PL185752B1 - Nowe podstawione pochodne benzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie oraz środek farmaceutyczny - Google Patents
Nowe podstawione pochodne benzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie oraz środek farmaceutycznyInfo
- Publication number
- PL185752B1 PL185752B1 PL97318417A PL31841797A PL185752B1 PL 185752 B1 PL185752 B1 PL 185752B1 PL 97318417 A PL97318417 A PL 97318417A PL 31841797 A PL31841797 A PL 31841797A PL 185752 B1 PL185752 B1 PL 185752B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- hydrogen
- chloro
- alkyl
- trifluoromethylbenzoyl
- cycloalkyl
- Prior art date
Links
- AJDQRQQNNLZLPM-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)benzamide Chemical class NC(N)=NC(=O)C1=CC=CC=C1 AJDQRQQNNLZLPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 44
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 20
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 17
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 14
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 13
- -1 methoxy, phenoxy, phenylthio, methylthio Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 11
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229960004198 guanidine Drugs 0.000 claims description 9
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims description 6
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims description 6
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 6
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- QTOQFQHPMHYIAC-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(diaminomethylidene)-3-propan-2-yl-5-(trifluoromethyl)benzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(=O)NC(N)=N)=C1Cl QTOQFQHPMHYIAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DBCDTXZZJHUJID-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(diaminomethylidene)-3-propyl-5-(trifluoromethyl)benzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(=O)NC(N)=N)=C1Cl DBCDTXZZJHUJID-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HHPXGJUQKXDCKU-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(diaminomethylidene)-4-propyl-5-(trifluoromethyl)benzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCC1=CC(Cl)=C(C(=O)NC(N)=N)C=C1C(F)(F)F HHPXGJUQKXDCKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 4
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 4
- 230000035939 shock Effects 0.000 claims description 4
- DJKOXFCVKCOEMT-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(diaminomethylidene)-3-iodo-5-(trifluoromethyl)benzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=N)NC(=O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(I)=C1Cl DJKOXFCVKCOEMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NVMFQTOHSCBYEH-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(diaminomethylidene)-4-methoxy-5-(trifluoromethyl)benzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC(Cl)=C(C(=O)NC(N)=N)C=C1C(F)(F)F NVMFQTOHSCBYEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims description 3
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 claims description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 claims description 2
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 claims description 2
- 208000023589 ischemic disease Diseases 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 claims description 2
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 2
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 206010023421 Kidney fibrosis Diseases 0.000 claims 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 claims 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 claims 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 claims 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 claims 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 7
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 7
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 7
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 4
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QZDLPGZQNPSDFE-UHFFFAOYSA-M [Cl-].CCC[Zn+] Chemical compound [Cl-].CCC[Zn+] QZDLPGZQNPSDFE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N amiloride Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=NC(Cl)=C(N)N=C1N XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002576 amiloride Drugs 0.000 description 3
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 229960000789 guanidine hydrochloride Drugs 0.000 description 3
- PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N guanidinium chloride Chemical compound [Cl-].NC(N)=[NH2+] PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CUNPJFGIODEJLQ-UHFFFAOYSA-M potassium;2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C(F)(F)F CUNPJFGIODEJLQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OCZOVSRYKHMNIN-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-cyclopentyl-n-(diaminomethylidene)-5-(trifluoromethyl)benzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=N)NC(=O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2CCCC2)=C1Cl OCZOVSRYKHMNIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JECCCYHYVJVZDD-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(diaminomethylidene)-3-methyl-5-(trifluoromethyl)benzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(=O)NC(N)=N)=C1Cl JECCCYHYVJVZDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- YPIAGTACDKOXKS-UHFFFAOYSA-M [Cl-].[Zn+]C1CCCC1 Chemical compound [Cl-].[Zn+]C1CCCC1 YPIAGTACDKOXKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 2
- 238000005048 flame photometry Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- IKNSWJMXTKENGS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-4-cyclopentyl-5-iodobenzoate Chemical compound C1=C(Cl)C(C(=O)OC)=CC(I)=C1C1CCCC1 IKNSWJMXTKENGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JSNXIWYWUKTWAX-UHFFFAOYSA-N methyl 4-bromo-2-chlorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1Cl JSNXIWYWUKTWAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N ouabain Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C[C@@]2(O)CC[C@H]3[C@@]4(O)CC[C@H](C=5COC(=O)C=5)[C@@]4(C)C[C@@H](O)[C@@H]3[C@@]2(CO)[C@H](O)C1 LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZGGVBHTAXJMCJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-cyclopentyl-n-(diaminomethylidene)-5-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2CCCC2)=C1Cl GZGGVBHTAXJMCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYZGKIHRMZVZJJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-cyclopentyl-n-(diaminomethylidene)-5-(trifluoromethyl)benzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(Cl)C(C(=O)NC(=N)N)=CC(C(F)(F)F)=C1C1CCCC1 WYZGKIHRMZVZJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- LPMXVESGRSUGHW-UHFFFAOYSA-N Acolongiflorosid K Natural products OC1C(O)C(O)C(C)OC1OC1CC2(O)CCC3C4(O)CCC(C=5COC(=O)C=5)C4(C)CC(O)C3C2(CO)C(O)C1 LPMXVESGRSUGHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 1
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- LPMXVESGRSUGHW-GHYGWZAOSA-N Ouabain Natural products O([C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O1)[C@H]1C[C@@H](O)[C@@]2(CO)[C@@](O)(C1)CC[C@H]1[C@]3(O)[C@@](C)([C@H](C4=CC(=O)OC4)CC3)C[C@@H](O)[C@H]21 LPMXVESGRSUGHW-GHYGWZAOSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010051482 Prostatomegaly Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000052126 Sodium-Hydrogen Exchangers Human genes 0.000 description 1
- 108091006672 Sodium–hydrogen antiporter Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 244000166550 Strophanthus gratus Species 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- FPQVGDGSRVMNMR-JCTPKUEWSA-N [[(z)-(1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidene)amino]oxy-(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium;tetrafluoroborate Chemical compound F[B-](F)(F)F.CCOC(=O)C(\C#N)=N/OC(N(C)C)=[N+](C)C FPQVGDGSRVMNMR-JCTPKUEWSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009692 acute damage Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000001269 cardiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 230000009693 chronic damage Effects 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 239000003026 cod liver oil Substances 0.000 description 1
- 235000012716 cod liver oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000002316 cosmetic surgery Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphine Chemical compound C=1C=CC=CC=1PC1=CC=CC=C1 GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N ferrocene Chemical compound [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 1
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;chloride Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Cl-] CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYEMHQMJKBKSCI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-3-cyclopentyl-5-(trifluoromethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2CCCC2)=C1Cl CYEMHQMJKBKSCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKUVTXZCQIESEG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-3-iodo-5-(trifluoromethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(I)=C1Cl CKUVTXZCQIESEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRKKSZNZVIMYCF-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-3-methyl-5-(trifluoromethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C)=C1Cl JRKKSZNZVIMYCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUIKJCFZTYHUQH-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-3-propan-2-yl-5-(trifluoromethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(C)C)=C1Cl QUIKJCFZTYHUQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJSQOCZEMXADSC-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-3-propyl-5-(trifluoromethyl)benzoate Chemical compound CCCC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(=O)OC)=C1Cl IJSQOCZEMXADSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCJIRCHXKKEQAT-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-4-cyclopentylbenzoate Chemical compound C1=C(Cl)C(C(=O)OC)=CC=C1C1CCCC1 MCJIRCHXKKEQAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POPURTFPXSYMDV-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-4-methoxy-5-(trifluoromethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C(F)(F)F)=C(OC)C=C1Cl POPURTFPXSYMDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXORHTLUPYQIFE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-4-methoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(OC)C=C1Cl VXORHTLUPYQIFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYWCIJMCOHVZLE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-4-propylbenzoate Chemical compound CCCC1=CC=C(C(=O)OC)C(Cl)=C1 JYWCIJMCOHVZLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROEMPTYBFWTSSQ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-5-(trifluoromethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1Cl ROEMPTYBFWTSSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCGKRTUYDQCMJO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-5-iodo-4-methoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(I)=C(OC)C=C1Cl YCGKRTUYDQCMJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AADQTTVPTGHOAR-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-5-iodo-4-propylbenzoate Chemical compound CCCC1=CC(Cl)=C(C(=O)OC)C=C1I AADQTTVPTGHOAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000011587 new zealand white rabbit Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- VWBWQOUWDOULQN-UHFFFAOYSA-N nmp n-methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O.CN1CCCC1=O VWBWQOUWDOULQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWLPBLYKEWSWPD-UHFFFAOYSA-N o-toluenecarboxylic acid Natural products CC1=CC=CC=C1C(O)=O ZWLPBLYKEWSWPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229960003343 ouabain Drugs 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035778 pathophysiological process Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 239000011251 protective drug Substances 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000054 salidiuretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002827 triflate group Chemical class FC(S(=O)(=O)O*)(F)F 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 210000004509 vascular smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000003752 zinc compounds Chemical class 0.000 description 1
- NMLXKNNXODLJIN-UHFFFAOYSA-M zinc;carbanide;chloride Chemical compound [CH3-].[Zn+]Cl NMLXKNNXODLJIN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
- C07C279/22—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylguanidines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
1 . Nowe podstawione pochodne benzoiloguanidyny o wzorze ogólnym 1 w którym R (1) oznacza atom wodoru, C 1 -C8-alktl, C 3-C8-cykloalkil lub -OR(3), R(2) oznacza atom wodoru, atom jo d u , C 1 -C8-alkil lub C 3-C8-cykloalkil, R(3) oznacza C 1 -C8-alkil; przy czym gdy jeden z podstawników R (1) i R(2) oznacza atom wodoru, to drugi z nich m a znaczenie inne niz atom wodoru; a takze ich farmaceutycznie dopuszczalne sole 3 Sposób wytwarzania nowych podstawionych pochodnych benzoiloguanidyny o wzorze ogólnym 1 w którym R (1) oznacza atom wodoru, C 1 -C8-alkil, C1-C8-cykloalkil lub -OR(3), R(2) oznacza atom wodoru, atom jod u , C 1 -C8-alkil lub C - C 8-cykloalkil, R(3) oznacza C 1 -C8-alkil, przy czym gdy jeden z podstawników R (1) i R(2) oznacza atom wodoru, to drugi z nich ma znaczenie inne niz atom wodoru, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, znam ienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2 w którym R (1) 1 R(2) m aja wyzej podane znaczenie, a L oznacza grupe odszczepiajaca sie latwo poddajaca sie podstaw ieniu nukleofi- lowemu, korzystnie alkoksyl, a zwlaszcza metoksyl, fenoksyl, grupe fenylotio, grupe metylotio, grupe 2-pirydolotio lub zawierajace azot ugrupowanie heterocykliczne, korzystnie 1-imidazolil, poddaje sie reakcji z guanidyna 4 Nowe podstawione pochodne benzoiloguanidyny o wzorze ogólnym 1 5 Srodek farmaceutyczny zawierajacy substancje czynna 1 substancje pomocnicze, z n i e n ny tym, ze j ako substancje czynna zawiera zwiazek o wzorze ogólnym I PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są nowe podstawione pochodne benzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie oraz środek farmaceutyczny. Związki według wynalazku mają działanie farmakologiczne, zwłaszcza nasercowe.
Związki według wynalazku są podstawionymi acyloguanidynami. Z opublikowanego europejskiego zgłoszenia patentowego nr 640588 Al znane są związki o podobnej budowie, które w pozycji 5 oprócz wielu innych podstawników R(l) mogą zawierać także grupę CF3, a w pozycji między innymi 2 także atom chloru. Nie było jednak do przewidzenia, że właśnie te związki zawierające grupę trifluorometylową i atom chloru jako podstawniki będą wykazywać szczególnie korzystne działanie.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że związki według wynalazku nie wykazują żadnych niepożądanych i niekorzystnych właściowści salidiuretycznych, jednak wykazują bardzo dobre właściwości przeciwarytmiczne, a równocześnie szczególnie korzystny okres połowicznego wydalania, który w przypadku znanych związków jest często niekorzystnie długi. Związki według wynalazku wykazują ponadto dobrą przyswajalność biologiczną, jak to wynika z testów in vivo.
Tak więc wynalazek dotyczy przede wszystkim nowych podstawowych pochodnych benzoiloguanidyny o wzorze ogólnym 1
F
Cl o nh2 w którym R(1) oznacza atom wodoru, Ci-Cg-alkił, Cs-Cg-cykloalkil lub -OR(3); R(2) oznacza atom wodoru, atom jodu, Ci-Cg-alkil lub Cs-Cg-cykloalkil ; R (3) oznacza Cj-Cg-alkil; przy czym gdy jeden z podstawników R(l) i R(2) oznacza atom wodoru, to drugi z nich ma znaczenie inne niż atom wodoru; a także ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Szczególnie korzystnymi związkami o wzorze 1 są chlorowodorek 2-(2-chloro-4-metoksy-5-trifluorometylobenzoilo)guanidyny, chlorowodorek 2-(2-chloro-3-jodo-5-trifluorometylobenzoilo)guanidyny, chlorowodorek 2-(2-chloro-3-metylo-5-trifluorometylobenzoilo)guanidyny, chlorowodorek 2-(2-chloro-3n-propylo-5-trifluorometylobenzoilo)guanidyny, chlorowodorek 2-(2-chloro-3 -izopropylo-5-trifluorometylobenzoilo)guanidyny, chlorowodorek 2-(2-chloro-3-cyklopentylo-5-trifluorometylobenzoilo)guanidyny, chlorowodorek 2-(2-chloro-4-n-propylo-5-trifluorometylobenzoilo)guanidyny lub chlorowodorek 2-(2-chloro-4-cyklopentylo-5-trifluorometylobenzoilo)guanidyny.
Wynalazek dotyczy ponadto sposobu wytwarzania związków o wzorze ogólnym 1, w którym R(l) i R(2) mają wyżej podane znaczenie oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, który charakteryzuje się, tym, że związek o wzorze ogólnym 2
185 752
w którym podstawniki R(l) i R(2) mają wyżej podane znaczenie: a L oznacza grupę odszczepiającą się łatwo poddającą się podstawieniu nukleofilowemu, korzystnie alkoksyl, a zwłaszcza metoksyl, fenoksyl, grupę fenylotio, grupę metylotio, grupę 2-pirydolotio lub zawierające azot ugrupowanie heterocykliczne, korzystnie 1-imidazolil, poddaje się reakcji z guanidyną.
Wynalazek dotyczy także zastosowania nowych podstawionych pochodnych benzoiloguanidyny o wzorze ogólnym 1, w którym podstawniki R(l) i R(2) mają wyżej podane znaczenie, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, do stosowania jako lek do profilaktyki oraz leczenia stanów chorobowych układu sercowo-naczyniowego, zwłaszcza chorób wywołanych niedokrwieniem, zawału serca, dusznicy bolesnej, stanów niedokrwienia serca, stanów niedokrwienia naczyń obwodowego i ośrodkowego układu nerwowego, udaru, stanów niedokrwienia narządów i kończyn, stanów wstrząsu, oraz chorób, których pierwotną lub wtórną przyczyną jest proliferacja komórek, zwłaszcza miażdżycy tętnic, późnych powikłań cukrzycowych, chorób nowotworowych, chorób fibrotycznych, takich jak zwłóknienie płuc, wątroby lub nerek, oraz przerostu gruczołu krokowego.
Wynalazek dotyczy również środka farmaceutycznego zawierającego substancję czynną i substancje pomocnicze, którego cechą jest to, że jako substancję czynną zawiera związek o wzorze ogólnym 1, w którym podstawniki R(l) i R(2) mają wyżej podane znaczenie, względnie jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Grupy alkilowe występujące w cząsteczkach związków o wzorze 1 mogą być prostołańcuchowe lub rozgałęzione.
Ze względu na obecność podstawników R(l) i R(2) w związkach o wzorze 1 może występować jedno lub więcej centrów asymetrii, a więc te związki mogą mieć konfigurację S lub R. Związki o wzorze 1 mogą istnieć jako izomery optyczne, diastereoizomery, racematy lub mieszaniny tych postaci.
Zaktywowane pochodne kwasowe o wzorze 2, w którym L oznacza alkoksyl, korzystnie metoksyl, fenoksyl, grupę fenylotio, grupę metylotio, grupę 2-pirydolotio lub zawierający azot pierścień heterocykliczny, korzystnie 1-imidazolil, korzystnie wytwarza się znanym sposobem z odpowiednich chlorków kwasów karboksylowych o wzorze 2, w którym L oznacza Cl, które z kolei można wytworzyć znanym sposobem z odpowiednich kwasów karboksylowych o wzorze 2, w którym L oznacza OH, np. z użyciem chlorku tionylu.
Oprócz chlorków kwasów karboksylowych o wzorze 2, w którym L oznacza Cl, można też wytwarzać znanym sposobem inne zaktywowane pochodne kwasowe o wzorze 2, bezpośrednio z odpowiednich pochodnych kwasu benzoesowego o wzorze 2, w którym L oznacza OH. Przykładowo ester metylowy o wzorze 2, w którym L oznacza OCH3, można wytworzyć działając gazowym HC1 w metanolu, imidazolid o wzorze 2 można wytworzyć działając karbonylodiimizadolem [L oznacza 1, imidazoil, Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351-367 (1962)], mieszane bezwodniki o wzorze 2 można wytworzyć przy użyciu CI-COOC2H5 lub chlorku tosylu w obecności trietylaminy w obojętnym rozpuszczalniku, a także drogą aktywowania kwasów benzoesowych przy użyciu dicykloheksylokarbodimidu (DCC) lub tetrafluoroboranu O-[(cyjano(etoksykarbonylo)metyleno)amino]-l, 1,3,3-tetrametylouroniowego („TOTU”) [Weiss und Krommer, Chemiker Zeitung 98, 817 (1974)]. Szereg odpowiednich metod wytwarzania zaktywowanych pochodnych i kwasów karboksylowych o wzorze 2, ze
185 752 wskazaniem literatury źródłowej, podał J. March, Advanced Organie Chemistry, Third Edition (John Wiley & Sons, 1985), str. 350.
Reakcję zaktywowanych pochodnych kwasów karboksylowych o wzorze 2 z guanidyną można prowadzić z użyciem znanych sposobów, w obojętnych polarnych organicznych rozpuszczalnikach protonowych lub nieprotonowych. W reakcji estru metylowego kwasu benzoesowego o wzorze 2, w którym L oznacza OMe, z guanidyną korzystnie stosuje się metanol, izopropanol lub THF, w temperaturze od 20°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika. Reakcje związków o wzorze 2 z wolną od soli guanidyną korzystnie prowadzi się w nieprotonowym obojętnym rozpuszczalniku, takim jak THF, dimetoksyetan lub dioksan, ale także można stosować wodę z dodatkiem zasady, takiej jak NaOH.
Gdy L oznacza atom chloru, korzystnie stosuje się akceptor kwasu, np. nadmiar guanidyny, dla związania chlorowcowodoru.
Część pochodnych kwasu benzoesowego o wzorze 2 jest znana, a nowe związki o wzorze 2 można wytworzyć z użyciem znanych sposobów, po czym realizuje się jeden z wyżej opisanych wariantów postępowania prowadzących do wytworzenia związków o wzorze 1.
Wprowadzenia podstawników w pozycjach 3- i 4- dokonuje się znanymi z literatury metodami sprzęgania halogenków lub trifluorometanosulfonianów arylowych z udziałem palladu, z użyciem np. związków cynoorganicznych, kwasów boroorganicznych lub związków boroorganicznych, względnie związków miedzio- lub cynkoorganicznych.
Benzoiloguanidyny o wzorze 1 są na ogół słabymi zasadami i mogą wiązać kwasy tworząc sole. Do soli addycyjnych z kwasami należą sole wszystkich farmaceutycznie dopuszczalnych kwasów, np. halogenki, zwłaszcza chlorowodorki, mleczany, siarczany, cytryniany, octany, winiany, fosforany, metylosulfoniany i p-toluenosulfoniany.
Zaskakujące jest to, że związki według wynalazku mają znacznie lepszą biodostępność i charakterystykę farmakokinetyczną od podobnych związków znanych.
Dzięki swym właściwościom farmakologicznym związki według wynalazku są wyjątkowo przydatne do stosowania jako leki przeciwarytmiczne o działaniu chroniącym mięsień sercowy w profilaktyce przeciwzawałowej i leczeniu pozawałowym, jak również w leczeniu dusznicy bolesnej, przy czym profilaktycznie hamują one lub znacznie osłabiają procesy patofizjologiczne odgrywające rolę w powstawaniu uszkodzeń na skutek niedokrwienia, zwłaszcza występowanie arytmii serca na tle niedokrwienia. Dzięki ich działaniu ochronnemu przeciwko patologicznym stanom związanym z niedotlenieniem i niedokrwieniem, związki według wynalazku o wzorze 1, jako hamujące mechanizm wymiany Na+/H+ w komórkach, mogą służyć jako leki do leczenia wszystkich ostrych lub chronicznych uszkodzeń powodowanych niedokrwieniem lub przez choroby wywołane w ten sposób pierwotnie lub wtórnie. Umożliwia to także ich stosowanie jako leków przy zabiegach operacyjnych, np. przy przeszczepach narządów, przy czym te związki można stosować zarówno dla ochrony narządów u dawcy, przed i podczas pobierania, do ochrony pobranych narządów, np. przy manipulowaniu nimi lub ich przechowywaniu w płynach fizjologicznych, jak również przy ich wprowadzaniu do organizmu biorcy. Związki te są również cennymi, działającymi ochronnie lekami przy przeprowadzaniu zabiegów operacyjnych typu plastyki naczyń, np. na sercu, jak też na naczyniach obwodowych. Dzięki ich ochronnemu działaniu przeciw uszkodzeniom wywoływanym przez niedokrwienie, te związki są odpowiednie także jako leki do stosowania w leczeniu niedokrwienia układu nerwowego, zwłaszcza ośrodkowego układu nerwowego, przy czym nadają się one np. do leczenia udaru mózgu lub obrzęku mózgu. Ponadto związki według wynalazku o wzorze 1 nadają się również do leczenia różnych postaci wstrząsu, np. wstrząsu alergicznego, kardiogennego, oligemicznego i bakteryjnego.
Ponadto związki o wzorze 1 według wynalazku odznaczają się silnym działaniem hamującym proliferację komórek, np. proliferację komórek fibroblastów i proliferację komórek mięśni gładkich naczyń. Tak więc związki o wzorze 1 stanowią cenne terapeutyki w leczeniu chorób, których pierwotną lub wtórną przyczyną jest proliferacja komórek, a zatem można je stosować jako środki przeciwko miażdżycy tętnic, środki przeciwko późnym powikłaniom cukrzycowym, chorobom nowotworowym, chorobom fibrotycznym, takim jak zwłóknienie
185 752 płuc, wątroby lub nerek, albo przerost lub rozrost narządów, a zwłaszcza przerost lub rozrost gruczołu krokowego.
Związki według wynalazku są skutecznymi inhibitorami komórkowego antyportera sodo wo-protonowego (wymieniacz Na+/H+), którego poziom jest podwyższony w licznych chorobach (nadciśnienie samoistne, miażdżyca tętnic, cukrzyca itp.), a także w takich komórkach jak np. erytrocyty, trombocyty lub leukocyty, w przypadku których łatwo jest przeprowadzić pomiary. Zatem związki według wynalazku nadają się do stosowania jako doskonałe i proste narzędzia naukowe, np. jako środki diagnostyczne do diagnozowania i rozróżniania określonych form nadciśnienia, a także miażdżycy tętnic, cukrzycy, chorób związanych z proliferacją komórek itp. Ponadto związki o wzorze 1 nadają się do stosowania w profilaktyce powstawania nadciśnienia krwi, np. nadciśnienia samoistnego.
Związki o wzorze 1 i leki zawierające związki o wzorze 1 jako substancje czynne można podawać doustnie, pozajelitowo, dożylnie, doodbytniczo lub przez inhalację, przy czym korzystne podawanie zależy od obrazu klinicznego choroby. Związki o wzorze 1 można stosować same lub w połączeniu z substancjami pomocniczymi, zarówno w weterynarii, jak i w medycynie.
Fachowiec na podstawie swojej wiedzy łatwo może dobrać substancje pomocnicze odpowiednie dla żądanej receptury leku. Oprócz rozpuszczalników, substancji żelotwórczych, podłoży czopków, substancji pomocniczych do tabletek i innych nośników substancji czynnej, można stosować np. przeciwutleniacze, dyspergatory, emulgatory, środki przeciwpianowe, środki smakowe, środki konserwujące, środki ułatwiające rozpuszczanie lub barwniki.
W przypadku postaci leku do podawania doustnego, substancję czynną miesza się z odpowiednimi substancjami pomocniczymi, takimi jak zarobki, stabilizatory lub obojętne rozcieńczalniki, a następnie znanymi sposobami sporządza się odpowiednie postacie, takie jak tabletki, tabletki powlekane, twarde kapsułki żelatynowe oraz roztwory wodne, alkoholowe lub olejowe. Jako obojętny nośnik można stosować np. gumę arabską, tlenek magnezowy, węglan magnezowy, fosforan potasowy, laktozę, glukozę lub skrobię, a zwłaszcza skrobię kukurydzianą. Preparat można wytwarzać z suchego lub wilgotnego granulatu. Jako oleiste nośniki lub rozpuszczalniki stosuje się np. oleje roślinne i zwierzęce, takie jak olej słonecznikowy lub tran z wątroby dorsza.
Do podawania podskórnego lub dożylnego substancjom czynnym wraz z solubilizatorami, emulgatorami i innymi substancjami pomocniczymi, nadaje się, o ile jest to pożądane, postać roztworu, zawiesiny lub emulsji. Jako rozpuszczalniki stosuje się np. wodę, fizjologiczny roztwór soli lub alkohole, np. etanol, propanol, glicerynę, względnie roztwory cukru, takie jak roztwory glukozy lub mannitu, albo też mieszaniny takich rozpuszcżalników.
Preparatami farmaceutycznymi odpowiednimi do podawania w postaci aerozoli lub sprejów są np. roztwory, zawiesiny lub emulsje substancji czynnej o wzorze 1 w farmaceutycznie dopuszczalnym rozpuszczalniku, zwłaszcza w etanolu lub wodzie albo w mieszaninie takich rozpuszczalników.
Preparat może w razie potrzeby zawierać inne jeszcze farmaceutyczne substancje pomocnicze, takie jak związki powierzchniowo czynne, emulgatory, stabilizatory oraz propelent. Taki preparat zawiera substancję czynną zwykle w stężeniu od około 0,1 do 10%, a zwłaszcza od około 0,3 do 3% wag.
Dawkowanie substancji czynnej o wzorze 1 i częstość podawania zależą od siły i czasu trwania działania zastosowanych związków, a ponadto od rodzaju i natężenia leczonej choroby oraz płci, wieku, wagi i osobniczej reakcji ssaka na lek.
Średnia dawka dzienna związku o wzorze 1 wynosi co najmniej 0,001 mg/kg, korzystnie od 0,01 mg/kg do co najwyżej 10 mg/kg, korzystnie co najwyżej 1 mg/kg wagi ciała w przypadku pacjenta o wadze około 75 kg. W ostrych przypadkach choroby, np. bezpośrednio po przebyciu zawału serca, mogą być potrzebne jeszcze wyższe dawki, a przede wszystkim częstsze ich podawanie, np. do 4 dawek jednostkowych dziennie. Zwłaszcza przy podawaniu dożylnym, np. pacjentowi po zawale na oddziale intensywnej terapii, może być niezbędna dawka do 200 mg dziennie.
Działanie farmakologiczne związków o wzorze 1 wykazano w poniższych próbach.
185 752
Próba hamowania wymieniacza Na+/H+ prowadzona z użyciem erytrocytów królika
Białym królikom nowozelandzkim (Ivanovas) podawano standardowe pożywienie o zawartości 2% cholesterolu przez 6 tygodni, aby zaktywować wymianę Na+/H+ i dzięki temu móc określić za pomocą fotometrii płomieniowej dopływ Na+ do erytrocytów poprzez wymianę Na+/H+. Krew pobierano z tętnic usznych i czyniono jąniekrzepliwą przy użyciu 25 IE heparyny potasowej. Część każdej próbki wykorzystywano do podwójnego oznaczenia hematokrytów przez odwirowanie. Podwielokrotne części próbki po 100 μΐ służyły do pomiaru zawartości wyjściowej Na+ w erytrocytach.
Aby określić dopływ sodu wrażliwy na amiloryd, 100 μΐ każdej próbki krwi inkubowano w 5 ml hiperosmolamego ośrodka sól-sacharoza (mmoleM: 140 NaCl, 3 KC1, 150 sacharozy, 0,1 Ouabain, 20 tris-hydroksymetyloaminometanu) przy pH 7,4 w37°C. Erytorocyty przemywano następnie trzykrotnie lodowatym roztworem MgClj-Ouabain (mmole\l: 112 MgCli, 0,1 Ouabain) i poddawano hemolizie w 2,0 ml wody destylowanej. Wewnątrzkomórkową zawartość sodu określano metodą fotometrii płomieniowej.
Dopływ Na+ netto obliczano z różnicy między zawartością wyjściową sodu i zawartością sodu w erytrocytach po inkubacji. Zahamowanie dopływu sodu przez amiloryd określano z różnicy zawartości sodu w erytrocytach po inkubacji przy użyciu i bez użycia amilorydu w ilości 3 χ 10'4 mola/L W ten sposób postępowano także w przypadku związków według wynalazku. Wyniki próby podano w tabeli 1.
Tabela 1
Wyniki hamowania wymieniacza Na+/H+
| Przykład | IC50 (mol/1) |
| 1 | 0,02 χ 10’6 |
| 2 | 0,05 x W6 |
| 4 | 0,07 χ 1 θ'6 |
| 5 | 0,02 x W6 |
| 6 | 0,06 x W6 |
| 7 | 0,03 χ 1 θ'6 |
| 8 | 0,01 x W6 |
W tabeli 2 przedstawiono wyniki prób bioprzyswajalności i wartości okresu połowicznego wydalania z osocza.
Tabela 2
| Przykład | Bioprzyswajalność po podaniu dodwunastniczym | Okres połowicznego wydalania z osocza po podaniu dożylnym |
| 5 | dobra | szczur: 0,7 godziny |
| 1 | dobra | pies: 1,1 godziny szczur: 0,32 godziny |
Wynalazek ilustrują następujące przykłady, w których stosowano następujące skróty:
MeOH metanol
NMP N-metylo-2-pirolidon
EE octan etylu (EtOAc)
t.t. temperatura topnienia
THF tetrahydrofuran
Zgodnie z poniższymi przykładami związki według wynalazku wytwarzano następującym ogólnym sposobem wytwarzania benzoiloguanidyn o wzorze 1 z estrów alkilowych kwasu benzoesowego (związek o wzorze 2, w którym L oznacza O-alkil).
185 752
W izopropanolu rozpuszczono względnie przeprowadzono w stan suspensji w THF 1,0 równoważnik estru alkilowego kwasu benzoesowego o wzorze 2 i 5,0 równoważników guanidyny (wolnej zasady) i całość ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin (kontrola metodą chromatografii cienkowarstwowej) do zakończenia reakcji, zwykle w ciągu 2-5 godzin. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem (z użyciem wyparki obrotowej), a pozostałość rozcieńczono EE i trzykrotnie przemyto wodnym roztworem NaHCO3. Po wysuszeniu nad Na2SO4 rozpuszczalnik oddestylowano pod próżnią i pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem odpowiedniego eluentu, np. EE/MeOH (5:1).
Przykład 1. Chlorowodorek 2-(2-chloro-4-metoksy-5-trifluorometylobenzoilo)guanidyny o wzorze 3
F
Cl O nh2
a) Ester metylowy kwasu 2-chloro-5-jodo-4-metoksybenzoesowego otrzymano z estru metylowego kwasu 2-chloro-4-metoksybenzoesowego drogą reakcji z 1,1 równoważnika N-chlorosukcynimidu w obecności 2 równoważników jodku potasu w kwasie octowym w temperaturze pokojowej w ciągu 1 godziny. Produkt miał postać żółtawych kryształów o t.t. 120°C.
b) Ester metylowy kwasu 2-chloro-4-metoksy-5-trifluorometylobenzoesowego otrzymano z produktu z części a) przez ogrzewanie do 90°C z trifluorooctanem potasu w NMP w obecności jodku miedzi(I). Produkt miał postać bezbarwnych kryształów o t.t. 112°C.
c) Ogólnym sposobem wytwarzania otrzymano z produktu z części b) chlorowodorek 2-(2-chloro-4-metoksy-5-trifluoronietylobenzoilo)guanidyny w postaci bezbarwnych kryształów o t.t. 232°C.
Przykład 2. Chlorowodorek 2-(2-chloro-3-jodo-5-trifluorometyIobenzoilo)guanidyny
a) Ester metylowy kwasu 2-chloro-3-jodo-5-trifluorometylobenzoesowego otrzymano z estru metylowego kwasu 2-chloro-5-trifluorometylobenzoesowego drogą reakcji z 1 równoważnikiem N-jodosukcynimidu w 5 równoważnikach kwasu trifluorometanosulfonowego w temperaturze pokojowej w ciągu 24 godzin. Produkt miał postać bezbarwnego oleju. (M+H)+ = 365
b) Ogólnym sposobem wytwarzania otrzymano z produktu z części a) chlorowodorek 2-(2-chloro-3-jodo-5-trifluorometylobenzoilo)guanidyny, t.t. 268°C.
Przykład 3.Chlorowodorek2-(2-chloro-3-metylo-5-trifluorometylobenzoilo)guanidyny
a) Ester metylowy kwasu 2-chloro-3-metylo-5-trifluorometylobenzoesowego otrzymano z produktu z części a) przykładu 2 drogą sprzęgania z 1,5 równoważnika chlorku metylocynku (otrzymanego z chlorku metylomagnezowego przez transmetalowanie eteratu chlorku cynku(II) w THF) drogą mieszania w temperaturze pokojowej w obecności chlorku [l,T-bis(difenylofosfina)ferroceno]palladu(II) jako katalizatora i jodku miedzi(I), z użyciem obróbki wodnej. Po ekstrakcji octanem etylu, a następnie chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z elucją octanem etylu/n-heptanem (3:7), otrzymano produkt w postaci bezbarwnego oleju, (M+H)+ = 253.
185 752
b) Ogólnym sposobem wytwarzania otrzymano z produktu z części a) chlorowodorek 2-(2-chloro-3-metylo-5-trifluorometylobenzoilo)guanidyny w postaci bezbarwnych kryształów o t.t. 236°C.
Przykład 4.Chlorowodorek2-(2-chloro-3-n-propylo-5-trifluorometylobenzoiło)guanidyny
a) Ester metylowy kwasu 2-chloro-3-n-propylo-5-trifluorometylobenzoesowego otrzymano z produktu z części a) przykładu 2 drogą sprzęgania z 1,5 równoważnika chlorku n-propylocynku jak w części a) przykładu 3. Produkt miał postać bezbarwnego oleju, (M+H)+ = 281.
b) Ogólnym sposobem wytwarzania otrzymano z produktu z części a) chlorowodorek 2-(2-chloro-3-n-propylo-5-trifluorometylobenzoilo)guanidyny w postaci bezbarwnych kryształów o tt. 208°C.
Przykład 5.Chlorowodorek2-(2-chloro-3-izopropylo-5-trifluorometylobenzoilo)guanidyny
a) Ester metylowy kwasu 2-chloro-3-izopropylo-5-trifluorometylobenzoesowego otrzymano z produktu z części a) przykładu 2 drogą sprzęgania z 1,5 równoważnika chlorku n-propylocynku jak w części a) przykładu 3. Produkt miał postać bezbarwnego oleju, (M+H)+ = 281.
b) Ogólnym sposobem wytwarzania otrzymano z produktu z części a) chlorowodorek 2-(2-chloro-3-izopropylo-5-trifluorometylobenzoilo)guanidyny w postaci bezbarwnych kryształów o t.t. 183°Ć.
Przykład 6. Chlorowodorek2-(2-chloro-3-cyklopentylo-5-trifluorometylobenzoilo)guanidyny
a) Ester metylowy kwasu 2-chloro-3-cykłopentylo-5-trifluorometylobenzoesowego otrzymano z produktu z części a) przykładu 2 drogą sprzęgania z 1,5 równoważnika chlorku cykłopentylocynku jak w części a) przykładu 3. Produkt miał postać bezbarwnego oleju, (M+H)+ = 307.
b) Ogólnym sposobem wytwarzania otrzymano z produktu z części a) chlorowodorek 2-(2-chloro-3-cyklopentylo-5-trifluorometylobenzoilo)guanidyny w postaci bezbarwnych kryształów o t.t. 160°C.
Przykład 7. Chlorowodorek 2-(2-chloro-4-cyklopentylo-5-trifluorometylobenzoilo)guanidyny
a) Ester metylowy kwasu 2-chloro-4-cyklopentylobenzoesowego otrzymano z estru metylowego kwasu 2-chloro-4-bromobenzoesowego drogą sprzęgania z 1,5 równoważnika chlorku cykłopentylocynku jak w części a) przykładu 3. Produkt miał postać bezbarwnego oleju, (M+H)+= 238.
b) Ester metylowy kwasu 2-chloro-4-cyklopentylo-5-jodobenzoesowego otrzymano z produktu z części a) drogą reakcji z 1 równoważnikiem N-jodosukcynoimidu w 5 równoważnikach kwasu trifluorometanosulfonowego w temperaturze pokojowej w ciągu 24 godzin. Produkt miał postać bezbarwnego oleju, (M+H)+ = 364.
c) Ester metylowy kwasu 2-chloro-4-cyklopentylo-5-jodobenzoesowego otrzymano z produktu z części b) przez ogrzewanie w temperaturze 90°C z trifluorooctanem potasu w NMP w obecności jodku miedzi(I), analogicznie jak w części b) przykładu 1. Produkt miał postać bezbarwnego oleju, (M+H)+ = 306.
d) Ogólnym sposobem wytwarzania otrzymano z produktu z części c) chlorowodorek 2-(2-chloro-4-cyklopentylo-5-trifluorometylonenzoilo)guanidyny w postaci bezbarwnych kryształów o t.t. 245°C.
Przykład 8. Chlorowodorek 2-(2-chloro-4-n-propylo-5-trifluorometylobenzoilo)guanidyny
a) Ester metylowy kwasu 2-chloro-4-propylobenzoesowego otrzymano z estru metylowego kwasu 2-chloro-4-bromobenzoesowego drogą sprzęgania z 1,5 równoważnika chlorku n-propylocynku jak w części a) przykładu 3. Produkt miał postać bezbarwnego oleju, (M+H)+ = 212.
b) Ester metylowy kwasu 2-chloro-4-propylo-5-jodobenzoesowego otrzymano z produktu z części a) drogą reakcji z 1 równoważnikiem N-jodosukcynimidu w 5 równoważni
185 752 11 kach kwasu trifluorometanosulfonowego w temperaturze pokojowej wciągu 24 godzin. Produkt miał postać bezbarwnego oleju, (M+H)+ = 338.
c) Ester metylowy kwasu 2-chloro-4-n-propylo-5-trifluorobenzoesowego otrzymano z produktu z części b) przez ogrzewanie w temperaturze 90°C z trifluorooctanem potasu w NMP w obecności jodku miedzi(I), analogicznie jak w części b) przykładu 1. Produkt miał postać bezbarwnego oleju, (M+H)+ = 280.
d) Ogólnym sposobem wytwarzania otrzymano z produktu z części c) chlorowodorek 2-(2-chloro-4-n-propylo-5-trifluorometylobenzoilo)guanidyny w postaci bezbarwnych kryształów o t.t. 213°C.
185 752
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz. Cena 4,00 zł.
Claims (5)
- Zastrzeżenia patentowe1. Nowe podstawione pochodne benzoiloguanidyny o wzorze ogólnym 1R(DR(2)Cl O NH2 w którym R(l) oznacza atom wodoru, Ci-Cg-alkil, Cj-Cg-cykloalkil lub -OR(3); R(2) oznacza atom wodoru, atom jodu, Cj-Cg-alkil lub Ca-Cg-cykloalkil; R(3) oznacza C]-Cg-alkil; przy czym gdy jeden z podstawników R(l) i R(2) oznacza atom wodoru, to drugi z nich ma znaczenie inne niż atom wodoru; a także ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
- 2. Związek według zastrz. 1 wybrany z grupy obejmującej chlorowodorek 2-(2-chloro-4-metoksy-5-trifluorometylobenzoilo)guanidyny, chlorowodorek 2-(2-chloro-3-jodo-5-trifluorometylobenzoilo)guanidyny, chlorowodorek 2-(2-chloro-3-metylo-5-trifluorometylobenzoilo)guanidyny, chlorowodorek 2-(2-chloro-3-n-propylo-5-trifluorometylobenzoilo)guanidyny, chlorowodorek 2-(2-chloro-3 -izopropylo-5-trifluorometylobenzoilo)guanidyny, chlorowodorek 2-(2-chloro-3-cyklopentylo-5-trifluorometylobenzoilo)guanidyny, chlorowodorek 2-(2-chloro-4-n-propylo-5-trifluorometylobenzoilo)guanidyny i chlorowodorek 2-(2-chloro-4-cyklopentylo-5-trifluorometylobenzoilo)guanidyny.
- 3. Sposób wytwarzania nowych podstawionych pochodnych benzoiloguanidyny o wzorze ogólnym 1 w którym R( 1) oznacza atom wodoru, Ci-Cg-alkil, Cg-Cg-cykloalkil lub -OR(3); R(2) oznacza atom wodoru, atom jodu, Ci-Cg-alkil lub Cs-Cg-cykloalkil; R(3) oznacza Ci-Cg-alkil; przy czym gdy jeden z podstawników R( 1) i R(2) oznacza atom wodoru, to drugi z nich ma znaczenie inne niz atom wodoru; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, że związek o wzorze ogólnym 2185 752CI o w którym R(l) i R(2) mają wyżej podane znaczenie, aL oznacza grupę odszczepiającą się łatwo poddającą się podstawieniu nukleofilowemu, korzystnie alkoksyl, a zwłaszcza metoksyl, fenoksyl, grupę fenylotio, grupę metylotio, grupę 2-pirydolotio lub zawierające azot ugrupowanie heterocykliczne, korzystnie 1-imidazolil, poddaje się reakcji z guanidyną.
- 4. Nowe podstawione pochodne benzoiloguanidyny o wzorze ogólnym 1w którym R(l) oznacza atom wodoru, Ci-Cg-alkil, Cj-Cg-cykloalkil lub -OR(3); R(2) oznacza atom wodoru, atom jodu, Ci-Cg-alkil lub Cj-Cg-cykloalkil; R(3) oznacza Cj-Cg-alkil; przy czym gdy jeden z podstawników R(l) i R(2) oznacza atom wodoru, to drugi z nich ma znaczenie inne niż atom wodoru; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, do stosowania jako lek do profilaktyki oraz leczenia stanów chorobowych układu sercowo-naczyniowego, zwłaszcza chorób wywołanych niedokrwieniem, zawału serca, dusznicy bolesnej, stanów niedokrwienia serca, stanów niedokrwienia naczyń obwodowego i ośrodkowego układu nerwowego, udaru, stanów niedokrwienia narządów i kończyn, stanów wstrząsu, oraz chorób, których pierwotną lub wtórną przyczyną jest proliferacja komórek, zwłaszcza miażdżycy tętnic, późnych powikłań cukrzycowych, chorób nowotworowych, chorób fibrotycznych, takich jak zwłóknienie płuc, wątroby lub nerek, oraz przerostu gruczołu krokowego.
- 5. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i substancje pomocnicze, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek o wzorze ogólnym 1CI O NH2185 752 w którym R( 1) oznacza atom wodoru, Ci-Cg-alkil, Cj-Ce-cykloalkil lub -OR(3); R(2) oznacza atom wodoru, atom jodu, Ci-Cg-alkil lub C3-Cg-cykloalkil; R(3) oznacza Ci-Cg-alkil; przy czym gdy jeden z podstawników R(l) i R(2) oznacza atom wodoru, to drugi z nich ma znaczenie inne niż atom wodoru; względnie jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.* * *
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19606509A DE19606509A1 (de) | 1996-02-22 | 1996-02-22 | Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL318417A1 PL318417A1 (en) | 1997-09-01 |
| PL185752B1 true PL185752B1 (pl) | 2003-07-31 |
Family
ID=7786043
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL97318417A PL185752B1 (pl) | 1996-02-22 | 1997-02-11 | Nowe podstawione pochodne benzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie oraz środek farmaceutyczny |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5856574A (pl) |
| EP (1) | EP0791577B1 (pl) |
| JP (1) | JP3974677B2 (pl) |
| KR (1) | KR100476796B1 (pl) |
| CN (1) | CN1060764C (pl) |
| AR (1) | AR005933A1 (pl) |
| AT (1) | ATE186296T1 (pl) |
| AU (1) | AU723096B2 (pl) |
| BR (1) | BR9701046A (pl) |
| CA (1) | CA2198176A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ287843B6 (pl) |
| DE (2) | DE19606509A1 (pl) |
| DK (1) | DK0791577T3 (pl) |
| ES (1) | ES2140922T3 (pl) |
| GR (1) | GR3032293T3 (pl) |
| HR (1) | HRP970101B1 (pl) |
| HU (1) | HUP9700502A3 (pl) |
| ID (1) | ID16042A (pl) |
| IL (1) | IL120259A (pl) |
| MX (1) | MX9701323A (pl) |
| MY (1) | MY117642A (pl) |
| NO (1) | NO307046B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ314268A (pl) |
| PL (1) | PL185752B1 (pl) |
| RU (1) | RU2218329C2 (pl) |
| SI (1) | SI0791577T1 (pl) |
| SK (1) | SK281753B6 (pl) |
| TR (1) | TR199700144A2 (pl) |
| TW (1) | TW404937B (pl) |
| ZA (1) | ZA971514B (pl) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19713427A1 (de) * | 1997-04-01 | 1998-10-08 | Hoechst Ag | Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| CN111099959B (zh) * | 2019-12-30 | 2022-09-02 | 西安瑞联新材料股份有限公司 | 一种1,4-二溴-2,5-二碘苯的工业化生产方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE59403818D1 (de) * | 1993-02-20 | 1997-10-02 | Hoechst Ag | Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, als Inhibitoren des zellulären Na+/H+-Austauschs oder als Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE4328869A1 (de) * | 1993-08-27 | 1995-03-02 | Hoechst Ag | Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE19517848A1 (de) * | 1995-05-16 | 1996-11-21 | Merck Patent Gmbh | Fluorhaltige Benzoylguanidine |
| US5596407A (en) * | 1995-06-07 | 1997-01-21 | Varian Associates, Inc | Optical detector for echelle spectrometer |
-
1996
- 1996-02-22 DE DE19606509A patent/DE19606509A1/de not_active Withdrawn
-
1997
- 1997-01-20 AT AT97100777T patent/ATE186296T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-01-20 EP EP97100777A patent/EP0791577B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-20 DE DE59700640T patent/DE59700640D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-20 DK DK97100777T patent/DK0791577T3/da active
- 1997-01-20 SI SI9730024T patent/SI0791577T1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-01-20 ES ES97100777T patent/ES2140922T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-11 PL PL97318417A patent/PL185752B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-02-19 AU AU14773/97A patent/AU723096B2/en not_active Ceased
- 1997-02-19 NZ NZ314268A patent/NZ314268A/en unknown
- 1997-02-20 TR TR97/00144A patent/TR199700144A2/xx unknown
- 1997-02-20 TW TW086101993A patent/TW404937B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-02-20 CZ CZ1997528A patent/CZ287843B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-02-20 MY MYPI97000647A patent/MY117642A/en unknown
- 1997-02-20 SK SK237-97A patent/SK281753B6/sk unknown
- 1997-02-20 IL IL12025997A patent/IL120259A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-02-20 AR ARP970100687A patent/AR005933A1/es active IP Right Grant
- 1997-02-20 CN CN97102493A patent/CN1060764C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-21 HR HR19606509.7 patent/HRP970101B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-02-21 HU HU9700502A patent/HUP9700502A3/hu unknown
- 1997-02-21 CA CA002198176A patent/CA2198176A1/en not_active Abandoned
- 1997-02-21 MX MX9701323A patent/MX9701323A/es unknown
- 1997-02-21 KR KR1019970005214A patent/KR100476796B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-02-21 NO NO970798A patent/NO307046B1/no unknown
- 1997-02-21 JP JP03724197A patent/JP3974677B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-21 BR BR9701046A patent/BR9701046A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-02-21 ZA ZA9701514A patent/ZA971514B/xx unknown
- 1997-02-21 US US08/804,023 patent/US5856574A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-21 RU RU97102581/04A patent/RU2218329C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-02-24 ID IDP970554A patent/ID16042A/id unknown
-
1999
- 1999-12-30 GR GR990403381T patent/GR3032293T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL184570B1 (pl) | Nowe sulfonoimidoamidy sposób ich wytwarzania środek farmaceutyczny oraz zastosowanie sulfonoimidoamidów do wytwarzania leku | |
| PL183431B1 (pl) | Nowe fluorofenylopodstawione pochodne alkenylokarbonyloguanidyny oraz środek farmaceutyczny | |
| PL179395B1 (pl) | kwasów alkenylokarboksylowych, sposób ich wytwarzaniaoraz srodek leczniczy zawierajacy fenylopodstawione guanidydy kwasów alkenylokarboksylowych zawierajace grupy perfluoroalkilowe PL PL PL PL | |
| PL183439B1 (pl) | Nowe podstawione pochodne cynamoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania i środek farmaceutyczny | |
| PL183629B1 (pl) | Nowe podstawione pochodne benzyloksykarbonyloguanidyny, sposób ich wytwarzania oraz środek farmaceutyczny | |
| RU2160727C2 (ru) | Бензоилгуанидины, способ их получения, промежуточное соединение для их получения, способ ингибирования и лекарственное средство | |
| PL185754B1 (pl) | Nowe podstawione pochodne 2-(2-naftoilo) guanidyny, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie oraz środek farmaceutyczny | |
| SK122596A3 (en) | Substituted benzoylguanidines, their preparation method, their application as a medicament or a diagnostic agent and medicaments containing them | |
| PL185757B1 (pl) | Nowe pochodne benzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie oraz środek farmaceutyczny | |
| PL183906B1 (pl) | Nowe 4-fluoroalkilo-podstawione pochodne benzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania, oraz środek farmaceutyczny | |
| PL185752B1 (pl) | Nowe podstawione pochodne benzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie oraz środek farmaceutyczny | |
| JP4039587B2 (ja) | 置換された１−ナフトイルグアニジン、その製法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬 | |
| PL185756B1 (pl) | Nowe pochodne benzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie oraz środek farmaceutyczny | |
| SI9500362A (en) | Substituted benzoyl guanidines, process for the preparation thereof, use thereof as a medicine or as a diagnostic agent as well as a medicine containing them | |
| PL185751B1 (pl) | Nowe pochodne benzoiloguanidyny, ich zastosowanieoraz środek farmaceutyczny | |
| SK146596A3 (en) | Sulfonylaminosubstituted benzoylguanidines, producing method, their use as a drug or diagnostic agent, as well as a drug containing the same | |
| PL189605B1 (pl) | Nowe pochodne guanidyny, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie oraz środek farmaceutyczny | |
| MXPA97001323A (en) | Benzoilguanidinas replaced in orthodous position, a procedure for its preparation, its use as a diagnostic medicine or agent, so i composed that conti | |
| CZ27197A3 (cs) | Substituované diguanididy diaryldikarboxylové kyseliny, způsob jejich přípravy, tyto sloučeniny jako léčivo, jejich použití pro výrobu léčiva nebo diagnostika | |
| SK148796A3 (en) | Diguanides of subsituted benzenedicarboxylic acids, preparation method thereof, their use as a drug or diagnostic agent, as well as a drug containing them | |
| SK27597A3 (en) | Ortho-substituted benzoylguanidines, preparation method thereof, their use as a drug or diagnostic agent, as well as a drug containing the same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20070211 |