SK282351B6

SK282351B6 - Orto-substituované benzoylguanidíny, spôsob ich výroby, ich použitie ako liečiva alebo diagnostického prostriedku a liečivo, ktoré ich obsahuje

Info

Publication number: SK282351B6
Application number: SK766-97A
Authority: SK
Inventors: Andreas Weichert; Joachim Brendel; Heinz-Werner Kleemann; Hans Jochen Lang; Jan-Robert Schwark; Udo Albus; Wolfgang Scholz
Original assignee: Hoechst Aktiengesellschaft
Priority date: 1996-06-18
Filing date: 1997-06-16
Publication date: 2002-01-07
Also published as: DK0814077T3; HRP970332B1; NO972793L; GR3033299T3; TR199700508A2; HUP9701057A2; KR100498799B1; MX9704486A; NO972793D0; IL121085A0; HRP970332A2; AR012536A1; KR980002020A; RU2193025C2; DE59701388D1; MY117304A; DE19624178A1; ID17321A; ZA975312B; SK76697A3

Abstract

Sú opísané benzoylguanidíny všeobecného vzorca (I), v ktorom R1 až R4 majú význam uvedený v nárokoch. Sú to antiarytmické liečivá s kardioprotektívnou zložkou, vhodné na prevenciu ischemicky vyvolaných poškodení, hlavne pri vzniku ischemicky vyvolaných srdcových arytmií. Používajú sa v dôsledku inhibície bunkového výmenného mechanizmu Na+/H+ na liečbu akútnych, ischemicky vyvolaných poškodení. Vyznačujú sa silným inhibičným účinkom na proliferáciu buniek. Sú vhodné na zamedzenie vzniku vysokého krvného tlaku.ŕ

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka substituovaných acylguanidínov, spôsobu ich prípravy a ich použitia.

Doterajší stav techniky

Z EP-OS 640 588 Al sú známe benzoylguanidíny podobnej štruktúry, ktoré však neobsahujú žiadnu alkylsulfónovú alebo alkylsulfamoylovú skupinu, ktoré zlúčeniny podľa vynálezu vždy obsahujú.

EP-OS 699 660 sa týka ortosubstituovaných benzoyl guanidínov, ktoré však neobsahujú hydroxylové skupiny podľa vynálezu v substituentoch R² alebo R³.

Staršia nemecká prihláška 196 08 162.9 (HOE 96/042) navrhuje tiež ortosubstituované benzoylguanidíny, ktoré však v žiadnom prípade neobsahujú alkylsulfonylovú skupinu.

Podstata vynálezu

Vynález sa týka benzoylguanidínov všeobecného vzorca d)

R¹

- Mr V·

I , o NH, v ktorom znamenajú

R¹ R^,3-SOm alebo R¹⁴R¹⁵N-SO2-, m číslo 1 alebo 2,

R¹³ alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka, perfluoroalkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2,

3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka, alkenylovú skupinu obsahujúcu 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka alebo -C„H_2nR¹⁶, n nulu, číslo 1, 2, 3 alebo 4,

Rⁱ⁶ cyklolalkylovú skupinu obsahujúcu 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, bifenylylovú skupinu alebo naftylovú skupinu, pričom fenylová skupina, bifenylylová skupina a naftylová skupina nie sú substituované alebo sú substituované 1 až 3 substituentmi zo skupiny zahrnujúcej atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu a skupinu NR²⁵R²⁶,

R²⁵ a R²⁶ nezávisle od seba atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka alebo perfluoroalkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, R¹⁴ atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3,

4, 5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka, perfluoroalkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka, alkenylovú skupinu obsahujúcu 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka alebo skupinu -C_nH_2n-R²⁷, n nulu, číslo 1, 2, 3 alebo 4,

R²⁷ cykloalkylovou skupinou obsahujúcou 3, 4, 5, 6, Ί alebo 8 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, bifenylylovú skupinu alebo naftylovú skupinu, pričom fenylová skupina, bifenylylová skupina a naftylová skupina nie sú substituované alebo sú substituované 1 až 3 substituentmi zvolenými zo skupiny zahrnujúcej atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu a skupinu NR²⁸R²⁹,

R²⁸ a R²⁹ nezávisle od seba atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka alebo perfluoroalkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka,

R¹⁵ atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3 alebo atómy uhlíka alebo perfluoroalkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, alebo

R¹⁴ a R¹⁵ spolu 4 alebo 5 metylénových skupín, z ktorých jedna metylénová skupina sa môže nahradiť atómom kyslíka, atómom síry, iminoskupinou, skupinou N-CH₃ alebo N-benzylovou skupinou, jeden zo substituentov R² a R³ atóm vodíka a zostávajúci zo substituentov R² a R³

-CHR³⁰R³¹,

R³⁰ -(CH2)g-(CHOH)h-(CH2)r(CHOH)k-R³² alebo -(CH2)_g - O-(CH₂-CH₂O)t - R²⁴,

R²⁴ a R³² nezávisle od seba atóm vodíka alebo metylovú skupinu, g, h, i sú rovnaké alebo rozdielne a znamenajú nulu, číslo 1,2. 3 alebo 4, k číslo 1, 2, 3 alebo 4, alebo zostávajúci zo substituentov R² a R³

-C(OH)R”R³⁴'

R³¹, R³³, R³⁴ sú rovnaké alebo rozdielne a znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, alebo

R³³, R³⁴ spolu cykloalkylovou skupinou obsahujúcou 3, 4, alebo 6 atómov uhlíka, alebo

R³³ -CH₂OH,

R⁴ alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, kyanoskupinu, skupinu -(CH₂)_n-(CF₂)_o-CF₃, n nulu alebo číslo 1, o nulu, číslo 1 alebo 2, ako aj ich farmaceutický prijateľné soli.

Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom znamenajú

R¹ R¹³-SOm alebo R^I4R¹⁵N-SO2-,

R¹³ alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, perfluoroalkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, alkenylovú skupinu obsahujúcu 3 alebo 4 atómy uhlíka alebo skupinu -C_nH₂„R¹⁶, n nulu, číslo 1, 2, 3 alebo 4,

R¹⁶ cyklolalkylovú skupinu obsahujúcu 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, bifenylylovú skupinu alebo naftylovú skupinu, pričom fenylová skupina, bifenylylová skupina a naftylová skupina sú nesubstituované alebo substituované 1 až 3 substituentmi zvolenými zo skupiny pozostávajúcej z atómu fluóru, atómu chlóru, trifluórmetylovej skupiny, metylovej skupiny alebo metoxyskupiny,

R¹⁴ atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1,2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, perfluoroalkylovú skupinu obsahujúcu 1,2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, alkenylovú skupinu obsahujúcu 3 alebo 4 atómy uhlíka alebo skupina -C_nH_2n-R²⁷, n nulu, číslo 1,2, 3 alebo 4,

R²⁷ cykloalkylovou skupinou obsahujúcou 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, bifenylylovú skupinu alebo naftylovú skupinu, pričom fenylová skupina, bifenylylová skupina a naftylová skupina sú nesubstituované alebo substituované 1 až 3 substituentmi zvolenými zo skupiny zahrnujúcej atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu alebo metoxyskupinu,

R¹⁵ atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1,2,3 alebo 4 atómy uhlíka alebo perfluoroalkylovú skupinu obsahujúcu 1,2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, alebo

R¹⁴ a R¹⁵ spolu 4 alebo 5 metylénových skupín, z ktorých jedna metylénovú skupina sa môže nahradiť atómom kyslíka, atómom síry, iminoskupinou, skupinou N-CH₃ alebo N-benzylovou skupinou, jeden zo substituentov R² a R³, atóm vodíka a zostávajúci zo substituentov R² a R³

-CHR³⁰R³¹,

R³⁰ -(CH2)g-(CHOH)h-(CH2)r(CHOH)k-R³² alebo -(CH2)_g-O-(CH₂-CH₂O)_h - R²⁴,

R²⁴ a R³² nezávisle od seba atóm vodíka alebo metylovú skupinu, g, h, i sú rovnaké alebo rozdielne a znamenajú nulu, číslo 1 alebo 2, k číslo 1 lebo 2, alebo zostávajúci zo substituentov R² a R³-C(OH)R³³R³⁴,

R³³ a R³⁴ sú rovnaké alebo rozdielne a znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, alebo

R³³ a R³⁴ pólu cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3, 4, 5, alebo 6 atómov uhlíka, alebo

R³³ -CH₂OH,

R⁴ alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, atóm fluóru, atóm chlóru, kyanoskupinu, skupinu -(CH₂)_n-(CF₂)_o-CF₃, o nulu, číslo 1 alebo 2, ako aj ich farmaceutický prijateľné soli.

Obzvlášť výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom znamenajú

R' R'³-SO₂,

R¹³ alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, jeden zo substituentov R² a R³, atóm vodíka a zostávajúci zo substituentov R² a R³-C(OH)(CH₃)-CH₂OH, -CH(CH₃)-CH₂OH alebo C(OH)(CH₃)₂,

R⁴ alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, atóm fluóru, atóm chlóru, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, ako aj ich farmaceutický prijateľné soli.

Pod pojmom hetcroarylová skupina obsahujúca 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 alebo 9 atómov uhlíka sa rozumejú zvyšky odvodené od fenylu alebo naftylu, v ktorých je jedna alebo viac CH - skupín nahradených atómom dusíka a/alebo v ktorých je/sú najmenej dve susedné skupiny nahradené vytvorením päťčlenného aromatického kruhu atómom síry, iminoskupinou alebo atómom kyslíka. Okrem toho môžu byť tiež jeden alebo obidva atómy kondenzačného miesta bicyklických zvyškov (ako v indozinylovom zvyšku) atómy dusíka. Pod pojmom heteroarylová skupina obsahujúca 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 alebo 9 atómov uhlíka sa rozumie hlavne furanylová skupina, tienylovú skupina, pyrolylová skupina, imidazolová skupina, pyrazolylová skupina, triazolylová skupina, tetrazolylová skupina, oxazylová skupina, izoxazolylová skupina, tiazolylová skupina, izotiazolylová skupina, pyridylová skupina, pyrazinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyridazinylová skupina, indolylová skupi na, indazolylová skupina, chinolylová skupina, izochinolylová skupina, ftalazinylová skupina, chinoxalinylová skupina, chinazolinylová skupina, cinolinylová skupina.

Ak obsahuje niektorý zo substituentov R¹ až R⁴ jeden alebo viac centier asymetrie, potom tieto môžu mať tak konfiguráciu S, ako aj konfiguráciu R. Tieto zlúčeniny môžu byť vo forme optických izomérov, vo forme diastereomérov, ako aj racemátov alebo vo forme ich zmesí.

Uvedené alkylové skupiny môžu mať priamy alebo rozvetvený reťazec.

Vynález sa okrem toho týka spôsobu výroby zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktoiý spočíva v tom, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (II)

v ktorom majú R¹ až R⁴ uvedený význam a L znamená ľahko nukleofilne substituovateľnú odstupujúcu skupinu, nechá reagovať s guanidínom.

Aktivované deriváty kyseliny všeobecného vzorca (II), kde L znamená alkoxyskupinu, výhodne metoxyskupinu, fenoxyskupinu, fenyltioskupinu, metyltioskupinu, 2-pyridyltioskupinu, heterocyklus s obsahom dusíka, výhodne 1-imidazolyl, sa získajú výhodne známym spôsobom zo zodpovedajúcich chloridov karboxylovej kyseliny (zlúčeniny všeobecného vzorca (II), v ktorom L znamená atóm chlóru), ktoré sa zase môžu vyrobiť zo zodpovedajúcich karboxylových kyselín (zlúčenín všeobecného vzorca (II), v ktorom L znamená hydroxylovú skupinu,) známym spôsobom, napríklad s tionylchloridom.

Okrem chloridov karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (II), v ktorom L znamená atóm chlóru, je možné vyrobiť známym spôsobom priamo zo zodpovedajúcich derivátov kyseliny benzoovej všeobecného vzorca (II), v ktorom L znamená hydroxylovú skupinu, a ďalšie aktivované deriváty kyseliny všeobecného vzorca (II), ako napríklad metylestery všeobecného vzorca (II), kde L znamená OCH₃, pôsobením plynného chlórovodíka v metanole, imidazoly všobecného vzorca (II) pôsobením karbonyldiimidazolu (L=l-imidazolyl, Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351 až 367 (1962)), zmiešané anhydridy všeobecného vzorca (II) s C1-COOC₂H₅ alebo s tosylchloridom v prítomnosti trietylamínu v inertnom rozpúšťadle. Alebo môže byť aktivácia karboxylových kyselín vykonaná dicyklohexylkarbodiimidom alebo o-((kyano(etoxykarbonyl)metylén)-amino)-1,1,3,3 -tetrametyluronium tetrafluorborátom („TOTU”) (Proceedings of the 21. European Peptide Symposium, Peptides 1990, vydavatelia E. Giralt a D. Andreu, Escom, Leiden, 1991). V J. March, Advanced Organic Chemistry, tretie vydanie (lohn Wiley a synovia, 1985), str. 350 je uvedený s citáciou odkazovej literatúry množstvo vhodných metód na výrobu aktivovaných derivátov karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (II).

Reakcia aktivovaného derivátu karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (II) s guanidínom prebieha známym spôsobom v protickom alebo aprotickom, polárnom ale inertnom organickom rozpúšťadle. Pritom sa pri reakcii metylesteru kyseliny naftoovej všeobecného vzorca (II), v ktorom L znamená OMe, s guanidínom osvedčil metanol, izopropanol alebo tetrahydrofúrán pri 20 °C až pri teplote varu týchto rozpúšťadiel. Pri väčšine reakcií zlúčenín všeobecného vzorca (II) s guanidínom bez obsahu soli sa pra covalo výhodnev aprotických inertných rozpúšťadlách, ako v tetrahydrofuráne, dimetoxyetáne, dioxáne. Pri reakcii zlúčeniny všeobecného vzorca (II) s guanidínom sa môže tiež použiť ako rozpúšťadlo voda pri súčasnom použití bázy, napríklad hydroxidu sodného.

Keď L znamená atóm chlóru, pracuje sa výhodnes prídavkom zlúčeniny viažucej kyselinu, napríklad vo forme nadbytočného guanidínu na viazaniu kyseliny halogénvodíkovej.

Časť východiskových derivátov kyseliny benzoovej všeobecného vzorca (II) je známa a je opísaná v literatúre. Neznáme zlúčeniny všeobecného vzorca (II) sa môžu vyrobiť metódami známymi z literatúry. Získané benzoové kyseliny sa prevedú na niektorý z opísaných variantov postupu na zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu.

Zavedenie niektorých substituentov do polohy 2, 3, 4 a 5 sa darí z literatúry známymi metódami paládiom sprostredkovanej rekcie arylhalogcnidov, prípadne aryltriftalátov, napríklad s organostananmi, s organickými kyselinami boru alebo s organoboranmi, s organickými zlúčeninami medi, prípadne s organickými zlúčeninami zinku.

Benzoylguanidíny všeobecného vzorca (I) sú všeobecne slabé bázy a sú schopné viazať kyseliny za tvorby solí. Ako adičné soli s kyselinami prichádzajú do úvahy soli všetkých farmakologicky prijateľných kyselín, napríklad halogenidy, hlavne hydrochloridy, laktáty, sulfáty, citráty, tartráty, acetáty, fosfáty, metylsulfáty, p-toulénsulfonáty.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú substituované acylguanidíny.

Oproti známym zlúčeninám sa zlúčeniny podľa vynálezu vyznačujú vysokou účinnosťou pri inhibícii výmeny Na⁺/H⁺, spojenou s veľmi dobrou rozpustnosťou vo vode.

Nemajú podobne ako známe zlúčeniny žiadne nežiaduce a nevýhodné salidiuretické vlastnosti, ale majú veľmi dobré antiarytmické vlastnosti, ktoré sú napríklad dôležité na liečbu chorôb, ktoré sú spôsobené nedostatkom kyslíka. Tieto zlúčeniny sú v dôsledku svojich farmakologických vlastností neobyčajne vhodné ako antiarytmické liečivá s kardioprotektívnou zložkou na profylaxiu a na liečbu infarktu, ako aj na liečbu angíny pektoris, pričom sa tiež potlačujú alebo silno preventívne obmedzujú patofyziologické pochody pri vzniku ischemický vyvolaných srdcových arytmií. Na svoje ochranné účinky proti patologickým hypoxickým a ischemickým situáciám môžu byť zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu použité v dôsledku inhibície bunkového výmenného mechanizmu Na⁺/H⁺ ako liečivo na liečbu všetkých akútnych alebo chronických ischémií vyvolaných poškodení alebo tým primáme alebo sekundárne vyvolaných chorôb. To sa týka ich použitia ako liečiva pri operačných výkonoch, napríklad pri transplantáciách orgánov, pričom tieto zlúčeniny sa môžu použiť ako na ochranu orgánov v darcovi pred a počas odberu, na ochranu odobratých orgánov, napríklad pri ich príprave alebo uložení vo fyziologických kúpeľoch, ako aj pri prenose do organizmu príjemcu. Tieto zlúčeniny sú rovnako cenné, ochranne pôsobiace liečivá pri vykonávaní angioplastických operačných výkonov, napríklad na srdci, ako aj na periférnych cievach. Vzhľadom na svoje ochranné pôsobenie proti ischemický vyvolaným poškodeniam sú tieto zlúčeniny vhodné ako liečivá na liečbu ischémií nervového systému, hlavne centrálneho nervového systému, pričom sú napríklad vhodné na liečbu náhlej mozgovej príhody alebo edému mozgu. Okrem toho sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu vhodné tiež na liečbu rôznych foriem šoku, napríklad alergického, kardiogénneho, hypovolemického alebo bakteriálneho.

Okrem toho sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu vyznačujú silno inhibičným účinkom na proliferáciu buniek, napríklad na proliferáciu fibroblastovývh buniek a proliferáciu buniek hladkých svalov ciev. Preto prichádzajú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) do úvahy ako cenné liečivá pre choroby, pri ktorých predstavuje proliferácia buniek primárnu alebo sekundárnu príčinu a môžu sa preto použiť ako antiaterosklerotiká, prostriedky proti neskorým komplikáciám diabetu, rakovinovému ochoreniu, fibrotickým ochoreniam, ako je fibróza pľúc, fibróza pečene alebo fibróza ľadvín, proti hypertofii orgánov a hyperplazii orgánov, hlavne hyperplazii prostaty, prípadne hypertofíi prostaty.

Zlúčeniny podľa vynálezu sú účinné inhibítory bunkového antiporteru natrium-protóny (Na⁺/H⁺-exchanger), ktorý je pri množstve chorôb (esenciálna hypertónia, ateroskleróza, diabetes atď.) zvýšený aj v takých bunkách, ktoré sú ľahko prístupné meraniu, ako napríklad v erytrocytoch, trombocytoch alebo leukocytoch. Zlúčeniny podľa vynálezu sú preto vhodné ako vynikajúce a jednoduché vedecké pomôcky, napríklad pri svojom použití ako diagnostický prostriedok na stanovenie a rozlíšenie určitých foriem hypertónie, ale tiež aterosklerózy, diabetu, proliferatívnych ochorení atď. Okrem toho sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) vhodné na preventívnu liečbu na zamedzenie vysokého krvného tlaku, napríklad esenciálnu hypertóniu.

Okrem toho sa zistilo, že zlúčeniny všeobecného vzorca (I) priaznivo ovplyvňujú lipoproteíny v sére. Je všeobecne známe, že na vznik arteriosklerotických zmien ciev, hlavne koronárneho ochorenia srdca, predstavujú príliš vysoké hodnoty krvného toku, nazývané hyperlipoproteinémia, závažný rizikový faktor. Na profylaxiu a regresiu aterosklerotických zmien má preto mimoriadny význam zníženie zvýšených lipoproteínov v sére. Vedľa zníženia celkového cholesterolu v sére sa dáva zvláštny význam zníženiu špecifických aterogénnych lipidových frakcií tohto celkového cholesterolu, hlavne lipoproteínov s nízkou hustotou (low density lipoproteines-LDL) a lipoproteínov s veľmi nízkou hustotou (very low density lipoproteines -VLDL), pretože tieto lipidové frakcie predstavujú aterogénny rizikový faktor. Oproti tomu sa pripisuje lipoproteínom s vysokou hustotou (high density) ochranná funkcia proti koronárnym ochoreniam srdca. Vzhľadom na to by mali byť hipolipidemiká schopné znižovať nielen celkový cholesterol, ale hlavne frakcie VLDL a LDL cholesterolu v sére. Teraz sa zistilo, že zlúčeniny všeobecného vzorca (I) majú cenné terapeuticky využiteľné vlastnosti, pokiaľ sa týka ovplyvnenia hladiny lipidov v sére. Tak napríklad znižujú významne zvýšené koncentrácie LDL a VLDL, aké je možné napríklad pozorovať v dôsledku zvýšeného dietetického príjmu stravy bohatej na cholesterol a lipidy alebo pri patologických zmenách látkovej výmeny, napríklad pri geneticky podmienených hyperlipidémiách.

Môžu sa preto použiť naprofilaxiu a regresiu aterosklerotických zmien tým, že vylučujú kauzálny rizikový faktor. Na to sa počítajú nielen primáme hyperlipidémie, ale tiež niektoré sekundárne hyperlipidémie, ako sa vyskytujú napríklad pri diabete. Okrem toho vedú zlúčeniny všeobecného vzorca (1) k zreteľnej redukcii infarktov vyvolaných anomáliami v látkovej výmene a hlavne k významnému zmenšeniu rozsahu vyvolaného infarktu a jeho stupňa závažnosti. Ďalej vedú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) k účinnej ochrane proti poškodeniu v dôsledku poškodenia endotelu vyvolaného anomáliami látkovej výmeny. Vzhľadom na túto ochranu ciev proti syndrómu endoteliálnej disfunkcie sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) cennými liečivami na prevenciu a liečbu koronárnych cievnych spaz4 mov, aterogenézy a aterosklerózy, hypertrofie ľavej komory a dilačnej kardiomyopatie, ako aj trombotických ochorení.

Uvedené zlúčeniny sa preto výhodne používajú na výrobu liečiva na liečbu hypercholesterolémie, na výrobu liečiva na prevenciu aterogenézy, na výrobu liečiva na prevenciu a liečbu aterosklerózy, na výrobu liečiva na prevenciu a liečbu chorôb, ktoré sú vyvolané zvýšenou hladinou cholesterolu, na výrobu liečiva na prevenciu a liečbu chorôb vyvolaných endoteliálnou dysíunkciou, na výrobu liečiva na prevenciu a liečbu hypertónie vyvolanej aterosklerózou, na výrobu liečiva na prevenciu a liečbu aterosklerózou vyvolaných trombóz, na výrobu liečiva na prevenciu a liečbu ischemických poškodení vyvolaných hypercholesteroléniou a endoteliálnou dysíunkciou, ako aj postischemických reperíuznych poškodení, na výrobu liečiva na prevenciu a liečbu kardiálnych hypertrofií a kardiomyopatií vyvolaných hypercholesterolémiou a endoteliálnou dysíunkciou, na výrobu liečiva na prevenciu a liečbu koronárnych cievnych spazmov a infarktov myokardu vyvolaných hypercholesterolémiou a endoteliálnou disfunkciou, na výrobu liečiva na liečbu uvedených chorôb v kombinácii s látkami znižujúcimi krvný tlak, výhodne s inhibítormi ACE (Angiotensin Converting Enzýme) a antagonistami receptoru angiotenzínu, pričom kombinácia inhibítoru NHE všeobecného vzorca (I) s účinnou látkou znižujúcou hladinu tuku v krvi, výhodne s inhibítorom reduktázy HMG-CoA (napríklad lovastatínom alebo pravastatínom), pričom tento má hypolipidemický účinok a tým zvyšuje hypolipidemické vlastnosti inhibítora NHE všeobecného vzorca (I), je hlavne priaznivá kombinácia zo zosilneným účinkom nižším použitím účinnej látky.

Do rozsahu vynálezu teda spadá tiež použitie inhibítorov výmeny sodíka a protónov všeobecného vzorca (I) ako liečiva na zníženie zvýšenej hladiny krvného tuku, ako aj kombinácie inhibítorov výmeny sodíka a protónov s liečivami znižujúcimi krvný tlak alebo s liečivami pôsobiacimi hypolipidemicky.

Liečivá, ktoré obsahujú zlúčeninu všeobecného vzorca (I), sa pritom môžu aplikovať orálne, parenterálne, intravenózne, rektálne alebo inhalačné, pričom najvýhodnejšia forma aplikácie je závislá od klinického obrazu choroby. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa pritom môžu používať samotné alebo spoločne s pomocnými galenickými látkami, a síce tak vo veterinárnej, ako aj v humánnej medicíne.

Aké pomocné látky sú vhodné na žiadané formy liečiv, je odborníkovi na základe jeho odborných znalostí bežne známe. Vedľa rozpúšťadiel, gélotvomých látok, základov na čapíky, pomocných látok na tablety a iných nosičov účinných látok môžu byť použité napríklad antioxidačné látky, dispergátory, emulgátory, odpeňovače, chuťové korigencie, konzervačné prostriedky, látky sprostredkujúce rozpúšťanie alebo farbivá.

Na orálnu aplikačnú formu sa účinné zlúčeniny zmiešajú s prídavnými látkami na tento účel vhodnými, ako napríklad s nosičmi, stabilizátormi alebo inertnými riedidlami, a obvyklými metódami sa spracujú na vhodné aplikačné formy, ako sú tablety, dražé, tobolky, alkoholické alebo olejové roztoky. Ako inertné nosiče sa môžu použiť napríklad arabská guma, oxid horečnatý, uhličitan horečnatý, fosforečnan draselný, mliečny cukor, glukóza alebo škrob, hlavne kukuričný škrob. Pritom môže prípravok byť vo forme suchého alebo tiež vlhkého granulátu. Ako olejové nosiče alebo rozpúšťadlá prichádzajú do úvahy napríklad rastlinné alebo živočíšne oleje, ako je slnečnicový olej alebo rybí tuk.

Na subkutánnu alebo intravenóznu aplikáciu sa účinné zlúčeniny, prípadne spoločne s látkami na tento účel zvyčajnými, ako sú látky sprostredkujúce rozpúšťanie alebo ďalšie pomocné látky, rozpustia, suspendujú alebo zemulgujú. Ako rozpúšťadlá prichádzajú do úvahy napríklad voda, fyziologický roztok alebo alkoholy, napríklad etanol, propanol, glycerín, okrem toho tiež roztoky cukrov, napríklad roztoky glukózy alebo mannitolu, alebo tiež zmes rôznych uvedených rozpúšťadiel.

Ako farmaceutické prípravky na aplikáciu vo forme aerosólov alebo sprejov sú vhodné napríklad roztoky, suspenzie alebo emulzie účinnej látky všeobecného vzorca (I) vo farmaceutický neškodnom rozpúšťadle, hlavne v etanole alebo vo vode, alebo v zmesi týchto rozpúťadiel.

Prípravok môže podľa potreby obsahovať ešte iné farmaceutické pomocné látky, ako sú tenzidy, emulgátory alebo stabilizátory, ako aj nosný plyn. Takýto prípravok obsahuje účinnú látku zvyčajne v koncentrácii asi 0,1 až 10, hlavne asi 0,3 až 3 % hmotnosti.

Dávkovanie účinnej látky všeobecného vzorca (I), ktorá má byť aplikovaná, a početnosť aplikácie závisí od účinnosti a dĺžky účinku použitých zlúčenín, ako aj od druhu a závažnosti ochorenia, ktoré je liečené a od pohlavia, veku, hmotnosti a individuálnej vnímavosti liečeného cicavca.

Denná dávka zlúčeniny všeobecného vzorca (I) pri pacientovi s hmotnosťou približne 75 kg je v priemere 0,001 mg/kg, výhodne0,01 mg/kg a najviac 10 mg/kg, výhodne 1 mg/kg telesnej hmotnosti. V prípade akútneho vypuknutia choroby, napríklad bezprostredne po vzniku infarktu myokardu, môže byť potrebné aj vyššie a predovšetkým častejšie dávkovanie, napríklad do 4 jednotlivých dávok za deň. Hlavne pri intravenóznom použití, napríklad pri pacientovi s infarktom myokardu na jednotke intenzívnej starostlivosť, môže byť potrebné až 200 mg za deň.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Všeobecný predpis na výrobu benzoylguanidínu všeobecného vzorca (I)

Variant A z benzoových kyselín všeobecného vzorca (II), v ktorom L je hydroxy lová skupina

V bezvodom tetrahydrofuráne (5 ml/mmol) sa rozpustí, prípadne sa suspenduje 1 ekvivalent derivátov kyseliny benzoovej všeobecného vzorca (II) a potom sa pridá 1,1 ekvivalentov karbonyldiimidazolu. Mieša sa vyše 2 hodín pri teplote miestnosti, a potom sa vloží do reakčného roztoku 5 ekvivalentov guanidínu. Mieša sa cez noc a potom sa tetrahydrofurán oddestiluje pri zníženom tlaku v rotačnej odparke, zmieša sa s vodou, pH sa upraví 2N HC1 na hodnotu 6 až 7 a zodpovedajúci benzoylguanidín všeobecného vzorca (I) sa odfiltruje. Takto získané benzoylguanidiny sa môžu previesť pôsobením vodnej, metanolickej alebo éterickej kyseliny soľnej alebo iných farmakologicky prijateľných kyselín na zodpovedajúce soli.

Všeobecný predpis na výrobu benzoylguanidínov všeobecného vzorca (I)

Variant B z alkylesterov benzoovej kyseliny všeobecného vzorca (II), v ktorom L znamená O-alkylovú skupinu ekvivalent alkylesterov benzoovej kyseliny všeobecného vzorca (II) a 5 ekvivalentov guanidínu (voľnej bázy) sa rozpustí v izopropanole alebo sa suspenduje v tetrahydrofúráne a zahrieva sa do varu až do úplného zreagovania pri kontrole chromatografii na tenkej vrstve (typický čas reakcie 2 až 5 hodín). Rozpúšťadlo sa oddestiluje v rotačnej odparke pri zníženom tlaku, vyberie sa do etylacetátu a premyje sa trikrát roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Vysuší sa nad síranom sodným, rozpúšťadlo sa oddestiluje vo vákuu a chromatografuje sa na silikagéli s vhodným elučným činidlom, napríklad zo zmesi etylacetátu a metylalkoholu v pomere 5:1.

(Tvorba soli, pozri variant A)

Príklad 1

2-Chlór-3-(l'-hydroxy-2'-propyl)-5-metylsulfonylbenzoylguanidín bezfarebné kryštály teplota topenia 211 °C pri rozklade

Syntézna cesta:

a) metylester kyseliny 2-chlór-3-jód-5-metylsulfonylbenzoovej z metylesteru kyseliny 2-chlór-5-metylsulfonylbenzoovej Olahovou jodáciou s 1 ekvivalentom N-jód-sukcínimidu v 5 ekvivalentoch trifluormetánsulfónovej kyseliny pri teplote miestnosti počas 24 hodín, bezfarebné kryštály teplota topenia 155 až 158 °C,

b) metylester kyseliny 2-chlór-3-izopropenyl-5-metylsulfonylbenzoovej z metylesteru 2-chlór-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny reakciou s 1,5 ekvivalentmi izopropenylzinokchloridu v tetrahydrofúráne pod spätným chladičom v prítomnosti katalytických množstiev octanu paládnatého a jodidu meďnatého, spracovaním vodou, extrakciou etylacetátom a nasledujúcou stĺpcovou chromatografiou na silikagéli sa zmesou etylacetátu a n-heptánu v pomere 3:7.

bezfarebný olej, hmotnostné spektrum: M⁺+H = 289,

c) 2-chlór-3-(l '-hydroxy-2'-propyl)-5-metylsulfonylbenzoová kyselina hydroboráciou metylesteru kyseliny 2-chlór-3-izopropyl-5-metylsulfonylbenzoovej komplexom boránu a tetrahydrofuránu v tetrahydrofúráne pod spätným chladičom počas 3 hodín, bezfarebné kryštály, teplota topenia 175 až 177 °C,

d) metylester kyseliny 2-chlór-3-(l-'hydroxy-2'-propyl-5-sulfonylbenzoovej z c) esterifikáciou 3 ekvivalentmi metyljodidu v prítomnosti uhličitanu draselného v N,N-dimetylformamidu pri teplote miestnosti počas 3 hodín, spracovanie vodou, nažltlý olej, hmotnostné spektrum: M⁺+H = 307,

e) 2-chlór-3-( 1 'hydroxy-2 '-propyl)-5-metylsulfonylguanidín z d) podľa všeobecného predpisu, variant B

Príklad 2

2-Metoxy-3-( 1 '-hydroxy-2 '-propyl)-5metylsulfonylbenzoylguanidín bezfarebné kryštály teplota topenia 179 až 180 °C pri rozklade

Syntézna cesta:

a) 2-metoxy-5-metylsulfonylbenzoová kyselina z metylesteru kyseliny 2-chlór-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny s 10 ekvivalentmi metanolátu sodného v prítomnosti chloridu meďnatého v metanole pod spätným chladičom počas 4 hodín, nažltlý pevný produkt, teplota topenia 190 až 192 °C,

b) 2-metoxy-3-jód-5-metylsulfonylbenzoová kyselina z 2-metoxy-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny Olahovou jodáciou s 1 ekvivalentom N-jód-sukcínimidu v 5 ekvivalentoch trifluormetánsulfónovej kyseliny pri teplote miestnosti počas 24 hodín, bezfarebné kryštály, teplota topenia 205 až 207°C,

c) metylester 2-metoxy-3-jód-5-metylénsulfonylbenzoovej kyseliny z b) esterifikáciou nadbytkom chlorovodíka v metanole pri teplote miestnosti počas 24 hodín, spracovanie vodou, bezfarebná pevná látka, teplota topenia 140 °C.

d) metylester 2-metoxy-3-izopropenyl-5-mety1sulfonylbenzoovej kyseliny z metylesteru 2-metoxy-3-jód-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny analogicky s postupom 1 b), bezfarebný olej, hmotnostné spektrum: M⁺+H = 285,

e) 2-metoxy-3-(l'hydroxy-2'-propyl)-5-metylsulfonylbenzoová kyselina z d) analogicky s postupom 1 c), bezfarebný produkt, amorfný, hmotnostné spektrum: M⁺+ +H = 289,

f) metylester 2-metoxy-3-(ľhydroxy-2'-propyl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny esterifikáciou s 3 ekvivalentmi metyljodidu v prítomnosti uhličitanu draselného v dimetylformamide pri teplote miestnosti počas 3 hodín, spracovanie vodou svetložltý olej, hmotnostné spektrum: M⁺+H = 303,

g) 2-metoxy-3 -(1 'hydroxy-2 '-propyl)-5 -metylsulfonylbenzoylguanidín z 2 f) podľa všeobecného predpisu, variant B.

Príklad 3

2-Metyl-3-( 1 'hydroxy-2 '-propyl)-5-metylsulfonylbenzoylguanidín bezfarebné kryštály, teplota topenia 208 až 209 °C pri rozklade.

Syntézna cesta:

a) metylester 2-metyl-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny z metylesteru 2-chlór-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny reakciou s 2 ekvivalentmi metylzinkchloridu v zmesi tetrahydrofuránu a Ν,Ν-dimetylformamidu v prítomnosti katalytického množstva octanu paládnatého, trifenylfosfinu a jodidu meďnatého, spracovanie vodou, extrakcia etylacetátom a nasledujúca stĺpcová chromatografia na silikagéli zo zmesi etylacetátu a n-heptánu v pomeru 3:7, bezfarebné kryštály, teplota topenia 95 až 96 °C,

b) metylester 2-metyl-3-jód-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny z metylesteru 2-metyl-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny Olahovou jodáciou s 1 ekvivalentom N-jód-sukcínimidu v 5 ekvivalentoch trifluórmetánsulfónovej kyseliny pri teplote miestnosti počas 24 hodín, bezfarebné kryštály, teplota topenia 137 až 138 °C,

c) metylester 2-metyl-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny z metylesteru 2-metyl-3-jód-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny reakciou s 1,5 ekvivalentmi izopropenylzinokchloridu v tetrahydrofúráne pod spätným chladičom v prítomnosti katalytických množstiev octanu paládnatého, trifenylfosflnu a jodidu meďnatého, spracovanie vodou, extrakcia etylacetátom a nasledujúca stĺpcová chromatografia na silikagéli zo zmesi etylacetátu a n-heptánu v pomeru 3:7, bezfarebný olej, hmotnostné spektrum: NĹ+H = 269,

d) 2-metyl-3-(l 'hydroxy-2'-propyl)-5-metylsulfonyIbenzoová kyselina hydroboráciou metylesteru 2-metyl-3-izopropenyl-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny komplexom boránu s tetrahydrofuránom v tetrahydrofúráne pod spätným chladičom počas 3 hodín, amorfný pevný produkt, hmotnostné spektrum; M⁺+H = = 273,

e) metylester 2-metyl-3-(ľhydroxy-2'-propyl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny esterifikáciou s 3 ekvivalentmi metyljodidu v prítomnosti uhličitanu draselného v Ν,Ν-dimetylformamide pri teplote miestnosti počas 3 hodín, spracovaním vodou, svetložltý olej, hmotnostné spektrum: M⁺+H = 287,

f) 2-metyl-3-( 1 'hydroxy-2 '-propyl)-5-metylsulfonylbenzoylguanidín z e) podľa všeobecného predpisu, variant B.

Farmakologické údaje

Inhibítory exchangeru Na⁺/H⁺ králičích erytrocytov

Biele novozélandské králiky (Inova) dostali počas 6 týždňov štandardnú stravu s 2 % cholesterolu, aby sa aktivovala výmena Na⁺/H⁺ a tak sa mohol stanoviť plamenným fotometrom influx Na⁺ do erytrocytov cestou výmeny Na⁺/H⁺. Z ušných tepien bola odobraná krv, ktorej bolo dodané 25 Ul/ml káliumheparitanu, aby sa stala nezrážavou. Časť každej vzorky bola použitá na dvojnásobné stanovenie hematokritu odstredením. Alikvotné podiely vždy po 100 mm slúžili na zmeranie východiskového obsahu Na⁺ v erytrocytoch.

Aby bol stanovený influx sodíka citlivý na amilorid, boli inkubované pri pH 7,4 a 37 °C 100 mm každej vzorky vždy v 5 ml hyperosmolámeho média na báze soli a sacharózy, obsahujúceho 140 mmol/1 NaCl, 3 mmol/1 KC1, 150 mmol/1 sacharózy, 0,1 mmol/1 oubainu, 20 mmol/1 trishydroxymetylaminometánu. Erytrocyty sa potom premyli trikrát ľadovým roztokom 112 mmol/1 chloridu horečnatého a 0,1 mmol/1 oubainu a hemolyzovali sa v 2,0 ml destilovanej vody. Vnútrobunkový obsah sodíka sa stanovil plamenným fotometrom.

Netto influx Na⁺ sa vypočítal z rozdielu medzi východiskovými hodnotami sodíka a obsahom sodíka v erytrocytoch po inkubácii. Influx sodíka, ktorý môže inhibovať amilorid, vyšiel z rozdielu obsahu sodíka v erytrocytoch po inkubácii s alebo bez 3 x 10⁴ mol/1 amiloridu. Týmto spôsobom sa postupovalo tiež zo zlúčeninami podľa vynálezu.

Výsledky

Inhibícia exchangeru Na⁺/H⁺:

Zlúčeniny všetkých príkladov majú hodnoty IC₅₀ nižšie ako 10 mm.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Benzoylguanidiny všeobecného vzorca (I) v ktorom znamenajú

R¹ R¹³-SOm alebo R¹⁴R^I5N-SO2-, m číslo 1 alebo 2

R¹³ alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka, perfluoroalkylovú skupinu obsahujúcu 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka, alkenylovú skupinu obsahujúcu 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka alebo -C„H_2nR¹⁶, n nulu, číslo 1,2, 3 alebo 4,

R¹⁶ cyklolalkylovú skupinu obsahujúcu 3,4, 5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, bifenylylovú skupinu alebo naftylovú skupinu, pričom fenylová skupina, bifenylylová skupina a naftylová skupina nie sú substituované alebo sú substituované 1 až 3 substituentmi zo skupiny zahrnujúcej atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu a skupinu NR²⁵R^2S,

R²⁵ a R²⁶ nezávisle od seba atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka alebo perfluoroalkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, R¹⁴ atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka, perfluoroalkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka, alkenylovú skupinu obsahujúcu 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka alebo skupinu -C_nH_2n-R²⁷, n nulu, číslo 1,2,3 alebo 4,

R²⁷ cykloalkylovou skupinou obsahujúcou 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, bifenylylovú skupinu alebo naftylovú skupinu, pričom fenylová skupina, bifenylylová skupina a naftylová skupina nie sú substituované alebo sú substituované 1 až 3 substituentmi zvolenými zo skupiny zahrnujúcej atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu a skupinu NR²⁸R , R²⁸ a R²⁹ nezávisle od seba atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka alebo perfluoroalkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2,3 alebo 4 atómy uhlíka, R¹⁵ atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1,2,3 alebo

4 atómy uhlika alebo perfluoroalkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, alebo

R¹⁴ a R¹⁵ spolu 4 alebo 5 metylénových skupín, z ktorých jedna metylénová skupina sa môže nahradiť atómom kyslíka, atómom síry, iminoskupinou, skupinou N-CH₃ alebo N-benzylovou skupinou, jeden zo substituentov R² a R³, atóm vodíka a zostávajúci zo substituentov R² a R³

-CHR³⁰R^3, ₍

R³⁰ -(CH^-ÍCHOHVÍCH^CHOHX-R³² alebo -(CH₂)_g-O-(CH₂-CH₂O)₁₁-R²⁴,

R²⁴ a R³² nezávisle od seba atóm vodíka alebo metylovú skupinu, g, h, i sú rovnaké alebo rozdielne a znamenajú nulu, číslo 1, 2, 3 alebo 4, k číslo 1, 2,3 alebo 4, alebo zostávajúci zo substituentov R² a R³-C(OH)R³³R³⁴,

R³¹, R³³, R³⁴ sú rovnaké alebo rozdielne a znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, alebo

R³³, R³⁴ spolu cykloalkylovou skupinou obsahujúcou 3, 4,

5 alebo 6 atómov uhlíka, alebo

R³³ -CH₂OH,

R⁴ alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, kyanoskupinu, skupinu -(CH₂)_n-(CF₂)₀-CF₃, n nulu alebo číslo 1, o nulu, číslo 1 alebo 2, ako aj ich farmaceutický prijateľné soli.
2. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorom znamenajú

R¹ R¹³-SO2 alebo R¹⁴R^1:N-SO2-,

R¹³ alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, perfluoroalkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, alkenylovú skupinu obsahujúcu 3 alebo 4 atómy uhlíka alebo skupinu -C_nH_2nR¹⁶, n nulu, čislo 1,2,3 alebo 4,

R¹⁶ cyklolalkylovú skupinu obsahujúcu 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, bifenylylovú skupinu alebo naftylovú skupinu, pričom fenylová skupina, bifenylylová skupina a naftylová skupina sú nesubstituované alebo substituované 1 až 3 substituentmi zvolenými zo skupiny pozostávajúcej z atómu fluóru, atómu chlóru, trifluórmetylovej skupiny, metylovej skupiny alebo metoxyskupiny,

R¹⁴ atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, perfluoroalkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2,
3 alebo 4 atómy uhlíka, alkenylovú skupinu obsahujúcu 3 alebo 4 atómy uhlíka alebo skupina -C_nH_2n-R²⁷, n nulu, číslo 1,2, 3 alebo 4,

R²⁷ cykloalkylovou skupinou obsahujúcou 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, bifenylylovú skupinu alebo naftylovú skupinu, pričom fenylová skupina, bifenylylová skupina a naftylová skupina sú nesubstituované alebo substituované 1 až 3 substituentmi zvolenými zo skupiny zahrnujúcej atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu alebo metoxyskupinu,

R¹⁵ atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3 alebo
4 atómy uhlíka alebo perfluoroalkylovú skupinu obsahujúcu 1,2,3 alebo 4 atómy uhlíka, alebo

R¹⁴ a R¹⁵ spolu 4 alebo 5 metylénových skupín, z ktorých jedna metylénová skupina sa môže nahradiť atómom kyslíka, atómom síry, iminoskupinou, skupinou N-CH₃ alebo N-benzylovou skupinou, jeden zo substituentov R² a R³, atóm vodíka a zostávajúci zo substituentov R² a R³

-CHR³⁰R³¹,

R³⁰ -(CH2)r(CHOH)h-(CH2)i-(CHOH)k-R’² alebo -(CH2)_g-O-(CH₂-CH₂O)_h - R²⁴,

R²⁴ a R³² nezávisle od seba atóm vodíka alebo metylovú skupinu, g, h, i sú rovnaké alebo rozdielne a znamenajú nulu, číslo 1 alebo 2, k číslo 1 lebo 2, alebo zostávajúci zo substituentov R² a R³-C(OH)R³³R³⁴,

R³³ a R³⁴ sú rovnaké alebo rozdielne a znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, alebo

R³³ a R³⁴ spolu cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3, 4, 5, alebo 6 atómov uhlíka, alebo

R³³ -CH₂OH,

R⁴ alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, atóm fluóru, atóm chlóru, kyanoskupinu, skupinu -(CH₂)_n-(CF₂)₀-CF₃, o nulu, číslo 1 alebo 2.

3. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nárokov 1 alebo 2, v ktorom znamenajú

R¹ R^,3-SO_2i

R¹³ alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, jeden zo substituentov R² a R³, atóm vodíka a zostávajúci zo substituentov R² a R³

-C(OH)(CH₃)-CH₂OH, -CH(CH₃)-CH₂OH alebo C(OH)(CH₃)₂,

R⁴ alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, atóm fluóru, atóm chlóru, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu.

4. Spôsob výroby zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (II) v ktorom majú R¹ až R⁴ uvedený význam a L znamená ľahko nukleofilne substituovateľnú odstupujúcu skupinu, nechá reagovať s guanidínom.
5. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečbu profylaxických ochorení spôsobených ischemickými stavmi.
6. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na použitie v účinnom množstve v zmesi so zvyčajnými pomocnými látkami vo vhodnej aplikačnej forme ako liečivo na liečbu alebo profylaxiu chorôb spôsobených ischemickými stavmi.
7. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na výrobu zlúčeniny na liečbu alebo profylaxiu infarktu myokardu a arytmií.
8. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na liečbu alebo profylaxiu angíny pectoris.
9. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečbu alebo profylaxiu ischemických stavov srdca.
10. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečbu alebo profylaxiu ischemických stavov periférneho a centrálneho nervového systému a náhle mozgové príhody.
11. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečbu a profylaxiu ischemických stavov periférnych orgánov a končatín.
12. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečbu stavu šoku.
13. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na výrobu liečiva na použitie pri chirurgických operáciách a transplantáciách orgánov.
14. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na výrobu liečiva na konzervovanie a uloženie transplanátov na chirurgické výkony.
15. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečbu chorôb, pri ktorých predstavuje proliferácia buniek primárnu alebo sekundárnu príčinu a tým jej použitie ako antiaterosklerotika, prostriedku proti neskorým diabetickým komplikáciám, proti rakovinovým ochoreniam, fibrotickým ochoreniam ako je fibróza pľúc, fibróza pečene alebo fibróza ľadvín, proti hyperplazii prostaty.
16. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na výrobu vedeckého nástroja na inhibíciu exchangera Na⁺/H⁺, na diagnózu hypertónie a proliferatívnych ochorení.

SK 282351 Β6
17. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečbu alebo profylaxiu porúch výmeny tukov.
18. Liečivo obsahujúce účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa jedného alebo viacerých nárokov 1 až 3.