PL185756B1 - Nowe pochodne benzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie oraz środek farmaceutyczny - Google Patents
Nowe pochodne benzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie oraz środek farmaceutycznyInfo
- Publication number
- PL185756B1 PL185756B1 PL97320326A PL32032697A PL185756B1 PL 185756 B1 PL185756 B1 PL 185756B1 PL 97320326 A PL97320326 A PL 97320326A PL 32032697 A PL32032697 A PL 32032697A PL 185756 B1 PL185756 B1 PL 185756B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- alkyl
- formula
- compounds
- alkoxy
- chloro
- Prior art date
Links
- AJDQRQQNNLZLPM-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)benzamide Chemical class NC(N)=NC(=O)C1=CC=CC=C1 AJDQRQQNNLZLPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 11
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 title description 2
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 title description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 68
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 29
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 23
- -1 methoxy, phenoxy, phenylthio, methylthio Chemical group 0.000 claims description 22
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 18
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 16
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 11
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 7
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 7
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims description 6
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 6
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 6
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims description 4
- 230000035939 shock Effects 0.000 claims description 4
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 3
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 claims description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 claims description 3
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims description 3
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 claims description 2
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 4
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 2
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 206010023421 Kidney fibrosis Diseases 0.000 claims 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 claims 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims 1
- 208000023589 ischemic disease Diseases 0.000 claims 1
- 201000002818 limb ischemia Diseases 0.000 claims 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 abstract description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 abstract description 4
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 4
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 abstract 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 abstract 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 abstract 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract 2
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 8
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 7
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 230000008694 endothelial dysfunction Effects 0.000 description 5
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 4
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010062497 VLDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 4
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 4
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 3
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 3
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 3
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 3
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 3
- 101150101537 Olah gene Proteins 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N amiloride Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=NC(Cl)=C(N)N=C1N XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002576 amiloride Drugs 0.000 description 3
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 3
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000026045 iodination Effects 0.000 description 3
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TWQIUEXLVURDJT-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-5-methylsulfonylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(S(C)(=O)=O)=CC=C1Cl TWQIUEXLVURDJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXWLVQXAFBWKSR-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-methylsulfonylbenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1C(O)=O BXWLVQXAFBWKSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003225 Arteriospasm coronary Diseases 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 2
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CVSYFVCPGLVVMA-UHFFFAOYSA-M [Cl-].CC([Zn+])=C Chemical compound [Cl-].CC([Zn+])=C CVSYFVCPGLVVMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 2
- 230000036523 atherogenesis Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000005048 flame photometry Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 2
- XZXRIHGUIOLUSS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-3-iodo-5-methylsulfonylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(S(C)(=O)=O)=CC(I)=C1Cl XZXRIHGUIOLUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XIXJGRSTXUVXBJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-5-methylsulfonyl-3-prop-1-en-2-ylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(S(C)(=O)=O)=CC(C(C)=C)=C1Cl XIXJGRSTXUVXBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XVOQWPHCONNJBH-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methyl-5-methylsulfonyl-3-prop-1-en-2-ylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(S(C)(=O)=O)=CC(C(C)=C)=C1C XVOQWPHCONNJBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KLIDFFWLTGGXAP-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methyl-5-methylsulfonylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(S(C)(=O)=O)=CC=C1C KLIDFFWLTGGXAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXBKSVVFSAVSDI-UHFFFAOYSA-N methyl 3-iodo-2-methoxy-5-methylsulfonylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(S(C)(=O)=O)=CC(I)=C1OC IXBKSVVFSAVSDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YMOCEKLYPYXZTE-UHFFFAOYSA-N methyl 3-iodo-2-methyl-5-methylsulfonylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(S(C)(=O)=O)=CC(I)=C1C YMOCEKLYPYXZTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N ouabain Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C[C@@]2(O)CC[C@H]3[C@@]4(O)CC[C@H](C=5COC(=O)C=5)[C@@]4(C)C[C@@H](O)[C@@H]3[C@@]2(CO)[C@H](O)C1 LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 230000000054 salidiuretic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1 IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTAVVCNWOMUOFY-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(diaminomethylidene)-3-(1-hydroxypropan-2-yl)-5-methylsulfonylbenzamide Chemical compound OCC(C)C1=CC(S(C)(=O)=O)=CC(C(=O)N=C(N)N)=C1Cl PTAVVCNWOMUOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZHXAXYMXXGDOE-UHFFFAOYSA-N 3-iodo-2-methoxy-5-methylsulfonylbenzoic acid Chemical compound COC1=C(I)C=C(S(C)(=O)=O)C=C1C(O)=O ZZHXAXYMXXGDOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- LPMXVESGRSUGHW-UHFFFAOYSA-N Acolongiflorosid K Natural products OC1C(O)C(O)C(C)OC1OC1CC2(O)CCC3C4(O)CCC(C=5COC(=O)C=5)C4(C)CC(O)C3C2(CO)C(O)C1 LPMXVESGRSUGHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 206010056370 Congestive cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- 229910021592 Copper(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 1
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 1
- 201000010046 Dilated cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014476 Elevated cholesterol Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000007177 Left Ventricular Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- LPMXVESGRSUGHW-GHYGWZAOSA-N Ouabain Natural products O([C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O1)[C@H]1C[C@@H](O)[C@@]2(CO)[C@@](O)(C1)CC[C@H]1[C@]3(O)[C@@](C)([C@H](C4=CC(=O)OC4)CC3)C[C@@H](O)[C@H]21 LPMXVESGRSUGHW-GHYGWZAOSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010051482 Prostatomegaly Diseases 0.000 description 1
- 102000052126 Sodium-Hydrogen Exchangers Human genes 0.000 description 1
- 108091006672 Sodium–hydrogen antiporter Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 244000166550 Strophanthus gratus Species 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- FPQVGDGSRVMNMR-JCTPKUEWSA-N [[(z)-(1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidene)amino]oxy-(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium;tetrafluoroborate Chemical compound F[B-](F)(F)F.CCOC(=O)C(\C#N)=N/OC(N(C)C)=[N+](C)C FPQVGDGSRVMNMR-JCTPKUEWSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009692 acute damage Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000005153 alkyl sulfamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 229940127282 angiotensin receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000001269 cardiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 230000009693 chronic damage Effects 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 239000003026 cod liver oil Substances 0.000 description 1
- 235000012716 cod liver oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000002316 cosmetic surgery Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- SSVFMICWXDVRQN-UHFFFAOYSA-N ethanol;sodium Chemical compound [Na].CCO SSVFMICWXDVRQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 1
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 208000020346 hyperlipoproteinemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- SEPPKZASIOWJJM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methoxy-5-methylsulfonyl-3-prop-1-en-2-ylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(S(C)(=O)=O)=CC(C(C)=C)=C1OC SEPPKZASIOWJJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBXXCSMJXMTYMM-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(1-hydroxypropan-2-yl)-2-methoxy-5-methylsulfonylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(S(C)(=O)=O)=CC(C(C)CO)=C1OC SBXXCSMJXMTYMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000011587 new zealand white rabbit Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229960003343 ouabain Drugs 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000035778 pathophysiological process Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 1
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 239000011251 protective drug Substances 0.000 description 1
- 230000009993 protective function Effects 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002827 triflate group Chemical class FC(S(=O)(=O)O*)(F)F 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 231100000216 vascular lesion Toxicity 0.000 description 1
- 210000004509 vascular smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 150000003752 zinc compounds Chemical class 0.000 description 1
- NMLXKNNXODLJIN-UHFFFAOYSA-M zinc;carbanide;chloride Chemical compound [CH3-].[Zn+]Cl NMLXKNNXODLJIN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
1 N ow e pochodne benzoiloguanidyny o ogólnym w zorze 1 w którym R (1) oznacza (C 1 -C 8-alkil)-SO2; R(2) oznacza atom w odoru; R (3) oznacza -C H (C H 2O H ) (C 1 C 4-alkil), R(4) oznacza atom chloru, C 1 C 4-alkoksyl lub C |-C 8-alkil; a takze ich farm aceutycznie zgodne sole. 2. Sposób w ytw arzania nowych pochodnych benzoiloguanidyny o ogólnym w zorze 1 . w zór znam ienny tym , ze zw iazek o ogólnym wzorze 2 w którym R (1)-R (4) m aja wyzej podane znaczenie, a L oznacza grupe odszczepiajaca sie latw o podd ajaca sie podstaw ie- niu nukleofilow em u, korzystnie alkoksyl, a zw laszcza m etoksyl, fenoksyl, grupe fenylotio, grupe m etylotio. grupe 2-pirydolotio lub zaw ierajace azot ugrupow anie heterocykliczne, korzystnie 1-im idazolil, poddaje sie reakcji z guanidyna 3. N ow e pochodne benzoiloguanidyny o ogólnym w zorze 1 .. W zór do stosow ania jak o lek do leczenia i profilaktyki zaburzen ukladu sercow o- naczyniow ego, zw laszcza chorób wyw olanych niedokrw ieniem , zaw alu serca i arytmii, dusznicy bolesnej, stanów niedokrw ienia serca, stanów niedokrw ienia naczyn obw odow ego 1 osrodkow ego ukladu nerwowego oraz udaru, stanów niedokrw ienia narzadów i konczyn, stanów w strza- su, oraz chorób, których pierw otna lub w tórna przyczyna je st proliferacja kom órek, zw laszcza m iazdzycy tetnic, póznych powiklan cukrzycow ych, chorób now otworow ych, chorób fibrotycznych, takich jak zw lóknienie pluc. w atroby lub nerek, oraz przerostu gruczolu krokowego. 4. Srodek farm aceutyczny zawierajacy substancje czynna 1 substancje pom ocnicze, znam ienny tym . ze jak o sub- stancje czynna zaw iera zw iazek o wzorze 1 PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne benzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie oraz środek farmaceutyczny. Związki według wynalazku mają działanie farmakologiczne, zwłaszcza nasercowe. Związki według wynalazku są podstawionymi acyloguanidynami.
Z opublikowanego europejskiego zgłoszenia patentowego nr 640 588 Al znane są związki o podobnej budowie, które jednak nie zawierają żadnej grupy alkilosulfonylowej lub alkilosulfamoilowej, tak jak związki według wynalazku.
Z opublikowanego europejskiego zgłoszenia patentowego nr 699 660 Al znane są opodstawione benzoiloguanidyny, jednak nie zawierają grup hydroksylowych w podstawnikach R(2) lub R(3), jak związki według wynalazku.
W niemieckim zgłoszeniu patentowym nr 196 08 162.9 ujawniono o-podstawione pochodne bezoiloguanidyny, jednak żaden z tych związków nie zawiera grup alkilosulfonylowych.
Te znane związki nie spełniają jednak wszystkich warunków stawianych tego typu lekom, a ich rozpuszczalność w wodzie jest niedostateczna. Istnieje zatem pilne zapotrzebowanie na nowe związki pozbawione tych wad.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że związki według wynalazku nie wykazują żadnych niepożądanych i niekorzystnych właściwości salidiuretycznych, jednak wykazują bardzo dobre właściwości przeciwarytmiczne, np. przeciwko arytmii występującej przy niedoborze tlenu, a przy tym mają bardzo silne działanie hamujące wymianę NavHT, a ponadto znacznie polepszoną rozpuszczalność w wodzie.
185 756
Zatem wynalazek dotyczy nowych pochodnych benzoiloguanidyny o ogólnym wzorze 1
R(4) O NH2 w którym R(l) oznacza (Ci-Cg-alkilj-SCh; R(2) oznacza atom wodoru; R(3) oznacza -CH (CH2OH) (C]-C4-alkil); R(4) oznacza atom chloru, Ci-C4-alkoksyl lub Ci-Cg-alkil; a także ich farmaceutycznie zgodnych soli.
Wynalazek dotyczy również sposobu wytwarzania nowych pochodnych benzoiloguanidyny o ogólnym wzorze 1, w którym R(l) - R(4) mają wyżej podane znaczenia, oraz ich farmaceutycznie zgodnych soli, który polega na tym, że związek o ogólnym wzorze 2
R(4) O w którym R(l) - R(4) mają wyżej podane znaczenie, aL oznacza grupę odszczepiającą się łatwo poddającą się podstawieniu nukleofilowemu, korzystnie alkoksyl, a zwłaszcza metoksyl, fenoksyl, grupę fenylotio, grupę metylotio, grupę 2-pirydolotio lub zawierające azot ugrupowanie heterocykliczne, korzystnie 1-imidazolil, poddaje się reakcji z guanidyną.
Ponadto wynalazek dotyczy nowych pochodnych benzoiloguanidyny o ogólnym wzorze 1, w którym R(l) - R(4) mają wyżej podane znaczenie, a także ich farmaceutycznie zgodnych soli, do stosowania jako lek do leczenia i profilaktyki zaburzeń układu sercowo-naczyniowego, zwłaszcza chorób wywołanych niedokrwieniem, zawału serca i arytmii, dusznicy bolesnej, stanów niedokrwienia sercą stanów niedokrwienia naczyń obwodowego i ośrodkowego układu nerwowego oraz udaru, stanów niedokrwienia narządów i kończyn, stanów wstrząsu, oraz chorób, których pierwotną lub wtórną przyczyną jest proliferacja komórek, zwłaszcza miażdżycy tętnic, późnych powikłań cukrzycowych, chorób nowotworowych, chorób fibrotycznych, takich jak zwłóknieniu płuc, wątroby lub nerek, oraz przerostu gruczołu krokowego.
Wynalazek dotyczy również, środka farmaceutycznego zawierającego substancję czynną i substancje pomocnicze, którego cechą jest bo, że jako substancję czynną zawiera związek o wzorze I, w którym R(l) - R(4) mają wyżej podane znaczenie, względnie jego farmaceutycznie zgodną sól.
Ze względu na obecność podstawników R(l) - R(4) w związkach o wzorze 1 może występować jedno lub więcej centrów asymetrii, a więc te związki mogą mieć konfigurację S lub R. Związki o wzorze 1 mogą istnieć jako izomery optyczne, diastereoizomery, racematy lub mieszaniny tych postaci.
Grupy alkilowe występujące w cząsteczkach związków o wzorze 1 mogą być prostołańcuchowe lub rozgałęzione.
Zaktywowane pochodne kwasowe o wzorze 2, w którym L oznacza alkoksyl, korzystnie metoksyl, fenoksyl, grupę fenylotio, grupę metylotio, grupę 2-pirydolotio lub zawierające azot ugrupowanie heterocykliczne, korzystnie 1-imidazolil, korzystnie wytwarza się znanym sposobem z odpowiednich chlorków kwasów karboksylowych (związków o wzorze 2, w którym L oznacza Cl), które z kolei można wytworzyć znanym sposobem z odpowiednich kwasów karboksylowych (związków o wzorze 2, w którym L oznacza OH) np. z użyciem chlorku tionylu.
185 756
Oprócz chlorków kwasów karboksylowych, związków o wzorze 2, w którym L oznacza Cl, można też wytwarzać znanym sposobem inne zaktywowane pochodne kwasowe o wzorze 2, bezpośrednio z odpowiednich pochodnych kwasu benzoesowego, związków o wzorze 2, w którym L oznacza OH). Przykładowo ester metylowy o wzorze 2, w którym L oznacza OCH3, można wytworzyć działając gazowym HC1 w metanolu, imidazołid o wzorze 2 można wytworzyć działając karbonylodiimizadolem [L oznacza 1, imidazoil, Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351 - 367 (1962)], mieszane bezwodniki o wzorze 2 można wytworzyć przy użyciu CI-COOC2H5 lub chlorku tosylu w obecności trietylaminy w obojętnym rozpuszczalniku, a także drogą aktywowania kwasów benzoesowych przy użyciu dicykloheksylokarbodiimidu (DCC) lub tetrafluoroboranu O-[(cyjano(etoksykarbonylo)metyleno)amino]-l,l,3,3tetrametylouroniowego („TOTU”) [Proceedings of the 21. European Peptide Symposium, Peptides, 1990, opracowanie E. Giralt i D. Andreu, Escom, Leiden, 1991], Szereg odpowiednich metod wytwarzania zaktywowanych pochodnych kwasów karboksylowych o wzorze 2, ze wskazaniem literatury źródłowej, podał J. March, Advanced Organie Chemistry, Third Edition (John Wiley & Sons, 1985), str. 350.
Reakcję zaktywowanych pochodnych kwasów karboksylowych o wzorze 2 z guanidyną można prowadzić z użyciem znanych sposobów, w obojętnych polarnych organicznych rozpuszczalnikach protonowych lub nieprotonowych. W reakcji estru metylowego kwasu benzoesowego (związek o wzorze 2, w którym L oznacza OMe), z guanidyną korzystnie stosuje się metanol, izopropanol lub THF, w temperaturze od 20°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika. Reakcje związków o wzorze 2 z wolną od soli guanidyną korzystnie prowadzi się w nieprotonowym obojętnym rozpuszczalniku, takim jak THF, dimetoksyetan lub dioksan, ale także można stosować wodę z dodatkiem zasady, takiej jak NaOH.
Gdy L oznacza atom chloru, korzystnie stosuje się akceptor kwasu, np. nadmiar guanidyny, dla związania chlorowcowodoru.
Część pochodnych kwasu benzoesowego o wzorze 2 jest znana, a nowe związki o wzorze 2 można wytworzyć z użyciem znanych sposobów, po czym realizuje się jeden z niżej opisanych wariantów postępowania prowadzących do wytworzenia związków o wzorze 1.
Wprowadzenia podstawników w pozycjach 2, 3, 4 i 5 dokonuje się znanymi z literatury metodami sprzęgania halogenków lub trifluorometanosulfonianów arylowych z udziałem palladu, z użyciem np. związków cynoorganicznych, kwasów boroorganicznych związków boroorganicznych, względnie związków miedzio- lub cynkoorganicznych.
Benzoiloguanidyny o wzorze 1 są na ogół słabymi zasadami i mogą wiązać kwasy tworząc sole. Do soli addycyjnych z kwasami należą sole wszystkich farmaceutycznie dopuszczalnych kwasów, np. halogenki, zwłaszcza chlorowodorki, mleczany, siarczany, cytryniany, winiany, octany, fosforany, metylosulfoniany i, p-toluenosulfoniany.
Jak już wspomniano, związki według wynalazku nie wykazują żadnych niepożądanych i niekorzystnych właściwości salidiuretycznych, jednak wykazują bardzo dobre właściwości przeciwarytmiczne, co czyni je przydatnymi w leczeniu chorób na tle niedotlenienia. Dzięki swym właściwościom farmakologicznym związki według wynalazku są wyjątkowo przydatne do stosowania jako leki przeciwarytmiczne o działaniu chroniącym mięsień sercowy w profilaktyce przeciwzawałowej i leczeniu pozawałowym, jak również w leczeniu dusznicy bolesnej, przy czym profilaktycznie hamują one lub znacznie osłabiają procesy patofizjologiczne odgrywające rolę w powstawaniu uszkodzeń na skutek niedokrwienia, zwłaszcza występowanie arytmii serca na tle niedokrwienia. Dzięki ich działaniu ochronnemu przeciwko patologicznym stanom związanym z niedotlenieniem i niedokrwieniem, związki według wynalazku o wzorze 1, jako hamujące mechanizm wymiany Na+/H+ w komórkach, mogą służyć jako leki do leczenia wszystkich ostrych lub chronicznych uszkodzeń powodowanych niedokrwieniem lub przez choroby wywołane w ten sposób pierwotnie lub wtórnie. Umożliwia to także ich stosowanie jako leków przy zabiegach operacyjnych, np. przy przeszczepach narządów, przy czym te związki można stosować zarówno dla ochrony narządów u dawcy, przed i podczas pobierania, do ochrony pobranych narządów, np. przy manipulowaniu nimi lub ich przechowywaniu w płynach fizjologicznych, jak również przy ich wprowadzaniu do organi
185 756 zmu biorcy. Związki te są również cennymi, działającymi ochronnie lekami przy przeprowadzaniu zabiegów operacyjnych typu plastyki naczyń, np. na sercu, jak też na naczyniach obwodowych. Dzięki ich ochronnemu działaniu przeciw uszkodzeniom wywoływanym przez niedokrwienie, te związki są odpowiednie także jako leki do stosowania w leczeniu niedokrwienia układu nerwowego, zwłaszcza ośrodkowego układu nerwowego, przy czym nadają się one np. do leczenia udaru mózgu lub obrzęku mózgu. Ponadto związki według wynalazku o wzorze 1 nadają się również do leczenia różnych postaci wstrząsu, np. wstrząsu alergicznego, kardio-gennego, oligemicznego i bakteryjnego.
Ponadto związki o wzorze 1 według wynalazku odznaczają się silnym działaniem hamującym proliferację komórek, np. proliferację komórek fibroblastów i proliferację komórek mięśni gładkich naczyń. Tak więc związki o wzorze 1 stanowią cenne terapeutyki w leczeniu chorób, których pierwotną lub wtórną przyczyną jest proliferacja komórek, a zatem można je stosować jako środki przeciwko miażdżycy tętnic, środki przeciwko późnym powikłaniom cukrzycowym, chorobom nowotworowym, chorobom fibrotycznym, takim jak zwłóknienie płuc, wątroby lub nerek, albo przerost lub rozrost narządów, a zwłaszcza przerost lub rozrost gruczołu krokowego.
Związki według wynalazku są skutecznymi inhibitorami komórkowego antyportera sodowo-protonowego (wymieniacz Na+/H+), którego poziom jest podwyższony w licznych chorobach (nadciśnienie samoistne, miażdżyca tętnic, cukrzyca itp.), a także w takich komórkach jak np. erytrocyty, trombocyty lub leukocyty, w przypadku których łatwo jest przeprowadzić pomiary. Zatem związki według wynalazku nadają się do stosowania jako doskonałe i proste narzędzia naukowe, np. jako środki diagnostyczne do diagnozowania i rozróżniania określonych form nadciśnienia, a także miażdżycy tętnic, cukrzycy, chorób związanych z proliferacją komórek itp. Ponadto związki o wzorze 1 nadają się do stosowania w profilaktyce powstawania nadciśnienia krwi, np. nadciśnienia samoistnego.
Ponadto nieoczekiwanie stwierdzono, że związki o wzorze 1 wywierają korzystny wpływ na poziom lipoprotein w surowicy krwi. Ogólnie uznanym czynnikiem ryzyka przy powstawaniu zmian w naczyniach na tle stwardnienia tętnic, zwłaszcza choroby wieńcowej, jest zbyt wysoki poziom tłuszczów we krwi, tak zwana hiperlipoproteinemia. Dla profilaktyki i uzyskania cofnięcia się zmian na tle stwardnienia tętnic zasadnicze znaczenie ma obniżenie poziomu lipoprotein w surowicy krwi. Oprócz obniżenia poziomu całkowitego cholesterolu trzeba obniżyć poziom tych frakcji lipidowych tego całkowitego cholesterolu, które są specyficzne dla powstawania stwardnienia tętnic, a zwłaszcza lipoprotein o małej gęstości (LDL) i lipoprotein o bardzo małej gęstości (VLDL), gdyż właśnie te frakcje lipidowe stanowią czynnik ryzyka stwardnienia tętnic. Lipoproteinom o dużej gęstości przypisuje się funkcję ochronną przed chorobą wieńcową. Dlatego też przy stosowaniu leków hipolipemizujących należy zwracać uwagę nie tylko na obniżenie całkowitego cholesterolu, ale przede wszystkim na obniżenie w surowicy cholesterolowych frakcji VLDL i LDL. Obecnie stwierdzono, że związki o wzorze 1 są pod względem wpływu na poziom lipidów w surowicy krwi cennymi i użytecznymi środkami terapeutycznymi. Tak więc obniżają one znacząco stężenie LDL i VLDL w surowicy krwi, podwyższone na skutek np. przyjmowania pożywienia o dużej zawartości cholesterolu i lipidów, względnie patologicznej przemiany materii, np. hiperlipidemii wrodzonej. Można je zatem stosować dla zapobiegania zmianom na tle stwardnienia tętnic lub uzyskania cofnięcia się tych zmian, gdyż eliminują one sprawcze czynniki ryzyka. Można je stosować nie tylko w przypadku pierwotnej hiperlipidemii, ale także wtórnej hiperlipidemii, np. występującej w przebiegu cukrzycy. Dlatego też związki o wzorze 1 zapewniają znaczące zmniejszenie zawału mięśnia sercowego wywołanego zaburzeniami przemiany materii, a przede wszystkim znaczące zmniejszenie rozległości i nasilenia tak wywołanego zawału. Ponadto związki o wzorze 1 zapewniają użyteczną ochronę przed uszkodzeniami śródbłonka wywołanymi zaburzeniami przemiany materii. Dzięki tej zdolności ochrony naczyń przed zespołem dysfunkcji związanych ze śródbłonkiem związki o wzorze 1 stanowią cenne leki do stosowania w profilaktyce i leczeniu skurczu naczyń wieńcowych, aterogenezy i stwardnienia tętnic, przerostu lewej komory i kardiomiopatii rozstrzeni owej, a także chorób zakrzepowych.
185 756
Omawiane związki znajdują zatem zastosowanie do wytwarzania środków farmaceutycznych do leczenia hipercholesterolemii, wytwarzania środków farmaceutycznych do użycia w profilaktyce aterogenezy, wytwarzania środków farmaceutycznych do użycia w profilaktyce i leczeniu stwardnienia tętnic, wytwarzania środków farmaceutycznych do użycia w profilaktyce i leczeniu chorób na tle podwyższonego poziomu cholesterolu, wytwarzania środków farmaceutycznych do użycia w profilaktyce i leczeniu chorób na tle dysfunkcji śródbłonka, wytwarzania środków farmaceutycznych do użycia w profilaktyce i leczeniu nadciśnienia na tle stwardnienia tętnic, wytwarzania środków farmaceutycznych do użycia w profilaktyce i leczeniu zakrzepicy na tle stwardnienia tętnic, wytwarzania środków farmaceutycznych do użycia w profilaktyce i leczeniu uszkodzeń w stanach niedokrwienia wywołanych hipercholesterolemią i dysfunkcjami śródbłonka, a także uszkodzeniami na tle reperfiizji po stanach niedokrwienia, wytwarzania środków farmaceutycznych do użycia w profilaktyce i leczeniu przerostów mięśnia sercowego i kardiomiopatii wywołanych hipercholesterolemią i dysfunkcjami śródbłonka, wytwarzania środków farmaceutycznych do użycia w profilaktyce i leczeniu skurczów naczyń wieńcowych i zawału mięśnia sercowego wywołanych hipercholesterolemią i dysfunkcjami śródbłonka, a także do wytwarzania środków farmaceutycznych do użycia w leczeniu wyżej wymienionych chorób drogą terapii skojarzonej połączeniem związków o wzorze 1 i substancji obniżających ciśnienie krwi, korzystnie inhibitorów enzymu przekształcającego angiotensynę (ACE) i antagonistów receptorów angiotensyny, względnie połączeniem inhibitorów NHE o wzorze 1 i substancji obniżających poziom tłuszczów w surowicy, korzystnie inhibitorów reduktazy HMG-CoA (np. lowastatyny lub prawastatyny), które same wywierając działanie hipolipemizujące, wzmacniają działanie hipolipemizujące inhibitorów NHE o wzorze 1, co umożliwia uzyskanie korzystnej kombinacji leków o silniejszym działaniu przy obniżonej zawartości substancji czynnej.
Związki o wzorze 1 jako hamujące mechanizm wymiany Na+/H+ znajdują zastosowanie jako leki obniżające podwyższony poziom tłuszczów we krwi. Związki te można również łączyć z lekami obniżającymi ciśnienie krwi i/lub hipolipemizującymi.
Leki zawierające związki o wzorze 1 jako substancje czynne można podawać doustnie, pozajelitowo, dożylnie, doodbytniczo lub przez inhalację, przy czym korzystne podawanie zależy od obrazu klinicznego choroby. Związki o wzorze 1 można stosować same lub w połączeniu z substancjami pomocniczymi, zarówno w weterynarii, jak i w medycynie.
Fachowiec na podstawie swojej wiedzy łatwo może dobrać substancje pomocnicze odpowiednie dla żądanej receptury leku. Oprócz rozpuszczalników, substancji żelotwórczych, podłoży, czopków, substancji pomocniczych do tabletek i innych nośników substancji czynnej, można stosować np. przeciwutleniacze, dyspergatory, emulgatory, środki przeciwpianowe, środki smakowe, środki konserwujące, środki ułatwiające rozpuszczanie lub barwniki.
W przypadku postaci leku do podawania doustnego, substancję czynną miesza się z odpowiednimi substancjami pomocniczymi, takimi jak zarobki, stabilizatory lub obojętne rozcieńczalniki, a następnie znanymi sposobami sporządza się odpowiednie postacie, takie jak tabletki, tabletki powlekane, twarde kapsułki żelatynowe oraz roztwory wodne, alkoholowe lub olejowe. Jako obojętny nośnik można stosować np. gumę arabską, tlenek magnezowy, węglan magnezowy, fosforan potasowy, laktozę, glukozę lub skrobię, a zwłaszcza skrobię kukurydzianą. Preparat można wytwarzać z suchego lub wilgotnego granulatu. Jako oleiste nośniki lub rozpuszczalniki stosuje się np. oleje roślinne i zwierzęce, takie jak olej słonecznikowy lub tran z wątroby dorsza.
Do podawania podskórnego lub dożylnego substancjom czynnym wraz z solubilizatorami, emulgatorami i innymi substancjami pomocniczymi, nadaje się, o ile jest to pożądane, postać roztworu, zawiesiny lub emulsji. Jako rozpuszczalniki stosuje się np. wodę, fizjologiczny roztwór soli lub alkohole, np. etanol, propanol, glicerynę, względnie roztwory cukru, takie jak roztwory glukozy lub mannitu, albo też mieszaniny takich rozpuszczalników.
Preparatami farmaceutycznymi odpowiednimi do podawania w postaci aerozoli lub sprejów są np. roztwory, zawiesiny lub emulsje substancji czynnej o wzorze 1 w farmaceutycznie dopuszczalnym rozpuszczalniku, zwłaszcza w etanolu lub wodzie albo w mieszaninie takich rozpuszczalników.
185 756
Preparat może w razie potrzeby zawierać inne jeszcze farmaceutyczne substancje pomocnicze, takie jak związki powierzchniowo czynne, emulgatory, stabilizatory oraz propelent. Taki preparat zawiera substancję czynną zwykle w stężeniu od około 0,1 do 10%, a zwłaszcza od około 0,3 do 3% wag.
Dawkowanie substancji czynnej o wzorze 1 i częstość podawania zależą od siły i czasu trwania działania zastosowanych związków, a ponadto od rodzaju i natężenia leczonej choroby oraz płci, wieku, wagi i osobniczej reakcji ssaka na lek.
Średnia dawka dzienna związku o wzorze 1 wynosi co najmniej 0,001 mg/kg, korzystnie od 0,01 mg/kg do co najwyżej 10 mg/kg, korzystnie 1 mg/kg wagi ciała w przypadku pacjenta o wadze około 75 kg. W ostrych przypadkach choroby, np. bezpośrednio po przebyciu zawału serca, mogą być potrzebne jeszcze wyższe dawki, a przede wszystkim częstsze ich podawanie, np. do 4 dawek jednostkowych dziennie. Zwłaszcza przy podawaniu dożylnym, np. pacjentowi po zawale na oddziale intensywnej terapii, może być niezbędna dawka do 200 mg dziennie.
Działanie farmakologiczne związków o wzorze 1 wykazano w poniższej próbie.
Próba hamowania wymieniacza Na+/H+ prowadzona z użyciem erytrocytów królika
Białym królikom nowozelandzkim (Ivanovas) podawano standardowe pożywienie o zwartości 2% cholesterolu przez 6 tygodni, aby zaktywować wymianę Na+/H+ i dzięki temu móc określić za pomocą fotometrii płomieniowej dopływ Na+ do erytrocytów poprzez wymianę Na+/H+. Krew pobierano z tętnic usznych i czyniono ją niekrzepliwą przy użyciu 25 IE heparyny potasowej. Część każdej próbki wykorzystywano do podwójnego oznaczenia hematokrytów przez odwirowanie. Pod wielokrotne części próbki po 100 μΐ służyły do pomiaru zawartości wyjściowej Na+w erytrocytach.
Aby określić dopływ sodu wrażliwy na amilorid, 100 μΐ każdej próbki krwi inkubowano w 5 ml hiperosmolamego ośrodka sól sacharoza (mmole\l: 140 NaCl, 3 KC1, 150 sacharozy, 0,1 Ouabain, 20 tris-hydroksymetyloaminometanu) przy pH 7,4 w37°C. Erytrocyty przemywano następnie trzykrotnie lodowatym roztworem MgCb-Ouabain (mmoleM : 112 MgCE, 0,1 Ouabain) i poddawana hemolizie w 2,0 ml wody destylowanej. Wewnątrzkomórkową zawartość sodu określano metodą fotometrii płomieniowej.
Dopływ Na+ netto obliczano z różnicy między zawartością wyjściową sodu i zawartością sodu w erytrocytach po inkubacji. Zahamowanie dopływu sodu przez amiloryd określano z różnych zawartości sodu w erytrocytach po inkubacji przy użyciu i bez użycia amilorydu w ilości 3 χ 10*4 mola\l. W ten sposób postępowano także w przypadku związków według wynalazku.
Stwierdzono, że wartość IC50 dla związków opisanych w przykładach wynosiła poniżej 10 pmoli.
Wynalazek ilustrują następujące przykłady, w których stosowano następujące skróty:
MeOH metanol
DMF N,N-dimetyloformamid
EE octan etylu (EtOAc)
t.t. temperatura topnienia
THF fetrahydrofuran
Zgodnie z poniższymi przykładami związki według wynalazku wytwarzano następującymi ogólnymi sposobami.
Wariant A: Sposób z użyciem kwasu benzoesowego (związek o wzorze 2, w którym L oznacza OH)
W bezwodnym THF (5 ml/mmol) rozpuszczono względnie przeprowadzono w stan suspensji 1,0 równoważnik pochodnej kwasu benzoesowego o wzorze 2 i dodano 1,1 równoważnika karbonylodiimidazolu. Po mieszaniu przez 2 godziny w temperaturze pokojowej do roztworu reakcyjnego dodano 5,0 równoważników guanidyny w stosowanym w reakcji rozpuszczalniku. Całość mieszano przez noc, a potem THF oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem (z użyciem wyparki obrotowej), do pozostałości dodano wody, odczyn doprowadzono z użyciem 2N HC1 do pH 6 - 7 i powstałą benzoiloguanidynę (związek o wzorze 1) odsączono. Tę benzoiloguanidynę można przeprowadzić w farmaceutycznie dopuszczalną sól
185 756 działaniem wodnego, metanolowego lub eterowego roztworu kwasu solnego lub innego kwasu farmaceutycznie dopuszczalnego.
Wariant B. Sposób z użyciem estru alkilowego kwasu benzoesowego (związek o wzorze 2, w którym L oznacza O-alkil)
W izopropanolu rozpuszczono względnie w THF przeprowadzono w stan suspensji 1,0 równoważnik estru alkilowego kwasu benzoesowego o wzorze 2 i 5,0 równoważników guanidyny (wolnej zasady) i całość ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin (kontrola metodą chromatografii cienkowarstwowej) do zakończenia reakcji, zwykle w ciągu 2-5 godzin. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem (z użyciem wyparki obrotowej), a pozostałość rozcieńczono EE i trzykrotnie przemyto wodnym roztworem NaHCOs. Po wysuszeniu nad Na2SO4 rozpuszczalnik oddestylowano pod próżnią i pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem odpowiedniego eluentu, np. EE/MeOH (5:1). Sól można wytworzyć zgodnie z wariantem 1 A.
Przykład 1. 2-[2-Chloro-3-(l-hydroksy-2-propylo)-5-(metylosulfonylo)benzoilo]guanidyna
a) Ester metylowy kwasu 2-chloro-3-jodo-5-(metylosulfonylo)benzoesowego wytworzono z estru metylowego kwasu 2-chloro-5-(metylosulfonylo)benzoesowego drogą jodowania Olaha z użyciem 1 równoważnika N-jodosukcynimidu w 5 równoważnikach kwasu trifluorometanosulfonowego w temperaturze pokojowej w ciągu 24 godzin. Otrzymano bezbarwne kryształy o 1.1. 155 - 158°C.
b) Ester metylowy kwasu 2-chloro-3-izopropenylo-5-(metylosulfonylo)benzoesowego otrzymano z estru metylowego kwasu 2-chloro 3-jodo-5-(metylosulfonylo)benzoesowego drogą sprzęgania z 1,5 równoważnika chlorku izopropenylocynku w THF w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin, w obecności katalitycznej ilości octanu palladu (II) i jodku miedzi (I). Po obróbce wodnej, ekstrakcji octanem etylu i chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z użyciem octanu etylu/n-heptanu (3:7) otrzymano bezbarwny olej. MS: M++H = 289.
c) Kwas 2-chloro-3-(l-hydroksy-2-propyl)-5-(metyłosulfonylo)benzoesowy otrzymano drogą uwodornienia estru metylowego kwasu 2-chloro-3-izopropenylo-5-(metylosulfonylo)benzoesowego z użyciem kompleksu borowodór-THF w THF w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w ciągu 3 godzin. Otrzymano bezbarwne kryształy o 1.1. 175 177°C.
d) Ester metylowy kwasu 2-chloro-3-(l-hydroksy-2-propylo)-5-(metylosulfonylo)benzoesowego otrzymano ze związku z części c) drogą estryfikacji z użyciem 3 równoważników jodku metylu w obecności węglanu potasowego w DMF, w temperaturze pokojowej w ciągu 3 godzin. Po obróbce wodnej otrzymano żółty olej o M++H = 307.
e) 2-[2-Chloro-3-( 1 -hydroksy-2-propylo)-5-(metylosulfonyIo)benzoilo]guanidyna
Związek tytułowy wytworzony ze związku z części d) według wariantu B. Otrzymano bezbarwne kryształy o 1.1. 211°C (rozkład).
Przykład 2. 2-[2-Metoksy-3-(l-hydroksy-2-propylo)-5-(metylosulfonylo)benzoiło]guanidyna
a) Kwas 2-metoksy-5-(metylosulfonylo)benzoesowy wytworzono z estru metylowego kwasu 2-chloro-5-(metylosulfonylo)benzoesowego zużyciem 10 równoważników etanolami sodowego w obecności chlorku miedzi (II) w metanolu, w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin, w ciągu 4 godzin. Otrzymano żółtawą substancję stałą o 1.1. 190 - 192°C.
b) Kwas 2-metoksy-3-jodo-5-(metylosulfonylo)benzoesowy otrzymano z kwasu 2metoksy-5-(metylosulfonylo)benzoesowego drogą jodowania Olaha z użyciem 1 równoważnika N-jodo-sukcynimidu w 5 równoważnikach kwasu trifluorometanosulfonowego w temperaturze pokojowej w ciągu 24 godzin. Otrzymano bezbarwne kryształy o 1.1. 205 - 207°C.
c) Ester metylowy kwasu 2-metoksy-3-jodo-5-(metylosulfonylo)benzoesowego otrzymano ze związku z części b) drogą estryfikacji z użyciem nadmiaru chlorowodoru w metanolu w temperaturze pokojowej, wciągu 24 godzin. Po obróbce wodnej otrzymano bezbarwną substancję stałą o 1.1. 140°C.
185 756
d) Ester metylowy kwasu 2-metoksy-3-izopropenylo-5-(metylosulfonylo)benzoesowego otrzymano z estru metylowego kwasu 2-metoksy 3-jodo-5-(metylosulfonylo)benzoesowego analogicznie jak w przykładzie Ib). Produkt miał postać bezbarwnego oleju o M++H = 285.
e) Kwas 2-metoksy-3-(l-hydroksy-2-propylo)-5-(metylosulfonylo)benzoesowy otrzymano ze związku z części d) analogicznie jak w przykładzie Ic). Produktem była bezpostaciowa bezbarwna substancja stała o M++H = 289.
I) Ester metylowy kwasu 2-metoksy-3-(l-hydroksy-2-propylo)-5-(metylosulfonylo)benzoesowego otrzymano drogą estryfikacji z użyciem 3 równoważników jodku metylu w obecności węglanu potasowego w DMF, w temperaturze pokojowej w ciągu 3 godzin. Po obróbce wodnej otrzymano jasnożółty olej o M++H=3O3.
g) 2-[2-Metoksy-3-(l-hydroksy-2-propylo)-5-(metylosulfonylo)benzoilo]guanidyna
Związek tytułowy wytworzony ze związku z części, f) według wariantu B. Otrzymano bezbarwne kryształy o 1.1. 179 -180°C (rozkład).
Przykład 3. 2-[2-Metylo-3-(l-hydroksy-2-propylo)-5-(metylosulfonylo)benzoilo] guanidyna
a) Ester metylowy kwasu 2-metylo-5-(metylosulfonylo)benzoesowego otrzymano z estru metylowego kwasu 2-chloro-5-(metylosulfonylo)benzoesowego drogą sprzęgania z 2 równoważnikami chlorku metylocynku w THF/DMF w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin, w obecności katalitycznej ilości octanu palladu (II), trifenylofosfmy i jodku miedzi (I). Po obróbce wodnej, ekstrakcji octanem etylu i chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym zużyciem octanu etylu/n-heptanu (3:7) otrzymano bezbarwne kryształy o 1.1. 95-96°C.
b) Ester metylowy kwasu 2-metylo-3-jodo-5-(metylosulfonylo)benzoesowego otrzymano z estru metylowego kwasu 2-metylo-5-(metylosulfonylo)benzoesowego drogą jodowania Olaha z użyciem 1 równoważnika N-jodosukcynimidu w 5 równoważnikach kwasu trifluorometanosulfonowego w temperaturze pokojowej wciągu 24 godzin. Otrzymano bezbarwne kryształy o 1.1. 137 -138°C.
c) Ester metylowy kwasu 2-metylo-3-izopropenylo-5-(metylosulfonylo)benzoesowego otrzymano z estru metylowego kwasu 2-metylo-3-jodo-5-(metylosulfonylo)benzoesowego drogą sprzęgania z 1,5 równoważnika chlorku izopropenylocynku w THF w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin, w obecności katalitycznej ilości octanu palladu (II), trifenylofosfmy i jodku miedzi (I). Po obróbce wodnej, ekstrakcji octanem etylu i chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z użyciem octanu etylu/n-heptanu (3:7) otrzymano bezbarwny olej. MS: M++H = 269.
d) Kwas 2-metylo-3-(l-hydroksy-2-propylo)-5-(metylosulfonylo)benzoesowy otrzymano drogą uwodornienia estru metylowego kwasu 2-metylo-3-izopropenylo-5-metylosulfonylobenzoesowego z użyciem kompleksu borowodór-THF w THF w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w ciągu 3 godzin. Otrzymano bezpostaciową substancję stałą o M++H = 273.
e) Ester metylowy kwasu 2-metylo-3-(l-hydroksy-2-propylo)-5-(metylosulfonylo)benzoesowego wytworzono ze związku z części d) drogą estryfikacji z użyciem 3 równoważników jodku metylu w obecności węglanu potasowego w DMF, w temperaturze pokojowej w ciągu 3 godzin. Po obróbce wodnej otrzymano jasnożółty olej o M++H = 287.
f) 2-[2-Metylo-3-(l-hydroksy-2-propylo)-5-(metylosulfonylo)benzoilo]guanidyna
Związek tytułowy wytworzone ze związku z części e) według wariantu B. Otrzymano bezbarwne kryształy o 1.1. 208 - 209°C (rozkład).
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 2,00 zł.
Claims (4)
- Zastrzeżenia patentowe1. Nowe pochodne benzoiloguanidyny o ogólnym wzorze 1R(4) O NR, w którym R(l) oznacza (Ci-C8-alkil)-SO2; R(2) oznacza atom wodoru; R(3) oznacza -CH(CH2OH) (Ci-Cą-alkil); R(4) oznacza atom chloru, Ci-Cą-alkoksyl lub Cj-Cg-alkil; a także ich farmaceutycznie zgodne sole.
- 2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzoiloguanidyny o ogólnym wzorze 1R(l)R(4) O NH2 w którym R(l) oznacza (Ci-C8-alkil)-SO2; R(2) oznacza atom wodoru; R(3) oznacza -CH(CH2OH) (Ci-Cą-alkil); R(4) oznacza atom chloru, Ci-Cą-alkoksyl lub Cj-Cg-alkil; oraz ich farmaceutycznie zgodnych soli, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze 2R(4) O w którym R(l)-R(4) mają wyżej podane znaczenie, aL oznacza grupę odszczepiającą się łatwo poddającą się podstawieniu nukleofilowemu, korzystnie alkoksyl, a zwłaszcza metoksyl, fenoksyl, grupę fenylotio, grupę metylotio, grupę 2-pirydolotio lub zawierające azot ugrupowanie heterocykliczne, korzystnie 1-imidazolil, poddaje się reakcji z guanidyną.
- 3. Nowe pochodne benzoiloguanidyny o ogólnym wzorze 1R(4) O NH, w którym R(l) oznacza (Ci-Cg-alkil)-SO2; R(2) oznacza atom wodoru; R(3) oznacza -CH(CH2OH)(C]-C4-alkil); R(4) oznacza atom chloru, Ci-C4-alkoksyl lub C, -Cg-alkil; a także185 756 ich farmaceutycznie zgodne sole, do stosowania jako lek do leczenia i profilaktyki zaburzeń układu sercowo-naczyniowego, zwłaszcza chorób wywołanych niedokrwieniem, zawału serca i arytmii, dusznicy bolesnej, stanów niedokrwienia serca, stanów niedokrwienia naczyń obwodowego i ośrodkowego układu nerwowego oraz udaru, stanów niedokrwienia narządów i kończyn, stanów wstrząsu, oraz chorób, których pierwotną lub wtórną przyczyną jest proliferacja komórek, zwłaszcza miażdżycy tętnic, późnych powikłań cukrzycowych, chorób nowotworowych, chorób fibrotycznych, takich jak zwłóknienie płuc, wątroby lub nerek, oraz przerostu gruczołu krokowego.
- 4. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i substancje pomocnicze, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek o wzorze 1R(4) O NH2 w którym R(l) oznacza (Ci-Cg-alkilj-SOi; R(2) oznacza atom wodoru; R(3) oznacza -CH(CH2OH) (Ci-C4-alkil); R(4) oznacza atom chloru, Ci-C4-alkoksyl lub Ci-Cs-alkil; względnie jego farmaceutycznie zgodną sól.* * *
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19624178A DE19624178A1 (de) | 1996-06-18 | 1996-06-18 | Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL320326A1 PL320326A1 (en) | 1997-12-22 |
| PL185756B1 true PL185756B1 (pl) | 2003-07-31 |
Family
ID=7797197
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL97320326A PL185756B1 (pl) | 1996-06-18 | 1997-06-03 | Nowe pochodne benzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie oraz środek farmaceutyczny |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6001881A (pl) |
| EP (1) | EP0814077B1 (pl) |
| JP (1) | JP3977897B2 (pl) |
| KR (1) | KR100498799B1 (pl) |
| CN (1) | CN1064676C (pl) |
| AR (1) | AR012536A1 (pl) |
| AT (1) | ATE191469T1 (pl) |
| AU (1) | AU711734B2 (pl) |
| BR (1) | BR9703617A (pl) |
| CA (1) | CA2207886A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ291848B6 (pl) |
| DE (2) | DE19624178A1 (pl) |
| DK (1) | DK0814077T3 (pl) |
| ES (1) | ES2146049T3 (pl) |
| GR (1) | GR3033299T3 (pl) |
| HR (1) | HRP970332B1 (pl) |
| HU (1) | HUP9701057A3 (pl) |
| ID (1) | ID17321A (pl) |
| IL (1) | IL121085A0 (pl) |
| MX (1) | MX9704486A (pl) |
| MY (1) | MY117304A (pl) |
| NO (1) | NO307928B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ328100A (pl) |
| PL (1) | PL185756B1 (pl) |
| PT (1) | PT814077E (pl) |
| RU (1) | RU2193025C2 (pl) |
| SI (1) | SI0814077T1 (pl) |
| SK (1) | SK282351B6 (pl) |
| TR (1) | TR199700508A2 (pl) |
| TW (1) | TW374759B (pl) |
| ZA (1) | ZA975312B (pl) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19608161A1 (de) * | 1996-03-04 | 1997-09-11 | Hoechst Ag | Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE19713427A1 (de) * | 1997-04-01 | 1998-10-08 | Hoechst Ag | Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE10001879A1 (de) * | 2000-01-19 | 2001-07-19 | Aventis Pharma Gmbh | Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| US6641811B1 (en) * | 2000-02-10 | 2003-11-04 | Cornell Research Foundation, Inc. | Use of angiotensin II inhibitors to prevent malignancies associated with immunosuppression |
| US7828840B2 (en) * | 2007-11-15 | 2010-11-09 | Med Institute, Inc. | Medical devices and methods for local delivery of angiotensin II type 2 receptor antagonists |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4318756A1 (de) * | 1993-06-05 | 1994-12-08 | Hoechst Ag | Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE4328869A1 (de) * | 1993-08-27 | 1995-03-02 | Hoechst Ag | Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE4430213A1 (de) * | 1994-08-28 | 1996-02-29 | Merck Patent Gmbh | Arylbenzoylguanidine |
| DE4430916A1 (de) * | 1994-08-31 | 1996-03-07 | Merck Patent Gmbh | Alkyl-benzoylguanidin-Derivate |
| DE4430861A1 (de) * | 1994-08-31 | 1996-03-07 | Merck Patent Gmbh | Heterocyclyl-benzoylguanidine |
| DE19608162A1 (de) * | 1996-03-04 | 1997-09-11 | Hoechst Ag | Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
-
1996
- 1996-06-18 DE DE19624178A patent/DE19624178A1/de not_active Withdrawn
-
1997
- 1997-06-03 PL PL97320326A patent/PL185756B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-06-04 US US08/868,750 patent/US6001881A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-12 EP EP97109546A patent/EP0814077B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-12 ES ES97109546T patent/ES2146049T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-12 SI SI9730060T patent/SI0814077T1/xx unknown
- 1997-06-12 PT PT97109546T patent/PT814077E/pt unknown
- 1997-06-12 AT AT97109546T patent/ATE191469T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-06-12 DK DK97109546T patent/DK0814077T3/da active
- 1997-06-12 DE DE59701388T patent/DE59701388D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-13 AR ARP970102605A patent/AR012536A1/es unknown
- 1997-06-16 ID IDP972057A patent/ID17321A/id unknown
- 1997-06-16 IL IL12108597A patent/IL121085A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-06-16 SK SK766-97A patent/SK282351B6/sk unknown
- 1997-06-16 TW TW086108285A patent/TW374759B/zh active
- 1997-06-16 MY MYPI97002694A patent/MY117304A/en unknown
- 1997-06-16 NZ NZ328100A patent/NZ328100A/en unknown
- 1997-06-16 AU AU24942/97A patent/AU711734B2/en not_active Ceased
- 1997-06-16 TR TR97/00508A patent/TR199700508A2/xx unknown
- 1997-06-16 CN CN97113806A patent/CN1064676C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-06-17 HU HU9701057A patent/HUP9701057A3/hu unknown
- 1997-06-17 RU RU97109528/04A patent/RU2193025C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-06-17 NO NO972793A patent/NO307928B1/no unknown
- 1997-06-17 MX MX9704486A patent/MX9704486A/es not_active IP Right Cessation
- 1997-06-17 ZA ZA9705312A patent/ZA975312B/xx unknown
- 1997-06-17 CZ CZ19971887A patent/CZ291848B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-06-17 JP JP15938297A patent/JP3977897B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-06-17 HR HR19624178.2 patent/HRP970332B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-06-17 CA CA002207886A patent/CA2207886A1/en not_active Abandoned
- 1997-06-18 BR BR9703617A patent/BR9703617A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-06-18 KR KR1019970025282A patent/KR100498799B1/ko not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-04-21 GR GR20000400981T patent/GR3033299T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL183431B1 (pl) | Nowe fluorofenylopodstawione pochodne alkenylokarbonyloguanidyny oraz środek farmaceutyczny | |
| PL179395B1 (pl) | kwasów alkenylokarboksylowych, sposób ich wytwarzaniaoraz srodek leczniczy zawierajacy fenylopodstawione guanidydy kwasów alkenylokarboksylowych zawierajace grupy perfluoroalkilowe PL PL PL PL | |
| JPH06234730A (ja) | ２，４−置換された５−（ｎ−置換スルファモイル）ベンゾイルグアニジン、それらの製法、薬剤または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する薬剤 | |
| PL183439B1 (pl) | Nowe podstawione pochodne cynamoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania i środek farmaceutyczny | |
| PL183629B1 (pl) | Nowe podstawione pochodne benzyloksykarbonyloguanidyny, sposób ich wytwarzania oraz środek farmaceutyczny | |
| PL185754B1 (pl) | Nowe podstawione pochodne 2-(2-naftoilo) guanidyny, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie oraz środek farmaceutyczny | |
| RU2160727C2 (ru) | Бензоилгуанидины, способ их получения, промежуточное соединение для их получения, способ ингибирования и лекарственное средство | |
| PL185757B1 (pl) | Nowe pochodne benzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie oraz środek farmaceutyczny | |
| PL185756B1 (pl) | Nowe pochodne benzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie oraz środek farmaceutyczny | |
| RU2176638C2 (ru) | Замещенные инданилидинацетилгуанидины, способ их получения, применение в качестве лекарственных или диагностических средств и лекарственные средства, содержащие эти соединения | |
| JP4039587B2 (ja) | 置換された１−ナフトイルグアニジン、その製法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬 | |
| PL183906B1 (pl) | Nowe 4-fluoroalkilo-podstawione pochodne benzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania, oraz środek farmaceutyczny | |
| PL189605B1 (pl) | Nowe pochodne guanidyny, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie oraz środek farmaceutyczny | |
| PL185752B1 (pl) | Nowe podstawione pochodne benzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie oraz środek farmaceutyczny | |
| PL185751B1 (pl) | Nowe pochodne benzoiloguanidyny, ich zastosowanieoraz środek farmaceutyczny | |
| JPH1081662A (ja) | ビス−オルト−置換されたベンゾイルグアニジン、その製法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬 | |
| MXPA97001323A (en) | Benzoilguanidinas replaced in orthodous position, a procedure for its preparation, its use as a diagnostic medicine or agent, so i composed that conti | |
| MXPA97003871A (en) | Benzoilguanidinas bis-orto-replaced, procedure for its preparation, its employment as a diagnostic medicine or agent, as well as a medication that conti | |
| MXPA97003921A (en) | 1-naftoilguanidinas substitute, procedure for its preparation, its employment as a medicine or diagnostic agent, as well as a medication that the |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20060603 |