PL189605B1 - Nowe pochodne guanidyny, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie oraz środek farmaceutyczny - Google Patents
Nowe pochodne guanidyny, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie oraz środek farmaceutycznyInfo
- Publication number
- PL189605B1 PL189605B1 PL98325670A PL32567098A PL189605B1 PL 189605 B1 PL189605 B1 PL 189605B1 PL 98325670 A PL98325670 A PL 98325670A PL 32567098 A PL32567098 A PL 32567098A PL 189605 B1 PL189605 B1 PL 189605B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- treatment
- manufacture
- guanidine
- guanidine derivatives
- prophylaxis
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- AJDQRQQNNLZLPM-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)benzamide Chemical class NC(N)=NC(=O)C1=CC=CC=C1 AJDQRQQNNLZLPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 62
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 40
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 38
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 claims description 27
- 229940083094 guanine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 claims description 23
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 20
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 19
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 17
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- -1 methoxy, phenoxy, phenylthio, methylthio, 2-pyridylthio Chemical group 0.000 claims description 15
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 10
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 8
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims description 8
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 7
- PSZFLBXNIAMYJT-UHFFFAOYSA-N OCC(C)C1=CC(C)=C(C(=O)N=C(N)N)C=C1C(F)(F)F Chemical compound OCC(C)C1=CC(C)=C(C(=O)N=C(N)N)C=C1C(F)(F)F PSZFLBXNIAMYJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims description 6
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 6
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 6
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 6
- 230000035939 shock Effects 0.000 claims description 4
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 claims description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010023421 Kidney fibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 claims description 2
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 claims description 2
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims description 2
- 206010051482 Prostatomegaly Diseases 0.000 claims 1
- 240000002871 Tectona grandis Species 0.000 claims 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 claims 1
- 208000023589 ischemic disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 claims 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 17
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 8
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010062497 VLDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 4
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 230000008694 endothelial dysfunction Effects 0.000 description 4
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 4
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 3
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 3
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 3
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 3
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N amiloride Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=NC(Cl)=C(N)N=C1N XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002576 amiloride Drugs 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003225 Arteriospasm coronary Diseases 0.000 description 2
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 description 2
- XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N Fluoroform Chemical compound FC(F)F XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 2
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108091006672 Sodium–hydrogen antiporter Proteins 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 2
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 230000036523 atherogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000000923 atherogenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000005048 flame photometry Methods 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N ouabain Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C[C@@]2(O)CC[C@H]3[C@@]4(O)CC[C@H](C=5COC(=O)C=5)[C@@]4(C)C[C@@H](O)[C@@H]3[C@@]2(CO)[C@H](O)C1 LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N 0.000 description 2
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N (3S)-3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C[C@@](O)(CC(O)=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1 IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- LPMXVESGRSUGHW-UHFFFAOYSA-N Acolongiflorosid K Natural products OC1C(O)C(O)C(C)OC1OC1CC2(O)CCC3C4(O)CCC(C=5COC(=O)C=5)C4(C)CC(O)C3C2(CO)C(O)C1 LPMXVESGRSUGHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 206010056370 Congestive cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 201000010046 Dilated cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014476 Elevated cholesterol Diseases 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000007177 Left Ventricular Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000050381 Na+/H+ exchanger Human genes 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 101150101537 Olah gene Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- LPMXVESGRSUGHW-GHYGWZAOSA-N Ouabain Natural products O([C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O1)[C@H]1C[C@@H](O)[C@@]2(CO)[C@@](O)(C1)CC[C@H]1[C@]3(O)[C@@](C)([C@H](C4=CC(=O)OC4)CC3)C[C@@H](O)[C@H]21 LPMXVESGRSUGHW-GHYGWZAOSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000052126 Sodium-Hydrogen Exchangers Human genes 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 244000166550 Strophanthus gratus Species 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- CVSYFVCPGLVVMA-UHFFFAOYSA-M [Cl-].CC([Zn+])=C Chemical compound [Cl-].CC([Zn+])=C CVSYFVCPGLVVMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FPQVGDGSRVMNMR-JCTPKUEWSA-N [[(z)-(1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidene)amino]oxy-(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium;tetrafluoroborate Chemical compound F[B-](F)(F)F.CCOC(=O)C(\C#N)=N/OC(N(C)C)=[N+](C)C FPQVGDGSRVMNMR-JCTPKUEWSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009692 acute damage Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 229940127282 angiotensin receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007214 atherothrombosis Effects 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001269 cardiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009693 chronic damage Effects 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 239000003026 cod liver oil Substances 0.000 description 1
- 235000012716 cod liver oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000002316 cosmetic surgery Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 238000010894 electron beam technology Methods 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- CALVPZNSFFEPJG-UHFFFAOYSA-N guanidine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NC(N)=N CALVPZNSFFEPJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 1
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 150000007928 imidazolide derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXEBRCLTJSLHPL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-4-hydroxy-5-iodobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(I)=C(O)C=C1Cl QXEBRCLTJSLHPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJZFMXJQJZUATE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-4-hydroxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1Cl BJZFMXJQJZUATE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSYRXMCVUVABLL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-4-phenylmethoxy-5-(trifluoromethyl)benzoate Chemical compound C1=C(Cl)C(C(=O)OC)=CC(C(F)(F)F)=C1OCC1=CC=CC=C1 XSYRXMCVUVABLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKUOPJMBTBPUHD-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-5-iodo-4-phenylmethoxybenzoate Chemical compound C1=C(Cl)C(C(=O)OC)=CC(I)=C1OCC1=CC=CC=C1 AKUOPJMBTBPUHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVOJJXIIFZPMOM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methyl-4-phenylmethoxy-5-(trifluoromethyl)benzoate Chemical compound C1=C(C)C(C(=O)OC)=CC(C(F)(F)F)=C1OCC1=CC=CC=C1 HVOJJXIIFZPMOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHERBHXBHDNMNE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methyl-4-prop-1-en-2-yl-5-(trifluoromethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C(F)(F)F)=C(C(C)=C)C=C1C RHERBHXBHDNMNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTLKPHMJELOCCK-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methyl-5-(trifluoromethyl)-4-(trifluoromethylsulfonyloxy)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C(F)(F)F)=C(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)C=C1C XTLKPHMJELOCCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHDQWACVNOWQNC-UHFFFAOYSA-N methyl 4-hydroxy-2-methyl-5-(trifluoromethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C(F)(F)F)=C(O)C=C1C AHDQWACVNOWQNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000011587 new zealand white rabbit Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229960003343 ouabain Drugs 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000035778 pathophysiological process Effects 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CUNPJFGIODEJLQ-UHFFFAOYSA-M potassium;2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C(F)(F)F CUNPJFGIODEJLQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 1
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 239000011251 protective drug Substances 0.000 description 1
- 230000009993 protective function Effects 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000054 salidiuretic effect Effects 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 125000002827 triflate group Chemical class FC(S(=O)(=O)O*)(F)F 0.000 description 1
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 231100000216 vascular lesion Toxicity 0.000 description 1
- 210000004509 vascular smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- NMLXKNNXODLJIN-UHFFFAOYSA-M zinc;carbanide;chloride Chemical compound [CH3-].[Zn+]Cl NMLXKNNXODLJIN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
- C07C279/22—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylguanidines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Surgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
1. Nowe pochodne guanidyny, stanowiace 2-[4-(1-hydroksyprop-2-ylo)-2-metylo-5- -trifluorometylobenzoiloj-guanidyne, oraz jej farmaceutycznie zgodne sole, korzystnie di- chlorowodorek. 2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych guanidyny zdefiniowanych w zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 1 w którym L oznacza grupe odszczepiajaca sie latwo poddajaca sie podstawieniu nu- kleofilowemu, korzystnie alkoksyl, zwlaszcza metoksyl, fenoksyl, grupe fenylotio, grupe metylotio, grupe 2-pirydylotio zawierajacy azot pierscien heterocykliczny, korzystnie 1-imidazolil, poddaje sie reakcji z guanidyna, po czym powstaly zwiazek ewentualnie prze- prowadza sie w farmaceutycznie zgodna sól. 12. Srodek farmaceutyczny zawierajacy substancje czynna i substancje pomocnicze, znamienny tym, ze jako substancje czynna zawiera nowa pochodna guanidyny, zdefinio- wana w zastrz. 1, w skutecznej ilosci. PL
Description
Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne guanidyny, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie oraz środek farmaceutyczny. Związki według wynalazku mają działanie farmakologiczne, zwłaszcza nasercowe.
Związki według wynalazku są podstawionymi acyloguanidynami i są one podobne do związków znanych z opublikowanego europejskiego zgłoszenia patentowego nr 640588. Związki według wynalazku różnią się jednak od tych znanych związków nadzwyczajną i zaskakująco wysoką skutecznością hamowania wymiany jonów Na+/H+, przy znacznie wyższej rozpuszczalności w wodzie.
Tak więc wynalazek dotyczy nowych pochodnych guanidyny, to jest 2-[4-(1-hydroksyprop-2-ylo)-2-metylo-5-trifluorometylobenzoilo]guanidyny oraz jej farmaceutycznie zgodnych soli.
Wynalazek dotyczy ponadto sposobu wytwarzania nowych pochodnych guanidyny, to jest 2-[4-(1-hydroksyprop-2-ylo)-2-metylo-5-trifluorometylobenzoilo)guanidyny oraz jej farmaceutycznie zgodnych soli, który polega na tym, że związek o wzorze 1
w którym L oznacza grupę odszczepiającą się łatwo poddającą się podstawieniu nukleofilowemu, korzystnie alkoksyl, zwłaszcza metoksyl, fenoksyl, grupę fenylotio, grupę metylotio, grupę 2-pirydylotio lub zawierający azot pierścień heterocykliczny, korzystnie 1-imidazolil, poddaje się reakcji z guanidyną, po czym powstały związek ewentualnie przeprowadza się w farmaceutycznie zgodną sól.
Wynalazek dotyczy ponadto zastosowania pochodnych guanidyny, to jest 2-[4-(1-hydroksyprop-2-ylo)-2-metylo-5-trifluorometylobenzoilo)guanidyny oraz jej farmaceutycznie zgodnych soli, do wytwarzania leku przeznaczonego do stosowania w leczeniu i profilaktyce chorób na tle stanu niedokrwienia.
Wynalazek dotyczy ponadto zastosowania pochodnych guanidyny, to jest 2-[4-(1-hydroksyprop-2-ylo)-2-metylo-5-trifluorometylobenzoilo)guanidyny oraz jej farmaceutycznie zgodnych soli, do wytwarzania leku przeznaczonego do stosowania w leczeniu i profilaktyce zawału serca.
Wynalazek dotyczy ponadto zastosowania pochodnych guanidyny, to jest 2-[4-(1-hydroksyprop-2-ylo)-2-metylo-5-trifluorometylobenzoilo)guanidyny oraz jej farmaceutycznie zgodnych soli, do wytwarzania leku przeznaczonego do stosowania w leczeniu i profilaktyce dusznicy bolesnej.
Wynalazek dotyczy ponadto zastosowania pochodnych guanidyny, to jest 2-[4-(1-hydroksyprop-2-ylo)-2-metylo-5-trifluorometylobenzoilo)guanidyny oraz jej farmaceutycznie zgodnych soli, do wytwarzania leku przeznaczonego do stosowania w leczeniu i profilaktyce stanów niedokrwienia serca.
Wynalazek dotyczy ponadto zastosowania pochodnych guanidyny, to jest 2-[4-(1-hydroksyprop-2-ylo)-2-metylo-5-trifluorometylobenzoilo)guanidyny oraz jej farmaceutycznie zgodnych soli, do wytwarzania leku przeznaczonego do stosowania w leczeniu i profilaktyce stanów niedokrwienia naczyń obwodowego i ośrodkowego układu nerwowego oraz udaru.
Wynalazek dotyczy ponadto zastosowania pochodnych guanidyny, to jest 2-[4-(1-hydroksyprop-2-ylo)-2-metylo-5-trifluorometylobenzoilo)guanidyny oraz jej farmaceutycznie zgodnych soli, do wytwarzania leku przeznaczonego do stosowania w leczeniu i profilaktyce stanów niedokrwienia narządów i kończyn.
189 605
Wynalazek dotyczy ponadto zastosowania pochodnych guanidyny, to jest 2-[4-(1-hydroksyprop-2-ylo)-2-metylo-5-trifluorometylobenzoilo]guanidyny oraz jej farmaceutycznie zgodnych soli, do wytwarzania leku przeznaczonego do stosowania w leczeniu stanów wstrząsu.
Wynalazek dotyczy ponadto zastosowania pochodnych guanidyny, to jest 2-[4-(1-hydroksyprop-2-ylo)-2-metylo-5-trifluorometylobenzoilo]guanidyny oraz jej farmaceutycznie zgodnych soli, do wytwarzania leku przeznaczonego do stosowania w leczeniu i profilaktyce chorób, których pierwotną lub wtórną przyczyną jest proliferacja komórek, a zwłaszcza do stosowania przeciwko miażdżycy tętnic, późnym komplikacjom diabetycznym, chorobom nowotworowym, chorobom fibrotycznym, takim jak zwłóknienie płuc, wątroby lub nerek, albo przerostowi gruczołu krokowego.
Wynalazek dotyczy ponadto zastosowania pochodnych guanidyny, to jest 2-[4-(1-hydroksyprop-2-ylo)-2-metylo-5-trifluorometylobenzoilo]guanidyny oraz jej farmaceutycznie zgodnych soli, do wytwarzania leku przeznaczonego do stosowania w leczeniu i profilaktyce zaburzeń przemiany tłuszczowej.
Wynalazek dotyczy ponadto środka farmaceutycznego zawierającego substancję czynną i substancje pomocnicze, którego cechą jest to że jako substancję czynną zawiera nową pochodną guanidyny, to jest 2-[4-(1-hydroksyprop-2-ylo)-2-metylo-5-trifluorometylobenzoilo]guanidynę, względnie jej farmaceutycznie zgodną sól, w farmakologicznie skutecznej ilości.
Gdy jeden z podstawników w związkach według wynalazku zawiera centra asymetrii, to te związki mogą mieć konfigurację S lub R. Związki według wynalazku mogą istnieć jako izomery optyczne, diastereoizomery, racematy lub mieszaniny tych postaci.
Zaktywowane pochodne kwasowe o wzorze 1, w którym L oznacza alkoksyl, korzystnie metoksyl, fenoksyl, grupę fenylotio, grupę metylotio, grupę 2-pirydylotio lub zawierający azot pierścień heterocykliczny, korzystnie 1-imidazolil, korzystnie wytwarza się znanym sposobem z odpowiednich chlorków kwasów karboksylowych (wzór 1, w którym L oznacza Cl), które z kolei można wytworzyć znanym sposobem z odpowiednich kwasów karboksylowych (wzór 1, w którym L oznacza OH), np. z użyciem chlorku tionylu.
Oprócz chlorków kwasów karboksylowych o wzorze 1 (L oznacza Cl) można też wytworzyć znanym sposobem inne zaktywowane pochodne kwasowe o wzorze 1, bezpośrednio z odpowiednich pochodnych kwasu benzoesowego (wzór 1, w którym L oznacza OH). Przykładowo ester metylowy o wzorze 1, w którym L oznacza OCH3, można wytworzyć działając gazowym HCl w metanolu, imidazolidy o wzorze 1 można wytworzyć działając karbonylodiimidazolem [L oznacza 1-imidazolil, Staab, Angew. Chem. Int. Ed Engl. 1, 351 - 367 (1962)], mieszane bezwodniki o wzorze 1 można wytworzyć przy użyciu CI-COOC2H5 lub chlorku tosylu w obecności trietylaminy w obojętnym rozpuszczalniku, a także drogą aktywowania kwasów benzoesowych przy użyciu dicykloheksylokarbodiimidu (DCC) lub tetrafluoroboranu O-[(cyjemo(etoksykarbonylo)metyleno)amino]-1,1,3,3-tetrametylouroniowego („TOTU”) [Proceedings of the 21. European Peptide Symposium, Peptides 1990, pod red. E. Giralt i D. Andreu, Escom, Leiden, 1991]. Szereg odpowiednich metod wytwarzania zaktywowanych pochodnych kwasów karboksylowych o wzorze 1, ze wskazaniem literatury źródłowej, podał J. March, Advanced Organie Chemistry, Third Edition (John Wiley & Sons, 1985), str. 350.
Reakcję zaktywowanych pochodnych kwasów karboksylowych o wzorze 1 z guanidyną można prowadzić z użyciem znanych sposobów, w obojętnych polarnych organicznych rozpuszczalnikach protonowych lub nieprotonowych. W reakcji związku o wzorze 1, w którym L oznacza metoksyl, z guanidyną korzystnie stosuje się metanol, izopropanol lub THF, w temperaturze od 20°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika. Reakcję związków o wzorze 1 z wolną od soli guanidyną korzystnie prowadzi się w nieprotonowym obojętnym rozpuszczalniku, takim jak THF, dimetoksyetan lub dioksan. W reakcji związku o wzorze 1 z guanidyną można także stosować wodę z dodatkiem zasady, takiej jak NaOH.
Gdy L oznacza atom chloru, korzystnie stosuje się akceptor kwasu, np. nadmiar guanidyny, dla związania kwasów chlorowcowodorowych.
Część pochodnych kwasu benzoesowego o wzorze 1 jest znana, a nowe związki o wzorze 1 można wytworzyć z użyciem znanych sposobów, po czym realizuje się jeden z wyżej opisanych wariantów postępowania prowadzących do wytworzenia związków według wynalazku.
189 605
Wprowadzenie podstawników w pozycjach 2-, 4- i 5- dokonuje się znanymi z literatury metodami sprzęgania halogenków lub trifluorometanosulfonianów arylowych z udziałem palladu, z użyciem np. związków cynoorganicznych, kwasów boroorganicznych, względnie związków miedzio- lub cynkoorganicznych.
Benzoiloguanidyna według wynalazku jest na ogół słabą zasadą i może wiązać kwasy tworząc sole. Do soli addycyjnych z kwasami należą sole wszystkich farmaceutycznie dopuszczalnych kwasów, np. halogenki, zwłaszcza chlorowodorki, mleczany, siarczany, cytryniany, winiany, octany, fosforany, metylosulfoniany lub p-toluenosulfoniany.
Związki według wynalazku mają oprócz wyżej wspomnianych nieoczekiwanych zalet, korzystne właściwości wspomnianych znanych związków, gdyż nie wykazują żadnych niepożądanych i niekorzystnych właściwości salidiuretycznych, a wykazują bardzo dobre właściwości przeciwarytmiczne, np. przeciwko arytmii występującej przy niedoborze tlenu.
Jak wspomniano powyżej, dzięki swym właściwościom farmakologicznym związki według wynalazku są wyjątkowo przydatne do stosowania jako leki przeciwarytmiczne o działaniu chroniącym mięsień sercowy w profilaktyce przeciwzawałowej i leczeniu pozawałowym, jak również w leczeniu dusznicy bolesnej, przy czym profilaktycznie hamują one lub znacznie osłabiają procesy patofizjologiczne odgrywające rolę w powstawaniu uszkodzeń na skutek niedokrwienia, zwłaszcza wywoływanie arytmii serca na tle niedokrwienia. Dzięki ich działaniu ochronnemu przeciwko patologicznym stanom związanym z niedotlenieniem i niedokrwieniem, hamujące mechanizm wymiany Na+/H+ w komórkach związki według wynalazku mogą służyć jako leki do leczenia wszystkich ostrych lub chronicznych uszkodzeń powodowanych niedokrwieniem lub przez choroby wywołane w ten sposób pierwotnie lub wtórnie. Umożliwia to także ich stosowanie jako leków przy zabiegach operacyjnych, np. przy przeszczepach narządów, przy czym te związki można stosować zarówno dla ochrony narządów u dawcy, przed i podczas pobierania, do ochrony pobranych narządów, np. przy manipulowaniu nimi lub ich przechowywaniu w płynach fizjologicznych, jak również przy ich wprowadzaniu do organizmu biorcy. Związki te są również cennymi, działającymi ochronnie lekami przy przeprowadzaniu zabiegów operacyjnych typu plastyki naczyń, np. na sercu, jak też na naczyniach obwodowych. Dzięki ich ochronnemu działaniu przeciw uszkodzeniom wywoływanym przez niedokrwienie, te związki są odpowiednie także jako leki do stosowania w leczeniu niedokrwienia układu nerwowego, zwłaszcza ośrodkowego układu nerwowego, przy czym nadają się one np. do leczenia udaru mózgu lub obrzęku mózgu. Ponadto związki według wynalazku nadają się również do leczenia różnych postaci wstrząsu, np. wstrząsu alergicznego, kardiogennego, oligemicznego i bakteryjnego.
Ponadto związki według wynalazku odznaczają się silnym działaniem hamującym proliferację komórek, np. proliferację komórek fibroblastów i proliferację komórek mięśni gładkich naczyń. Jak wspomniano powyżej związki według wynalazku stanowią cenne terapeutyki w leczeniu chorób, których pierwotną lub wtórną przyczyną jest proliferacja komórek, a zatem można je stosować jako środki przeciwko miażdżycy tętnic, środki przeciwko późnym powikłaniom cukrzycowym, chorobom nowotworowym, chorobom fibrotycznym, takim jak zwłóknienie płuc, wątroby lub nerek, albo przerost lub rozrost narządów, a zwłaszcza przerost lub rozrost gruczołu krokowego.
Związki według wynalazku są skutecznymi inhibitorami komórkowego antyportera sodowo-protonowego (wymieniacz Na+/H+), którego poziom jest podwyższony w licznych chorobach (nadciśnienie samoistne, miażdżyca tętnic, cukrzyca itp.), a także w takich komórkach jak np. erytrocyty, trombocyty lub leukocyty, w przypadku których łatwo jest przeprowadzić pomiary. Zatem związki według wynalazku nadają się do stosowania jako doskonałe i proste narzędzia naukowe, np. jako środki diagnostyczne do diagnozowania i rozróżniania określonych form nadciśnienia, a także miażdżycy tętnic, cukrzycy, chorób związanych z proliferacją komórek itp. Ponadto związki według wynalazku nadają się do stosowania w profilaktyce powstawania nadciśnienia krwi, np. nadciśnienia samoistnego.
Ponadto nieoczekiwanie stwierdzono, że związki według wynalazku wywierają korzystny wpływ na poziom lipoprotein w surowicy krwi. Ogólnie uznanym czynnikiem ryzyka przy powstawaniu zmian w naczyniach na tle stwardnienia tętnic, zwłaszcza choroby wieńcowej, jest zbyt wysoki poziom tłuszczów we krwi. Oprócz obniżenia poziomu całkowitego choleste6
189 605 rolu trzeba obniżyć poziom specyficznych aterogennych frakcji lipidowych tego całkowitego cholesterolu, a zwłaszcza lipoprotein o małej gęstości (LDL) i lipoprotein o bardzo małej gęstości (VLDL), gdyż właśnie te frakcje lipidowe stanowią aterogenny czynnik ryzyka. Lipoproteinom o dużej gęstości przypisuje się funkcję ochronną przed chorobą wieńcową. Dlatego też przy stosowaniu leków hipolipemizujących należy zwracać uwagę nie tylko na obniżenie całkowitego cholesterolu, ale przede wszyskim na obniżenie w surowicy cholesterolowych frakcji VLDL i LDL. Obecnie stwierdzono, że związki według wynalazku są pod względem wpływu na poziom lipidów w surowicy krwi cennymi i użytecznymi środkami terapeutycznymi. Tak więc obniżają one znacząco stężenie LDL i VLDL w surowicy krwi, podwyższone na skutek np. przyjmowania pożywienia o dużej zawartości cholesterolu i lipidów, względnie patologicznej przemiany materii, np. hiperlipidemii wrodzonej. Można je zatem stosować dla zapobiegania zmianom miażdżycowym lub uzyskania cofnięcia się tych zmian, gdyż związki według wynalazku eliminują sprawcze czynniki ryzyka. Można je stosować nie tylko w przypadku pierwotnej hiperlipidemii, ale także wtórnej hiperlipidemii, np. występującej w przebiegu cukrzycy. Dlatego też związki według wynalazku zapewniają znaczące zmniejszenie zawału mięśnia sercowego wywołanego zaburzeniami przemiany materii, a przede wszystkim znaczące zmniejszenie rozległości i nasilenia tak wywołanego zawału. Ponadto związki według wynalazku zapewniają użyteczną ochronę przed uszkodzeniami śródbłonka wywołanymi zaburzeniami przemiany materii. Dzięki tej zdolności ochrony naczyń przed zespołem dysfunkcji związanych ze śródbłonkiem związki według wynalazku stanowią cenne leki do stosowania w profilaktyce i leczeniu skurczu naczyń wieńcowych, aterogenezy i miażdżycy tętnic, przerostu lewej komory, kardiomiopatii rozstrzeniowej, a także chorób zakrzepowych.
Omawiane związki znajdują zatem zastosowanie do wytwarzania środków farmaceutycznych do leczenia hipercholesterolemii, wytwarzania środków farmaceutycznych do użycia w profilaktyce aterogenezy, wytwarzania środków farmaceutycznych do użycia w profilaktyce i leczeniu miażdżycy tętnic, wytwarzania środków farmaceutycznych do użycia w profilaktyce i leczeniu chorób na tle podwyższonego poziomu cholesterolu, wytwarzania środków farmaceutycznych do użycia w profilaktyce i leczeniu chorób na tle dysfunkcji śródbłonka, wytwarzania środków farmaceutycznych do użycia w profilaktyce i leczeniu nadciśnienia na tle miażdżycy tętnic, wytwarzania środków farmaceutycznych do użycia w profilaktyce i leczeniu zakrzepicy na tle miażdżycy tętnic, wytwarzania środków farmaceutycznych do użycia w profilaktyce i leczeniu uszkodzeń w stanach niedokrwienia wywołanych hipercholesterolemią i dysfunkcjami śródbłonka, a także uszkodzeń na tle reperfuzji po stanach niedokrwienia, wytwarzania środków farmaceutycznych do użycia w profilaktyce i leczeniu przerostów mięśnia sercowego i kardiomiopatii wywołanych hipercholesterolemią i dysfunkcjami śródbłonka, wytwarzanie środków farmaceutycznych do użycia w profilaktyce i leczeniu skurczów naczyń wieńcowych i zawału mięśnia sercowego wywołanych hipercholesterolemią i dysfunkcjami śródbłonka, a także do wytwarzania środków farmaceutycznych do użycia w leczeniu wyżej wymienionych chorób drogą terapii skojarzonej z użyciem połączenia związków według wynalazku i substancji obniżających ciśnienie krwi, korzystnie ihibitorów enzymu przekształcającego angiotensynę (ACE) i antagonistów receptorów angiotensyny, względnie połączenia ihibitorów NHE, według wynalazku, i substancji obniżających poziom tłuszczów w surowicy, korzystnie inhibitorów reduktazy HMG-CoA (np. lowastatyny lub prawastatyny), które same wywierając działanie hipolipemizujące, wzmacniają działanie hipolipemizujące inhibitorów NHE, według wynalazku, co umożliwia uzyskanie korzystnej kombinacji leków o silniejszym działaniu przy obniżonej zawartości substancji czynnej.
Jak wspomniano powyżej zakresem wynalazku są objęte środki farmaceutyczne zawierające hamujące mechanizm wymiany Na+/H+ związki według wynalazku jako leki obniżające podwyższony poziom tłuszczów we krwi. Ponadto hamujące mechanizm wymiany Na /H związki według wynalazku można łączyć z lekami obniżającymi ciśnienie krwi i/lub hipolipemizującymi.
Związki według wynalazku i leki zawierające związki według wynalazku jako substancje czynne można podawać doustnie, pozajelitowo, dożylnie, doodbytniczo lub przez inhalację, przy czym korzystne podawanie zależy od obrazu klinicznego choroby. Związki według
189 605 wynalazku można stosować same lub w połączeniu z substancjami pomocniczymi, zarówno w weterynarii, jak i w medycynie.
Fachowiec na podstawie swojej wiedzy łatwo może dobrać substancje pomocnicze odpowiednie dla żądanej receptury leku. Oprócz rozpuszczalników, substancji żelotwórczych, podłoży czopków, substancji pomocniczych do tabletek i innych nośników substancji czynnej, można stosować np. przeciwutleniacze, dyspergatory, emulgatory, środki przeciwpianowe, środki smakowe, środki konserwujące, środki ułatwiające rozpuszczanie lub barwniki.
W przypadku postaci leku do podawania doustnego, substancję czynną miesza się z odpowiednimi substancjami pomocniczymi, takimi jak zarobki, stabilizatory lub obojętne rozcieńczalniki, a następnie znanymi sposobami sporządza się odpowiednie postacie, takie jak tabletki, tabletki powlekane, twarde kapsułki żelatynowe oraz roztwory wodne, alkoholowe lub olejowe. Jako obojętny nośnik można stosować np. gumę arabską, tlenek magnezowy, węglan magnezowy, fosforan potasowy, laktozę, glukozę lub skrobię, a zwłaszcza skrobię kukurydzianą. Preparat można wytwarzać z suchego lub wilgotnego granulatu. Jako oleiste nośniki lub rozpuszczalniki stosuje się np. oleje roślinne i zwierzęce, takie jak olej słonecznikowy lub tran z wątroby dorsza.
Do podawania podskórnego lub dożylnego substancjom czynnym wraz z solubilizatorami, emulgatorami i innymi substancjami pomocniczymi, nadaje się, o ile jest to pożądane, postać roztworu, zawiesiny lub emulsji. Jako rozpuszczalniki stosuje się np. wodę, fizjologiczny roztwór soli lub alkohole, np. etanol, propanol, glicerynę, względnie roztwory cukru, takie jak roztwory glukozy lub mannitu, albo też mieszaniny takich rozpuszczalników.
Preparatami farmaceutycznymi odpowiednimi do podawania w postaci aerozoli lub sprejów są np. roztwory, zawiesiny lub emulsje związku według wynalazku w farmaceutycznie dopuszczalnym rozpuszczalniku, zwłaszcza w etanolu lub wodzie albo w mieszaninie takich rozpuszczalników.
Preparat może w razie potrzeby zawierać inne jeszcze farmaceutyczne substancje pomocnicze, takie jak związki powierzchniowo czynne, emulgatory, stabilizatory oraz propelent. Taki preparat zawiera substancję czynną zwykle w stężeniu od około 0,1 do 10%, a zwłaszcza od około 0,3 do 3% wag.
Dawkowanie związku według wynalazku jako substancji czynnej i częstość podawania zależą od siły i czasu trwania działania zastosowanych związków, a ponadto od rodzaju i natężenia leczonej choroby oraz płci, wieku, wagi i osobniczej reakcji ssaka na lek.
Średnia dawka dzienna związku według wynalazku wynosi co najmniej 0,001 mg/kg, korzystnie od 0,01 mg/kg do co najwyżej 10 mg/kg, korzystnie co najwyżej 1 mg/kg wagi ciała w przypadku pacjenta o wadze około 75 kg. W ostrych przypadkach choroby, np. bezpośrednio po przebyciu zawału serca, mogą być potrzebne jeszcze wyższe dawki, a przede wszystkim częstsze ich podawanie, np. do 4 dawek jednostkowych dziennie. Zwłaszcza przy podawaniu dożylnym, np. pacjentowi po zawale na oddziale intensywnej terapii, może być niezbędna dawka do 200 mg dziennie.
Działanie farmakologiczne związków według wynalazku jako środków przeciwarytmicznych i chroniących mięsień sercowy wykazano w poniższych próbach.
Próba hamowania wymieniacza Na+/H+ prowadzona z użyciem erytrocytów królika.
Białym królikom nowozelandzkim (Ivanovas) podawano standartowe pożywienie o zawartości 2% cholesterolu przez 6 tygodni, aby zaktywować wymianę Na+/H+ i dzięki temu móc określić za pomocą fotometrii płomieniowej dopływ Na+ do erytrocytów poprzez wymianę Na+/H+. Krew pobierano z tętnic usznych i czyniono ją niekrzepliwą przy użyciu 25 IE heparyny potasowej. Część każdej próbki wykorzystywano do podwójnego oznaczenia hematokrytów przez odwirowywanie. W równo podzielonych częściach próbki po 100 p1 służyły do pomiaru zawartości wyjściowej Na+ w erytrocytach.
Aby określić dopływ sodu wrażliwy na amilorid, 100 μ1 każdej próbki krwi inkubowano w 5 ml hiperosmolamego ośrodka sól-sacharoza (mmol^/1: 140 NaCl, 3 KC1, 150 sacharozy, 0,1 Ouabain, 20 tris-hydroksymetyloaminometanu) przy pH 7,4 w 37°C. Erytrocyty przemywano następnie trzykrotnie lodowatym roztworem MgCh-Ouabain (mmole/1: 112 MgCh, 0,1 Ouabain) i poddawano hemolizie w 2,0 ml wody destylowanej. Wewnątrzkomórkową zawartość sodu określano metodą fotometrii płomieniowej.
189 605
Dopływ Na+ netto obliczano z różnicy między zawartością wyjściową sodu i zawartością sodu w erytrocytach po inkubacji. Zahamowanie dopływu sodu przez amiloryd określano z różnicy zawartości sodu w erytrocytach po inkubacji przy użyciu i bez użycia amilorydu w ilości 3 x 104 mola/l. W ten sposób postępowano także w przypadku związków według wynalazku.
W przypadku związku z przykładu 1, według wynalazku, hamowanie wymieniacza Na+/H+ wyrażone jako wartość IC50 wynosiło 0,0012 x 10-6 mola/litr.
Wynalazek ilustrują następujące przykłady, w których stosowano następujące skróty:
| MeOH | metanol |
| DMF | N\N-di.metyloformamid |
| EE | octan etylu (EtOAc) |
| El | bombardowanie elektronami |
| ES | jonizacja strumieniem elektronów |
| t.t. | iemperaUtra topniema |
| THF |
Zgodnie z poniższymi przykładami związki według wynalazku wytwarzano następującymi ogólnymi sposobami.
Wariant A: Sposób z użyciem kwasu benzoesowego (związek o wzorze 1, w którym L oznacza OH)
W bezwodnym THF (5 ml/mmol) rozpuszczono względnie przeprowadzono w stan suspensji 1,0 równoważnik pochodnej kwasu benzoesowego o wzorze 1 i dodano 1,1 równoważnika karbonylodiimidazolu. Po mieszaniu przez 2 godziny w temperaturze pokojowej do roztworu reakcyjnego dodano 5,0 równoważników guanidyny. Całość mieszano przez noc, a potem THF oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem (z użyciem wyparki obrotowej), do pozostałości dodano wody, odczyn mieszaniny doprowadzono do pH = 6-7 2N HCl i powstałą pochodną guanidyny (związek według wynalazku) odsączono. Tę pochodną guanidyny można przeprowadzić w farmaceutycznie dopuszczalną sól działaniem wodnego, metanolowego lub eterowego roztworu kwasu solnego lub innego kwasu farmaceutycznie dopuszczalnego.
Wariant B. Sposób z użyciem estru alkilowego kwasu benzoesowego (związek o wzorze 1, w którym L oznacza O-alkil)
W izopropanolu lub THF rozpuszczono względnie przeprowadzono w stan suspensji 1,0 równoważnik estru alkilowego kwasu benzoesowego o wzorze 1 i 5,0 równoważnika guanidyny (wolnej zasady) i całość ogrzewano do wrzenia (kontrola metodą chromatografii cienkowarstwowej) do zakończenia reakcji, zwykle w ciągu 2-5 godzin. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem (z użyciem wyparki obrotowej), a pozostałość rozcieńczono EE i trzykrotnie przemyto wodnym roztworem NaHCO3. Po wysuszeniu nad Na^SO. rozpuszczalnik oddestylowano pod próżnią i pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem odpowiedniego eluentu, np. EE/MeOH (5:1) . Sól można wytworzyć zgodnie z wariantem 1 A.
Przykład. Dichlorowodorek 2-[4-(1-hydroksyprop-2-ylo)-2-metylo-5-trifluorometylobenzoilo]guanidyny
a) Ester metylowy kwasu 4-hydroksy-2-chloro-5-jodobenzoesowego otrzymano z estru metylowego kwasu 4-hydroksy-2-chlorobenzoesowego w wyniku reakcji jodowania Olaha z użyciem 1 równoważnika N-jodosukcynimidu w 5 równoważnikach kwasu trifluorometano189 605 sulfonowego, w czasie 24 godzin w temperaturze pokojowej. Produkt otrzymano w postaci bezbarwnych kryształów o t.t. 188 - 189°C. MS (EI): M+ = 312
b) Ester metylowy kwasu 4-benzyloksy-2-chloro-5-jodobenzoesowego otrzymano z produktu z części la) w reakcji z 1 równoważnikiem bromku benzylu w obecności 1,5 równoważnika węglanu potasowego w absolutnym DMF w temperaturze pokojowej.
Po przemyciu wodą i przekrystalizowaniu z izopropanolu, otrzymano produkt w postaci bezbarwnych kryształów o t.t. 107-108°C. MS (ES): M++H = 403.
c) Ester metylowy kwasu 4-benzyloksy-2-chloro-5-trifluorometylobenzoesowego otrzymano z produktu z części 1b) w reakcji z 1 równoważnikiem trifluorooctanu potasowego i 1,1 równoważnika jodku miedziawego w DMF, przy ogrzewaniu w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Po obróbce metodą chromatografii kolumnowej otrzymano bezbarwną stałą substancję o t.t. 127 - 128°C. MS (ES): M++H = 345.
d) Ester metylowy kwasu 4-benzyloksy-2-metylo-5-trifluorometylobenzoesowego otrzymano ze związku z części 1c) w reakcji sprzęgania z 5 równoważnikami chlorku metylocynkowego w THF/DMF, w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin, w obecności 0,1 równoważnika octanu palladu (II) jako katalizatora, 0,2 równoważnika trifenylofosfmy i 0,11 równoważnika jodku miedziawego. Po przemyciu wodą, wyekstrahowaniu octanem etylu i chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym otrzymano produkt w postaci bezbarwnej stałej substancji o t.t. 105°C. MS (ES): M++H = 325.
e) Ester metylowy kwasu 4-hydroksy-2-metylo-5-trifluorometylobenzoesowego otrzymano ze związku z części 1d) w reakcji hydrogenolizy w obecności palladu na węglu (10%) w metanolu w temperaturze pokojowej. Po dodaniu cykloheksanu nastąpiła krystalizacja bezbarwnej substancji stałej o t.t. 162 - 163°C. MS (ES): M++H = 235.
f) Ester metylowy kwasu 4-trifluorometanosulfónyloksy-2-metylo-5-trifIuorometylobenzoesowego otrzymano ze związku z części 1e) w reakcji z 1,1 równoważnika bezwodnika kwasu trifluorometanosulfonowego w obecności 1,1 równoważnika trietyloaminy w absolutnym chlorku metylenowym w temperaturze 0°C. Po chromatografii kolumnowej otrzymano produkt jako amorficzną substancję stałą.
g) Ester metylowy kwasu 4-izopropenylo-2-metylo-5-trifluorometylobenzoesowego otrzymano ze związku z części 1f) w reakcji sprzęgania z 5 równoważnikami chlorku izopropenylocynkowego w THF/DMF, w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin, w obecności 0,1 równoważnika octanu palladu(II) jako katalizatora, 0,2 równoważnika trifenylofosfmy i 0,11 równoważnika jodku miedziawego. Po przemyciu wodą, wyekstrahowaniu octanem etylu i chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym otrzymano produkt w postaci bezbarwnego oleju. MS (ES): M++H = 259.
h) Ester metylowy kwasu 4-(1-hydroksyprop-2-ylo)-2-metylo-5-trifluorometylobenzoesowego otrzymano ze związku z części 1g) w reakcji hydroborowama z 1,05 równoważnika kompleksu borowodór-tetrahydrofuran i następnie reakcji utleniania (alkaliczny nadtlenek wodoru). Po przemyciu wodą i oczyszczeniu metodą chromatografii kolumnowej otrzymano produkt w postaci bezbarwnego oleju. MS (ES): M++H = 277.
i) Dichlorowodorek 2-[4-(1-hydroksyprop-2-yio)-2-metylo-5-trifluorometylobenzoilo)guanidyny otrzymano ze związku z części 1h) według ogólnego sposobu podanego w wariancie B, w postaci bezbarwnych kryształów (rozpad od 100°C). MS (ES): M++H = 304.
189 605
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz.
Cena 2,00 zł.
Claims (12)
- Zastrzeżenia patentowe1. Nowe pochodne guanidyny, stanowiące 2-[4-(1-hydroksyprop-2-ylo)-2-metylo-5-trifluorometylobenzoilo]guanidynę, oraz jej farmaceutycznie zgodne sole, korzystnie dichlorowodorek.
- 2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych guanidyny zdefiniowanych w zastrz. 1, znamienny tym, że związek o wzorze 1OHO w którym L oznacza grupę odszczepiającą się łatwo poddającą się podstawieniu nukleofilowemu, korzystnie alkoksyl, zwłaszcza metoksyl, fenoksyl, grupę fenylotio, grupę metylotio, grupę 2-pirydylotio lub zawierający azot pierścień heterocykliczny, korzystnie 1-imidazolil, poddaje się reakcji z guanidyną, po czym powstały związek ewentualnie przeprowadza się w farmaceutycznie zgodną sól.
- 3. Zastosowanie pochodnych guanidyny zdefiniowanych w zastrz. 1, do wytwarzania teku przeznaczonego do stosowania w leczeniu i profilaktyce chorób na tle stanu niedokrwienia.
- 4. Zastosowanie pochodnych guanidyny zdefiniowanych w zastrz. 1, do wytwarzania leku przeznaczonego do stosowania w leczeniu i profilaktyce zawału serca.
- 5. Zastosowanie pochodnych guanidyny zdefiniowanych w zastrz. 1, do wytwarzania leku przeznaczonego do stosowania w leczeniu i profilaktyce dusznicy bolesnej.
- 6. Zastosowanie pochodnych guanidyny zdefiniowanych w zastrz. 1, do wytwarzania leku przeznaczonego do stosowania w leczeniu i profilaktyce stanów niedokrwienia serca.
- 7. Zastosowanie pochodnych guanidyny zdefiniowanych w zastrz. 1, do wytwarzania leku przeznaczonego do stosowania w leczeniu i profilaktyce stanów niedokrwienia naczyń obwodowego i ośrodkowego układu nerwowego oraz udaru.
- 8. Zastosowanie pochodnych guanidyny zdefiniowanych w zastrz. 1, do wytwarzania leku przeznaczonego do stosowania w leczeniu i profilaktyce stanów niedokrwienia narządów i kończyn.
- 9. Zastosowanie pochodnych guanidyny zdefiniowanych w zastrz. 1, do wytwarzania leku przeznaczonego do stosowania w leczeniu stanów wstrząsu.
- 10. Zastosowanie pochodnych guanidyny zdefiniowanych w zastrz. 1, do wytwarzania leku przeznaczonego do stosowania w leczeniu i profilaktyce chorób, których pierwotną lub wtórną przyczyną jest proliferacja komórek, a zwłaszcza do stosowania przeciwko miażdżycy tętnic, późnym komplikacjom diabetycznym, chorobom nowotworowym, chorobom fibrotycznym, takim jak zwłóknienie płuc, wątroby lub nerek, albo przerostowi gruczołu krokowego.
- 11. Zastosowanie pochodnych guanidyny zdefiniowanych w zastrz. 1, do wytwarzania leku przeznaczonego do stosowania w leczeniu i profilaktyce zaburzeń przemiany tłuszczowej.
- 12. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i substancje pomocnicze, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera nową pochodną guanidyny, zdefiniowaną w zastrz. 1, w skutecznej ilości.* * *189 605
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19713427A DE19713427A1 (de) | 1997-04-01 | 1997-04-01 | Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL325670A1 PL325670A1 (en) | 1998-10-12 |
| PL189605B1 true PL189605B1 (pl) | 2005-08-31 |
Family
ID=7825126
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL98325670A PL189605B1 (pl) | 1997-04-01 | 1998-04-01 | Nowe pochodne guanidyny, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie oraz środek farmaceutyczny |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6075054A (pl) |
| EP (1) | EP0869116B1 (pl) |
| JP (1) | JP4160650B2 (pl) |
| KR (1) | KR19980080899A (pl) |
| CN (1) | CN1097579C (pl) |
| AR (1) | AR011207A1 (pl) |
| AT (1) | ATE210636T1 (pl) |
| AU (1) | AU729230B2 (pl) |
| BR (1) | BR9800989A (pl) |
| CA (1) | CA2232461A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ290041B6 (pl) |
| DE (2) | DE19713427A1 (pl) |
| DK (1) | DK0869116T3 (pl) |
| ES (1) | ES2169453T3 (pl) |
| HR (1) | HRP980169B1 (pl) |
| HU (1) | HUP9800745A3 (pl) |
| ID (1) | ID19397A (pl) |
| IL (1) | IL123874A (pl) |
| MY (1) | MY117500A (pl) |
| NO (1) | NO309033B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ330076A (pl) |
| PL (1) | PL189605B1 (pl) |
| PT (1) | PT869116E (pl) |
| RU (1) | RU2227796C2 (pl) |
| SI (1) | SI0869116T1 (pl) |
| SK (1) | SK282350B6 (pl) |
| TR (1) | TR199800577A2 (pl) |
| TW (1) | TW574192B (pl) |
| ZA (1) | ZA982688B (pl) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19951702A1 (de) * | 1999-10-27 | 2001-05-03 | Aventis Pharma Gmbh | Verwendung von 2-Amino-3,4-dihydro-chinazolinen zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von durch ischämischen Zuständen bewirkten Krankheiten |
| OA13285A (en) * | 2003-11-13 | 2007-01-31 | Sanofi Aventis Deutschland | Pentafluorosulfanyl benzoylguanidines, method for their production, their use as medicaments or diagnostic agents and medicament containing the same. |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4328869A1 (de) * | 1993-08-27 | 1995-03-02 | Hoechst Ag | Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE4430212A1 (de) * | 1994-08-28 | 1996-02-29 | Merck Patent Gmbh | Ortho-substituierte Benzoesäure-Derivate |
| DE19517848A1 (de) * | 1995-05-16 | 1996-11-21 | Merck Patent Gmbh | Fluorhaltige Benzoylguanidine |
| DE19606509A1 (de) * | 1996-02-22 | 1997-08-28 | Hoechst Ag | Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE19624178A1 (de) * | 1996-06-18 | 1998-01-08 | Hoechst Ag | Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
-
1997
- 1997-04-01 DE DE19713427A patent/DE19713427A1/de not_active Withdrawn
-
1998
- 1998-02-24 US US09/028,474 patent/US6075054A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-18 CA CA002232461A patent/CA2232461A1/en not_active Abandoned
- 1998-03-26 DK DK98105453T patent/DK0869116T3/da active
- 1998-03-26 AT AT98105453T patent/ATE210636T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-03-26 PT PT98105453T patent/PT869116E/pt unknown
- 1998-03-26 SI SI9830122T patent/SI0869116T1/xx unknown
- 1998-03-26 DE DE59802390T patent/DE59802390D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-26 EP EP98105453A patent/EP0869116B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-26 ES ES98105453T patent/ES2169453T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-29 IL IL12387498A patent/IL123874A/xx active IP Right Grant
- 1998-03-30 CN CN98105925A patent/CN1097579C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-30 ID IDP980454A patent/ID19397A/id unknown
- 1998-03-30 TR TR1998/00577A patent/TR199800577A2/xx unknown
- 1998-03-30 NZ NZ330076A patent/NZ330076A/xx unknown
- 1998-03-30 AR ARP980101447A patent/AR011207A1/es active IP Right Grant
- 1998-03-30 SK SK416-98A patent/SK282350B6/sk unknown
- 1998-03-30 MY MYPI98001407A patent/MY117500A/en unknown
- 1998-03-31 ZA ZA982688A patent/ZA982688B/xx unknown
- 1998-03-31 NO NO981446A patent/NO309033B1/no unknown
- 1998-03-31 RU RU98106098/04A patent/RU2227796C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-03-31 AU AU59722/98A patent/AU729230B2/en not_active Ceased
- 1998-03-31 HR HR980169A patent/HRP980169B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-03-31 JP JP08558198A patent/JP4160650B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-31 CZ CZ1998976A patent/CZ290041B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-03-31 KR KR1019980011123A patent/KR19980080899A/ko active IP Right Grant
- 1998-04-01 BR BR9800989-3A patent/BR9800989A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-04-01 PL PL98325670A patent/PL189605B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-04-01 HU HU9800745A patent/HUP9800745A3/hu unknown
- 1998-04-09 TW TW87104592A patent/TW574192B/zh active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH06345715A (ja) | 置換ベンゾイルグアニジン、それらの製造法、製剤または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する製剤 | |
| PL179395B1 (pl) | kwasów alkenylokarboksylowych, sposób ich wytwarzaniaoraz srodek leczniczy zawierajacy fenylopodstawione guanidydy kwasów alkenylokarboksylowych zawierajace grupy perfluoroalkilowe PL PL PL PL | |
| PL183431B1 (pl) | Nowe fluorofenylopodstawione pochodne alkenylokarbonyloguanidyny oraz środek farmaceutyczny | |
| JPH06345643A (ja) | 置換ベンゾイルグアニジン、その製造方法、医薬または診断薬としてのその使用およびそれらを含有する医薬 | |
| PL183439B1 (pl) | Nowe podstawione pochodne cynamoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania i środek farmaceutyczny | |
| JP3718250B2 (ja) | パーフルオロアルキル基を有するフェニル置換アルキルカルボグアニジドおよびその調製方法 | |
| PL185754B1 (pl) | Nowe podstawione pochodne 2-(2-naftoilo) guanidyny, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie oraz środek farmaceutyczny | |
| RU2160727C2 (ru) | Бензоилгуанидины, способ их получения, промежуточное соединение для их получения, способ ингибирования и лекарственное средство | |
| SK122596A3 (en) | Substituted benzoylguanidines, their preparation method, their application as a medicament or a diagnostic agent and medicaments containing them | |
| PL185757B1 (pl) | Nowe pochodne benzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie oraz środek farmaceutyczny | |
| RU2176638C2 (ru) | Замещенные инданилидинацетилгуанидины, способ их получения, применение в качестве лекарственных или диагностических средств и лекарственные средства, содержащие эти соединения | |
| PL185755B1 (pl) | Nowe podstawione pochodne 2-(1-naftoilo)guanidyny, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie oraz środek farmaceutyczny | |
| PL185756B1 (pl) | Nowe pochodne benzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie oraz środek farmaceutyczny | |
| PL189605B1 (pl) | Nowe pochodne guanidyny, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie oraz środek farmaceutyczny | |
| PL183906B1 (pl) | Nowe 4-fluoroalkilo-podstawione pochodne benzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania, oraz środek farmaceutyczny | |
| AU707619B2 (en) | Ortho-substituted benzoylguanidines, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament comprising them | |
| JPH1081662A (ja) | ビス−オルト−置換されたベンゾイルグアニジン、その製法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬 | |
| PL185752B1 (pl) | Nowe podstawione pochodne benzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie oraz środek farmaceutyczny | |
| MXPA97001323A (en) | Benzoilguanidinas replaced in orthodous position, a procedure for its preparation, its use as a diagnostic medicine or agent, so i composed that conti | |
| MXPA97003871A (en) | Benzoilguanidinas bis-orto-replaced, procedure for its preparation, its employment as a diagnostic medicine or agent, as well as a medication that conti | |
| SK27597A3 (en) | Ortho-substituted benzoylguanidines, preparation method thereof, their use as a drug or diagnostic agent, as well as a drug containing the same | |
| MXPA98002506A (en) | Benzoil-guanidines replaced in ortho, procedure for its preparation, its use as a medicine or diagnostic agent, as well as a medication that conti |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20060401 |