CZ52897A3

CZ52897A3 - Ortho-substituované benzoylguanidiny, způsob jejich výroby, jejich použití jako léčiva nebo diagnostika, jakož i léčivo, které je obsahuje

Info

Publication number: CZ52897A3
Application number: CZ97528A
Authority: CZ
Inventors: Udo Dr. Albus; Joachim Dr. Brendel; Heinz Werner Dr. Kleemann; Hans Jochen Dr. Lang; Wolfgang Dr. Scholz; Jan Robert Dr. Schwark; Andreas Dr. Weichert
Original assignee: Hoechst Aktiengesellschaft
Priority date: 1996-02-22
Filing date: 1997-02-20
Publication date: 1998-06-17
Also published as: DE19606509A1; IL120259A0; EP0791577A1; CA2198176A1; NO970798L; DE59700640D1; AU1477397A; HRP970101B1; NZ314268A; HUP9700502A2; IL120259A; PL318417A1; KR100476796B1; HRP970101A2; BR9701046A; ES2140922T3; CZ287843B6; HU9700502D0; NO970798D0; TR199700144A2

Description

Vynález se týká ortho-substituovaných benzoylguanidíňů, způsobu! jejich výroby a jejich použití jako léčiva nebo diagnosti^^jtýká se i léčiva, které tyto sloučeniny obsahuje. Zmíněné ortho-substituované benzoylguanidiny, charakterizované obecným vzorcem I, jsou nové látky ze skupiny acylguanidinů, vyznačující se antiarytmickými vlastnostmi, mimořádné příznivým biologickým poločasem a dobrou biologickou dostupností.

Dosavadní_stav_techniky

Z evropského vykládacího spisu č. 640 588 A 1 jsou známy sloučeniny podobné konstituce, které mají v poloze 5 kromě většího množství jiných substituentů R^ také trifluormethylovou skupinu a v poloze 2, kromě většího počtu substituentů, mohou mít i atom chloru. Nebylo však možné předvídat, že by právě tyto sloučeniny s trifluormethylovou skupinou a jedním atomem chloru jako substi tuenty, mohly mít vynikající účinky.

Jak známé tak i výše navrhované sloučeniny však nevyhovují svými fyzikálně-chemickými a farmakodynamickými vlastnostmi všem potřebným požadavkům ve zmíněné indikační oblasti.

Bylo proto žádoucí najít a vyvinout takové nové sloučeniny, které by se co nejvíce přibližovaly optimálním podmínkám.

Podstata_vynálezu

Předmětem vynálezu jsou tedy ortho-substituované benzoylguanidiny obecného vzorce I /1/,

ú kterých bylo s překvapením zjištěno, že nemají žádné nežádou cí a nevýhodné salidiuretické účinky, že ale také, kromě velmi dobrých antiarytmických vlastností, vykazují zároveň obzvláště příznivé poločasy, které jsou u známých sloučenin často nepříjemně dlouhé. Mimo to se sloučeniny podle vynálezu vyznačují dobrou biologickou dostupností, jak vyplývá z hodnot získaných in vivo, jak je uvedeno dále.

Ve výše uvedeném obecném vzorci I značí:

R² a R⁵, nezávisle na sobě, atom vodíku, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo zbytek -OR^;

R alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo sesku pění -C^Hg^-cykloalkylová skupina se 3 až 8 atomy uhlíku;

d nulu, 1 nebo 2;

přičemž vždy jeden z obou substituentů R² a íP značí atom vodíku, ale oba substituenty R² a R^ nikdy neznačí současně atom vodíku;

jakož i jejich farmaceuticky snášenlivé soli.

Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém značí:

R² a R⁵, nezávisle na sobě, atom vodíku, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,

- 3 cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 tek -QR^j

R alkylovou skupinu s 1 až 8 jakož i jejich farmaceuticky snášenlivé atomy uhlíku nebo zbyatomy uhlíku; soli.

Zcela mimořádné výhodné jsou tyto sloučeniny:

hydrochlorid 2-ehlor-4-methoxy-5-trifluormethylbenzoylguanidinu, hydrochlorid 2-chlor-3-methoxy-5-trifluormethylbenzoylguanidinu, hydrochlorid 2-chlor-3-jod-5-trifluormethylbenzoylguanidinu, hydrochlorid 2-chlor-3-methyl-5-trifluormethylbenzoylguanidinu, hydrochlorid 2-čhlor-3-n-propy1-5-trifluormethylbenzoylguanidinu, hydrochlorid 2-chlor-3-isopropyl-5-trifluormethylbenzoylguanidinu, hydrochlorid 2-chlor-3-terc.-buty1-5-trifluormethylbenzoylguanidinu, hydrochlorid nidinu, hydrochlorid hydrochlorid hydrochlorid hydrochlorid nidinu, hydrochlorid

2-chlor-3-cyklopentyl-5-trifluormethylbenzoylgua2 -chlor - 4 -me thy 1 -5 -t r if luo rme thy lb enz oy Iguani dinu, 2-chlor-4-n-propyl-5-trifluormethylbenzoylguanidinu, 2-chlor-4-isopropyl-5-trifluormethylbenzoylguanidinu, 2-chlor-4-terc.-butyl-5-trifluormethylbenzoylgua2-chlor-4-cyklopentyl-5-trifluormethylbenzoylguanidinu.

Pokud některý ze substituentů R² nebo R^ obsahuje jedno nebo ví ce center asymetrie, tak mohou mít konfiguraci jak S tak i R. Sloučeniny se mohou vyskytovat jako optické isomery, jako diastereomery, jako racemáty nebo jako směsi těchto isomerů.

Definované alkylové skupiny mohou mít jak přímé tak i rozvětvené řetězce.

Vynález se rovněž týká způsobu výroby sloučenin obecného vzorce I; ten se vyznačuje tím, že se sloučeniny obecného vzorce II

ΟΧ , ve kterém substituenty R a R^ mají význam uvedený výše a L značí snadno odštěpitelnou nukleofilně substituovatelnou skupinu, uvádějí do rekace s guanidinem.

Aktivované deriváty kyselin obecného vzorce II, ve kterém L zna δί alkoxylovou skupinu, s výhodou methoxylovou skupinu, fenoxylovou skupinu, fenylthioskupinu, methylthioskupinu, 2-pyridylthioskupinu nebo dusíkatý heterocyklus, s výhodou 1-imidazolyl, lze výhodně získávat známým způsobem z odpovídajících chloridů karboxylových kyselin /obecný vzorec II, L = atom chloru/, které se mohou připravovat opět známým způsobem z odpovídajících karboxylových kyselin /obecný vzorce II, I s hydroxylová skupina/ , například působením thionylchloridu.

Kromě chloridů karboxylových kyselin obecného vzorce II /L = atom chloru/ se mohou připravovat známým způsobem i další aktivované deriváty kyselin obecného vzorce II, a to přímo z odpovídajících derivátů benzoové kyseliny /obecný vzorec II, L = hy droxylová skupina/, jako jsou například methylestery obecného vzorce II, ve kterém L = íněthoXylová skupina; rúakcí s plynným chlorovodíkem v methanolu, imidazolidy obecného vzorce II reakcí s karbonyldiimidazolem /L = 1-imidazolyl; Staab, Angew. Chem Int. Ed. Engl. 1, 351 až 367, 1962/, smíšené anhydridy obecného vzorce II reakcí s chlormravenčanem ethylnatým nebo s tosylchloridem v přítomnosti triethylaminu v netečném rozpouštědle, rovněž tak i aktivací benzoových kyselin dicyklohexylkarbodiimi

- 5 dem /DCC/ nebo 0-/(kyan(ethoxykarbony 1) methylen) amino/-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluorborátem / ' 'TQTU* */ /Weiss a Krommer, Chemiker Zeitung 98, 817, 1974/. Celá řada vhodných metod k přípravě aktivovaných derivátů karboxylových kyselin obecného vzorce II je popsána, i s uvedením literárních pramenů, v publikaci J. March, Advanced Organic Chemistry, Third Edition /John Wiley and Sons, 1985/, str.350.

Reakce aktivovaného derivátu karboxylové kyseliny obecného vzor ce II s guanidinem probíhá známým způsqbem v protickém nebo aprotickém polárním, ale netečném)rozpouštědle. Při reakci methylesterů kyselin benzoových /obecný vzorec II, l s methoxylová skupina/ s guanidinem se osvědčil methanol, isopropylalkohol ne bo tetrahydrofuran, a to při teplotách od 20 °C až k teplotě va ru těchto rozpouštědel. Při většině reakcí sloučenin obecného vzorce II s guanidinem ve formě báze se s výhodou pracuje v aprotických netečných rozpouštědlech, jako je tetrahydrofuran, dimethoxyethan nebo dioxan. Ale také voda je upotřebitelná jako rozpouštědlo, když se přidává báze, jako například hydroxid sod ný, při reakci sloučenin obecného vzorce II s guanidinem.

Když L = atom chloru, pracuje se s výhodou za přídavku činidla poutajícího kyselinu, například ve formě přebytečného guanidinu, který váže halogenvodíkovou kyselinu.

Výchozí deriváty benzoové kyseliny obecného vzorce II jsou částečně známy a v literatuře popsány. Neznámé sloučeniny obecného vzorce II lze připravovat metodami známými z literatury. Zís kané benzoové kyseliny se potom převádějí některou z výše uvedených preparativních variant ve sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu.

Zavádění některých substituentů do polohy 3 a 4 se daří metodami známými z literatury, a to příčnou vazbou /s pomocí paladia/ arylhalogenidů, popřípadě aryltriflátů, například s organostanany, organoborkyselinami nebo organoborany nebo s organickými sloučeninami mědí či zinku.

- 6 Benzoylguanidiny obecného vzorce I jsou obecně slabé báze a mohou vázat kyseliny za vzniku solí. Jako adiční soli s kyselinami přicházejí v úvahu soli všech farmakologicky snášenlivých kyselin, například halogenidy, zejména hydrochloridy, mléčnany, sírany, citronany, vínany, octany, fosforečnany, methylsulfonany nebo p-toluensulfonany.

Sloučeniny obecného vzorce I, podobně jako sloučeniny známé, jsou mimořádně výhodné, díky svým farmakologickým vlastnostem, jako antiarytmicky účinná léčiva s kardioprotektivní komponentou, jak k profylaxi tak i k léčení infarktu a rovněž k léčení angíny pectoris, přičemž také preventivně ínhibují nebo podstatně zmenšují patofyziologické děje při vzniku isčhemicky indukovaných poškození, zejména při vývoji ischemicky indukovaných srdečních arytmií. Díky svému ochrannému působení proti patologickým hypoxickým a ischemickým situacím a díky inhibici celulárního výměnného mechanismu Na /Η , mohou být sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu používány jako léčiva k terapii všech akutních nebo chronických poškození, která jsou způsobována ischemií, nebo následkem toho primárně nebo sekundárně vzni kajících onemocnění. To se týká jejich použití jako léčiv při operativních zákrocích, například při transplantacích orgánů, při čemž sloučeniny podle vynálezu mohou být používány jednak k ochraně orgánů v dárci před odnětím a po něm, k ochraně odebraných orgánů, například při manipulaci nebo při jejich uložení ve fyziologických kapalinách, jednak také při převádění do organismu příjemce. Sloučeniny podle vynálezu jsou rovněž cenná, protektivně účinná léčiva při provádění angioplastických operativních zákroků, například na srdci nebo též na periferních cévách. V souhlase s jejich protektivním účinkem proti ischemicky indukovaným poškozením jsou sloučeniny podle vynálezu vhodné rovněž jako léčiva k léčení ischemií nervového systému, zejména centrálního nervového systému, přičemž jsou též upotřebitelné například k léčení záchvatu mrtvice nebo edému mozku. Kromě toho jsou sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I také upotřebitelné při léčení různých forem šoku, jako například alergického, kardiogenního, hypovolemického a bakteriálního šoku.

- 7 Kromě toho se sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu vyznačují navíc silným inhibičním účinkem na proliferací buněk, například na buněčnou proliferací fibroblastů a proliferací buněk hladkého svalstva cév. Proto přicházejí sloučeniny obecného vzorce I v úvahu jako cenná terapeutika u takových onemocnění, u kterých proliferace buněk představuje primární nebo sekundární příčinu, a mohou být proto aplikovány jako antiaterosklerotika, jako prostředky proti pozdním diabetickým komplikacím, rakovinovým onemocněním, fibrotickým onemocněním, jako je plicní fibróza, jaterní fibróza nebo ledvinová fibróza, hypertrofie nebo hyperplazie orgánů, a především při hyperplazii prostaty, popřípadě při hypertrofii prostaty.

Sloučeniny podle vynálezu jsou účinnými inhibitory buněčné výmě4· 4ny sodík-protony /měnič Na /H /, která je při mnoha onemocněních /esenciální hypertenze, ateroskleróza, diabetes atd./ zvýšena i v takových brníkách, které jsou snadno přístupné měření, jako například v erytrocytech, trombocytech nebo leukocytech. Sloučeniny podle vynálezu jsou proto vhodné jako vynikající a jednoduché vědecké pomůcky, například při jejich použití jako diagnostik k určování a rozlišování určitých forem hypertenze, ale také ateroskleózy, diabetů, proliferativních onemocnění atd.

Nadto jsou sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu vhodné při preventivní terapii k zabránění vzniku vysokého krevního tlaku, například esenciální hypertenze.

Léčiva, která obsahují některou sloučeninu obecného vzorce I, mohou být aplikována perorálně, parenterálně, intravenózně, rektálně nebo inhalačně, přičemž způsob aplikace, kterému se dává přednost, závisí na momentálních projevech onemocnění. Sloučeniny obecného vzorce I mohou být při tom aplikovány samotné nebo v kombinaci s galenickými pomocnými látkami, a to jak ve veterinární tak i v humánní medicíně.

Které pomocné látky jsou vhodné pro žádanou lékovou formu, je odborníkovi zřejmé na základě jeho odborných vědomostí. Kromě

- 8 rozpouštědel, gelotvorných látek, šípkových základů, pomocných tabletovacích látek a dalších nosičů účinných složek, mohou být používány například antioxidačni látky, dispergační činidla, emulgátory, protipěnidla, chuťová korigencia, konzervační látky, zprostředkovadla rozpouštění nebo barviva.

Pro perorální aplikační formu se účinné látky mísí s vhodnými přísadami, jako jsou nosiče, stabilizátory nebo netečná zřečlovadla, a obvyklými metodami se zpracovávají do vhodných aplikačních forem, jako jsou tablety, dražé, tobolky, vodné, alkoholické nebo olejové roztoky. Jako netečné nosiče mohou sloužit například arabská guma, magnézia, uhličitan hořečnatý, fosforečnan draselný, mléčný cukr, glukóza nebo škrob, zejména kukuřičný škrob. Příprava může probíhat formou suché nebo také vlhké granulace. Jako olejové nosiče nebo jako rozpouštědla jsou například upotřebitelné rostlinné nebo živočišné oleje, jako slunečnicový olej nebo rybí tuk.

Pro subkutánní nebo intravenózní aplikaci se účinné sloučeniny, pokudje to žádoucí, uvádějí s pomocí obvyklých substancí, jako jsou zprostředkovadla rozpouštění, emulgátory nebo další pomocné látky, do formy roztoku, suspenze nebo emulze. Jako rozpouštědla přicházejí v úvahu například voda, fyziologický roztok chlo ridu sodného nebo alkoholy, například ethanol, propylalkohol nebo glycerol, kromě toho také roztoky cukrů, například roztoky glukózy nebo manitolu, nebo také směsi různých jmenovaných rozpouštědel.

Jako farmaceutické přípravky pro aplikaci ve formě aerosolů nebo sprejů jsou vhodné například roztoky, suspenze nebo emulze účinné látky obecného vzorce I ve farmaceuticky nezávadném rozpouštědle, zejména v ethanolu nebo ve vodě, nebo ve směsi těchto rozpouštědel.

Přípravek může podle potřeby obsahovat ještě i jiné farmaceutické pomocné látky, jako jsou tenzidy, emulgátory a stabilizátory, a také hnací plyn. Takový přípravek obsahuje účinnou látku ob- 9 vykle v koncentraci asi od 0,1 až asi do 10 $ hmot., zejména asi od 0,3 až asi do 3 # hmot.

Jak veliké má být dávkování aplikované účinné látky obecného vzorce I a jak častá má být aplikace, závisí na síle účinku a na délce trvání účinku použitých sloučenin; mimo to také na dru hu a závažnosti onemocnění, které má být léčeno, a pochopitělně na pohlaví, věku,' hmotnosti a individuální reaktivitě savce, který má být léčen.

Průměrně činí denní dávka sloučeniny obecného vzorce I u pacienta o hmotnosti asi 75 kg nejméně 0,001 mg/kg, s výhodou 0,01 mg/kg, až nejvýše 10 mg/kg, s výhodou 1 mg/kg tělesné hmotnosti Při akutním propuknutí onemocnění, přibližně ihned po záchvatu srdečního infarktu, mohou být potřebné ještě vyšší a především častější dávky, například až do 4 jednotlivých dávek na den. Zejména při intravenozní aplikaci, například u pacienta s infarktem na jednotce intenzivní péče, může potřebná dávka činit až 200 mg na den.

Příklady_provedění_vynálezu

Experimentální část

Obecný předpis pro přípravu benzoylguanidinů obecného vzorce I z alkylesterů benzoových kyselin /obecný vzorec II, L = 0-alkylová skupina/

1,0 ekvivalentu alkylesterů benzoové kyseliny obecného vzorce II a 5,0 ekvivalentu guanidinu /volné báze/ se rozpustí v isopropylalkoholu nebo suspenduje v tetrahydrofuranu a zahřívá k varu /typická reakční doba je 2 až 5 h/ až k úplnému proběhnutí reakce /kontrola na tenké vrstvě/. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku /v rotační odparce/, odparek se vyjme do ethylacetátu a promyje 3x roztokem hydrogenuhličitanu sodného,

Vysuší se nad síranem sodným, rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu a odparek se chromatografuje na křemelině s použitím vhod ného elučního činidla, například směsi ethylacetátu s methanolem /5:1/.

Příklad 1

Hydrochlorid 2-chlor-4-methoxy-5-trifluormethylbenzoylguanidinu

teplota tání 232 °C.

Bezbarvé krystaly,

Postup syntézy:

a/ Methylester 2-chlor-5-jod-4-methoxybenzoové kyseliny se získá z methylesteru 2-chlor-4-methoxýbenzoové kyseliny reakcí s 1,1 ekvivalentu N-chlorsukcinimidu v přítomnosti 2 ekvivalentů jodidu draselného v kyselině octové při teplotě místnosti po do bu 1 h.

Nažloutlé krystaly, teplota tání 120 °C.

b/ Methylester 2-chlor-4-methOky-5-trifluormethylbenzoové kyseliny se získá z esteru a/ zahříváním na teplotu 90 °C s kaliumtrifluoracetátem v N-methyl-2-pyrrolidinonu v přítomnosti jodidu mědného.

Bezbarvé krystaly, teplota tání 112 °C.

c/ Hydrochlorid 2-chlor-4-methoxy-5-trifluormethylbenzoylguanidinu se připraví z esteru b/ podle obecného předpisu.

- 11 Příklad 2

Hydrochlorid 2-čhlor-3-jod-5-trifluormethylhenzoylguanidinu. Bezbarvé krystaly, teplota tání 268 °C.

Postup syntézy:

a/ Methylester 2-čhlor-3-jod-5-trifluormethylbenzoové kyselinyse připraví z methylesteru 2-chlor-5-trifluormethylbenzoové kyseliny rekací s 1 ekvivalentem N-jodsukcinimidu v 5 ekvivalentech trifluormethansulfonové kyseliny při teplotě místnosti, po dobu 24 h.

Bezbarvý olej /Μ + H/* = 365 b/ Hydrochlorid 2-chlor-3-jod-5-trifluormethylhenzoylguanidinu se získá z a/ podle obecného předpisu.

Příklad 3

Hydrochlorid 2-čhlor-3-iaethyl-5 -trif luorme thy lhenzoylguanidinu. Bezbarvé krystaly, teplota tání 236 °C.

Postup syntézy:

a/ Methylester 2-chlor-3-methy1-5-trifluormethylbenzoové kyseliny se připraví z 2a/ s pomocí příčné vazby s 1,5 ekvivalentu methylzinkchloridu /získaného z methylmagnesiumchloridu transmetalizací etherátu chloridu zinečnatého v tetrahydrofuranu/ míoháním při teplotě místnosti katalytického množství /1,1 -bis-(difenylfosfinoj-ferrocen/chloridu paladnatého a jodidu měrného, rozložením vodou, extrakcí ethylacetátem a následující sloupcovou chromatografií na křemelině směsí ethylacetát - n-heptan /5 : 7/.

Bezbarvý olej /M + H/⁺ = 253 b/ Hydrochlorid 2-čhlor-3-methyl-5-trifluormethylbenzoylguanidinu se získá z a/ podle obecného předpisu.

v přítomnosti

Příklad 4

Hydrochlorid 2-čhlor-3-n-propy1-5-trifluormethylbenzoylguanidinu.

Bezbarvé krystaly, teplota tání 208 °C.

Postup syntézy:

a/ Methylester 2-chlor-3-n-propyl-5-trifluormethylbenzoové kyseliny se připraví z 2a/ s pomocí příčné vazby s 1,5 ekvivalen tu n-propylzinkchloridu, jak je popsáno v odstavci 3a/. Bezbarvý olej /M + H/ ⁺ = 281 b/ Hydrochlorid 2-chlor-3-n-propyl-5-trifluormethylbenzoylguanidinu se získá z a/ podle obecného předpisu.

Příklad 5

Hydrochlorid 2-čhlor-3-isopropyl-5-trifluormethylbenzoylguanidinu.

Bezbarvé krystaly, teplota tání 183 °C.

Postup syntézy:

a/ Methylester 2-chlor-3-isopropyl-5-trifluormethylbenzoové ky seliny se získá z 2a/ s pomocí příčné vazby s 1,5 ekvivalentu isopropylzinkchloridu, jak je popsáno v odstavci 3a/.

Bezbarvý olej.

b/ Hydrochlorid 2-chlor-3-isopropyl-5-trifluormethylbenzoylgua nidinu se připraví z a/ podle obecného předpisu.

Příklad 6

Hydrochlorid 2-chlor-3-cyklopenty1-5-trifluormethylbenzoylguani dinu.

Bezbarvé krystaly, teplota tání 160 °C.

- 13 Postup syntézy:

a/ Methylester 2-čhlor-5-cyklopentyl-5-trifluormethylbenzoové kyseliny se získá z 2a/ s pomocí příčné vazby s 1,5 ekvivalentu cyklopentylzinkchloridu, jak je popsáno v odstavci 5a/.

Bezbarvý olej /M + H/ ⁺ = 507 b/ Hydrochlorid 2-ehlor-5-cyklopentyl-5-trifluormethylbenzoylguanidinu se připraví z a/ podle obecného předpisu.

Příklad 7

Hydrochlorid 2-chlor-4-cyklopentyl-5-trifluormethylbenzoylguanidinu.

Bezbarvé krystaly, teplota tání 245 °C.

Postup syntézy:

a/ Methylester 2-čhlor-4-cyklopentylbenzoové kyseliny se připraví z methylesteru 2-chlor-4-brombenzoové kyseliny s pomocí příčné vazby s 1,5 ekvivalentu cyklopentylzinkchloridu, jak je popsá no v odstavci 5a/.

Bezbarvý olej /M +H/⁺ = 258 b/ Methylester 2-chlor-4-cyklopentyl-5-jodbenzoové kyseliny se připraví ze 7a/ reakcí s 1 ekvivalentem N-jodsukcinimidu v 5 ekvivalentech trifluormethansulfonové kyseliny při teplotě místnosti po dobu 24 h.

Bezbarvý olej /M + H/⁺ = 564 c/ Methylester 2-chlor-4-cyklopentyl-5-trifluormethylbenzoové kyseliny se připraví ze 7b/ zahříváním na teplotu 90 °C s kaliumtrifluoracetátem v H-methyl-2-pyrrolidinonu v přítomnosti jodidu mědného analogicky jako v odstavci lb/.

Bezbarvý olej /M + H/⁺ = 506 d/ Hydrochlorid 2-chlor-4-cyklopentyl-5-trifluormethylbenzoylguanidinu se připraví ze 7c/ podle obecného předpisu.

- 14 Příklad 8

Hydrochlorid 2-ehlor-4-n-propyl-5^-trifluormethylbenzoylguanidinu.

Bezbarvé krystaly, teplota tání 213 °C.

Postup syntézy:

a/ Methylester 2-chlor-4-n-propylbenzoové kyseliny se připraví z methyle steru, 2chlor-4-brombenzoové kyseliny s pomocí příčné vazby s 1,5 ekvivalentu n-propylzinkchloridu, jak je popsáno v odstavci 3a/.

Bezbarvý olej /M + H/ ⁺ = 212 b/ Methylester 2-chlor-4-n-propyl-5-jodbenzoové kyseliny se při praví z 8a/ reakcí s 1 ekvivalentem N-jodsukcinimidu v 5 ekvivelentech trifluormethansulfonové kyseliny při teplotě místnosti po dobu 24 h.

Bezbarvý olej /M + H/⁺ = 338 c/ Methylester 2-chlor-4-n-propyl-5-trifluormethylbenzoové kyseliny se připraví z 8b/ zahříváním na teplotu 90 °C s kaliumtrifluoracetátem v N-methyl-2-pyrrolidinonu v přítomnosti jodidu mědného analogicky jako v odstavci lb/.

Bezbarvý olej /M t H/⁺ = 280 d/ Hydrochlorid 2-chlor-4-n-propyl-5-trifluormethylbenzoylguanidinu se připraví z 8c/ podle obecného předpisu.

Průmyslnost

Nové sloučeniny, tj. ortho-substituované benzoylguanidiny, které tvoří předmět tohoto vynálezu, jsou díky svým příznivým vlast nostem, zejména krátkému biologickému poločasu a dobrou biologie kou dostupností, vhodnými výchozími látkami pro výrobu léčiv, jejichž indikacemi jsou nemoci oběhového a nervového systému.

V kombinaci s obvyklými pomocnými látkami je lze zpracovávat do různých lékových forem pro obvyklé způsoby podávání.

Farmakologická data

Inhibice výměny Na*/H⁺ v erytrocytech králíků.

Bílí novozélandŠtí králíci /Jvanovas/ dostávali standardní dietu s 2 cholesterolu po dobu šesti týdnů, aby se aktivovala výměna Na /H a aby bylo možno stanovit plamennou fotometrií influx Na⁺ do erytrocytů cestou výměny Na⁺/H⁺. Krev byla odebírána králíkům z ušních arterií a přísadou 25 mj kaliumheparinu byla odstraněna její srážlivost. Část každého vzorku byla po užita ke dvojitému stanovení hematokřitu odstřelováním. Alikvot ní podíly po 100 jul sloužily k měření výchozího obsahu Na⁺ v erytrocytech.

Aby bylo možno stanovit influx sodíku, který je senzitivní na amilorid, bylo po 100 p.1 každého vzorku krve inkubováno v 5 ml hyperosmolárního media s obsahem chloridu sodného a sacharózy /mmol/litr: 140 chloridu sodného, 3 chloridu draselného, 150 sacharózy, 0,1 ouabainu, 20 tris-hydroxymethylaminomethanu/ při pH 7,4 a při teplotě 37 °C. Erytrocyty byly potom 3x promyty ledově studeným roztokem chloridu hořečnatého s ouabainem /mmol/1: 112 chloridu hořečnatého,0,1 ouabainu/ a hemolýzovány ve 2,0 ml destilované vody. Nitrobuněčný obsah sodíku byl stanoven plamennou fotometrií.

Netto-influx sodíkového kationtu byl vypočítán z rozdílu mezi počátečními hodnotami sodíku a obsahem sodíku v erytrocytech po inkubaci. Influx sodíku, který byl inhibován amiloridem, vycházel z rozdílu obsahu sodíku v erytrocytech po inkubaci s amiloridem a bez něj, v koncentraci 3 x 10** mol/litr. Takto bylo postupováno i se sloučeninami podle vynálezu.

Výsledky

Inhibice výměny Na*/H⁺ :

Příklad IC_5Q /mol/litr/

1:	0,02 x 10⁶
2:	0,05 x 10⁶
4:	0,07 x 10’⁶
5:	0,02 x 10~⁶
6:	0,06 x 10“⁶
7:	0,03 x io“⁶
8:	0,01 x 10”⁶
Příklad	Intraduodenální bio-	Poločas elimina-
	logická dostupnost	ce z plazmy
5	dobrá	krysa i.v. 0,7 h
1	dobrá	pes i.v. 1,1 h
		krysa i.v. 0,32 h

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Ortho-substituované benzoylguanidiny obecného vzorce I ve kterém značí:

R² a R³, nezávisle na sobě, atom vodíku, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo zbytek -OR⁵;

R alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo sesku· pění -C^Hg^-cykloalkylová skupina se 3 až 8 atomy uhlíku;

d nulu, 1 nebo 2;

přičemž vždy jeden z obou substituentů R² a R³ značí atom vo2 x díku, ale oba substituenty R a R^y nikdy neznačí současně atom vodíku;

jakož i jejich farmaceuticky snášenlivé soli.
2. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém značí R² a R³, nezávisle na sobě, atom vodíku, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu, alkylovou skupinu s 1 až g atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo zbytek -OR⁵;

R⁵ alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku; jakož i jejich farmaceuticky snášenlivé soli.
3. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, která je vybrána ze skupiny obsahující:

- 18hydrochlorid hydrochlorid hydrochlorid hydrochlorid hydrochlorid hydrochlorid dinu, hydrochlorid nidinu, hydrochlorid nidinu, hydrochlorid hydrochlorid hydrochlorid hydrochlorid nidinu, hydrochlorid nidinu.

2-chlor-
4-methoxy-5-trifluorme thylbenzoylguanidinu, 2-chlor-3-methoxy-5-trifluorme thylbenzoylguanidinu, 2-chlor-3-jod-5-trifluormethylbenzoylguanidinu, 2-chlor-3-methyl-5-trifluormethylbenzoylguanidinu, 2-chlor-3-n-propyl-5-trifluormethylbenzoylguanidinu, 2-chlor-3-isopropyl-5-trifluormethylbenzoylguani2-chlor-3-terc.-butyl-5-trifluormethylbenzoylgua2-chlor-3-cyklopentyl-5-trifluormethylbenzoylgua2-chlor-4-methyl-5-trifluormethylbenzoylguanidinu, 2-chlor-4-n-propyl-5-trifluormethylbenzoylguanidinu, 2-chlor-4-isopropyl-5-trifluorméthýlbenzoylguanidinu, 2-chlor-4-terc.-butyl-5-trifluormethylbenzoylgua2-chlor-4-cyklopentyl-5-trifluormethylbenzoylgua4. Způsob vyzná vzorce II výroby sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, /11/, ve kterém substituenty a B? mají význam uvedený výše a L značí snadno odštšpitelnou nukleofilnš substituovatelnou skupinu, uvádí do reakce s guanidinem.
5. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva k léčení nebo profylaxi onemocnění, která jsou vy- 19 volávána ischemickými stavy.
6. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva k léčení nebo profylaxi srdečního infarktu.
7. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva k léčení nebo profylaxi anginy pectoris.
8. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva k léčení nebo profylaxi ischemických stavů srdce.
9. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva k léčení nebo profylaxi ischemických stavů periferního a centrálního nervového systému a záchvatu mrtvice.
10. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva k léčení nebo profylaxi ischemických stavů periferních orgánů a končetin.
11. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva k léčení stavů šoku.
12. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva upotřebitelného při chirurgických operacích a trans piantacích orgánů.
13. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva ke konzervování a ukládání transplantátů pro chirurgické účely.
14. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva k léčení onemocnění, u kterých proliferace buněk představuje primární nebo sekundární příčinu, a tudíž její použití pro výrobu antiaterosklerotik, prostředků proti pozdním diabetickým komplikacím, rakovinovým onemocněním, fibrotickým onemocněním, jako je plicní fibróza, jaterní fibróza nebo led- 20 vínová fibróza či hyperplazie prostaty.
15. Léčivo vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství některé sloučeniny obecného vzorce I podle ná roků 1 až 3.