CZ291848B6

CZ291848B6 - Ortho-substituované benzoylguanidiny, způsob jejich výroby, jejich použití jako léčiva nebo diagnostického prostředku, jakož i léčivo, které je obsahuje

Info

Publication number: CZ291848B6
Application number: CZ19971887A
Authority: CZ
Inventors: Andreas Dr. Weichert; Joachim Dr. Brendel; Heinz-Werner Dr. Kleemann; Hans Jochen Dr. Lang; Jan-Robert Dr. Schwark; Udo Dr. Albus; Wolfgang Dr. Scholz
Original assignee: Hoechst Aktiengesellschaft
Priority date: 1996-06-18
Filing date: 1997-06-17
Publication date: 2003-06-18
Also published as: CA2207886A1; ES2146049T3; EP0814077A1; KR980002020A; PL320326A1; MX9704486A; ZA975312B; ATE191469T1; EP0814077B1; KR100498799B1; CN1064676C; GR3033299T3; NO307928B1; MY117304A; JPH1067733A; RU2193025C2; HUP9701057A2; PT814077E; JP3977897B2; HUP9701057A3

Abstract

Benzoylguanidiny obecn ho vzorce I, ve kter m R.sup.1.n. a R.sup.4.n. maj v²znam uveden² v n roc ch. Jsou to cenn antiarytmick l iva s kardioprotektivn komponentou, vhodn t k prevenci ischemicky vyvolan²ch poÜkozen , zejm na p°i vzniku ischemicky vyvolan²ch srde n ch arytmi . Pou vaj se v d sledku inhibice bun n ho v²m nn ho mechanismu Na.sup.+.n./H.sup.+.n. k l b akutn ch, ischemicky vyvolan²ch poÜkozen . Krom toho se vyzna uj siln²m inhibi n m · inkem na proliferaci bun k. Jsou vhodn k zamezen vzniku vysok ho krevn ho tlaku.\

Description

Ortho-substituované benzoylguanidiny, způsob jéjich výroby, jejich použití jako léčiva nebo diagnostického prostředku, jakož i léčivo, které je obsahuje

Podstata vynálezu

Vynález se týká benzoylguanidinů obecného vzorce I

(I), ve kterém znamenají

R¹ R¹³-SOm nebo R¹⁴R¹⁵N-SO2m číslo 1 nebo 2,

R¹³ alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, perfluoralkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku nebo -C_nH_2nR¹⁶, n nulu, číslo 1, 2, 3, nebo 4,

R¹⁶ cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5, 6, 7, nebo 8 atomů uhlíku, fenylovou skupinu, bifenylylovou skupinu nebo naftylovou skupinu, přičemž fenylová skupina, bifenylylová skupina a naftylová skupina nejsou substituované nebojsou substituované 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu a skupinu NR²⁵R²⁶,

R²⁵aR²⁶ nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, nebo 4 atomy uhlíku nebo perfluoralkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, nebo 4 atomy uhlíku

-1 CZ 291848 B6

R¹⁴ atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, nebo 8 atomů uhlíku, perfluoralkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 3, 4, 5, 6, 7, nebo 8 atomů uhlíku nebo skupinu-C_nH_2nR²⁷, n nulu, číslo 1, 2, 3, nebo 4,

R²⁷ cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5, 6, 7, nebo 8 atomů uhlíku, fenylovou skupinu, bifenylylovou skupinu nebo naftylovou skupinu, přičemž fenylová skupina, bifenylylová skupina a naftylová skupina nejsou substituované nebojsou substituované 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu a skupinu NR²⁸R²⁹,

R²⁸aR²⁹ nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, nebo 4 atomy uhlíku nebo perfluoralkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, nebo 4 atomy uhlíku

R¹⁵ atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, nebo 4 atomy uhlíku nebo perfluoralkylovou skupinu obsahující 1,2, 3, nebo 4 atomy uhlíku nebo

R¹⁴ a R¹⁵ dohromady 4 nebo 5 methylenových skupin, z nichž jedna methylová skupina může být nahrazena atomem kyslíku, atomem síry, imunoskupinou, skupinou N-CH₃ nebo Nbenzylovou skupinou, jeden ze substituentů R² a R³ atom vodíku, a zbývající ze substituentů R² a R³

-CHR³⁰R³¹, _r3°

- (CH₂)_g - (CHOH) _h- (CH₂) í - (CHOH) _k - R³² nebo

- (CH₂) _g - O - (CH₂ - CH₂O) _h - R²⁴,

R²⁴aR³² nezávisle na sobě atom vodíku nebo methylovou skupinu,

-2CZ 291848 B6 g,h,i jsou stejné nebo rozdílné a znamenají nulu, číslo 1,2,3, nebo 4, k číslo 1, 2, 3, nebo 4, nebo zbývající ze substituentů R² a R³

- C(OH)R³³R³⁴

R³¹,R³³aR³⁴ jsou stejné nebo rozdílné a znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo

R³³aR³⁴ dohromady cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku, nebo

R³³

-CHzOH

R⁴ alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, kyanoskupinu, skupinu - (CH₂)_n - (CF₂)₀ - CF₃, n nulu nebo číslo 1, o nulu, číslo 1 nebo 2, jakož i jejich farmaceuticky přijatelných solí.

Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém znamenají

R¹ R¹³-SO² nebo R¹⁴R¹⁵N-SO₂ _r13 alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, perfluoralkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo skupinu -C_nH_2nR , n nulu, číslo 1, 2, 3 nebo 4, r!6 cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku nebo naftylovou skupinu, přičemž fenylová skupina, bifenylylová skupina a naftylová skupina jsou nesubstituované nebo substituované 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, trifluormethylové skupiny, methylové skupiny nebo methoxyskupiny,

R¹⁴ atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, perfluoralkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo skupinu -C_nH_2nR²⁷, n nulu, číslo 1,2,3, nebo 4,

R²⁷ cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, fenylovou skupinu, bifenylovou skupinu nebo naftylovou skupinu, přičemž fenylová skupina, bifenylylová skupina a naftylová skupina jsou nesubstituované nebo substituované 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu nebo methoxyskupinu,

R¹⁵ atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo perfluoralkylovou skupinu obsahující 1,2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo

R¹⁴aR¹⁵ dohromady 4 nebo 5 methylenových skupin, z nichž jedna methylová skupina může být nahrazena atomem kyslíku, atomem síry, imunoskupinou, skupinou N-CH₃ nebo N-benzylovou skupinou, jeden ze substituentů R a R atom vodíku,

3 a zbývající ze substituentů R a R

-CHR^3OR³¹,

R³⁰

- (CH₂)_g - (CHOH) _h- (CH₂)í - (CHOH)_k - R³² nebo

- (CH₂)_g - O - (CH₂ - CH₂O)h - R²⁴,

-4CZ 291848 B6

R²⁴aR³² nezávisle na sobě atom vodíku nebo methylovou skupinu, g, h, i jsou stejné nebo rozdílné a znamenají nulu, číslo 1 nebo 2, k číslo 1 nebo 2, nebo zbývající ze substituentů R² a R³

-C(OH)R³³R³⁴

R³³aR³⁴ jsou stejné nebo rozdílné a znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo

R³³ - CH₂OH

R⁴ alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, atom fluoru, atom chloru, kyanoskupinu, skupinu nebo skupinu (CF₂)_O-CF₃, o nulu, číslo 1 nebo 2, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Zvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém znamenají

R¹ r¹³-so₂,

R¹³ alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, jeden ze substituentů R² a R³ atom vodíku

-5CZ 291848 B6 a zbývající ze substituentů R² a R³

- C(OH)(CH₃) - CH₂OH, - CH(CH₃) - CH₂OH nebo C(OH)(CH₃)₂,

R⁴ alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, atom fluoru, atom chloru, kyanoskupinu nebo trifluormethylovou skupinu, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Pod pojmem heteroarylová skupina obsahující 1, 2, 3, 4 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomů uhlíku se rozumí zbytky odvozené od fenylu nebo naftylu, ve kterých je jedna nebo více CH-skupin nahrazeno atomem dusíku nebo/a ve kterých jsou nejméně dvě sousední CH-skupiny nahrazeny za tvorby pětičlenného aromatického kruhu atomem síry, iminoskupinou nebo atomem kyslíku. Kromě toho může být také jeden nebo oba atomy kondenzačního místa bicyklických zbytků (jako v indolizinylovém zbytku) atomy dusíku. Pod pojmem heteroarylová skupina obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomů uhlíku se rozumí zejména furylová skupina, thienylová skupina, pyrrolylová skupina, imidazolylová skupina, pyrazolylová skupina, triazolylová skupina, tetrazolylová skupina, oxazolylová skupina, izoxazolylová skupina, thiazolylová skupina, izothiazolylová skupina, pyridylová skupina, pyrazinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyridazinylová skupina, indolylová skupina, indazolylová skupina, chinolylová skupina, izochinolylová skupina, ftalazinylová skupina, chinoxalinylová skupina, chinazolinylová skupina, cinnolinylová skupina.

Obsahuje-li některý ze substituentů R¹ až R⁴ jeden nebo více středů asymetrie, pak mohou tyto mít jak konfiguraci S, tak konfiguraci R. Tyto sloučeniny mohou být ve formě optických izomerů, ve formě diastereomerů, jakož i racemátů nebo ve formě jejich směsí.

Uvedené alkylové skupiny mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec.

Vynález se kromě toho týká způsobu výroby sloučeniny obecného vzorce I, který spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce Π

(II), ve kterém mají R¹ až R⁴ shora uvedený význam a L znamená lehce nukleofilně substituovatelnou odstupující skupinu, nechá reagovat s guanidinem.

Aktivované deriváty kyseliny obecného vzorce Π, kde L znamená alkoxyskupinu, s výhodou methoxyskupinu, fenoxyskupinu, fenylthioskupinu, methylthioskupinu, 2-pyridylthioskupinu, heterocyklus s obsahem dusíku, s výhodou 1-imidazolyl, se získají s výhodou o sobě známým způsobem z odpovídajících chloridů karboxylové kyseliny (sloučeniny obecného vzorce Π, ve kterém L znamená atom chloru), které se zase mohou vyrobit z odpovídajících karboxylových

-6CZ 291848 B6 kyselin (sloučenin obecného vzorce Π, ve kterém L znamená hydroxylovou skupinu,) o sobě známým způsobem například s thionylchloridem.

Kromě chloridu karboxylové skupiny obecného vzorce Π, ve kterém L znamená atom chloru, je možno vyrobit o sobě známým způsobem přímo z odpovídajících derivátů kyseliny benzoové obecného vzorce Π, ve kterém L znamená hydroxylovou skupinu, i další aktivované deriváty kyseliny obecného vzorce Π, jako například methylestery obecného vzorce Π, kde L znamená OCH₃, působením plynného chlorovodíku v methanolu, imidazolidy obecného vzorce II působením karbonyldiimidazolu (L=l-imidazolyl, Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351 až 367 (1962), smíšené anhydridy obecného vzorce Π s CI-COOC2H5 nebo s tosylchloridem v přítomnosti triethylaminu v inertním rozpouštědle. Nebo může být aktivace karboxylových kyselin provedena dicyklohexylkarbodiimidem nebo 0-(kyano(ethoxykarbonyl)methylen)amino)1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluorborátem („TOTU“) (Proceedings of the 21.European Peptide Symposium, Peptides 1990, vydavatelé E. Giralt a D. Andreu, Escom, Leiden, 1991). V J. March, Advanced Organic Chemistry, třetí vydání (John Wiley a synové, 1985), str.350 je uvedena s citací odkazové literatury řada vhodných metod pro výrobu aktivovaných derivátů karboxylové kyseliny obecného vzorce Π.

Reakce aktivovaného derivátu karboxylové kyseliny obecného vzorce Π s guanidinem probíhá o sobě známým způsobem v protickém nebo aprotickém, polárním ale inertním organickém rozpouštědle. Přitom se při reakci methylesteru kyseliny naftoové obecného vzorce Π, ve kterém L znamená OMe, s guanidinem osvědčil methanol, izopropanol nebo tetrahydrofuran při 20 °C až při teplotě varu těchto rozpouštědel. U většiny reakcí sloučenin obecného vzorce Π s guanidinem bez obsahu soli se pracovalo s výhodou v aprotických inertních rozpouštědlech, jako v tetrahydrofuranu, dimethoxyethanu, dioxanu. Při reakci sloučeniny obecného vzorce Π s guanidinem může být ale také použita jako rozpouštědlo voda při současném použití báze, například hydroxidu sodného.

Když L znamená atom chloru, pracuje se s výhodou s přídavkem sloučeniny vázající kyselinu, například ve formě přebytečného guanidinu k vázání kyseliny halogenvodíkové.

Část výchozích derivátů kyseliny benzoové obecného vzorce Π je známá a je popsána v literatuře. Neznámé sloučeniny obecného vzorce Π mohou být vyrobeny metodami známými z literatury. Získané benzoové kyseliny se převedou některou z popsaných variant postupu na sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu.

Zavedení některých substituentů do polohy 2, 3, 4 a 5 se daří z literatury známými metodami palladiem zprostředkované reakce arylhalogenidů, popřípadě aryltriflátů, například s organostannany, s organickými kyselinami boru nebo s organoborany, s organickými sloučeninami mědi, popřípadě s organickými sloučeninami zinku.

Benzoylguanidiny obecného vzorce I jsou obecně slabé báze a jsou schopny vázat kyseliny za tvorby solí. Jako adiční soli s kyselinami přicházejí v úvahu soli všech farmakologicky přijatelných kyselin, například halogenidy, zejména hydrochloridy, laktáty, sulfáty, citráty, tartráty, acetáty, fosfáty, methylsulfonáty, p-toluensulfonáty.

Sloučeniny obecného vzorce I jsou substituované acylguanidiny.

Z EP-OS 640 588 A 1 jsou známé benzoylguanidiny podobné struktury, které však neobsahují žádnou alkylsulfonylovou nebo alkylsulfamoylovou skupinu, které sloučeniny podle vynálezu vždy obsahují.

EP-OS 699 660 se týká orthosubstituovaných benzoylguanidinů, které však neobsahují hydroxylové skupiny podle vynálezu v substituentech R² nebo R³.

-7CZ 291848 B6

Starší německá přihláška 196 08 162.9 (HOE 96/042) navrhuje také orthosubstituované benzoylguanidiny, které však v žádném případě neobsahují alkylsulfonylovou skupinu.

Oproti známým sloučeninám se sloučeniny podle vynálezu vyznačují vysokou účinnosti pří inhibici výměny Na⁺/H⁺, spojenou s velmi dobrou rozpustností ve vodě.

Nemají podobně jako známé sloučeniny žádné nežádoucí a nevýhodné salidiuretické vlastnosti, ale mají velmi dobré antiaiytmické vlastnosti, které jsou například důležité pro léčbu nemocí, které jsou způsobeny nedostatkem kyslíku. Tyto sloučeniny jsou v důsledku svých farmakologických vlastností neobyčejně vhodné jako antiarytmická léčiva s kardioprotektivní komponentou k profylaxi a k léčbě infarktu, jakož i k léčbě angíny pectoris, přičemž také potlačují nebo silně preventivně omezují patofyziologické pochody při vzniku ischemicky vyvolaných srdečních arytmií. Pro své ochranné účinky proti patologickým hypoxickým a ischemickým situacím mohou být sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu použity v důsledku inhibice buněčného výměnného mechanizmu Na⁺/H⁺ jako léčivo k léčbě všech akutních nebo chronických, ischemií vyvolaných poškozením nebo tím primárně nebo sekundárně vyvolaných nemocí. To se týká jejich použití jako léčiva při operačních výkonech, například při transplantacích orgánů, přičemž tyto sloučeniny mohou být použity jak pro ochranu orgánů v dárci před a během odběru, k ochraně odebraných orgánů, například při jejich přípravě nebo uložení ve fyziologických lázních, jakož i při přenosu do organizmu příjemce. Tyto sloučeniny jsou rovněž cenná, ochranně působící léčiva při provádění angioplastických operačních výkonů, například na srdci, jakož i na periferních cévách. Vzhledem ke svému ochrannému působení proti ischemicky vyvolaným poškozením jsou tyto sloučeniny vhodné jako léčiva k léčbě ischemií nervového systému, zejména centrálního nervového systému, přičemž jsou například vhodné k léčbě náhlé mozkové příhody nebo edému mozku. Mimo to se sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu hodí též k léčbě různých forem šoku, například alergického, kardiogenního, hypovolemického nebo bakteriálního.

Kromě toho se sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu vyznačují silně inhibičním účinkem na proliferaci buněk, například na proliferaci fibroblastových buněk a proliferaci buněk hladkých svalů cév. Proto přicházejí sloučeniny obecného vzorce I v úvahu jako cenná léčiva pro nemoci, u kterých představuje proliferace buněk primární nebo sekundární příčinu a mohou být proto použity jako antiaterosklerotika, prostředky proti pozdním komplikacím diabetů, onemocněním rakovinou, fibrotickým onemocněním, jako je fibróza plic, fibróza jater nebo fibróza ledvin, proti hypertrofii orgánů a hyperplazii orgánů, zejména hyperplazii prostaty, popřípadě hypertrofii prostaty.

Sloučeniny podle vynálezu jsou účinné inhibitory buněčného antiporteru natrium-protony (Na⁺/H⁺-exchanger), kteiý je u celé řady nemocí (esenciální hypertonie, ateroskleróza, diabetes atd.) zvýšen i v takových buňkách, které jsou snadno přístupné měření, jako například v erytrocytech, trombocytech nebo leukocytech. Sloučeniny podle vynálezu se proto hodí jako vynikající a jednoduché vědecké pomůcky, například při svém použití jako diagnostický prostředek ke stanovení a rozlišení určitých forem hypertonie, ale také aterosklerózy, diabetů, proliferativních onemocnění atd. Kromě toho se sloučeniny obecného vzorce I hodí pro preventivní léčbu k zamezení vzniku vysokého krevního tlaku, například esenciální hypertonie.

Bylo kromě toho zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce I příznivě ovlivňují lipoproteiny v séru. Je všeobecně známo, že pro vznik ateriosklerotických změn cév, zejména koronárního onemocnění srdce, představují příliš vysoké hodnoty krevního tuku, tak zvané hyperlipoproteinémie, závažný rizikový faktor. Pro profylaxi a regresi aterosklerotických změn má proto mimořádný význam snížení zvýšených lipoproteinů v séru. Vedle snížení celkového cholesterolu v séru se přisuzuje zvláštní význam snížení podílu specifických aterogenních lipidových frakcí tohoto celkového cholesterolu, zejména lipoproteinů o nízké denzitě (low density lipoproteines - LDL) a lipoproteinů o velmi nízké denzitě (very low density lipoproteines - VLDL), protože tyto lipidové frakce představují aterogenní rizikový faktor. Naproti tomu se lipoproteinům

-8CZ 291848 B6 o vysoké denzitě (high density) připisuje ochranná funkce proti koronárnímu onemocnění srdce. Vzhledem k tomu by měla hypolipidemika být schopna snižovat nejen celkový cholesterol nýbrž zejména frakce VLDL a LDL cholesterolu v séru. Nyní bylo nalezeno, že sloučeniny obecného vzorce I mají cenné, terapeuticky využitelné vlastnosti, pokud se týká ovlivnění hladiny lipidů v séru. Tak například snižují významně zvýšené koncentrace LDL a VLDL, jaké je možno například pozorovat v důsledku zvýšeného dietetického příjmu stravy bohaté na cholesterol a lipidy nebo při patologických změnách látkové výměny, například při geneticky podmíněných hyperlipidémiích. Mohou být proto použity k profylaxi a regresi aterosklerotických změn tím, že vylučují kauzální rizikový faktor. Ktomu se počítají nejen primární hyperlipidémie, ale také některé sekundární hyperlipidémie, jaké se vyskytují např. při diabetů. Kromě toho vedou sloučeniny obecného vzorce I k zřetelné redukci infarktů vyvolaných anomáliemi ve výměně látkové a zejména k významnému zmenšení rozsahu vyvolaného infarktu a jeho stupně závažnosti. Dále vedou sloučeniny obecného vzorce I k účinné ochraně proti poškozením v důsledku poškození endotelu vyvolaného anomáliemi látkové výměny. Vzhledem k této ochraně cév proti syndromu endoteliální dysfunkce jsou sloučeniny obecného vzorce I cennými léčivy pro prevenci a léčbu koronárních cévních spasmů, aterogeneze a aterosklerózy, hypertrofie levé komory a dilační kardiomyopatie, jakož i trombotických onemocnění.

Uvedené sloučeniny se proto s výhodou používají k výrobě léčiva pro léčbu hypercholesterolémie, k výrobě léčiva pro prevenci aterogeneze, k výrobě léčiva pro prevenci a léčbu aterosklerózy, k výrobě léčiva pro prevenci a léčbu nemocí, které jsou vyvolány zvýšenou hladinou cholesterolu, k výrobě léčiva pro prevenci a léčbu nemocí vyvolaných endoteliální dysfunkcí, k výrobě léčiva pro prevenci a léčbu hypertonie vyvolané aterosklerózou, k výrobě léčiva pro prevenci a léčbu aterosklerózou vyvolaných trombóz, k výrobě pro prevenci a léčbu ischemických poškození vyvolaných hypercholesterolémií a endoteliální dysfůnkcí, jakož i postischemických reperfuzních poškození, k výrobě léčiva pro prevenci a léčbu kardiálních hypertrofií a kardiomyopatií vyvolaných hypercholesterolémií a endoteliální dysfunkcí, k výrobě léčiva pro prevenci a léčbu koronárních cévních spasmů a infarktu maokardu vyvolaných hypercholesterolémií a endoteliální dysfunkcí, k výrobě léčiva pro léčbu uvedených nemocí v kombinaci s látkami snižujícími krevní tlak, s výhodou s inhibitory ACE (Angiotensis Converting Enzyme) a antagonisty receptoru angiotenzinu, přičemž kombinace inhibitoru NHE obecného vzorce i s účinnou látkou snižující hladinu tuku v krvi, s výhodou s inhibitorem reduktázy HMG-CoA (například s lovastatinem nebo pravastatinem), přičemž tento má hypolipidemický účinek a tím zvyšuje hypolipidemické vlastnosti inhibitoru NHE obecného vzorce I, je zvláště příznivá kombinace se zesíleným účinkem a nižším použitím účinné látky.

Do rozsahu vynálezu tedy spadá také použití inhibitorů výměny natria a protonů obecného vzorce I jako léčiva ke snížení zvýšené hladiny krevního tuku, jakož i kombinace inhibitorů výměny natria a protonů s léčivy snižujícími krevní tlak nebo s léčivy působícími hypolipidemicky.

Léčiva, která obsahují sloučeninu obecného vzorce I, se přitom mohou aplikovat orálně, parenterálně, intravenózně, rektálně nebo inhalačně, přičemž nej výhodnější forma aplikace je závislá na klinickém obraze choroby. Sloučeniny obecného vzorce I se přitom mohou používat samotné nebo společně s pomocnými galenickými látkami, a sice jak ve veterinární, tak i v humánní medicíně.

Jako pomocné látky jsou vhodné pro žádané formy léčiv, je odborníkovi na základě jeho odborných znalostí běžně známé. Vedle rozpouštědel, gelotvbmých látek, základů pro čípky, pomocných látek pro tablety a jiných nosičů účinných látek mohou být použity například antioxidační látky, dispergátory, emulgátory, odpěňovače, chuťové korigencie, konzervační prostředky, látky zprostředkující rozpouštění nebo barviva.

Pro orální aplikační formu se účinné sloučeniny smísí s přídavnými látkami k tomuto účelu vhodnými, jako například s nosiči, stabilizátory nebo inertními ředidly, a obvyklými metodami se

-9CZ 291848 B6 zpracují na vhodné aplikační formy, jako jsou tablety, dražé, tobolky, vodné, alkoholické nebo olejové roztoky. Jako inertní nosiče se mohou používat například arabská guma, oxid hořečnatý, uhličitan hořečnatý, fosforečnan draselný, mléčný cukr, glukóza nebo škrob, zejména kukuřičný škrob. Přitom může přípravek být ve formě suchého nebo též vlhkého granulátu. Jako olejové nosiče nebo rozpouštědla přicházejí například v úvahu rostlinné nebo živočišné oleje, jako slunečnicový olej nebo rybí tuk.

Pro subkutánní nebo intravenózní aplikaci se účinné sloučeniny, popřípadě společně s látkami k tomuto účelu obvyklými, jako jsou látky zprostředkující rozpouštění nebo další pomocné látky, rozpustí, suspendují nebo zemulgují. Jako rozpouštědla přicházejí v úvahu například voda, fyziologický roztok nebo alkoholy, například ethanol, propanol, glycerin, kromě toho také roztoky cukrů, například roztoky glukózy nebo mannitolu, nebo také směs různých uvedených rozpouštědel.

Jako farmaceutické přípravky pro aplikaci ve formě aerosolů nebo sprejů jsou vhodné například roztoky, suspenze nebo emulze účinné látky obecného vzorce I ve farmaceuticky nezávadném rozpouštědle, zejména v ethanolu nebo ve vodě, nebo ve směsi těchto rozpouštědel.

Přípravek může podle potřeby obsahovat ještě jiné farmaceutické pomocné látky, jako jsou tenzidy, emulgátory nebo stabilizátory, jakož i nosný plyn. Takový přípravek obsahuje účinnou látku obvykle v koncentraci asi 0,1 až 10, zejména asi 0,3 až 3 % hmotnostní.

Dávkování účinné látky obecného vzorce I, která má být aplikována, a četnost aplikace závisí od účinnosti a délky účinku použitých sloučenin, jakož i od druhu a závažnosti nemoci, která je léčena a od pohlaví, stáří, hmotnosti a individuální vnímavosti léčeného savce.

V průměru činí denní dávka sloučeniny obecného vzorce u pacienta o hmotnosti přibližně 75 kg nejméně 0,001 mg/kg, s výhodou 0,01 mg/kg, až nejvýše 10 mg/kg, s výhodou 1 mg/kg tělesné hmotnosti. V případě akutního vypuknutí nemoci, například bezprostředně po vzniku infarktu myokardu, může být zapotřebí i vyšší a především častější dávkování, například až do 4 jednotlivých dávek za den. Zejména při intravenózním použití, například u pacienta s infarktem myokardu na jednotce intenzivní péče, může být zapotřebí až 200 mg za den.

Příklady provedení vynálezu

Obecný předpis pro výrobu benzoylguanidinů obecného vzorce I

Varianta A:

z benzoových kyselin obecného vzorce Π, ve kterém L je hydroxylová skupina

V bezvodém tetrahydrofuranu (5 ml/mmol) se rozpustí, popřípadě se suspenduje 1 ekvivalent derivátu kyseliny benzoové obecného vzorce Π a pak se přidá 1,1 ekvivalentu karbonyldiimidazolu. Míchá se přes 2 hodiny při teplotě místnosti, načež se vnese do reakčního roztoku 5 ekvivalentů guanidinu. Míchá se přes noc a pak se tetrahydrofuran oddestiluje za sníženého tlaku v rotační odparce, smísí se s vodou, pH se upraví 2N HC1 na hodnotu 6 až 7 a odpovídající benzoylguanidin obecného vzorce I se odfiltruje. Takto získané benzoylguanidiny mohou být převedeny působením vodné, methanolické nebo etherické kyseliny solné nebo jiných farmakologicky přijatelných kyselin na odpovídající soli.

-10CZ 291848 B6

Obecný předpis pro výrobu benzoylguanidinů obecného vzorce I

Varianta B:

z alkylesterů benzoové kyseliny obecného vzorce Π, ve kterém L znamená O-alkylovou skupinu ekvivalent alkylesterů benzoové kyseliny obecného vzorce Π a 5 ekvivalentů guanidinu (volné báze) se rozpustí v izopropanolu nebo se suspenduje v tetrahydrofuranu a zahřívá se k varu až do úplného zreagování za kontroly chromatografii na tenké vrstvě (typická doba reakce 2 až 5 hodin). Rozpouštědlo se oddestiluje v rotační odparce za sníženého tlaku, vyjme se do ethylacetátu a promyje se třikrát roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vysuší se nad síranem sodným, rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu a chromatografú je se na silikagelu s vhodným elučním činidlem, například se směsí ethylacetátu a methylalkoholu v poměru 5:1.

(Tvorba soli viz varianta A)

Příklad 1

2-chlor-3-( 1 '-hydroxy-2 '-propyl)-5-methylsulfonylbenzoy lguanidin bezbarvé krystaly, teplota tání 211 °C za rozkladu.

Syntézní cesta:

a) methylester kyseliny 2-chlor-3-jod-5-methylsulfonylbenzoové z methylesteru kyseliny 2-chlor-5-methylsulfonylbenzoové Olahovou jodací s 1 ekvivalentem N-jod-sukcinimidu v 5 ekvivalentech trifluormethansulfonové kyseliny při teplotě místnosti po dobu 24 hodin, bezbarvé krystaly, teplota tání 155 až 158 °C,

b) methylester kyseliny 2-chlor-3-izopropylen-5-methylsulfonylbenzoové z methylesteru 2-chlor-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny reakcí s 1,5 ekvivalentu isopropenylzinkchloridu v tetrahydrofuranu pod zpětným chladičem za přítomnosti katalytických množství octanu palladnatého a jodidu měďného, zpracováním vodou, extrakcí ethylacetátem a následující sloupovou chromatografii na silikagelu se směsí ethylacetátu a n-heptanu v poměru 3 : 7.

bezbarvý olej, . hmotnostní spektrum: ^+11 = 289,

c) 2-chlor-3-( 1 '-hydroxy-2 '-propyl)-5-methylsulfonylbenzoová kyselina hydroborací methylesteru kyseliny 2-chlor-3-isopropenyl-5-methylsulfonylbenzoové komplexem boranu a tetrahydrofuranu v tetrahydrofuranu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin, bezbarvé krystaly, teplota tání 175 až 177 °C,

-11 CZ 291848 B6

d) methylester kyseliny 2-chlor-3-( 1 '-hydroxy-2 '-propyI-5-sulfonylbenzoové z c) esterifikací 3 ekvivalenty methyljodidu v přítomnosti uhličitanu draselného v N,N-dimethylformamidu při teplotě místnosti po dobu 3 hodin, zpracování vodou, nažloutlý olej, Μ⁴ + H = 307,

e) 2-chlor-3-( 1 '-hydroxy-2 '-propyl)-5-methylsulfonylbenzoylguanidin z d) podle obecného předpisu, varianta B.

Příklad 2

2-chlor-3-( 1 '-hydroxy-2 -propyl)-5-methylsulfonylbenzoylguanidin bezbarvé krystaly, teplota tání 179 až 180 °C za rozkladu.

Syntézní cesta:

a) 2-methoxy-5-methylsulfonylbenzoová kyselina z methylesteru kyseliny 2-chlor-5-methylsulfonylbenzoové s 10 ekvivalenty methanolátu sodného v přítomnosti chloridu měďnatého v methanolu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin, nažloutlý pevný produkt, teplota tání 190 až 192 °C,

b) 2-methoxy-3-jod-5-methylsulfonylbenzoová kyselina z 2-methoxy-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny Olahovou jodací s 1 ekvivalentem N-jodsukcinimidu v 5 ekvivalentech trifluormethansulfonové kyseliny při teplotě místnosti po dobu 24 hodin, bezbarvé krystaly, teplota tání 205 až 207 °C,

c) methylester 2-methoxy-3-jod-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny z b) esterifikací přebytkem chlorovodíku v methanolu při teplotě místnosti po dobu 24 hodin, zpracování vodou, bezbarvá pevná látka, teplota tání 140 °C,

d) methylester 2-methoxy-izopropenyl-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny z methylesteru 2-methoxy-3-jod-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny analogicky s postupem lb), bezbarvý olej, M⁺ + H = 285,

-12CZ 291848 B6

e) 2-methoxy-3-( 1 '-hydroxy-2 '-propyl)-5-methylsulfonylbenzoová kyselina z d) analogicky s postupem 1 c), bezbarvý pevný produkt, amorfní, Μ* + H = 289,

f) methylester 2-methoxy-3-( 1 '-hydroxy-2 '-propyl)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny esterifikací s 3 ekvivalenty methyljodidu uhličitanu draselného v dimethylformamidu při teplotě místnosti po dobu 3 hodin, zpracování vodou, světležlutý olej, Mf + H = 303,

g) 2-methoxy-3-( 1 '-hydroxy-2 '-propyl)-5-methylsulfony lbenzoylguanidin z 2 f) podle obecného předpisu, varianta B.

Příklad 3

2-methyl-3-( 1 '-hydroxy-2 '-propyl)-5-methylsulfonylbenzoylguanidin bezbarvé krystaly, teplota tání 208 až 209 °C za rozkladu.

Syntézní cesta:

a) methylester 2-methyl-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny z methylesteru 2-chlor-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny reakcí s 2 ekvivalenty methylzinkchloridu ve směsi tetrahydrofuranu a Ν,Ν-dimethylformamidu v přítomnosti katalytického množství octanu palladnatého, trifenylfosfinu a jodidu měďného, zpracování vodou, extrakce ethylacetátem a následující sloupová chromatografie na silikagelu se směsí ethylacetátu a nheptanu v poměru 3 : 7, bezbarvé kiystaly, teplota tání 95 až 96 °C,

b) methylester 2-methyl-3-jod-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny z methylesteru 2-methyl-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny (Dlahovou jodací s 1 ekvivalentem N-jod-sukcinimidu v 5 ekvivalentech trifluormethansulfonové kyseliny při teplotě místnosti po dobu 24 hodin, bezbarvé kiystaly, teplota tání 137 až 138 °C,

c) methylester 2-methyl-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny z methylester 2-methyl-3-jod-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny reakcí s 1,5 ekvivalentu isopropenylzinkchloridu v tetrahydrofuranu pod zpětným chladičem za přítomnosti katalytických

-13CZ 291848 B6 množství octanu palladnatého, trifenylfosfínu a jodidu měďného, zpracováním vodou, extrakcí ethylacetátem a následující sloupovou chromatografií na silikagelu s použitím směsi ethylacetátu a n-heptanu v poměru 3 : 7, bezbarvý olej, Μ*+H = 269,

d) 2-methyl-3-( 1 '-hydroxy-2 '-propyl)-5-methylsulfonylbenzoová kyselina hydroborací methylesteru 2-methyl-3-izopropenyl-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny komplexem boranu s tetrahydrofúranem v tetrahydrofuranu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin, amorfní pevný produkt, ^ + 11 = 273,

e) methylester 2-methyl-3-( 1 '-hydroxy-2 '-propyl)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny esterifikací s 3 ekvivalenty methyljodidu v přítomnosti uhličitanu draselného v Ν,Ν-dimethylformamidu při teplotě místnosti po dobu 3 hodin, zpracováním vodou, světležlutý olej, M⁺ + H = 287,

f) 2-methyI-3-( 1 '-hydroxy-2 '-propyl)-5-methylsulfonylbenzoylguanidin z e) podle obecného předpisu, varianta B.

Farmakologické údaje:

Inhibitoiy exchangeru Na⁺/H⁺ králičích erytrocytů:

Bílí novozélandští králíci (lnová) dostali po dobu šesti týdnů standardní stravu s 2 % cholesterolu, aby se aktivovala výměna NaTíT a tak se mohl stanovit plamenným fotometrem influx Na⁺do erytrocytů cestou výměny Na⁺/H⁺. Z ušních tepen byla odebrána krev, které bylo dodáno 25 IU/ml kaliumheparinu, aby se stala nesrážlivou. Část každého vzorku byla použita k dvojnásobnému stanovení hematokritu odstředěním. Alikvotní podíly vždy po 100 μΐ sloužily k měření výchozího obsahu Na⁺ v erytrocytech.

Aby byl stanoven influx natria citlivý na amilorid, bylo inkubováno při pH 7,4 a 37 °C 100 μΐ každého vzorku krve vždy v 5 ml hyperosmolámího média na bázi soli a sacharózy, obsahujícího 140 mmol/1 NACI, 3 mmol/1 KC1, 150 mmol/1 sacharózy, 0,1 mmol/1 ouabainu, 20 mmol/1 trishydroxymethylaminomethanu. Erytrocyty se pak promyly třikrát ledovým roztokem 112 mmol/1 chloridu hořečnatého a 0,1 mmol/1 oubainu a hemolyzovaly se v 2,0 ml destilované vody. Vnitrobuněčný obsah sodíku byl stanoven plamenným fotometrem.

Netto influx Na⁺ byl vypočten z rozdílu mezi výchozími hodnotami natria a obsahem natria v erytrocytech po inkubaci. Influx natria, který může inhibovat amilorid, vyšel z rozdílu obsahu natria v erytrocytech po inkubaci snebo bez 3 x 10^* mol/1 amiloridu. Tímto způsobem bylo postupováno také se sloučeninami podle vynálezu.

Výsledky

Inhibice exchangeru NaTřT:

Sloučeniny všech příkladů mají hodnoty IC₅o nižší než 10 pmol.

Claims

PATENTOVÉ

NÁROKY

1. Benzoylguanidiny obecného vzorce I nh₂ ve kterém znamenají

R¹ R¹³-SO_m nebo R¹⁴R¹⁵N-SO2-, m číslo 1 nebo 2,

R¹³ alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, perfluoralkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku nebo -C_nH_2nR¹⁶, n nulu, číslo 1,2, 3, nebo 4, r!6 cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5, 6, 7, nebo 8 atomů uhlíku, fenylovou skupinu, bifenylylovou skupinu nebo naftylovou skupinu, přičemž fenylová skupina, bifenylylová skupina a naftylová skupina nejsou substituované nebojsou substituované 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu a skupinu NR²⁵R²⁶,

R²⁵ a R²⁶ nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, nebo 4 atomy uhlíku nebo perfluoralkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, nebo 4 atomy uhlíku

R¹⁴ atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, nebo 8 atomů uhlíku, perfluoralkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 3, 4, 5, 6, 7, nebo 8 atomů uhlíku nebo skupinu -CnH_2nR²⁷, n nulu, číslo 1, 2, 3, nebo 4,

R²⁷ cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, fenylovou skupinu, bifenylovou skupinu nebo naftylovou skupinu, přičemž fenylová skupina, bifenylylová skupina a naftylová skupina jsou nesubstituované nebo substituované 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu methoxyskupinu a skupinu NR²⁸R²⁹,

R²⁸aR²⁹ nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, nebo 4 atomy uhlíku nebo perfluoralkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, nebo 4 atomy uhlíku,

R¹⁵ atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, nebo 4 atomy uhlíku nebo, perfluoralkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, nebo 4 atomy uhlíku nebo

R¹⁴aR¹⁵ dohromady 4 nebo 5 methylenových skupin, z nichž jedna methylová skupina může být nahrazena atomem kyslíku, atomem síry, imunoskupinou, skupinou N-CH₃ nebo Nbenzylovou skupinou, jeden ze substituentů R² a R³ atom vodíku, a zbývající ze substituentů R² a R³

-CHR^3OR³¹,

R³⁰

- (CH₂)_g - (CHOH)_h- (CH₂)í - (CHOH)_k - R³² nebo

- (CH₂)_g - O - (CH₂ - CH₂O)h - R²⁴,

R²⁴aR³² nezávisle na sobě atom vodíku nebo methylovou skupinu, g,h, i jsou stejné nebo rozdílné a znamenají nulu, číslo 1, 2, 3 nebo 4,

-16CZ 291848 B6 k číslo 1,2, 3 nebo 4, nebo zbývající ze substituentů R² a R³

- C(OH)R³³R³⁴

R³¹ ,R³³ a R³⁴ jsou stejné nebo rozdílné a znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo

R³³ a R³⁴ dohromady cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku, nebo

R³³

-ch₂oh,

R⁴ alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1, 2,3 nebo 4 atomy uhlíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, kyanoskupinu, skupinu - (CH₂)_n - (CF₂)₀ - CF₃, n nulu nebo číslo 1, o nulu, číslo 1 nebo 2, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
2. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém znamenají

R¹ R¹³-SO² nebo R¹⁴R¹⁵N-SO₂_,

R¹³ alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, perfluoralkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo skupinu -C_nH_{2 n}-R¹⁶, n nulu, číslo 1, 2, 3 nebo 4,

R¹⁶ cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku nebo fenylovou skupinu, bifenylovou skupinu nebo nafitylovou skupinu, přičemž fenylová skupina, bifenylylová skupina a naftylová skupina jsou nesubstituované nebo substituované 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny

-17CZ 291848 B6 sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, trifluormethylové skupiny, methylové skupiny nebo methoxyskupiny,

R¹⁴ atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, perfluoralkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo skupinu -C_nH_2nR²⁷, n nulu, číslo 1,2,3, nebo 4, cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, fenylovou skupinu, bifenylovou skupinu nebo naftylovou skupinu, přičemž fenylová skupina, bifenylylová skupina a naftylová skupina jsou nesubstituované nebo substituované 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu nebo methoxyskupinu,

R¹⁵ atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, nebo 4 atomy uhlíku nebo perfluoralkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, nebo 4 atomy uhlíku nebo

R¹⁴aR¹⁵ dohromady 4 nebo 5 methylenových skupin, z nichž jedna methylová skupina může být nahrazena atomem kyslíku, atomem súy, imunoskupinou, skupinou N-CH₃ nebo Nbenzylovou skupinou, jeden ze substituentů R² a R³ atom vodíku, a zbývající ze substituentů R² a R³

-CHR³⁰R³¹,

R³⁰

- (CH₂)_g - (CHOH)_h- (CH₂)í - (CHOH)_k - R³² nebo

- (CH₂)_g - O - (CH₂ - CH₂O)_h - R²⁴,

R²⁴aR³² nezávisle na sobě atom vodíku nebo methylovou skupinu, g,h, i jsou stejné nebo rozdílné a znamenají nulu, číslo 1 nebo 2,

-18CZ 291848 B6 k číslo 1 nebo 2, nebo zbývající ze substituentů R² a R³

-C(OH)R³³R³⁴

R³³aR³⁴ jsou stejné nebo rozdílné a znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo

R³³aR³⁴ dohromady cykloalkylovou skupinu obsahující 3,4, 5 nebo 6 atomů uhlíku, nebo

R³³ -CH₂OH

R⁴ alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, atom fluoru, atom chloru, kyanoskupinu, skupinu nebo skupinu (CF₂)_O-CF₃, o nulu, číslo 1 nebo 2.
3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, ve kterém znamenají

R¹ r^I3-so₂,

R¹³ alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, jeden ze substituentů R² a R³ atom vodíku a zbývající ze substituentů R² a R³

- C(OH)(CH₃) - CH₂OH, - CH(CH₃) - CH₂OH nebo C (OH)(CH₃)₂,

R⁴ alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, atom fluoru, atom chloru, kyanoskupinu nebo trifluormethylovou skupinu.

-19CZ 291848 B6
4. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1,vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce Π ve kterém mají R¹ až R⁴ shora uvedený význam a L znamená lehce nukleofilně substituovatelnou odstupující skupinu, nechá reagovat s guanidinem.
5. Použití sloučeniny podle nároku 1 k výrobě léčiva pro léčbu nebo profylaxi nemocí způsobených ischemickými stavy.
6. Sloučenina podle nároku 1 pro použití jako léčivo pro léčbu nebo profylaxi nemocí způsobených ischemickými stavy.
7. Použití sloučeniny podle nároku 1 k výrobě léčiva pro léčbu nebo profylaxi infarktu myokardu a arytmií.
8. Použití sloučeniny podle nároku 1 k výrobě léčiva a k léčbě nebo profylaxi angíny pectoris.
9. Použití sloučeniny podle nároku 1 k výrobě léčiva pro léčbu nebo profylaxi ischemických stavů srdce.
10. Použití sloučeniny podle nároku 1 k výrobě léčiva pro léčbu nebo profylaxi ischemických stavů periferního a centrálního nervového systému a náhlé mozkové příhody.
11. Použití sloučeniny podle nároku 1 k výrobě léčiva pro léčbu a profylaxi ischemických stavů periferních orgánů a končetin.
12. Použití sloučeniny podle nároku 1 k výrobě léčiva pro léčbu stavů šoku.
13. Použití sloučeniny podle nároku 1 k výrobě léčiva. Platí pro použití při chirurgických operacích a transplantací orgánů.
14. Použití sloučeniny podle nároku 1 k výrobě prostředku pro konzervování a uložení transplantátů pro chirurgické výkony.
15. Použití sloučeniny podle nároku 1 k výrobě léčiva pro léčbu nemocí, u kterých představuje proliferace buněk primární nebo sekundární příčinu, a tím, její použití jako antiaterosklerotika, prostředku proti pozdním diabetickým komplikacím, proti rakovinovým onemocněním, fibrotickým onemocněním jako je fíbróza plic, fibróza jater nebo fibróza ledvin, proti hyperplazii prostaty·

-20CZ 291848 B6
16. Použití sloučeniny podle nároku 1 k výrobě prostředku k inhibici exchangeru Na⁺/H⁺, k diagnóze hypertonie a proliferativních onemocnění.
17. Použití sloučeniny podle nároku 1 k výrobě léčiva pro léčbu nebo profylaxi poruch výměny 5 tuků.
18. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství sloučeniny podle jednoho nebo více nároků 1 až 3.