CZ52897A3 - Ortho-substituované benzoylguanidiny, způsob jejich výroby, jejich použití jako léčiva nebo diagnostika, jakož i léčivo, které je obsahuje - Google Patents
Ortho-substituované benzoylguanidiny, způsob jejich výroby, jejich použití jako léčiva nebo diagnostika, jakož i léčivo, které je obsahuje Download PDFInfo
- Publication number
- CZ52897A3 CZ52897A3 CZ97528A CZ52897A CZ52897A3 CZ 52897 A3 CZ52897 A3 CZ 52897A3 CZ 97528 A CZ97528 A CZ 97528A CZ 52897 A CZ52897 A CZ 52897A CZ 52897 A3 CZ52897 A3 CZ 52897A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- chloro
- medicament
- hydrochloride
- compound
- Prior art date
Links
- AJDQRQQNNLZLPM-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)benzamide Chemical class NC(N)=NC(=O)C1=CC=CC=C1 AJDQRQQNNLZLPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 3
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 title 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 title 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 51
- -1 2-chloro- 4-methoxy-5-trifluoromethylbenzoylguanidine Chemical compound 0.000 claims description 22
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 17
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 6
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 6
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims description 4
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 claims description 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000035939 shock Effects 0.000 claims description 3
- OTCYCDWYAYTWBZ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(diaminomethylidene)-4-propan-2-yl-5-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound CC(C)C1=CC(Cl)=C(C(=O)NC(N)=N)C=C1C(F)(F)F OTCYCDWYAYTWBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FBTLHNPFVRNBRG-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(diaminomethylidene)-4-propyl-5-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound CCCC1=CC(Cl)=C(C(=O)N=C(N)N)C=C1C(F)(F)F FBTLHNPFVRNBRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 claims description 2
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 claims description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 claims description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims description 2
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims 2
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 claims 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- GEYMMMXKROUBAI-UHFFFAOYSA-N chlorane Chemical compound Cl.Cl.Cl.Cl.Cl GEYMMMXKROUBAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XEKAUTDWPYQNFU-UHFFFAOYSA-N chlorane Chemical compound Cl.Cl.Cl XEKAUTDWPYQNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 claims 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 claims 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 claims 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 11
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 7
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTOQFQHPMHYIAC-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(diaminomethylidene)-3-propan-2-yl-5-(trifluoromethyl)benzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(=O)NC(N)=N)=C1Cl QTOQFQHPMHYIAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DBCDTXZZJHUJID-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(diaminomethylidene)-3-propyl-5-(trifluoromethyl)benzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(=O)NC(N)=N)=C1Cl DBCDTXZZJHUJID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NVMFQTOHSCBYEH-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(diaminomethylidene)-4-methoxy-5-(trifluoromethyl)benzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC(Cl)=C(C(=O)NC(N)=N)C=C1C(F)(F)F NVMFQTOHSCBYEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LPMXVESGRSUGHW-UHFFFAOYSA-N Acolongiflorosid K Natural products OC1C(O)C(O)C(C)OC1OC1CC2(O)CCC3C4(O)CCC(C=5COC(=O)C=5)C4(C)CC(O)C3C2(CO)C(O)C1 LPMXVESGRSUGHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LPMXVESGRSUGHW-GHYGWZAOSA-N Ouabain Natural products O([C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O1)[C@H]1C[C@@H](O)[C@@]2(CO)[C@@](O)(C1)CC[C@H]1[C@]3(O)[C@@](C)([C@H](C4=CC(=O)OC4)CC3)C[C@@H](O)[C@H]21 LPMXVESGRSUGHW-GHYGWZAOSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 244000166550 Strophanthus gratus Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N amiloride Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=NC(Cl)=C(N)N=C1N XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002576 amiloride Drugs 0.000 description 3
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 3
- LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N ouabain Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C[C@@]2(O)CC[C@H]3[C@@]4(O)CC[C@H](C=5COC(=O)C=5)[C@@]4(C)C[C@@H](O)[C@@H]3[C@@]2(CO)[C@H](O)C1 LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N 0.000 description 3
- 229960003343 ouabain Drugs 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CUNPJFGIODEJLQ-UHFFFAOYSA-M potassium;2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C(F)(F)F CUNPJFGIODEJLQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WYZGKIHRMZVZJJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-cyclopentyl-n-(diaminomethylidene)-5-(trifluoromethyl)benzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(Cl)C(C(=O)NC(=N)N)=CC(C(F)(F)F)=C1C1CCCC1 WYZGKIHRMZVZJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DJKOXFCVKCOEMT-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(diaminomethylidene)-3-iodo-5-(trifluoromethyl)benzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=N)NC(=O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(I)=C1Cl DJKOXFCVKCOEMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JECCCYHYVJVZDD-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(diaminomethylidene)-3-methyl-5-(trifluoromethyl)benzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(=O)NC(N)=N)=C1Cl JECCCYHYVJVZDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HHPXGJUQKXDCKU-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(diaminomethylidene)-4-propyl-5-(trifluoromethyl)benzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCC1=CC(Cl)=C(C(=O)NC(N)=N)C=C1C(F)(F)F HHPXGJUQKXDCKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical class C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N Magnesium oxide Chemical compound [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- QZDLPGZQNPSDFE-UHFFFAOYSA-M [Cl-].CCC[Zn+] Chemical compound [Cl-].CCC[Zn+] QZDLPGZQNPSDFE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YPIAGTACDKOXKS-UHFFFAOYSA-M [Cl-].[Zn+]C1CCCC1 Chemical compound [Cl-].[Zn+]C1CCCC1 YPIAGTACDKOXKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCZOVSRYKHMNIN-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-cyclopentyl-n-(diaminomethylidene)-5-(trifluoromethyl)benzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=N)NC(=O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2CCCC2)=C1Cl OCZOVSRYKHMNIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYQFOHVCSZIKEW-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(diaminomethylidene)-3-methoxy-5-(trifluoromethyl)benzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(=O)NC(N)=N)=C1Cl BYQFOHVCSZIKEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBVZTMRLMZCQMG-UHFFFAOYSA-N 3-tert-butyl-2-chloro-n-(diaminomethylidene)-5-(trifluoromethyl)benzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(=O)NC(N)=N)=C1Cl RBVZTMRLMZCQMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAVZWSOFJKYSDY-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1Cl JAVZWSOFJKYSDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 206010023421 Kidney fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 241000283977 Oryctolagus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- QWQOLXDTTZSJBQ-UHFFFAOYSA-M [Cl-].CC(C)[Zn+] Chemical compound [Cl-].CC(C)[Zn+] QWQOLXDTTZSJBQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001269 cardiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;heptane Chemical compound CCOC(C)=O.CCCCCCC DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000005048 flame photometry Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002727 hyperosmolar Effects 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007928 imidazolide derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 201000008627 kidney hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;chloride Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Cl-] CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- CKUVTXZCQIESEG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-3-iodo-5-(trifluoromethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(I)=C1Cl CKUVTXZCQIESEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRKKSZNZVIMYCF-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-3-methyl-5-(trifluoromethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C)=C1Cl JRKKSZNZVIMYCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUIKJCFZTYHUQH-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-3-propan-2-yl-5-(trifluoromethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(C)C)=C1Cl QUIKJCFZTYHUQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJSQOCZEMXADSC-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-3-propyl-5-(trifluoromethyl)benzoate Chemical compound CCCC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(=O)OC)=C1Cl IJSQOCZEMXADSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKHNRGZKPJTWDP-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-4-cyclopentyl-5-(trifluoromethyl)benzoate Chemical compound C1=C(Cl)C(C(=O)OC)=CC(C(F)(F)F)=C1C1CCCC1 BKHNRGZKPJTWDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKNSWJMXTKENGS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-4-cyclopentyl-5-iodobenzoate Chemical compound C1=C(Cl)C(C(=O)OC)=CC(I)=C1C1CCCC1 IKNSWJMXTKENGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCJIRCHXKKEQAT-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-4-cyclopentylbenzoate Chemical compound C1=C(Cl)C(C(=O)OC)=CC=C1C1CCCC1 MCJIRCHXKKEQAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXORHTLUPYQIFE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-4-methoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(OC)C=C1Cl VXORHTLUPYQIFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWMAFZMHVRXKTL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-4-propyl-5-(trifluoromethyl)benzoate Chemical compound CCCC1=CC(Cl)=C(C(=O)OC)C=C1C(F)(F)F UWMAFZMHVRXKTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYWCIJMCOHVZLE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-4-propylbenzoate Chemical compound CCCC1=CC=C(C(=O)OC)C(Cl)=C1 JYWCIJMCOHVZLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROEMPTYBFWTSSQ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-5-(trifluoromethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1Cl ROEMPTYBFWTSSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCGKRTUYDQCMJO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-5-iodo-4-methoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(I)=C(OC)C=C1Cl YCGKRTUYDQCMJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AADQTTVPTGHOAR-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-5-iodo-4-propylbenzoate Chemical compound CCCC1=CC(Cl)=C(C(=O)OC)C=C1I AADQTTVPTGHOAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSNXIWYWUKTWAX-UHFFFAOYSA-N methyl 4-bromo-2-chlorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1Cl JSNXIWYWUKTWAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005375 photometry Methods 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000009117 preventive therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000054 salidiuretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004509 vascular smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- NMLXKNNXODLJIN-UHFFFAOYSA-M zinc;carbanide;chloride Chemical compound [CH3-].[Zn+]Cl NMLXKNNXODLJIN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
- C07C279/22—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylguanidines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Description
Vynález se týká ortho-substituovaných benzoylguanidíňů, způsobu! jejich výroby a jejich použití jako léčiva nebo diagnosti^^jtýká se i léčiva, které tyto sloučeniny obsahuje. Zmíněné ortho-substituované benzoylguanidiny, charakterizované obecným vzorcem I, jsou nové látky ze skupiny acylguanidinů, vyznačující se antiarytmickými vlastnostmi, mimořádné příznivým biologickým poločasem a dobrou biologickou dostupností.
Dosavadní_stav_techniky
Z evropského vykládacího spisu č. 640 588 A 1 jsou známy sloučeniny podobné konstituce, které mají v poloze 5 kromě většího množství jiných substituentů R^ také trifluormethylovou skupinu a v poloze 2, kromě většího počtu substituentů, mohou mít i atom chloru. Nebylo však možné předvídat, že by právě tyto sloučeniny s trifluormethylovou skupinou a jedním atomem chloru jako substi tuenty, mohly mít vynikající účinky.
Jak známé tak i výše navrhované sloučeniny však nevyhovují svými fyzikálně-chemickými a farmakodynamickými vlastnostmi všem potřebným požadavkům ve zmíněné indikační oblasti.
Bylo proto žádoucí najít a vyvinout takové nové sloučeniny, které by se co nejvíce přibližovaly optimálním podmínkám.
Podstata_vynálezu
Předmětem vynálezu jsou tedy ortho-substituované benzoylguanidiny obecného vzorce I /1/,
ú kterých bylo s překvapením zjištěno, že nemají žádné nežádou cí a nevýhodné salidiuretické účinky, že ale také, kromě velmi dobrých antiarytmických vlastností, vykazují zároveň obzvláště příznivé poločasy, které jsou u známých sloučenin často nepříjemně dlouhé. Mimo to se sloučeniny podle vynálezu vyznačují dobrou biologickou dostupností, jak vyplývá z hodnot získaných in vivo, jak je uvedeno dále.
Ve výše uvedeném obecném vzorci I značí:
R2 a R5, nezávisle na sobě, atom vodíku, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo zbytek -OR^;
R alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo sesku pění -C^Hg^-cykloalkylová skupina se 3 až 8 atomy uhlíku;
d nulu, 1 nebo 2;
přičemž vždy jeden z obou substituentů R2 a íP značí atom vodíku, ale oba substituenty R2 a R^ nikdy neznačí současně atom vodíku;
jakož i jejich farmaceuticky snášenlivé soli.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém značí:
R2 a R5, nezávisle na sobě, atom vodíku, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,
- 3 cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 tek -QR^j
R alkylovou skupinu s 1 až 8 jakož i jejich farmaceuticky snášenlivé atomy uhlíku nebo zbyatomy uhlíku; soli.
Zcela mimořádné výhodné jsou tyto sloučeniny:
hydrochlorid 2-ehlor-4-methoxy-5-trifluormethylbenzoylguanidinu, hydrochlorid 2-chlor-3-methoxy-5-trifluormethylbenzoylguanidinu, hydrochlorid 2-chlor-3-jod-5-trifluormethylbenzoylguanidinu, hydrochlorid 2-chlor-3-methyl-5-trifluormethylbenzoylguanidinu, hydrochlorid 2-čhlor-3-n-propy1-5-trifluormethylbenzoylguanidinu, hydrochlorid 2-chlor-3-isopropyl-5-trifluormethylbenzoylguanidinu, hydrochlorid 2-chlor-3-terc.-buty1-5-trifluormethylbenzoylguanidinu, hydrochlorid nidinu, hydrochlorid hydrochlorid hydrochlorid hydrochlorid nidinu, hydrochlorid
2-chlor-3-cyklopentyl-5-trifluormethylbenzoylgua2 -chlor - 4 -me thy 1 -5 -t r if luo rme thy lb enz oy Iguani dinu, 2-chlor-4-n-propyl-5-trifluormethylbenzoylguanidinu, 2-chlor-4-isopropyl-5-trifluormethylbenzoylguanidinu, 2-chlor-4-terc.-butyl-5-trifluormethylbenzoylgua2-chlor-4-cyklopentyl-5-trifluormethylbenzoylguanidinu.
Pokud některý ze substituentů R2 nebo R^ obsahuje jedno nebo ví ce center asymetrie, tak mohou mít konfiguraci jak S tak i R. Sloučeniny se mohou vyskytovat jako optické isomery, jako diastereomery, jako racemáty nebo jako směsi těchto isomerů.
Definované alkylové skupiny mohou mít jak přímé tak i rozvětvené řetězce.
Vynález se rovněž týká způsobu výroby sloučenin obecného vzorce I; ten se vyznačuje tím, že se sloučeniny obecného vzorce II
ΟΧ , ve kterém substituenty R a R^ mají význam uvedený výše a L značí snadno odštěpitelnou nukleofilně substituovatelnou skupinu, uvádějí do rekace s guanidinem.
Aktivované deriváty kyselin obecného vzorce II, ve kterém L zna δί alkoxylovou skupinu, s výhodou methoxylovou skupinu, fenoxylovou skupinu, fenylthioskupinu, methylthioskupinu, 2-pyridylthioskupinu nebo dusíkatý heterocyklus, s výhodou 1-imidazolyl, lze výhodně získávat známým způsobem z odpovídajících chloridů karboxylových kyselin /obecný vzorec II, L = atom chloru/, které se mohou připravovat opět známým způsobem z odpovídajících karboxylových kyselin /obecný vzorce II, I s hydroxylová skupina/ , například působením thionylchloridu.
Kromě chloridů karboxylových kyselin obecného vzorce II /L = atom chloru/ se mohou připravovat známým způsobem i další aktivované deriváty kyselin obecného vzorce II, a to přímo z odpovídajících derivátů benzoové kyseliny /obecný vzorec II, L = hy droxylová skupina/, jako jsou například methylestery obecného vzorce II, ve kterém L = íněthoXylová skupina; rúakcí s plynným chlorovodíkem v methanolu, imidazolidy obecného vzorce II reakcí s karbonyldiimidazolem /L = 1-imidazolyl; Staab, Angew. Chem Int. Ed. Engl. 1, 351 až 367, 1962/, smíšené anhydridy obecného vzorce II reakcí s chlormravenčanem ethylnatým nebo s tosylchloridem v přítomnosti triethylaminu v netečném rozpouštědle, rovněž tak i aktivací benzoových kyselin dicyklohexylkarbodiimi
- 5 dem /DCC/ nebo 0-/(kyan(ethoxykarbony 1) methylen) amino/-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluorborátem / ' 'TQTU* */ /Weiss a Krommer, Chemiker Zeitung 98, 817, 1974/. Celá řada vhodných metod k přípravě aktivovaných derivátů karboxylových kyselin obecného vzorce II je popsána, i s uvedením literárních pramenů, v publikaci J. March, Advanced Organic Chemistry, Third Edition /John Wiley and Sons, 1985/, str.350.
Reakce aktivovaného derivátu karboxylové kyseliny obecného vzor ce II s guanidinem probíhá známým způsqbem v protickém nebo aprotickém polárním, ale netečném)rozpouštědle. Při reakci methylesterů kyselin benzoových /obecný vzorec II, l s methoxylová skupina/ s guanidinem se osvědčil methanol, isopropylalkohol ne bo tetrahydrofuran, a to při teplotách od 20 °C až k teplotě va ru těchto rozpouštědel. Při většině reakcí sloučenin obecného vzorce II s guanidinem ve formě báze se s výhodou pracuje v aprotických netečných rozpouštědlech, jako je tetrahydrofuran, dimethoxyethan nebo dioxan. Ale také voda je upotřebitelná jako rozpouštědlo, když se přidává báze, jako například hydroxid sod ný, při reakci sloučenin obecného vzorce II s guanidinem.
Když L = atom chloru, pracuje se s výhodou za přídavku činidla poutajícího kyselinu, například ve formě přebytečného guanidinu, který váže halogenvodíkovou kyselinu.
Výchozí deriváty benzoové kyseliny obecného vzorce II jsou částečně známy a v literatuře popsány. Neznámé sloučeniny obecného vzorce II lze připravovat metodami známými z literatury. Zís kané benzoové kyseliny se potom převádějí některou z výše uvedených preparativních variant ve sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu.
Zavádění některých substituentů do polohy 3 a 4 se daří metodami známými z literatury, a to příčnou vazbou /s pomocí paladia/ arylhalogenidů, popřípadě aryltriflátů, například s organostanany, organoborkyselinami nebo organoborany nebo s organickými sloučeninami mědí či zinku.
- 6 Benzoylguanidiny obecného vzorce I jsou obecně slabé báze a mohou vázat kyseliny za vzniku solí. Jako adiční soli s kyselinami přicházejí v úvahu soli všech farmakologicky snášenlivých kyselin, například halogenidy, zejména hydrochloridy, mléčnany, sírany, citronany, vínany, octany, fosforečnany, methylsulfonany nebo p-toluensulfonany.
Sloučeniny obecného vzorce I, podobně jako sloučeniny známé, jsou mimořádně výhodné, díky svým farmakologickým vlastnostem, jako antiarytmicky účinná léčiva s kardioprotektivní komponentou, jak k profylaxi tak i k léčení infarktu a rovněž k léčení angíny pectoris, přičemž také preventivně ínhibují nebo podstatně zmenšují patofyziologické děje při vzniku isčhemicky indukovaných poškození, zejména při vývoji ischemicky indukovaných srdečních arytmií. Díky svému ochrannému působení proti patologickým hypoxickým a ischemickým situacím a díky inhibici celulárního výměnného mechanismu Na /Η , mohou být sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu používány jako léčiva k terapii všech akutních nebo chronických poškození, která jsou způsobována ischemií, nebo následkem toho primárně nebo sekundárně vzni kajících onemocnění. To se týká jejich použití jako léčiv při operativních zákrocích, například při transplantacích orgánů, při čemž sloučeniny podle vynálezu mohou být používány jednak k ochraně orgánů v dárci před odnětím a po něm, k ochraně odebraných orgánů, například při manipulaci nebo při jejich uložení ve fyziologických kapalinách, jednak také při převádění do organismu příjemce. Sloučeniny podle vynálezu jsou rovněž cenná, protektivně účinná léčiva při provádění angioplastických operativních zákroků, například na srdci nebo též na periferních cévách. V souhlase s jejich protektivním účinkem proti ischemicky indukovaným poškozením jsou sloučeniny podle vynálezu vhodné rovněž jako léčiva k léčení ischemií nervového systému, zejména centrálního nervového systému, přičemž jsou též upotřebitelné například k léčení záchvatu mrtvice nebo edému mozku. Kromě toho jsou sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I také upotřebitelné při léčení různých forem šoku, jako například alergického, kardiogenního, hypovolemického a bakteriálního šoku.
- 7 Kromě toho se sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu vyznačují navíc silným inhibičním účinkem na proliferací buněk, například na buněčnou proliferací fibroblastů a proliferací buněk hladkého svalstva cév. Proto přicházejí sloučeniny obecného vzorce I v úvahu jako cenná terapeutika u takových onemocnění, u kterých proliferace buněk představuje primární nebo sekundární příčinu, a mohou být proto aplikovány jako antiaterosklerotika, jako prostředky proti pozdním diabetickým komplikacím, rakovinovým onemocněním, fibrotickým onemocněním, jako je plicní fibróza, jaterní fibróza nebo ledvinová fibróza, hypertrofie nebo hyperplazie orgánů, a především při hyperplazii prostaty, popřípadě při hypertrofii prostaty.
Sloučeniny podle vynálezu jsou účinnými inhibitory buněčné výmě4· 4ny sodík-protony /měnič Na /H /, která je při mnoha onemocněních /esenciální hypertenze, ateroskleróza, diabetes atd./ zvýšena i v takových brníkách, které jsou snadno přístupné měření, jako například v erytrocytech, trombocytech nebo leukocytech. Sloučeniny podle vynálezu jsou proto vhodné jako vynikající a jednoduché vědecké pomůcky, například při jejich použití jako diagnostik k určování a rozlišování určitých forem hypertenze, ale také ateroskleózy, diabetů, proliferativních onemocnění atd.
Nadto jsou sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu vhodné při preventivní terapii k zabránění vzniku vysokého krevního tlaku, například esenciální hypertenze.
Léčiva, která obsahují některou sloučeninu obecného vzorce I, mohou být aplikována perorálně, parenterálně, intravenózně, rektálně nebo inhalačně, přičemž způsob aplikace, kterému se dává přednost, závisí na momentálních projevech onemocnění. Sloučeniny obecného vzorce I mohou být při tom aplikovány samotné nebo v kombinaci s galenickými pomocnými látkami, a to jak ve veterinární tak i v humánní medicíně.
Které pomocné látky jsou vhodné pro žádanou lékovou formu, je odborníkovi zřejmé na základě jeho odborných vědomostí. Kromě
- 8 rozpouštědel, gelotvorných látek, šípkových základů, pomocných tabletovacích látek a dalších nosičů účinných složek, mohou být používány například antioxidačni látky, dispergační činidla, emulgátory, protipěnidla, chuťová korigencia, konzervační látky, zprostředkovadla rozpouštění nebo barviva.
Pro perorální aplikační formu se účinné látky mísí s vhodnými přísadami, jako jsou nosiče, stabilizátory nebo netečná zřečlovadla, a obvyklými metodami se zpracovávají do vhodných aplikačních forem, jako jsou tablety, dražé, tobolky, vodné, alkoholické nebo olejové roztoky. Jako netečné nosiče mohou sloužit například arabská guma, magnézia, uhličitan hořečnatý, fosforečnan draselný, mléčný cukr, glukóza nebo škrob, zejména kukuřičný škrob. Příprava může probíhat formou suché nebo také vlhké granulace. Jako olejové nosiče nebo jako rozpouštědla jsou například upotřebitelné rostlinné nebo živočišné oleje, jako slunečnicový olej nebo rybí tuk.
Pro subkutánní nebo intravenózní aplikaci se účinné sloučeniny, pokudje to žádoucí, uvádějí s pomocí obvyklých substancí, jako jsou zprostředkovadla rozpouštění, emulgátory nebo další pomocné látky, do formy roztoku, suspenze nebo emulze. Jako rozpouštědla přicházejí v úvahu například voda, fyziologický roztok chlo ridu sodného nebo alkoholy, například ethanol, propylalkohol nebo glycerol, kromě toho také roztoky cukrů, například roztoky glukózy nebo manitolu, nebo také směsi různých jmenovaných rozpouštědel.
Jako farmaceutické přípravky pro aplikaci ve formě aerosolů nebo sprejů jsou vhodné například roztoky, suspenze nebo emulze účinné látky obecného vzorce I ve farmaceuticky nezávadném rozpouštědle, zejména v ethanolu nebo ve vodě, nebo ve směsi těchto rozpouštědel.
Přípravek může podle potřeby obsahovat ještě i jiné farmaceutické pomocné látky, jako jsou tenzidy, emulgátory a stabilizátory, a také hnací plyn. Takový přípravek obsahuje účinnou látku ob- 9 vykle v koncentraci asi od 0,1 až asi do 10 $ hmot., zejména asi od 0,3 až asi do 3 # hmot.
Jak veliké má být dávkování aplikované účinné látky obecného vzorce I a jak častá má být aplikace, závisí na síle účinku a na délce trvání účinku použitých sloučenin; mimo to také na dru hu a závažnosti onemocnění, které má být léčeno, a pochopitělně na pohlaví, věku,' hmotnosti a individuální reaktivitě savce, který má být léčen.
Průměrně činí denní dávka sloučeniny obecného vzorce I u pacienta o hmotnosti asi 75 kg nejméně 0,001 mg/kg, s výhodou 0,01 mg/kg, až nejvýše 10 mg/kg, s výhodou 1 mg/kg tělesné hmotnosti Při akutním propuknutí onemocnění, přibližně ihned po záchvatu srdečního infarktu, mohou být potřebné ještě vyšší a především častější dávky, například až do 4 jednotlivých dávek na den. Zejména při intravenozní aplikaci, například u pacienta s infarktem na jednotce intenzivní péče, může potřebná dávka činit až 200 mg na den.
Příklady_provedění_vynálezu
Experimentální část
Obecný předpis pro přípravu benzoylguanidinů obecného vzorce I z alkylesterů benzoových kyselin /obecný vzorec II, L = 0-alkylová skupina/
1,0 ekvivalentu alkylesterů benzoové kyseliny obecného vzorce II a 5,0 ekvivalentu guanidinu /volné báze/ se rozpustí v isopropylalkoholu nebo suspenduje v tetrahydrofuranu a zahřívá k varu /typická reakční doba je 2 až 5 h/ až k úplnému proběhnutí reakce /kontrola na tenké vrstvě/. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku /v rotační odparce/, odparek se vyjme do ethylacetátu a promyje 3x roztokem hydrogenuhličitanu sodného,
Vysuší se nad síranem sodným, rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu a odparek se chromatografuje na křemelině s použitím vhod ného elučního činidla, například směsi ethylacetátu s methanolem /5:1/.
Příklad 1
Hydrochlorid 2-chlor-4-methoxy-5-trifluormethylbenzoylguanidinu
teplota tání 232 °C.
Bezbarvé krystaly,
Postup syntézy:
a/ Methylester 2-chlor-5-jod-4-methoxybenzoové kyseliny se získá z methylesteru 2-chlor-4-methoxýbenzoové kyseliny reakcí s 1,1 ekvivalentu N-chlorsukcinimidu v přítomnosti 2 ekvivalentů jodidu draselného v kyselině octové při teplotě místnosti po do bu 1 h.
Nažloutlé krystaly, teplota tání 120 °C.
b/ Methylester 2-chlor-4-methOky-5-trifluormethylbenzoové kyseliny se získá z esteru a/ zahříváním na teplotu 90 °C s kaliumtrifluoracetátem v N-methyl-2-pyrrolidinonu v přítomnosti jodidu mědného.
Bezbarvé krystaly, teplota tání 112 °C.
c/ Hydrochlorid 2-chlor-4-methoxy-5-trifluormethylbenzoylguanidinu se připraví z esteru b/ podle obecného předpisu.
- 11 Příklad 2
Hydrochlorid 2-čhlor-3-jod-5-trifluormethylhenzoylguanidinu. Bezbarvé krystaly, teplota tání 268 °C.
Postup syntézy:
a/ Methylester 2-čhlor-3-jod-5-trifluormethylbenzoové kyselinyse připraví z methylesteru 2-chlor-5-trifluormethylbenzoové kyseliny rekací s 1 ekvivalentem N-jodsukcinimidu v 5 ekvivalentech trifluormethansulfonové kyseliny při teplotě místnosti, po dobu 24 h.
Bezbarvý olej /Μ + H/* = 365 b/ Hydrochlorid 2-chlor-3-jod-5-trifluormethylhenzoylguanidinu se získá z a/ podle obecného předpisu.
Příklad 3
Hydrochlorid 2-čhlor-3-iaethyl-5 -trif luorme thy lhenzoylguanidinu. Bezbarvé krystaly, teplota tání 236 °C.
Postup syntézy:
a/ Methylester 2-chlor-3-methy1-5-trifluormethylbenzoové kyseliny se připraví z 2a/ s pomocí příčné vazby s 1,5 ekvivalentu methylzinkchloridu /získaného z methylmagnesiumchloridu transmetalizací etherátu chloridu zinečnatého v tetrahydrofuranu/ míoháním při teplotě místnosti katalytického množství /1,1 -bis-(difenylfosfinoj-ferrocen/chloridu paladnatého a jodidu měrného, rozložením vodou, extrakcí ethylacetátem a následující sloupcovou chromatografií na křemelině směsí ethylacetát - n-heptan /5 : 7/.
Bezbarvý olej /M + H/+ = 253 b/ Hydrochlorid 2-čhlor-3-methyl-5-trifluormethylbenzoylguanidinu se získá z a/ podle obecného předpisu.
v přítomnosti
Příklad 4
Hydrochlorid 2-čhlor-3-n-propy1-5-trifluormethylbenzoylguanidinu.
Bezbarvé krystaly, teplota tání 208 °C.
Postup syntézy:
a/ Methylester 2-chlor-3-n-propyl-5-trifluormethylbenzoové kyseliny se připraví z 2a/ s pomocí příčné vazby s 1,5 ekvivalen tu n-propylzinkchloridu, jak je popsáno v odstavci 3a/. Bezbarvý olej /M + H/ + = 281 b/ Hydrochlorid 2-chlor-3-n-propyl-5-trifluormethylbenzoylguanidinu se získá z a/ podle obecného předpisu.
Příklad 5
Hydrochlorid 2-čhlor-3-isopropyl-5-trifluormethylbenzoylguanidinu.
Bezbarvé krystaly, teplota tání 183 °C.
Postup syntézy:
a/ Methylester 2-chlor-3-isopropyl-5-trifluormethylbenzoové ky seliny se získá z 2a/ s pomocí příčné vazby s 1,5 ekvivalentu isopropylzinkchloridu, jak je popsáno v odstavci 3a/.
Bezbarvý olej.
b/ Hydrochlorid 2-chlor-3-isopropyl-5-trifluormethylbenzoylgua nidinu se připraví z a/ podle obecného předpisu.
Příklad 6
Hydrochlorid 2-chlor-3-cyklopenty1-5-trifluormethylbenzoylguani dinu.
Bezbarvé krystaly, teplota tání 160 °C.
- 13 Postup syntézy:
a/ Methylester 2-čhlor-5-cyklopentyl-5-trifluormethylbenzoové kyseliny se získá z 2a/ s pomocí příčné vazby s 1,5 ekvivalentu cyklopentylzinkchloridu, jak je popsáno v odstavci 5a/.
Bezbarvý olej /M + H/ + = 507 b/ Hydrochlorid 2-ehlor-5-cyklopentyl-5-trifluormethylbenzoylguanidinu se připraví z a/ podle obecného předpisu.
Příklad 7
Hydrochlorid 2-chlor-4-cyklopentyl-5-trifluormethylbenzoylguanidinu.
Bezbarvé krystaly, teplota tání 245 °C.
Postup syntézy:
a/ Methylester 2-čhlor-4-cyklopentylbenzoové kyseliny se připraví z methylesteru 2-chlor-4-brombenzoové kyseliny s pomocí příčné vazby s 1,5 ekvivalentu cyklopentylzinkchloridu, jak je popsá no v odstavci 5a/.
Bezbarvý olej /M +H/+ = 258 b/ Methylester 2-chlor-4-cyklopentyl-5-jodbenzoové kyseliny se připraví ze 7a/ reakcí s 1 ekvivalentem N-jodsukcinimidu v 5 ekvivalentech trifluormethansulfonové kyseliny při teplotě místnosti po dobu 24 h.
Bezbarvý olej /M + H/+ = 564 c/ Methylester 2-chlor-4-cyklopentyl-5-trifluormethylbenzoové kyseliny se připraví ze 7b/ zahříváním na teplotu 90 °C s kaliumtrifluoracetátem v H-methyl-2-pyrrolidinonu v přítomnosti jodidu mědného analogicky jako v odstavci lb/.
Bezbarvý olej /M + H/+ = 506 d/ Hydrochlorid 2-chlor-4-cyklopentyl-5-trifluormethylbenzoylguanidinu se připraví ze 7c/ podle obecného předpisu.
- 14 Příklad 8
Hydrochlorid 2-ehlor-4-n-propyl-5-trifluormethylbenzoylguanidinu.
Bezbarvé krystaly, teplota tání 213 °C.
Postup syntézy:
a/ Methylester 2-chlor-4-n-propylbenzoové kyseliny se připraví z methyle steru, 2chlor-4-brombenzoové kyseliny s pomocí příčné vazby s 1,5 ekvivalentu n-propylzinkchloridu, jak je popsáno v odstavci 3a/.
Bezbarvý olej /M + H/ + = 212 b/ Methylester 2-chlor-4-n-propyl-5-jodbenzoové kyseliny se při praví z 8a/ reakcí s 1 ekvivalentem N-jodsukcinimidu v 5 ekvivelentech trifluormethansulfonové kyseliny při teplotě místnosti po dobu 24 h.
Bezbarvý olej /M + H/+ = 338 c/ Methylester 2-chlor-4-n-propyl-5-trifluormethylbenzoové kyseliny se připraví z 8b/ zahříváním na teplotu 90 °C s kaliumtrifluoracetátem v N-methyl-2-pyrrolidinonu v přítomnosti jodidu mědného analogicky jako v odstavci lb/.
Bezbarvý olej /M t H/+ = 280 d/ Hydrochlorid 2-chlor-4-n-propyl-5-trifluormethylbenzoylguanidinu se připraví z 8c/ podle obecného předpisu.
Průmyslnost
Nové sloučeniny, tj. ortho-substituované benzoylguanidiny, které tvoří předmět tohoto vynálezu, jsou díky svým příznivým vlast nostem, zejména krátkému biologickému poločasu a dobrou biologie kou dostupností, vhodnými výchozími látkami pro výrobu léčiv, jejichž indikacemi jsou nemoci oběhového a nervového systému.
V kombinaci s obvyklými pomocnými látkami je lze zpracovávat do různých lékových forem pro obvyklé způsoby podávání.
Farmakologická data
Inhibice výměny Na*/H+ v erytrocytech králíků.
Bílí novozélandŠtí králíci /Jvanovas/ dostávali standardní dietu s 2 cholesterolu po dobu šesti týdnů, aby se aktivovala výměna Na /H a aby bylo možno stanovit plamennou fotometrií influx Na+ do erytrocytů cestou výměny Na+/H+. Krev byla odebírána králíkům z ušních arterií a přísadou 25 mj kaliumheparinu byla odstraněna její srážlivost. Část každého vzorku byla po užita ke dvojitému stanovení hematokřitu odstřelováním. Alikvot ní podíly po 100 jul sloužily k měření výchozího obsahu Na+ v erytrocytech.
Aby bylo možno stanovit influx sodíku, který je senzitivní na amilorid, bylo po 100 p.1 každého vzorku krve inkubováno v 5 ml hyperosmolárního media s obsahem chloridu sodného a sacharózy /mmol/litr: 140 chloridu sodného, 3 chloridu draselného, 150 sacharózy, 0,1 ouabainu, 20 tris-hydroxymethylaminomethanu/ při pH 7,4 a při teplotě 37 °C. Erytrocyty byly potom 3x promyty ledově studeným roztokem chloridu hořečnatého s ouabainem /mmol/1: 112 chloridu hořečnatého,0,1 ouabainu/ a hemolýzovány ve 2,0 ml destilované vody. Nitrobuněčný obsah sodíku byl stanoven plamennou fotometrií.
Netto-influx sodíkového kationtu byl vypočítán z rozdílu mezi počátečními hodnotami sodíku a obsahem sodíku v erytrocytech po inkubaci. Influx sodíku, který byl inhibován amiloridem, vycházel z rozdílu obsahu sodíku v erytrocytech po inkubaci s amiloridem a bez něj, v koncentraci 3 x 10** mol/litr. Takto bylo postupováno i se sloučeninami podle vynálezu.
Výsledky
Inhibice výměny Na*/H+ :
Příklad IC5Q /mol/litr/
| 1: | 0,02 x 106 | |
| 2: | 0,05 x 106 | |
| 4: | 0,07 x 10’6 | |
| 5: | 0,02 x 10~6 | |
| 6: | 0,06 x 10“6 | |
| 7: | 0,03 x io“6 | |
| 8: | 0,01 x 10”6 | |
| Příklad | Intraduodenální bio- | Poločas elimina- |
| logická dostupnost | ce z plazmy | |
| 5 | dobrá | krysa i.v. 0,7 h |
| 1 | dobrá | pes i.v. 1,1 h |
| krysa i.v. 0,32 h |
Claims (15)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Ortho-substituované benzoylguanidiny obecného vzorce I ve kterém značí:R2 a R3, nezávisle na sobě, atom vodíku, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo zbytek -OR5;R alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo sesku· pění -C^Hg^-cykloalkylová skupina se 3 až 8 atomy uhlíku;d nulu, 1 nebo 2;přičemž vždy jeden z obou substituentů R2 a R3 značí atom vo2 x díku, ale oba substituenty R a Ry nikdy neznačí současně atom vodíku;jakož i jejich farmaceuticky snášenlivé soli.
- 2. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém značí R2 a R3, nezávisle na sobě, atom vodíku, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu, alkylovou skupinu s 1 až g atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo zbytek -OR5;R5 alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku; jakož i jejich farmaceuticky snášenlivé soli.
- 3. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, která je vybrána ze skupiny obsahující:- 18hydrochlorid hydrochlorid hydrochlorid hydrochlorid hydrochlorid hydrochlorid dinu, hydrochlorid nidinu, hydrochlorid nidinu, hydrochlorid hydrochlorid hydrochlorid hydrochlorid nidinu, hydrochlorid nidinu.2-chlor-
- 4-methoxy-5-trifluorme thylbenzoylguanidinu, 2-chlor-3-methoxy-5-trifluorme thylbenzoylguanidinu, 2-chlor-3-jod-5-trifluormethylbenzoylguanidinu, 2-chlor-3-methyl-5-trifluormethylbenzoylguanidinu, 2-chlor-3-n-propyl-5-trifluormethylbenzoylguanidinu, 2-chlor-3-isopropyl-5-trifluormethylbenzoylguani2-chlor-3-terc.-butyl-5-trifluormethylbenzoylgua2-chlor-3-cyklopentyl-5-trifluormethylbenzoylgua2-chlor-4-methyl-5-trifluormethylbenzoylguanidinu, 2-chlor-4-n-propyl-5-trifluormethylbenzoylguanidinu, 2-chlor-4-isopropyl-5-trifluorméthýlbenzoylguanidinu, 2-chlor-4-terc.-butyl-5-trifluormethylbenzoylgua2-chlor-4-cyklopentyl-5-trifluormethylbenzoylgua4. Způsob vyzná vzorce II výroby sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, /11/, ve kterém substituenty a B? mají význam uvedený výše a L značí snadno odštšpitelnou nukleofilnš substituovatelnou skupinu, uvádí do reakce s guanidinem.
- 5. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva k léčení nebo profylaxi onemocnění, která jsou vy- 19 volávána ischemickými stavy.
- 6. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva k léčení nebo profylaxi srdečního infarktu.
- 7. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva k léčení nebo profylaxi anginy pectoris.
- 8. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva k léčení nebo profylaxi ischemických stavů srdce.
- 9. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva k léčení nebo profylaxi ischemických stavů periferního a centrálního nervového systému a záchvatu mrtvice.
- 10. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva k léčení nebo profylaxi ischemických stavů periferních orgánů a končetin.
- 11. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva k léčení stavů šoku.
- 12. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva upotřebitelného při chirurgických operacích a trans piantacích orgánů.
- 13. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva ke konzervování a ukládání transplantátů pro chirurgické účely.
- 14. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva k léčení onemocnění, u kterých proliferace buněk představuje primární nebo sekundární příčinu, a tudíž její použití pro výrobu antiaterosklerotik, prostředků proti pozdním diabetickým komplikacím, rakovinovým onemocněním, fibrotickým onemocněním, jako je plicní fibróza, jaterní fibróza nebo led- 20 vínová fibróza či hyperplazie prostaty.
- 15. Léčivo vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství některé sloučeniny obecného vzorce I podle ná roků 1 až 3.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19606509A DE19606509A1 (de) | 1996-02-22 | 1996-02-22 | Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ52897A3 true CZ52897A3 (cs) | 1998-06-17 |
| CZ287843B6 CZ287843B6 (en) | 2001-02-14 |
Family
ID=7786043
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ1997528A CZ287843B6 (en) | 1996-02-22 | 1997-02-20 | Ortho-substituted benzoylguanidines, process of their preparation, their use for preparing a medicament or a diagnostic as well as the medicament containing them |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5856574A (cs) |
| EP (1) | EP0791577B1 (cs) |
| JP (1) | JP3974677B2 (cs) |
| KR (1) | KR100476796B1 (cs) |
| CN (1) | CN1060764C (cs) |
| AR (1) | AR005933A1 (cs) |
| AT (1) | ATE186296T1 (cs) |
| AU (1) | AU723096B2 (cs) |
| BR (1) | BR9701046A (cs) |
| CA (1) | CA2198176A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ287843B6 (cs) |
| DE (2) | DE19606509A1 (cs) |
| DK (1) | DK0791577T3 (cs) |
| ES (1) | ES2140922T3 (cs) |
| GR (1) | GR3032293T3 (cs) |
| HR (1) | HRP970101B1 (cs) |
| HU (1) | HUP9700502A3 (cs) |
| ID (1) | ID16042A (cs) |
| IL (1) | IL120259A (cs) |
| MX (1) | MX9701323A (cs) |
| MY (1) | MY117642A (cs) |
| NO (1) | NO307046B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ314268A (cs) |
| PL (1) | PL185752B1 (cs) |
| RU (1) | RU2218329C2 (cs) |
| SI (1) | SI0791577T1 (cs) |
| SK (1) | SK281753B6 (cs) |
| TR (1) | TR199700144A2 (cs) |
| TW (1) | TW404937B (cs) |
| ZA (1) | ZA971514B (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19713427A1 (de) * | 1997-04-01 | 1998-10-08 | Hoechst Ag | Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| CN111099959B (zh) * | 2019-12-30 | 2022-09-02 | 西安瑞联新材料股份有限公司 | 一种1,4-二溴-2,5-二碘苯的工业化生产方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ284456B6 (cs) * | 1992-02-15 | 1998-12-16 | Hoechst Aktiengesellschaft | Aminosubstituované benzoylguanidiny, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiv a léčivo, které je obsahuje |
| EP0612723B1 (de) * | 1993-02-20 | 1997-08-27 | Hoechst Aktiengesellschaft | Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, als Inhibitoren des zellulären Na+/H+-Austauschs oder als Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE4328869A1 (de) * | 1993-08-27 | 1995-03-02 | Hoechst Ag | Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE4422685A1 (de) * | 1994-06-29 | 1996-01-04 | Hoechst Ag | Ortho-amino-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE19517848A1 (de) * | 1995-05-16 | 1996-11-21 | Merck Patent Gmbh | Fluorhaltige Benzoylguanidine |
| US5596407A (en) * | 1995-06-07 | 1997-01-21 | Varian Associates, Inc | Optical detector for echelle spectrometer |
-
1996
- 1996-02-22 DE DE19606509A patent/DE19606509A1/de not_active Withdrawn
-
1997
- 1997-01-20 EP EP97100777A patent/EP0791577B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-20 SI SI9730024T patent/SI0791577T1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-01-20 DK DK97100777T patent/DK0791577T3/da active
- 1997-01-20 AT AT97100777T patent/ATE186296T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-01-20 DE DE59700640T patent/DE59700640D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-20 ES ES97100777T patent/ES2140922T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-11 PL PL97318417A patent/PL185752B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-02-19 NZ NZ314268A patent/NZ314268A/en unknown
- 1997-02-19 AU AU14773/97A patent/AU723096B2/en not_active Ceased
- 1997-02-20 TW TW086101993A patent/TW404937B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-02-20 IL IL12025997A patent/IL120259A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-02-20 AR ARP970100687A patent/AR005933A1/es active IP Right Grant
- 1997-02-20 TR TR97/00144A patent/TR199700144A2/xx unknown
- 1997-02-20 SK SK237-97A patent/SK281753B6/sk unknown
- 1997-02-20 MY MYPI97000647A patent/MY117642A/en unknown
- 1997-02-20 CN CN97102493A patent/CN1060764C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-20 CZ CZ1997528A patent/CZ287843B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-02-21 BR BR9701046A patent/BR9701046A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-02-21 ZA ZA9701514A patent/ZA971514B/xx unknown
- 1997-02-21 KR KR1019970005214A patent/KR100476796B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-21 JP JP03724197A patent/JP3974677B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-21 NO NO970798A patent/NO307046B1/no unknown
- 1997-02-21 HU HU9700502A patent/HUP9700502A3/hu unknown
- 1997-02-21 RU RU97102581/04A patent/RU2218329C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-02-21 CA CA002198176A patent/CA2198176A1/en not_active Abandoned
- 1997-02-21 MX MX9701323A patent/MX9701323A/es unknown
- 1997-02-21 HR HR19606509.7 patent/HRP970101B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-02-21 US US08/804,023 patent/US5856574A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-24 ID IDP970554A patent/ID16042A/id unknown
-
1999
- 1999-12-30 GR GR990403381T patent/GR3032293T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ290811B6 (cs) | Substituované sulfonimidamidy, způsob jejich přípravy, jejich pouľití jako léčiva nebo diagnostika, jakoľ i léčivo, které je obsahuje | |
| CZ287263B6 (en) | Guanidides of phenyl substituted alkenylcarboxylic acid carrying perfluoroalkyl groups, process of their preparation, their use as medicaments or diagnostic agents as well as medicament containing thereof | |
| RU2154055C2 (ru) | Замещенные аминокислотой бензоилгуанидины, способ их получения, способ ингибирования целлюлярного na+/н+-ионообмена и лекарственное средство | |
| CZ291622B6 (cs) | Guanididy alkenylkarboxylových kyselin substituovaných fluorfenylovými skupinami, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčivo nebo diagnostické činidlo, jakož i léky, které je obsahují | |
| RU2160727C2 (ru) | Бензоилгуанидины, способ их получения, промежуточное соединение для их получения, способ ингибирования и лекарственное средство | |
| SK122596A3 (en) | Substituted benzoylguanidines, their preparation method, their application as a medicament or a diagnostic agent and medicaments containing them | |
| CZ291240B6 (cs) | 4-Fluoralkylsubstituované benzoylguanidiny, způsob jejich výroby, jejich pouľití jako léčiva nebo diagnostika, jakoľ i léčivo, které je obsahuje | |
| CZ169697A3 (en) | Ortho-substituted benzoylguanidines, process of their preparation, their use as a medicament or a diagnostic agent, as well as the medicament containing thereof | |
| CZ52897A3 (cs) | Ortho-substituované benzoylguanidiny, způsob jejich výroby, jejich použití jako léčiva nebo diagnostika, jakož i léčivo, které je obsahuje | |
| US6617344B2 (en) | Heterocyclically substituted benzoylguanidines, process for their preparation, their use as medicaments or diagnostics, and medicaments comprising them | |
| CZ290027B6 (cs) | Benzoylguanidin, jeho použití jako léčivo a léčivo tento benzoylguanidin obsahující | |
| CZ291848B6 (cs) | Ortho-substituované benzoylguanidiny, způsob jejich výroby, jejich použití jako léčiva nebo diagnostického prostředku, jakož i léčivo, které je obsahuje | |
| CZ292441B6 (cs) | Substituované 1-naftoylguanidiny, způsob jejich výroby a léčivo, které je obsahuje | |
| RU2212400C2 (ru) | Орто-замещенные бензоилгуанидины и содержащие их лекарственные средства | |
| SK146596A3 (en) | Sulfonylaminosubstituted benzoylguanidines, producing method, their use as a drug or diagnostic agent, as well as a drug containing the same | |
| CZ338296A3 (cs) | Diguanidiny substituovaných benzendikarboxylových kyselin, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiva nebo diagnostika, jakož i léčivo, které je obsahuje | |
| SK66497A3 (en) | Bis-ortho-substituted benzoylguanidines, manufacturing process thereof, their us as a drug or diagnostic agent, as well as drug containing the same | |
| CZ65397A3 (cs) | Ortho-substituované benzoylguanidiny, způsob jejich výroby, jejich použití jako léčiva nebo diagnostika, jakož i léčivo, které je obsahuje | |
| MXPA97001323A (en) | Benzoilguanidinas replaced in orthodous position, a procedure for its preparation, its use as a diagnostic medicine or agent, so i composed that conti | |
| MXPA97001619A (es) | Benzoilguanidinas sustituidas en posicion orto, procedimiento para su preparacion, su utilizacion como medicamento o agente de diagnostico, asi como medicamento que las contiene | |
| CZ97698A3 (cs) | Ortho-substituované benzoylguanidiny, způsob jejich přípravy, léčivo, které je obsahuje, a jejich použití | |
| SK12797A3 (en) | Substituted diarylcarboxylic acid diguanidines, preparation method thereof, their use as a drug or a diagnostic agent, as well as drug containing the same | |
| CZ338396A3 (cs) | Diguanidiny substituovaných benzendikarboxylových kyselin, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiva nebo diagnostika, jakož i léčivo, které je obsahuje |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20070220 |