebytečného guanidinu k vázání kyseliny halogenvodíkové.
Část výchozích derivátů kyseliny benzoové obecného vzorce II je známá a je popsána v literatuře. Neznámé sloučeniny obecného vzorce II mohou být vyrobeny metodami známými z literatury. Získané benzoové kyseliny se převedou některou z popsaných variant postupu na sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu.
Zavedení některých substituentů do polohy 2, 3, 4 a 5 se daří z literatury známými metodami palladiem zprostředkované reakce arylhalogenidů, popřípadě ary1triflátů, například s organostannany, s organickými kyselinami boru nebo s orga10 noborany, s organickým sloučeninami mědi, popřípadě s organickými sloučeninami zinku.
Benzoylguanidiny obecného vzorce I jsou obecně slabé báze a jsou schopny vázat kyseliny za tvorby solí. Jako adiční soli s kyselinami přicházejí v úvahu soli všech farmakologicky přijatelných kyselin, například halogenidy, zejména hydrochloridy, laktáty, sulfáty, citráty, tartráty, acetáty, fosfáty, methylsulfonáty, p-toluensulfonáty.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou substituované acylguanidiny
Z EP-OS 640 588 A 1 jsou známé benzoylguanidiny podobné struktury, které však neobsahují žádnou alkylsulfonylovou nebo alkyl sulfamoylovou skupinu , které sloučeniny podle vynálezu vždy obsahuj í .
EP-OS 699 se týká orthosubstituovaných benzoylguanidinů, které však neobsahují hydroxylové skupiny podle vynálezu v substituentech R2 nebo R3.
Starší německá přihláška 196 08 162.9 (HOE 96/042) navrhuje také orthosubstituované benzoylguanidiny, které však v žádném případě neobsahují alkylsulfonylovou skupinu.
Oproti známým sloučeninám se sloučeniny podle vynálezu vyznačují vysokou účinností při inhibici výměny Na+/H+, spojenou s velmi dobrou rozpustností ve vodě.
Nemají podobně jako známé sloučeniny žádné nežádoucí a nevýhodné salidiuretické vlastnosti, ale mají velmi dobré antiarytmické vlastností, které jsou například důležité pro léčbu nemocí, které jsou způsobeny nedostatkem kyslíku. Tyto sloučeniny jsou v důsledku svých farmakologických vlastností neobyčejně vhodné jako antiarytmická léčiva s kardioprotektivní komponentou k profylaxi a k léčbě infarktu, jakož i k léčbě angíny pectoris, přičemž také potlačují nebo silně preventivně omezují patofyziologické pochody při vzniku ischemicky vyvolaných srdečních arytmií. Pro své ochranné účinky proti patologickým hypoxickým a ischemickým situacím mohou být sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu použity v důsledku inhibice buněčného výměnného mechanizmu Na+/H+ jako léčivo k léčbě všech akutních nebo chronických, ischémií vyvolaných poškození nebo tím primárně nebo sekundárně vyvolaných nemocí. To se týká jejich použití jako léčiva při operačních výkonech, například při transplantacích orgánů, přičemž tyto sloučeniny mohou být použity jak pro ochranu orgánů v dárci před a běhen odběru, k ochraně odebraných orgánů, například při jejich přípravě nebo uložení ve fyziologických lázních, jakož i při přenosu do organizmu příjemce. Tyto sloučeniny jsou rovněž cenná, ochranně působící léčiva při provádění angioplastických operačních výkonů, například na srdci, jakož i na periferních cévách. Vzhledem ke svému ochrannému působení proti ischemicky vyvolaným poškozením jsou tyto sloučeniny vhodné jako léčiva k léčbě ischémií nervového systému, zejména centrálního nervového systému, přičemž jsou například vhodné k léčbě náhlé mozkové příhody nebo edému mozku. Mimo to se sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu hodí též k léčbě různých forem šoku, například alergického, kardiogenního, hypovolemického nebo bakteriálního.
Kromě toho se sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu vyznačují silně inhibičním účinkem na proliferaci buněk, například na proliferaci fibroblastových buněk a proliferaci buněk hladkých svalů cév. Proto přicházejí sloučeniny obecného vzorce I v úvahu jako cenná léčiva pro nemoci, u kterých představuje proliferace buněk primární nebo sekundární příčinu a mohou být proto použity jako antiaterosklerotika, prostředky proti pozdním komplikacím diabetů, onemocněním rakovinou, fibrotickým onemocněním, jako je fihróza plic, fibróza jater nebo fibróza ledvin, proti hypertrofii orgánů a hyperplazii orgánů, zejména hyperplazii prostaty, popřípadě hypertrofii prostaty.
Sloučeniny podle vynálezu jsou účinné inhibitory buněč12 něho antiporteru natrium-protony (Na+/H*-exchanger), který je u celé řady nemocí (esenciální hypertonie, ateroskleróza, diabetes atd.) zvýšen i v takových buňkách, které jsou snadno přístupné měření, jako například v erytrocytěch, tromhocytech nebo leukocytech. Sloučeniny podle vynálezu se proto hodí jako vynikající a jednoduché vědecké pomůcky, například při svém použití jako diagnostický prostředek ke stanovení a rozlišení určitých forem hypertonie, ale také aterosklerózy, diabetů, proliferativních onemocnění atd. Kromě toho se sloučeniny obecného vzorce I hodí pro preventivní léčbu k zamezení vzniku vysokého krevního tlaku, například esenciální hypertonie.
Bylo kromě toho zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce I příznivě ovlivňují lipoproteiny v séru. Je všeobecně známo, že pro vznik arteriosklerotických změn cév, zejména koronárního onemocnění srdce, představují příliš vysoké hodnoty krevního tuku, tak zvané hyperlipoproteinémie, závažný rizikový faktor. Pro profylaxi a regresi aterosklerotických změn má proto mimořádný význam snížení zvýšených lipoproteinů v séru. Vedle snížení celkového cholesterolu v séru se přisuzuje zvláštní význam snížení podílu specifických aterogenních lipidových frakcí tohoto celkového cholesterolu, zejména lipoproteinů o nízké denzitě (low density 1ipoproteines - LDL) a lipoproteinů o velmi nízké denzitě (very low density lipoproteines - VLDL), protože tyto lipidové frakce představují aterogenní rizikový faktor. Naproti tomu se 1ipoproteinům o vysoké denzitě (high density) připisuje ochranná funkce proti koronárnímu onemocnění srdce. Vzhledem k tomu by měla hypolipidemika být schopna snižovat nejen celkový cholesterol, nýbrž zejména frakce VLDL a LDL cholesterolu v séru. Nyní bylo nalezeno, že sloučeniny obecného vzorce I mají cenné, terapeuticky využitelné vlastnosti, pokud se týká ovlivnění hladiny lipidů v séru. Tak například snižují významně zvýšené koncentrace LDL a VLDL, jaké je možno například pozorovat v důsledku zvýšeného dietetického příjmu stravy bohaté na cholesterol a lipidy nebo při patologických změnách látkové výměny, například při geneticky podmíněných hyper1 ipidémiich.
Mohou být proto použity k profylaxi a regresi aterosklerotických změn tím, že vylučují kauzální rizikový faktor. K tomu se počítají nejen primární hyperlipidémie, ale také některé sekundární hyperlipidémie, jaké se vyskytují např. při diabetů. Kromě toho vedou sloučeniny obecného vzorce I k zřetelné redukci infarktů vyvolaných anomáliemi ve výměně látkové a zejméma k významnému zmenšení rozsahu vyvolaného infarktu a jeho stupně závažnosti. Dále vedou sloučeniny obecného vzorce I k účinné ochraně proti poškozením v důsledku poškození endotelu vyvolaného anomáliemi látkové výměny. Vzhledem k této ochraně cév proti syndromu endoteliální dysfunkce jsou sloučeniny obecného vzorce I cennými léčivy pro prevenci a léčbu koronárních cévních spasmů, aterogeneze a ateroskierózy, hypertrofie levé komory a dilační kardiomyopatie, jakož i trombotických onemocnění.
Uvedené sloučeniny se proto s výhodou používají k výrobě léčiva pro léčbu hypercholesterolémie, k výrobě léčiva pro prevenci aterogeneze, k výrobě léčiva pro prevenci a léčbu aterosklerózy, k výrobě léčiva pro prevenci a léčbu nemocí, které jsou vyvolány zvýšenou hladinou cholesterolu, k výrobě léčiva pro prevenci a léčbu nemocí vyvolaných endoteliální dysfunkcí, k výrobě léčiva pro prevenci a léčbu hypertonie vyvolané aterosklerózou, k výrobě léčiva pro prevenci a léčbu aterosklerózou vyvolaných trombóz, k výrobě léčiva pro prevenci a léčbu ischemických poškození vyvolaných hypercholesterolémií a endoteliální dysfunkcí, jakož i post ischemických reperfuzních poškození, k výrobě léčiva pro prevenci a léčbu kardiálních hypertrofií a kardiomyopatií vyvolaných hypercholesterolémií a endoteliální dysfunkcí, k výrobě léčiva pro prevenci a léčbu koronárních cévních spasmů a infarktu myokardu vyvolaných hypercholesterolémií a endoteliální dysfunkcí, k výrobě léčiva pro léčbu uvedených nemocí v kombinaci s látkami snižujícími krevní tlak, s výhodou s inhibitory ACE (Angiotensin Converting Enzyme) a antagonisty receptorů angiotenzinu, přičemž kombinace inhibitoru NHE obecného vzorce I s účinnou látkou snižující hladinu tuku v krvi, s výhodou s inhibitorem reduktásy HMG-CoA (například s lovastatinem ne14 hypolipidemický účinek ti inhibitoru NHE obeckombinace se zesíleným bo pravastatinem), přičemž tento má a tím zvyšuje hypolipidemické vlastnos nebo vzorce I, je zvláště příznivá účinkem a nižším použitím účinné látky
Do rozsahu vynálezu tedy spadá také použití inhibitorů výměny natria a protonů obecného vzorce I jako léčiva ke snížení zvýšené hladiny krevního tuku, jakož i kombinace inhibitorů výměny natria a protonů s léčivy snižujícími krevní tlak nebo s léčivy působícími hypolipidemický.
Léčiva, která obsahují sloučeninu obecného vzorce I, se přitom mohou aplikovat orálně, parenterálně, intravenózně, rektálně nebo inhalačně, přičemž nejvýhodnější forma aplikace je závislá na klinickém obraze choroby. Sloučeniny obecného vzorce I se přitom mohou používat samotné nebo společně s pomocnými galenickými látkami, a sice jak ve veterinární, tak i v humánní medicíně.
Jaké pomocné látky jsou vhodné pro žádané formy léčiv, je odborníkovi na základě jeho odborných znalostí běžně známé. Vedle rozpouštědel, gelotvorných látek, základů pro čípky, pomocných látek pro tablety a jiných nosičů účinných látek mohou být použity například antioxidační látky, dispergátory, emulgátory, odpěňovače, chuťové korigencie, konzervační prostředky, látky zprostředkující rozpouštění nebo barviva.
Pro orální aplikační formu se účinné sloučeniny smísí s přídavnými látkami k tomuto účelu vhodnými, jako například s nosiči, stabilizátory nebo inertními ředidly, a obvyklými metodami se zpracují na vhodné aplikační formy, jako jsou tablety, dražé, tobolky, vodné, alkoholické nebo olejové roztoky. Jako inertní nosiče se mohou použít například arabská guma, oxid hořečnatý, uhličitan hořečnatý, fosforečnan draselný, mléčný cukr, glukosa nebo škrob, zejména kukuřičný škrob. Přitom může přípravek být ve formě suchého nebo též vlhkého granulátu. Jako olejové nosiče nebo rozpouštědla přicházejí například v úvahu rostlinné nebo živočišné oleje, jako slunečnicový olej nebo rybí tuk.
Pro subkutánní nebo intravenózní aplikaci se účinné sloučeniny, popřípadě společně s látkami k tomuto účelu obvyklými, jako jsou látky zprostředkující rozpouštění nebo další pomocné látky, rozpustí, suspendují nebo zemulgují. Jako rozpouštědla přicházejí v úvahu například voda, fyziologický roztok nebo alkoholy, například ethanol, propanol, glycerin, kromě toho také roztoky cukrů, například roztoky glukosy nebo mannitolu, nebo také směs různých uvedených rozpouštědel .
Jako farmaceutické přípravky pro aplikaci ve formě aerosolů nebo sprejů jsou vhodné například roztoky, suspenze nebo emulze účinné látky obecného vzorce I ve farmaceuticky nezávadném rozpouštědle, zejména v ethanolu nebo ve vodě, nebo ve směsi těchto rozpouštědel.
Přípravek může podle potřeby obsahovat ještě jiné farmaceutické pomocné látky, jako jsou tenzidy, emulgátory nebo stabilizátory, jakož i nosný plyn. Takový přípravek obsahuje účinnou látku obvykle v koncentraci asi 0,1 až 10, zejména asi 0,3 až 3 % hmotnostní.
Dávkování účinné látky obecného vzorce I, která má být aplikována, a četnost aplikace závisí od účinnosti a délky účinku použitých sloučenin, jakož i od druhu a závažnosti nemoci, která je léčena a od pohlaví, stáří, hmotnosti a individuální vnímavosti léčeného savce.
V průměru činí denní dávka sloučeniny obecného vzorce u pacienta o hmotnosti přibližně 75 kg nejméně 0,001 mg/kg, s výhodou 0,01 mg/kg, až nejvýše 10 mg/kg, s výhodou 1 mg/kg tělesné hmotnosti. V případě akutního vypuknutí nemoci, například bezprostředně po vzniku infarktu myokardu, může být zapotřebí i vyšší a především častější dávkování, například až do 4 jednotlivých dávek za den. Zejména při intravenózním použití, například u pacienta s infarktem myokardu na jednotce intenzivní péče, může být zapotřebí až 200 mg za den.
Příklady provedení vynálezu
Obecný předpis pro výrobu benzoylguanidinů obecného vzorce I
Varianta A:
z benzoových kyselin obecného vzorce II, ve kterém L je hydroxylová skupina
V bezvodém tetrahydrofuranu (5 ml/mmol) se rozpustí, popřípadě se suspenduje 1 ekvivalent derivátu kyseliny benzoové obecného vzorce II a pak se přidá 1,1 ekvivalentu karbonyldiimidazolu. Míchá se přes 2 hodiny při teplotě místnosti, načež se vnese do reakčního roztoku 5 ekvivalentů guanidinu. Míchá se přes noc a pak se tetrahydrofuran oddestiluje za sníženého tlaku v rotační odparce, smísí se s vodou, pH se upraví 2N HC1 na hodnotu 6 až 7 a odpovídající benzoylguanidin obecného vzorce I se odfiltruje. Takto získané benzoylguanidiny mohou být převedeny působením vodné, methanolické nebo etherické kyseliny solné nebo jiných farmakologicky přijatelných kyselin na odpovídající soli.
Obecný předpis pro výrobu benzoylguanidinů obecného vzorce I
Varianta B:
z alkylesterů benzoové kyseliny ohecnéhop vzorce II, ve kterém L znamená 0-alkylovou skupinu ekvivalent alkylesterů benzoové kyseliny obecného vzorce II a 5 ekvivalentů guanidinu (volné báze) se rozpustí v isopropanolu nebo se suspenduje v tetrahydrofuranu a zahřívá se k varu až do úplného zreagování za kontroly chromatografií na tenké vrstvě (typická doba reakce 2 až 5 hodin). Rozpouštědlo se oddestiluje v rotační odparce za sníženého tlaku, vyjme se do ethylacetátu a promyje se třikrát roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vysuší se nad síranem sodným, rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu a chromatografuje se na silikagelu s vhodným elučním činidlem, například se směsí ethylacetátu a methylalkoholu v poměru 5:1.
(Tvorba soli viz varianta A)
Příklad 1
2-chlor-3-(1'-hydroxy-2'-propy1)-5-methylsulfonylbenzoylguanidin bezbarvé krystaly, teplota tání 211 °C za rozkladu
Syntézní cesta:
a) methylester kyseliny 2-chlor-3-jod-5-methylsulfonylbenzové z methylesteru kyseliny 2-chlor-5-methylsulfonylbenzoové ΟΙ aho vou jodací s 1 ekvivalentem N-jod-sukcinimidu v 5 ekvivalentech trifluormethansulfonové kyseliny při teplotě místnosti po dobu 24 hodin, bezbarvé krystaly teplota tání 155 až 158 °C
b) methylester kyseliny 2-chlor-3-isopropenyl-5-methylsulfonylbenzoové z methylesteru 2-chlor~5-methylsulfonylbenzoové kyseliny reakcí s 1,5 ekvivalentu isopropenylzinkchloridu v tetrahydrofuranu pod zpětným chladičem za přítomnosti katalytických množství octanu palladnatého a jodidu měďného, zpracováním vodou, extrakcí ethylacetátem a následující sloupcovou chromatografií na silikagelu se směsí ethylacetátu a n-heptanu v poměru 3:7.
bezbarvý olej, hmotnostní spektrum: M++H = 289
c) 2-chlor-3-(l'-hydroxy-2'-propy1)-5-methy1sulfony1benzoová kyselina hydroborací methylesteru kyseliny 2-chlor-3-isopropenyl-5-methylsulfonylbenzoové komplexem boranu a tetrahydrofuranu v tetrahydrofuranu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin, bezbarvé krystaly, teplota tání 175 až 177 °C
d) methylester kyseliny 2-chlor-3-(1'-hydroxy-2'propyl-5-sulfonylbenzoové z c) esterifikací 3 ekvivalenty methyljodidu v přítomnosti uhličitanu draselného v N,N-dimethylformamidu při teplotě místnosti po dobu 3 hodin, zpracování vodou, nažloutlý olej M++ h = 307
e) 2-chlor-3-(l'-hydroxy-2'-propyl)-5-methylsulfonylhenzoylgu anidin z d) podle obecného předpisu, varianta B
Příklad 2
2-methoxy-3-(1'-hydroxy-2'-propyl)-5-methylsulfonylbenzoylguanidin bezbarvé krystaly teplota tání 179 až 180 °C za rozkladu
Syntézní cesta:
a) 2-methoxy-5-methylsulfonylbenzoová kyselina z methylesteru kyseliny 2-chlor-5-methylsulfonylbenzoové s 10 ekvivalenty methanolátu sodného v přítomnosti chloridu měďnatého v methanolu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin, nažloutlý pevný produkt, teplota tání 190 až 192 °C
b) 2-methoxy-3-jod-5-methylsulfonylbenzoová kyselina z 2-methoxy-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny Olahovou jodací s 1 ekvivalentem N-jod-sukcinimidu v 5 ekvivalentech trifluormethansulfonové kyseliny při teplotě místnosti po dobu 24 hodin bezbarvé krystaly, teplota tání 205 až 207 °C
c) methylester 2-methoxy-3-jod-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny z b) esterifikací přebytkem chlorovodíku v methanolu při teplotě místnosti po dobu 24 hodin, zpracování vodou, bezbarvá pevná látka, teplota tání 140 °C.
d) methylester 2-methoxy-3-isopropenyl-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny z methylesteru 2-methoxy-3-jod-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny analogicky s postupem 1 b), bezbarvý olej, Μ*+ H = 285.
e) 2-methoxy-3-(1'-hydroxy-2'-propyl)-5-methylsulfonylbenzoová kyselina z d) analogicky s postupem 1 c), bezbarvý pevný produkt, amorfní M++ H = 289.
f) methylester 2-methoxy-3-(1'-hydroxy-2 '-propyl)-5-methyIsulfonylbenzoové kyseliny esterifikací s 3 ekvivalenty methyljodidu v přítomnosti uhličitanu draselného v dimethylformamidu při teplotě místnosti po dobu 3 hodin, zpracování vodou světležlutý olej, M++ H = 303.
g) 2-methoxy-3-(1'-hydroxy-2'-propyl)-5-methy1sulfonylbenzoy1guanidin z 2 f) podle obecného předpisu, varianta B.
Příklad 3
2-methyl-3-(1'-hydroxy-2'-propy1)-5-methylsulfonylbenzoylguanidin bezbarvé krystaly, teplota tání 208 až 209 °C za rozkladu.
Syntézní cesta:
a) methylester 2-methyl-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny z methylesteru 2-chlor-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny reakcí s 2 ekvivalenty methy1 z inkchloridu ve směsi tetrahydrofuranu a N,N-dimethy1 formamidu v přítomnosti katalytického množství octanu palladnatého, trifenylfosfinu a jodidu měďného, zpracování vodou, extrakce ethylacetátem a následující sloupcová chromatografie na silikagelu se směsí ethylacetátu a n-heptanu v poměru 3:7), bezbarvé krystaly, teplota tání 95 až 96 °C.
b) methylester 2-methyl-3-jod-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny z methylesteru 2-methyl-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny Olahovou jodací s 1 ekvivalentem N-jod-sukcinimidu v 5 ekvivalentech trifluormethansulfonové kyseliny při teplotě místnosti po dobu 24 hodin, bezbarvé krystaly, teplota tání 137 až 138 °C.
c) methylester 2-methyl-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny z methylesteru 2-methyl-3-jod-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny reakcí s 1,5 ekvivalentu isopropenylzinkchloridu v tetrahydrofuranu pod zpětným chladičem v přítomnosti katalytických množství octanu palladnatého, trifenylfosfinu a jodidu měďného, zpracováním vodou, extrakcí ethylacetátem a následující sloupcovou chromatografií na silikagelu s použitím směsi ethylacetátu a n-heptanu v poměru 3 : 7, bezbarvý olej, M++ H = 269.
d) 2-methyl-3-(1'-hydroxy-2'-propyl)-5-methylsulfonylbenzoová kyselina hydroborací methylesteru 2-methyl-3-isopropenyl-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny komplexem boranu s tetrahydrofuranem v tetrahydrofuranu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin, amorfní pevný produkt Μ*+ H =
273 .
e) methylester 2-methy1-3-(1'-hydroxy-2 '-propy1)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny esterifikací s 3 ekvivalenty methyljodidu v přítomnosti uhličitanu draselného v N, N-dimethylformamidu při teplotě místnosti po dobu 3 hodin, zpracováním vodou, světležlutý olej M* + H = 287
f) 2-methy1-3-(1'-hydroxy-2'propy1)-5-methylsulfonylbenzoylguanidin z e) podle obecného předpisu, varianta B.
Farmakologické údaje:
Inhibitory exchangeru Na*/H+ králičích erytrocytů:
Bílí novozélandští králíci (lnová) dostali po dobu šesti týdnů standardní stravu s 2 % cholesterolu, aby se aktivovala výměna Na*/H* a tak se mohl stanovit plamenným fotometrem influx Na* do erytrocytů cestou výměny Na*/H*. Z ušních tepen byla odebrána krev, které bylo dodáno 25 IU/ml kaliumheparinu, aby se stala nesrážlivou. Část každého vzorku byla použita k dvojnásobnému stanovení hematokritu odstředěním. Alikvótní podíly vždy po 100 μΐ sloužily k měření výchozího obsahu Na+ v erytrocytech.
Aby byl stanoven influx natria citlivý na amilorid, bylo inkubováno při pH 7,4 a 37 °C 100 μΐ každého vzorku krve vždy v 5 ml hyperosmolárního média na bázi soli a sacharosy, obsahujícího 140 mmol/1 NACI, 3 mmol/1 KCl, 150 mmol/1 sacharosy, 0,1 mmol/1 ouabainu, 20 mmol/1 tris-hydroxymethylaminomethanu. Erytrocyty se pak promyly třikrát ledovým roztokem 112 mmol/1 chloridu horečnatého a 0,1 mmol/1 oubainu a hemolyzovaly se v 2,0 ml destilované vody. Vnitrobuněčný obsah sodíku byl stanoven plamenným fotometrem.
Netto influx Na* byl vypočten z rozdílu mezi výchozími hodnotami natria a obsahem natria v erytrocytech po inkubaci.
Influx natria, který může inhibovat amilorid, vyšel z rozdílu obsahu natria v erytrocytech po inkubaci s nebo bez 3 x 10-4 mol/1 amiloridu. Tímto způsobem bylo postupováno také se sloučeninami podle vynálezu.
Výsledky
Inhibice exchangeru Na+/H+:
Sloučeniny všech příkladů mají hodnoty IC50 nižší než 10 pmol.
Claims (18)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Benzoylguanidiny obecného vzorce I (I), ve kterém znamenajíR1 R13-SOm nebo R1 4R1 5N-SO2-, mR1 3 nR1 6 číslo 1 nebo 2, alkyiovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, nebo 8 atomů uhlíku, perfluoralkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 3, 4, 5, 6, nebo 8 atomů uhlíku nebo -CnH2nR16, nulu, číslo 1, 2, 3 nebo 4, cykloalkyiovou skupinu obsahující 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, fenylovou skupinu, bifenylylovou skupinu nebo naftylovou skupinu, přičemž fenylová skupina, bifenylylová skupina a naftylová skupina nejsou substituované nebo jsou substituované 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu a skupinu NR25R26,R2 5 a R26 nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo perfluoralkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíkuR1 4 atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2,3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, perfluoralkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 3,4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku nebo skupinu-CnHžn-R27 , n nulu, číslo 1, 2, 3 nebo 4,R2 7 cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, fenylovou skupinu, bifenylylovou skupinu nebo naftylovou skupinu, přičemž fenylová skupina, bifenylylová supina a naftylová skupina nejsou substituované nebo jsou substituované 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu a skupinu NR28R29,R28 a R2 9 nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo perfluoralkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku,R1 5 atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo perfluoralkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku neboR14 a R15 dohromady 4 nebo 5 methylenových skupin, z nichž jedna methylenová skupina může být nahrazena atomem kyslíku, atomem síry, iminoskupinou, skupinou N-CH3 nebo N-benzylovou skupinou, jeden ze substituentů R2 a R3 atom vodíku, a zbývající ze substituentů R2 a R3 -CHR3 0 R3 1 , R30-(CH2)g-(CHOH)h-(CH2)í-(CHOH)k-R32 nebo -(CH2)9-o-(CH2-CH2o)h-R24,R24 a R32 nezávisle na sobě atom vodíku nebo methylovou skupinu, g, h, i jsou stejné nebo rozdílné a znamenají nulu, číslo 1, 2, 3 nebo 4, k číslo 1, 2, 3 nebo 4, nebo zbývající ze substituentů R2 a R3-C(0H)R33R34 R31 , R33 a R3 4 jsou stejné nebo rozdílné a znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo atomy uhlíku, neboR3 3 a R34 dohromady cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku, neboR33-CH2OHR4 alkylovou skupinu obsahující 1, 2, ku, alkoxyskupinu obsahující 1, uhlíku, atom fluoru, atom chloru, nebo 4 atomy uhlí2, 3 nebo 4 atomy atom bromu, atom jo26 du, kyanoskupinu, skupinu -(CH2 )n-(CF2)o-CF3, n nulu nebo číslo 1, o nulu, číslo 1 nebo 2, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
- 2. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém znamenají R1R13-SO2 nebo R1 4 R1 5 N-SO2 - , alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, perfluoralkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo skupinu -CnHsn-R1 6 , n nulu, číslo 1, 2, 3 nebo 4,R1 6 cykloalkylovou nebo 6 atomů bifenylylovou skupinu, skupinu obsahující 3, 4, 5 uhlíku, fenyíovou skupinu, skupinu nebo naftylovou přičemž fenylová skupina, bifenylylová skupina a naftylová sklupina jsou nesubstituované nebo až 3 substituenty sestávající z substituované zvolenými ze atomu fluoru, skupiny atomu skupiny, chloru, trifluormethylové methylové skupiny nebo methoxyskupiny,R1 4 atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, perfluoralkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo skupinu -CnH2nR27, n nulu, číslo 1, 2, 3 nebo 4,R2 7 cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, fenylovou skupinu, bifenylylovou skupinu nebo náftylovou skupinu, přičemž fenylová skupina, bifenylylová skupina a naftylová skupina jsou nesubstituované nebo substituované 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu nebo methoxyskupinu,R1 5 atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo perfluoralkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku neboR1 4 a R1 5 dohromady 4 nebo 5 methylenových skupin, z nichž jedna methylenová skupina může být nahrazena atomem kyslíku, atomem síry, iminoskupinou, skupinou N-CH3 nebo N-benzylovou skupinou, jeden ze substituentů R2 a R3 atom vodíku, a zbývající ze substituentů R2 a R3 -CHR30R3 ’ ,R30-(CH2)3-(CHOH)h-(CHz)i-(CHOH)k-R32 nebo -(CH2 )g-0-(CHa-CH20)h-R24 ,R24 a R32 nezávisle na sobě atom vodíku nebo methylovou skupinu, g, h, i jsou stejné nebo rozdílné a znamenají nulu, číslo 1 nebo 2, k číslo 1 nebo 2, nebo zbývající ze substituentů R2 a R3-C(0H)R33R34 ,R33 a R34 jsou stejné nebo rozdílné a znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo atomy uhlíku, neboR33 a R34 dohromady cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku neboR3 3 -CH2OH,R4 alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, atom fluoru, atom chloru, kyanoskupinu nebo skupinu (CF2)o-CF3 , o nulu, číslo 1 nebo 2.
- 3. Sloučenina obecného vzorce I podle nároků 1 nebo 2, ve které znamenajíR1R1 3 -SO2 ,R1 3 alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, jeden ze substituentů R2 a R3 atom vodíku a zbývající ze substituentů R2 a R3-C(OH)(CH3)-CH2OH, -CHCCH3)-CH2OH nebo C(OH)(CH3)2,R4 alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, atom fluoru, atom chloru, kyanoskupinu nebo trifluormethylovou skupinu.
- 4. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačují cí se tím , že se sloučenina obecného vzorce II ve kterém mají R1 až R4 shora uvedený význam a L znamená lehce nukleofilně substituovatelnou odstupující skupinu, nechá reagovat s guanidinem.
- 5. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 k výrobě léčiva pro léčbu nebo profylaxi nemocí způsobených ischemickými stavy.
- 6. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 pro použití v účinném množství ve směsi s obvyklými pomocnými látkami ve vhodné aplikační formě jako léčivo pro léčbu nebo profylaxi nemocí způsobených ischemickými stavy.
- 7. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 k výrobě sloučeniny pro léčbu nebo profylaxi infarktu myokardu a arytmi í .
- 8. Použití sloučeniny obecného vzorce 1 podle nároku 1 k léčbě nebo profylaxi anginy pectoris.
- 9. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 k výrobě léčiva pro léčbu nebo profylaxi ischemických stavů srdce.
- 10. Použití sloučeniny obecného vzorce podle nároku 1 k výrobě léčiva pro léčbu nebo profylaxi ischemických stavů periferního a centrálního nervového systému a náhlé mozkové příhody.
- 11. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 k výrobě léčiva pro léčbu a profylaxi ischemických stavů periferních orgánů a končetin.
- 12. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 k výrobě léčiva pro léčbu stavů šoku.
- 13. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 k výrobě léčiva pro použití při chirurgických operacích a transplantacích orgánů.
- 14. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 k výrobě léčiva pro konzervování a uložení transplantátů pro chirurgické výkony.
- 15. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 k výrobě léčiva pro léčbu nemocí, u kterých představuje proliferace buněk primární nebo sekundární příčinu a tím její použití jako antiaterosklerotika, prostředku proti pozdním diabetickým komplikacím, proti rakovinovým onemocněním, fibrotickým onemocněním jako je fibróza plic, fibróza jater nebo fibróza ledvin, proti hyperplazii prostaty.
- 16. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 k výrobě vědeckého nástrojů k inhibici exchangeru řía+/H+ , k diagnóze hypertonie a proliferativních onemocnění.
- 17. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 k výrobě léčiva pro léčbu nebo profylaxi poruch výměny tuků.
- 18. Léčivo obsahující účinné množství sloučeniny obecné ho vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až 3.Zastupuj e
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19624178A DE19624178A1 (de) | 1996-06-18 | 1996-06-18 | Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ188797A3 true CZ188797A3 (cs) | 1998-05-13 |
| CZ291848B6 CZ291848B6 (cs) | 2003-06-18 |
Family
ID=7797197
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19971887A CZ291848B6 (cs) | 1996-06-18 | 1997-06-17 | Ortho-substituované benzoylguanidiny, způsob jejich výroby, jejich použití jako léčiva nebo diagnostického prostředku, jakož i léčivo, které je obsahuje |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6001881A (cs) |
| EP (1) | EP0814077B1 (cs) |
| JP (1) | JP3977897B2 (cs) |
| KR (1) | KR100498799B1 (cs) |
| CN (1) | CN1064676C (cs) |
| AR (1) | AR012536A1 (cs) |
| AT (1) | ATE191469T1 (cs) |
| AU (1) | AU711734B2 (cs) |
| BR (1) | BR9703617A (cs) |
| CA (1) | CA2207886A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ291848B6 (cs) |
| DE (2) | DE19624178A1 (cs) |
| DK (1) | DK0814077T3 (cs) |
| ES (1) | ES2146049T3 (cs) |
| GR (1) | GR3033299T3 (cs) |
| HR (1) | HRP970332B1 (cs) |
| HU (1) | HUP9701057A3 (cs) |
| ID (1) | ID17321A (cs) |
| IL (1) | IL121085A0 (cs) |
| MX (1) | MX9704486A (cs) |
| MY (1) | MY117304A (cs) |
| NO (1) | NO307928B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ328100A (cs) |
| PL (1) | PL185756B1 (cs) |
| PT (1) | PT814077E (cs) |
| RU (1) | RU2193025C2 (cs) |
| SI (1) | SI0814077T1 (cs) |
| SK (1) | SK282351B6 (cs) |
| TR (1) | TR199700508A2 (cs) |
| TW (1) | TW374759B (cs) |
| ZA (1) | ZA975312B (cs) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19608161A1 (de) * | 1996-03-04 | 1997-09-11 | Hoechst Ag | Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE19713427A1 (de) * | 1997-04-01 | 1998-10-08 | Hoechst Ag | Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE10001879A1 (de) | 2000-01-19 | 2001-07-19 | Aventis Pharma Gmbh | Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| US6641811B1 (en) * | 2000-02-10 | 2003-11-04 | Cornell Research Foundation, Inc. | Use of angiotensin II inhibitors to prevent malignancies associated with immunosuppression |
| US7828840B2 (en) * | 2007-11-15 | 2010-11-09 | Med Institute, Inc. | Medical devices and methods for local delivery of angiotensin II type 2 receptor antagonists |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4318658A1 (de) * | 1993-06-04 | 1994-12-08 | Hoechst Ag | Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE4318756A1 (de) * | 1993-06-05 | 1994-12-08 | Hoechst Ag | Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE4328869A1 (de) * | 1993-08-27 | 1995-03-02 | Hoechst Ag | Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE4430213A1 (de) * | 1994-08-28 | 1996-02-29 | Merck Patent Gmbh | Arylbenzoylguanidine |
| DE4430861A1 (de) * | 1994-08-31 | 1996-03-07 | Merck Patent Gmbh | Heterocyclyl-benzoylguanidine |
| DE4430916A1 (de) * | 1994-08-31 | 1996-03-07 | Merck Patent Gmbh | Alkyl-benzoylguanidin-Derivate |
| DE19608162A1 (de) * | 1996-03-04 | 1997-09-11 | Hoechst Ag | Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
-
1996
- 1996-06-18 DE DE19624178A patent/DE19624178A1/de not_active Withdrawn
-
1997
- 1997-06-03 PL PL97320326A patent/PL185756B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-06-04 US US08/868,750 patent/US6001881A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-12 DK DK97109546T patent/DK0814077T3/da active
- 1997-06-12 EP EP97109546A patent/EP0814077B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-12 AT AT97109546T patent/ATE191469T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-06-12 PT PT97109546T patent/PT814077E/pt unknown
- 1997-06-12 ES ES97109546T patent/ES2146049T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-12 DE DE59701388T patent/DE59701388D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-12 SI SI9730060T patent/SI0814077T1/xx unknown
- 1997-06-13 AR ARP970102605A patent/AR012536A1/es unknown
- 1997-06-16 NZ NZ328100A patent/NZ328100A/en unknown
- 1997-06-16 AU AU24942/97A patent/AU711734B2/en not_active Ceased
- 1997-06-16 IL IL12108597A patent/IL121085A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-06-16 SK SK766-97A patent/SK282351B6/sk unknown
- 1997-06-16 ID IDP972057A patent/ID17321A/id unknown
- 1997-06-16 CN CN97113806A patent/CN1064676C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-06-16 TR TR97/00508A patent/TR199700508A2/xx unknown
- 1997-06-16 TW TW086108285A patent/TW374759B/zh active
- 1997-06-16 MY MYPI97002694A patent/MY117304A/en unknown
- 1997-06-17 CZ CZ19971887A patent/CZ291848B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-06-17 CA CA002207886A patent/CA2207886A1/en not_active Abandoned
- 1997-06-17 HR HR19624178.2 patent/HRP970332B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-06-17 NO NO972793A patent/NO307928B1/no unknown
- 1997-06-17 MX MX9704486A patent/MX9704486A/es not_active IP Right Cessation
- 1997-06-17 HU HU9701057A patent/HUP9701057A3/hu unknown
- 1997-06-17 ZA ZA9705312A patent/ZA975312B/xx unknown
- 1997-06-17 JP JP15938297A patent/JP3977897B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-06-17 RU RU97109528/04A patent/RU2193025C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-06-18 BR BR9703617A patent/BR9703617A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-06-18 KR KR1019970025282A patent/KR100498799B1/ko not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-04-21 GR GR20000400981T patent/GR3033299T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2164913C2 (ru) | Гуанидиды алкенилкарбоновых кислот, способ их получения, способ ингибирования клеточного na+/h+-обмена и фармацевтическая композиция | |
| SK282018B6 (sk) | Substituované guanididy kyseliny škoricovej, spôsob ich výroby, ich použitie ako liečiva alebo diagnostika, ako aj liečivo, ktoré ich obsahuje | |
| RU2160727C2 (ru) | Бензоилгуанидины, способ их получения, промежуточное соединение для их получения, способ ингибирования и лекарственное средство | |
| SK122596A3 (en) | Substituted benzoylguanidines, their preparation method, their application as a medicament or a diagnostic agent and medicaments containing them | |
| RU2214397C2 (ru) | Ортозамещенные бензоилгуанидины и лекарственное средство на их основе | |
| CZ188797A3 (cs) | Ortho-substituované benzoylguanidiny, způsob jejich výroby, jejich použití jako léčiva nebo disgnostického prostředku, jakož i léčivo, které je obsahuje | |
| RU2159762C2 (ru) | Замещенные бензоилгуанидины, способ их получения, способ ингибирования и фармацевтический препарат | |
| SK66997A3 (en) | Substituted 1-naphtoylguanidines, producing method thereof, their use as a drug or diagnostic agent, as well as drug containing the same | |
| JP4160650B2 (ja) | オルト置換されたベンゾイルグアニジン、その製造法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含む医薬 | |
| RU2267486C2 (ru) | Бензоилгуанидины, способ их получения, содержащие их лекарственные средства, а также способ лечения и профилактики заболеваний | |
| US6262123B1 (en) | Ortho-substituted benzoylguanidines, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament comprising them | |
| SK66497A3 (en) | Bis-ortho-substituted benzoylguanidines, manufacturing process thereof, their us as a drug or diagnostic agent, as well as drug containing the same | |
| SK281753B6 (sk) | Orto-substituované benzoylguanidíny, spôsob ich výroby, ich použitie ako liečiva alebo diagnostika, ako aj liečivo, ktoré ich obsahuje | |
| SK27597A3 (en) | Ortho-substituted benzoylguanidines, preparation method thereof, their use as a drug or diagnostic agent, as well as a drug containing the same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20060617 |