PT814077E - Benzoilguanidinas processo para a sua preparacao e medicamentos que as contem - Google Patents

Description

I

Slk ou

DESCRIÇÃO "BENZOILGUANIDINAS, PROCESSO PARA A SUA PREPARAÇÃO E MEDICAMENTOS QUE AS CONTÊM"

A presente invenção refere-se a benzoilguanidinas de fórmula I

na qual: R(l) representa R(13)-S0,r. ou R (14) R (15) N-S02-; m representa 1 ou 2; R(13) representa alquilo com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, perfluoralquilo com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono ou -CnH2n-R (16) , n representa zero, 1, 2, 3 ou 4; R(16) representa cicloalquilo com 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, fenilo> bifenililo ou naftilo, em que fenilo, bifenililo e naftilo não estão substituídos, ou estão substituídos por 1 a 3 substituintes escolhidos do grupo que consiste em F, Cl, CF3, metilo, metoxi e NR(25)R(26); R (25) e R (26) 1 n independentemente um do outro representam hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono ou perfluoralquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono; R(14) representa hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, perfluoralquilo com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, alcenilo com 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, ou -CnH2n-R(27) , n representa zero, 1, 2, 3 ou 4; R(27) representa cicloalquilo com 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, fenilo, bifenililo ou naftilo, em que fenilo, bifenililo e naftilo não estão substituídos, ou estão substituídos por 1 a 3 substituintes escolhidos do grupo que consiste em F, Cl, CF3, metilo, metoxi e NR(28)R(29); R(28) e R(29) independentemente um do outro representam hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono ou perfluoralquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono; R(15) representa hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, ou perfluoralquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono; ou R(14) e R(15) em conjunto representam 4 ou 5 grupos metileno, dos quais um grupo CH2 pode estar substituído por oxigénio, enxofre, NH, N-CH3 ou N-benzilo; um dos substituintes R(2) e R(3) representa hidrogénio; e cada um dos outros substituintes R(2) e R(3) representam -CHR(30)R(31); R (30) representa -(CH2)g-(CHOH)h-(CH2)i-(CHOH)k-R (32) ou - (CH2) g-0- (CH2-CH20) h-R (24) ; 2 v r \l R(24) e R(32) independentemente um do outro representam hidrogénio ou metilo; g,h, i são iguais ou diferentes e representam zero, 1, 2, 3 ou 4; k representa 1, 2, 3 ou 4; ou o outro substituinte, em cada caso, R(2) e R(3) representa -C(OH)R(33)R(34); R(31), R(33) e R(34) são iguais ou diferentes e representam hidrogénio ou alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono ou R(33) e R(34) em conjunto representam cicloalquilo com 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono; ou R(33) representa -CH2OH; R(4) representa alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, alcoxi com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, F, Cl, Br, I, CN ou - (CH2) n- (CF2) c-CF3; n representa zero ou 1; o representa zero, 1 ou 2; assim como os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. São preferidos os compostos de fórmula I nos quais R(l) representa R(13)-S02 ou R (14) R (15) N-SO?-; R(13) representa alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, perfluoralquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, alcenilo com 3 ou 4 átomos de carbono ou -CnH2n-R(16), n representa zero, 1, 2, 3 ou 4; 3 r

R(16) representa cicloalquilo com 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, fenilo, bifenililo ou naftilo, em que fenilo, bifenililo e naftilo não estão substituídos, ou estão substituídos por 1 a 3 substituintes escolhidos do grupo que consiste em F, Cl, CF3, metilo ou metoxi; R(14) representa hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, perfluoralquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, alcenilo com 3 ou 4 átomos de carbono ou -CnH2n-R (27) , n representa zero, 1, 2, 3 ou 4; R(27) representa cicloalquilo com 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, fenilo, bifenililo ou naftilo, em que fenilo, bifenililo e naftilo não estão substituídos, ou estão substituídos por 1 a 3 substituintes escolhidos do grupo que consiste em F, Cl, CF3, metilo ou metoxi; R(15) representa hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono ou perfluoralquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono; R (14) e R(15) em conjunto representam 4 ou 5 grupos metileno, dos quais um grupo CH2 pode estar substituído por oxigénio, enxofre, NH, N-CH3 ou N-benzilo; um dos substituintes R(2) e R(3) representa hidrogénio; e cada um dos outros substituintes R(2) e R(3) representa -CHR(30)R(31); R (30) representa -(CH2)g-(CH0H) h-(CH2)i-(CH0H)k-R (32) ou - (CH2) g-0- (CH2-CH20) h-R (24 ) ; R(24) e R(32) 4 Γ

independentemente um do outro representam hidrogénio ou metilo; g,h, i são iguais ou diferentes e representam zero, 1 ou 2; k representa 1 ou 2; ou o outro substituinte, em cada caso, R(2) e R(3) representa -C(OH)R(33)R(34); R(33) e R(34) são iguais ou diferentes e representam hidrogénio ou alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono ou R(33) e R(34) em conjunto representam cicloalquilo com 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono; ou R(33) representa -CH2OH; R(4) representa alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, alcoxi com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, F, Cl, CN ou (CF2) o-CF3; o representa zero, 1 ou 2; assim como os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. São muito especialmente preferidos os compostos de fórmula I nos quais: R(l) representa R(13)-S02; R(13) representa alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono; um dos substituintes R(2) e R(3) representa hidrogénio; e o outro substituinte, em cada caso, R{2) e R(3) representa -C(OH) (CH3)-CH2OH, -CH (CH3)-CH2OH ou C(OH) (ch3)2; R(4) representa alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, alcoxi com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, F, Cl, CN ou -CF3; 5 assim como os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Por heteroarilo com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono entendem-se radicais que são derivados de fenilo ou naftilo, nos quais um ou vários grupos CH estão substituídos por N e/ou nos quais pelo menos dois grupos CH adjacentes estão substituídos por enxofre, NH ou oxigénio (através da formação de um anel aromático de 5 membros) . Além disso, um ou ambos os átomos do ponto de condensação podem também ser átomos de azoto de radicais bicíclicos (como em indolizinilo). Como radicais heteroarilo com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9 átomos de carbono são válidos em especial furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quina-zolinilo, cinolinilo.

Se um dos substituintes R(l) até R(4) contiver um ou vários centros de assimetria, estes podem ter então tanto a configuração S como também a configuração R. Os compostos podem ocorrer como isómeros ópticos, como diastereómeros, como racematos ou como misturas dos mesmos.

Os radicais alquilo descritos podem ocorrer tanto com cadeia linear como também ramificada.

A presente invenção refere-se também a um processo para a preparação de um composto de fórmula I, o qual é caracterizado pelo facto de se fazer reagir com guanidina um composto de fórmula II

V

R(1)

na qual R(l) até R(4) possuem os significados indicados e L representa um grupo dissociável facilmente substituível por substituição nucleófila.

Os derivados de ácido activados de fórmula II, na qual L representa um grupo alcoxi, de preferência um grupo metoxi, um grupo fenoxi, feniltio, metiltio, 2-piridiltio, um heterociclo azotado, de preferência 1-imidazolilo, são obtidos de modo vantajoso, de forma conhecida por si, a partir dos cloretos de carboxilo (fórmula II, L = Cl) que estão na sua origem, que, por sua vez, podem ser preparados, também segundo uma via conhecida por si, a partir dos ácidos carboxílicos (fórmula II, L = OH) que estão na sua origem, por exemplo, com cloreto de tionilo.

Além dos cloretos de carboxilo de fórmula II (L = Cl), podem também ser preparados outros derivados activados de ácido de fórmula II, de forma conhecida por si, directamente a partir dos derivados de ácido benzóico (fórmula II, L = OH) que estão na sua origem, como por exemplo, o éster metilico de fórmula II com L = OCH3, por tratamento com HC1 gasoso em metanol, as imidazolidas de fórmula II por tratamento com carbonildiimidazol [L = 1-imidazolilo, Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351-367 (1962)], os anidridos mistos II com Cl-COOC2H5 ou com cloreto de tosilo na presença de trietilamina num dissolvente inerte. A activação de ácidos benzóicos também pode ser realizada com diciclohexil-carbo-diimida (DCC) ou com 7 t jp Lc tetraflúor-borato de O-[(ciano-(etoxi-carbonil)-metileno)-amino]-1/1,3,3-tetrametil-urónio ("TOTU") [Proceedings of the 21— European Peptide Symposium, Peptides 1990, Editors E. Giralt and D. Andreu, Escom, Leiden, 1991]. É apresentada uma série de métodos apropriados para a preparação de derivados activados de ácido carboxilico, de fórmula II, com as indicações das fontes da literatura, em J. March, Advanced Organic Chemistry, Third Edition (John Wiley & Sons, 1985), página 350. A reacção de um derivado activado de ácido carboxilico de fórmula II com a guanidina é realizada de forma conhecida por si num dissolvente orgânico prótico ou aprótico, polar, mas inerte. Nestas condições revelaram-se como dissolventes apropriados para a reacção dos benzoatos de metilo (II, L = OMe) com a guanidina o metanol, isopropanol ou THF, desde 20°C até à temperatura de ebulição destes dissolventes. Na maior parte das reacções dos compostos II com a guanidina isenta de sais trabalhou-se vantajosamente em dissolventes inertes apróticos, como THF, dimetoxietano, ou dioxano. No entanto, na reacção do composto II com a guanidina a água também pode ser utilizada como dissolvente, mediante a utilização de uma base, como por exemplo, NaOH.

Se for L = Cl, trabalha-se de forma vantajosa mediante a adição de um agente de fixação de ácidos, por exemplo, na forma de um excesso de guanidina, para a ligação dos hidrácidos de halogéneo.

Uma parte dos derivados de ácido benzóico de fórmula II, que servem de composto de partida, é conhecida e está descrita na literatura. Os compostos de fórmula II não conhecidos podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos da literatura. Os ácidos benzóicos obtidos são levados a reagir aos compostos 8

V

I de acordo com a invenção de harmonia com uma das variantes do processo acima descritas. A introdução de alguns substituintes nas posições 2, 3, 4 e 5 é realizada por meio de métodos, conhecidos da literatura, de acoplamento cruzado, mediado por paládio, de halogenetos de arilo ou de triflatos de arilo, por exemplo, com organo-estananos, ácidos organo-bóricos ou organo-boranos, ou com compostos orgânicos de cobre ou de zinco.

As benzoilguanidinas I são em geral bases fracas e podem ligar-se a ácidos mediante a formação de sais. Como sais de adição de ácido interessam sais de todos os ácidos farmacolo-gicamente aceitáveis, por exemplo, halogenetos, em especial os cloridratos, lactatos, sulfatos, citratos, tartaratos, acetatos, fosfatos, metilsulfonatos ou p-tolueno-sulfonatos. Os compostos I são acilguanidinas substituídas. São conhecidas da Patente EP-OS 640 588 A 1 benzoilguanidinas de estrutura semelhante, as quais não possuem, no entanto, qualquer grupo alquilsulfonilo ou alquilsulfamoilo, que os compostos de acordo com a invenção todavia possuem. A Patente EP-OS 699 660 refere-se igualmente a benzoilguanidinas orto-substituídas que, no entanto, não possuem os grupos hidroxilo de acordo com a invenção nos substituintes R (2) ou R (3) . O antigo Pedido de Patente Alemã 196 08 162.9 (HOE 96/F 042) propõe também benzoilguanidinas orto-substituídas que não contêm, no entanto, em caso algum, um grupo alquilsulfonilo.

Em relação aos compostos conhecidos os compostos de acordo com a invenção são caracterizados por uma elevada eficácia na 9 Γ

t inibição das permutas Na+/H+, combinada com uma solubilidade em água muito boa.

Tal como os compostos conhecidos, também não têm qualquer acção salidiurética indesejável ou prejudicial, mas antes propriedades antiarritmicas muito boas, que são importantes, por exemplo, para o tratamento de doenças que surgem em casos de carência de oxigénio. Os compostos, como consequência das suas propriedades farmacológicas, são apropriados de forma excelente como medicamentos antiarritmicos com uma componente cardio-protectiva para a profilaxia de infartos e para o tratamento de infartos, assim como para o tratamento de angina pectoris, podendo também, preventivamente, inibir ou reduzir acentuadamente os processos patofisiológicos no caso da formação de lesões induzidas isquemicamente, em especial no caso de serem desencadeadas arritmias cardíacas induzidas isquemicamente. Devido às suas acções de protecção contra situações patológicas hipóxicas e isquémicas, os compostos de fórmula I de acordo com a invenção, na sequência da inibição do mecanismo celular de permutas Na+/H+, podem ser utilizados como medicamentos para o tratamento de todas as lesões agudas ou crónicas provocadas por isquémia, ou de doenças induzidas primária ou secundariamente desse modo. Isto refere-se à sua utilização como medicamentos para operações cirúrgicas, por exemplo, em transplantações de órgãos, podendo os compostos ser utilizados tanto para a protecção dos órgãos no doador, antes e durante a sua remoção, para a protecção dos órgãos retirados, por exemplo, no tratamento ou na sua conservação em banhos de fluidos fisiológicos, como também na transferência para o organismo destinatário. Os compostos são igualmente importantes medicamentos com acção protectiva na realização de operações cirúrgicas angioplásticas, por exemplo, no coração, bem como também nos vasos periféricos. Em conformidade com a sua acção de protecção contra lesões induzidas isquemicamente, os 10 Γ compostos também são apropriados como medicamentos para o tratamento de isquémias do sistema nervoso, em especial do sistema nervoso central (SNC), sendo apropriados, por exemplo, para o tratamento do ataque de apoplexia ou do edema cerebral. Além disso, os compostos de fórmula I de acordo com a invenção prestam-se igualmente para tratamentos de formas de choque, como por exemplo, do choque alérgico, cardiógeno, hipovolémico e do choque bacteriano.

Além disso, os compostos de fórmula I de acordo com a invenção são caracterizados por uma forte acção de inibição sobre a proliferação de células, por exemplo, a proliferação das células de fibroblastos e a proliferação das células dos músculos lisos dos vasos sanguíneos. Por conseguinte, os compostos de fórmula I revestem-se de interesse como importantes agentes terapêuticos para doenças nas quais a proliferação das células representa uma causa primária ou secundária e podem, por conseguinte, ser utilizados como meios antiateroscleróticos contra complicações diabéticas posteriores, doenças cancerígenas, doenças fibróticas, como fibrose pulmonar, fibrose hepática ou fibrose renal, hipertrofias e hiperplasias dos órgãos, em especial em hiperplasia da próstata ou hipertrofia da próstata.

Os compostos de acordo com a invenção são inibidores muito activos do antiportador celular sódio-protão (Na+/H+ Exchanger -NHE) , que é elevado em inúmeras doenças (hipertonia essencial, aterosclerose, diabetes, etc.) e também nas células cujas medições são fáceis de efectuar, como por exemplo, em eritrócitos, trombócitos e leucócitos. Os compostos de acordo com a invenção prestam-se, por conseguinte, como excelentes e simples instrumentos científicos, por exemplo, na sua utilização como meios de diagnóstico para a determinação e diferenciação de determinadas formas da hipertonia, mas também 11 Γ da aterosclerose, das diabetes, de doenças proliferativas, etc. Além disso, os compostos de fórmula I são apropriados para a terapia preventiva, para o impedimento da génese da hipertensão sanguínea, por exemplo, da hipertonia essencial.

Além disso, descobriu-se que os compostos de fórmula I exibem uma influência favorável sobre as proteínas do soro. É admitido na generalidade que para o aparecimento de alterações arterioscleróticas dos vasos sanguíneos, em especial das doenças coronárias, os índices de gordura no sangue demasiado elevados, as chamadas hiperlipoproteinémias, representam um factor de risco essencial. Para a profilaxia e a regressão de alterações ateroscleróticas o abaixamento do alto teor de lipoproteínas do soro assume, por conseguinte, uma importância excepcional. Além da redução do colesterol total do soro, assume um interesse especial a redução da fracção lipídica aterogénea específica deste colesterol total, em especial as lipoproteínas de baixa densidade (LDL = low density lipo-proteine) e as lipoproteínas de muito baixa densidade (VLDL = very low density lipoproteine), visto que estas fracções lipídicas representam um factor de risco aterogéneo. Pelo contrário, é descrita para as lipoproteínas de alta densidade (HDL = high density lipoproteine) uma função de protecção contra as doenças cardíacas coronárias. Nesta conformidade, os fármacos hipolipidémicos deverão estar em condições de reduzir não apenas o colesterol total, mas também, e em especial, as fracções VLDL e LDL do colesterol do sangue. Descobriu-se agora que os compostos de fórmula I, no que se refere à sua influência sobre o nível de lípidos no soro, exibem importantes propriedades utilizáveis terapeuticamente. Assim, reduzem significativamente a concentração elevada de VLDL e LDL no soro, que se observam, por exemplo, devido a uma alta absorção na dieta de uma alimentação rica em colesterol e em lípidos, ou no caso de alterações patológicas do metabolismo, por exemplo, 12

em hiperlipidémias de origem genética. Podem ser empregues, por conseguinte, para a profilaxia e para a regressão de alterações ateroscleróticas, eliminando um factor de risco causal. Entre estes contam-se não só as hiper-lipidémias primárias, mas também determinadas hiperlipidémias secundárias, que ocorrem, por exemplo, na diabetes. Além disso, os compostos de fórmula I conduzem a uma nítida redução dos infartos induzidos por anomalias do metabolismo e em especial a uma diminuição significativa da extensão do infarto induzido e do seu grau de gravidade. Para além disso, os compostos de fórmula I conduzem a uma protecção eficaz contra as lesões do endotélio, que são causadas por anomalias do metabolismo. Com esta protecção dos vasos sanguíneos contra o sindroma da disfunção do endotélio, os compostos de fórmula I são importantes medicamentos para a prevenção e para o tratamento de espasmos dos vasos sanguíneos coronários, da aterogénese e da aterosclerose, da hipertrofia do ventrículo esquerdo e da cardiomiopatia dilatada, e de doenças trombóticas.

Os compostos mencionados têm, por conseguinte, uma utilização vantajosa para a preparação de um medicamento para o tratamento de hipercolesterolémia; para a preparação de um medicamento para a prevenção de aterogénese; para a preparação de um medicamento para a prevenção e para o tratamento de aterosclerose, para a preparação de um medicamento para a prevenção e o tratamento de doenças que são desencadeadas por um nível de colesterol elevado, para a preparação de um medicamento para a prevenção e o tratamento de doenças que são causadas por uma disfunção endotelial, para a preparação de um medicamento para a prevenção e o tratamento de hipertonia induzida por aterosclerose, para a preparação de um medicamento para a prevenção e o tratamento de tromboses induzidas por aterosclerose, para a preparação de um medicamento para a prevenção e o tratamento de lesões isquémicas e de lesões de 13 Γ reperfusão pós-isquémica induzidas por hipercolesterolémia e disfunção endotelial, para a preparação de um medicamento para a prevenção e o tratamento de hipertrofias cardiais e cardiomiopatias induzidas por hipercolesterolémia e disfunção endotelial, para a preparação de um medicamento para a prevenção e o tratamento de espasmos dos vasos coronários e infartos do miocárdio induzidos por hipercolesterolémia e disfunção endotelial, para a preparação de um medicamento para o tratamento das doenças mencionadas, em combinação com substâncias hipotensoras, de preferência com inibidores do enzima de conversão da angiotensina (ACE - Angiotensin Converting Enzyme) e de antagonistas do receptor de angiotensina. Uma combinação de um inibidor de NHE de fórmula I com uma substância activa que reduz o nivel de lipidos no sangue, de preferência com um inibidor de HMG-CoA-reductase (por exemplo, lovastatina ou pravastatina), levando esta última a uma acção hipolipidémica e aumentando, deste modo, as propriedades hipolipidémicas do inibidor de NHE de fórmula I, revela-se como uma combinação favorável com uma acção reforçada e com uma utilização reduzida da substância activa. É reivindicada a administração dos inibidores de trocas sódio-protão de fórmula I como um medicamento de um novo tipo para o abaixamento de um nivel elevado de lipidos no sangue, assim como a combinação de inibidores do permutador sódio-protão com medicamentos com acção hipotensora e/ou hipolipidémica.

Os medicamentos que contêm um composto de fórmula I podem ser aplicados, neste caso, por via oral, parentérica, intravenosa, rectal, ou por inalação, sendo a forma de aplicação preferida dependente, em cada caso, do quadro da sintomatologia da doença. Os composto I podem, nestas condições, ser aplicados isoladamente ou em combinação com 14 t substâncias auxiliares galénicas e, nomeadamente, tanto na medicina humana como também na medicina veterinária. A escolha das substâncias auxiliares que são apropriadas para a formulação de medicamento pretendida é do domínio dos especialistas, com base na sua experiência científica. Além de dissolventes, gelificantes, bases de supositórios, substâncias auxiliares para comprimidos, e outras substâncias veiculares das substâncias activas, podem ser utilizados, por exemplo, antioxidantes, dispersantes, emulsionantes, anti-espumantes, correctores de paladar, conservantes, auxiliares de dissolução ou corantes.

Para uma forma de aplicação oral os compostos activos são misturados com os aditivos apropriados para o efeito, tais como substâncias veiculares, estabilizadores ou diluentes inertes, e as misturas são transformadas em formas farma-cêuticas apropriadas, de harmonia com métodos correntes, como por exemplo, comprimidos, drageias, cápsulas, soluções ou suspensões, tanto aquosas ou alcoólicas como oleosas. Como substâncias veiculares inertes podem ser utilizadas por exemplo, goma arábica, magnésia, carbonato de magnésio, fosfato de potássio, lactose, glucose ou amidos, especialmente fécula de milho. Neste caso a composição pode ser preparada tanto na forma de um granulado seco como de um granulado húmido. Como substâncias veiculares ou dissolventes oleosos interessam óleos vegetais ou animais, como óleo de girassol ou óleo de fígado de bacalhau.

Para a aplicação subcutânea ou intravenosa os compostos activos ou os seus sais fisiologicamente aceitáveis, eventualmente com as substâncias comuns para o efeito, tais como auxiliares de dissolução, emulsionantes ou outras substâncias auxiliares, são postas em solução, suspensão ou 15

II L-Cj ^^ emulsão. Como dissolventes interessam por exemplo, água, soro fisiológico ou álcoois, por exemplo, etanol, propanol, glicerina, e além destes também soluções de açúcares, como soluções de glucose ou de manite, ou também uma mistura dos diversos dissolventes citados.

Como formulação farmacêutica para a administração na forma de aerossóis ou sprays são apropriadas, por exemplo, soluções, suspensões ou emulsões da substância activa de fórmula I num dissolvente farmaceuticamente aceitável, tal como, em especial, etanol ou água, ou numa mistura destes dissolventes. A formulação, consoante as necessidades, pode também conter ainda outras substâncias activas farmacêuticas, como meios tensioactivos, emulsionantes e estabilizadores, assim como um gás propulsante. Uma composição desta natureza contém a substância activa habitualmente numa concentração de cerca de 0,1 a 10% em peso, em especial de cerca de 0,3 até 3% em peso. A dosagem da substância activa de fórmula I a administrar e a frequência da administração dependem da intensidade e da duração da acção dos compostos utilizados; dependem também, além disso, da natureza e da gravidade da doença a ser tratada, bem como do sexo, idade, peso, e da acessibilidade individual do mamífero a tratar.

Em média, a dose diária de um composto de fórmula I, para um paciente com cerca de 75 kg de peso, ascende a pelo menos 0,001 mg/kg, de preferência a 0,01 mg/kg, até um máximo de 10 mg/kg, de preferência 1 mg/kg de peso corporal. Em manifestações agudas da doença, nomeadamente imediatamente depois da manifestação de um infarte cardíaco, podem também ser necessárias dosagens ainda mais altas e sobretudo mais frequentes, por exemplo, até 4 doses individuais por dia. Em 16

U t particular no caso de uma aplicação iv., nomeadamente para um paciente com infarte na área de cuidados intensivos, podem ser necessários até 200 mg por dia.

Lista das abreviaturas: MeOH metanol DMF N,N-dimetilformamida TA temperatura ambiente AE acetato de etilo (EtOAc) p.f. ponto de fusão THF tetrahidrofurano eq. equivalente Parte exDerimental

Processo geral para a preparação de benzoil-guanidinas (I) Variante A; a partir de ácidos benzóicos (II, L = OH) 1,0 equivalentes (eq.) do derivado de ácido benzóico de fórmula II são dissolvidos ou postos em suspensão em THF anidro (5 ml/mmol) e são misturados em seguida com 1,1 eq. de carbonildiimidazol. Depois de agitação durante 2 horas à temperatura ambiente são incorporados 5,0 eq. de guanidina na solução de reacção. Depois da agitação por uma noite o THF é eliminado por destilação a pressão reduzida (em evaporador rotativo), é misturado com água, é ajustado a um valor de pH de 6 a 7 com HC1 2N e separa-se a correspondente benzoilguanidina (fórmula I) por filtração. As benzoil-guanidinas assim obtidas, por tratamento com ácido clorídrico aquoso, metanólico ou etérico, ou com outros ácidos farmacologicamente aceitáveis, podem ser transformadas nos correspondentes sais. 17 (Γ U, ^

Processo geral para a preparação de benzoil-guanidinas (I) Variante B: a partir de benzoatos de alquilo (II, L = O-alquilo) 1,0 eq. do benzoato de alquilo de fórmula II, assim como 5,0 eq. de guanidina (base livre) são dissolvidos em isopropanol ou postos em suspensão em THF e são aquecidos à ebulição até à reacção completa (controle por cromatografia de

camada fina) (tempo de reacção típico 2 a 5 horas). O dissolvente é eliminado por destilação a pressão reduzida (em evaporador rotativo), é tomado em AE e é lavado três vezes com solução de NaHC03. É seco em sulfato de sódio, o dissolvente é separado por destilação sob vácuo e o produto é cromatografado através de sílica-gel com um eluente apropriado, por exemplo, AE/MeOH 5:1. (formação de sais, ver a variante A)

Exemplo 1: 2-cloro-3-(1'-hidroxi-2'-propil)-5-metilsulfonil- benzoilguanidina cristais incolores, p.f. 211°C (decomposição).

Via de síntese: a) 2-cloro-3-iodo-5-metilsulfonil-benzoato de metilo a partir de 2-cloro-5-metilsulfonil-benzoato de metilo por iodação de Olah com 1 eq. de N-iodo-succinimida em 5 eq. de ácido trifluormetanossulfónico à TA, durante 24 horas, cristais incolores, p.f. 155-158°C. b) 2-cloro-3-isopropenil-5-metilsulfonil-benzoato de metilo a partir de 2-cloro-3-iodo-5-metilsulfonil-benzoato de metilo, por "cross-coupling" com 1,5 equivalentes de cloreto de isopropenil-zinco em THF, sob refluxo, na presença de 18

quantidades catalíticas de acetato de paládio(II) e de iodeto de cobre(II)/ tratamento aquoso, extracção com acetato de etilo e em seguida cromatografia em coluna através de sílica-gel com acetato de etilo/n-heptano (3:7). óleo incolor, MS: M+ + H = 289. c) ácido 2-cloro-3-[1'-hidroxi-2'-propil]-5-metilsulfonil-benzóico por hidro-boração de 2-cloro-3-isopropenil-5-metilsulfonil-benzoato de metilo com complexo borano-THF em THF, ao refluxo, durante 3 horas, cristais incolores, p.f. 175-177°C. d) 2-cloro-3-[1'hidroxi-2'-propil]-5-metilsulfonil-benzoato de metilo a partir de c) por esterificação com 3 eq. de iodeto de metilo na presença de carbonato de potássio em DMF, à TA, durante 3 horas, isolamento aquoso, óleo amarelado, M+ + H = 307. e) 2-cloro-3-(1'-hidroxi-2'-propil)-5-metilsulfonil-benzoil-guanidina a partir de d) de acordo com o processo geral, variante B.

Exemplo 2: 2-metoxi-3-(1'-hidroxi-2'-propil)-5-metilsulfonil- benzoilguanidina cristais incolores, p.f. 179-180°C (decomposição).

Via de síntese: a) ácido 2-metoxi-5-metilsulfoníl-benzóico 19 ir a partir de 2-metoxi-5-metilsulfonil-benzoato de metilo com 10 eq. de metanolato de sódio na presença de cloreto de cobre(II) em metanol, ao refluxo, durante 4 horas, sólido amarelado, p.f. 190-192°C. b) ácido 2-metoxi-3-iodo-5-metilsulfonil-benzóico a partir de ácido 2-metoxi-5-metilsulfonil-benzóico por iodação de Olah com 1 eq. de N-iodo-succinimida em 5 eq. de ácido trifluormetanossulfónico à TA, durante 24 horas, cristais incolores, p.f. 205-207°C. c) 2-metoxi-3-iodo-5-metilsulfonil-benzoato de metilo a partir de b) por esterificação com excesso de ácido clorídrico em metanol à TA durante 24 horas, isolamento aquoso, cristais incolores, p.f. 140°C. d) 2-metoxi-3-isopropenil-5-metilsulfonil-benzoato de metilo a partir de 2-metoxi-3-iodo-5-metilsulfonil-benzoato de metilo analogamente ao processo lb), óleo incolor, M+ + H = 285. e) ácido 2-metoxi-3-[1'-hidroxi-2'-propil]-5-metilsulfonil- benzóico a partir de d) analogamente ao processo lc), sólido incolor, amorfo M+ + H = 289. f) 2-metoxi-3-[1'-hidroxi-2'-propil]-5-metilsulfonil-benzoato de metilo por esterificação com 3 eq. de iodeto de metilo na presença de carbonato de potássio em DMF à TA durante 3 horas, isolamento aquoso, óleo amarelo claro, Μ4 + H = 303. 20 Γ u

g) 2-metoxi-3-[1'-hidroxi-2'-propil]-5-metilsulfonil-benzoil-guanidina a partir de 2f) analogamente ao processo geral, variante B.

Exemplo 3: 2-metil-3-(1'-hidroxi-2'-propil)-5-metilsulfonil- benzoilguanidina cristais incolores, p.f. 208-209°C (decomposição)

Via de síntese: a) 2-metil-5-metilsulfonil-benzoato de metilo a partir de 2-cloro-5-metilsulfonil-benzoato de metilo por "cross-coupling" com 2 eq, de cloreto de metilzinco em THF/DMF ao refluxo na presença de quantidades catalíticas de acetato de paládio(II), trifenilfosfina e iodeto de cobre(II), isolamento aquoso, extracção com acetato de etilo e em seguida cromatografia em colona através de silica-gel com acetato de etilo/n-heptano (3:7), cristais incolores, p.f. 95-96°C. b) 2-metil-3-iodo-5-metilsulfonil-benzoato de metilo a partir de 2-metil-5-metilsulfonil-benzoato de metilo por iodação de Olah com 1 eq. de N-iodo-succinimida em 5 eq. de ácido trifluormetanossulfónico à TA durante 24 horas, cristais incolores, p.f. 137-138°C. c) 2 -metil-3-isopropenil-5-metilsulfonil-benzoato de metilo a partir de 2-metil-3-iodo-5-metilsulfonil-benzoato de metilo por "cross-coupling" com 1,5 equivalentes de cloreto de isopropenilzinco em THF ao refluxo na presença de quantidades catalíticas de acetato de paládio(II), trifenilfosfina e iodeto 21 (Γ ^ de cobre(II), isolamento aquoso, extracção com acetato de etilo e por fim cromatografia em coluna através de silica-gel com acetato de etilo/n-heptano (3:7), óleo incolor, Mh + H = 269. d) ácido 2-metil-3-[1'-hidroxi-2'-propil]-5-metilsulfonil-benzóico por hidroboração de 2-metil-3-isopropenil-5-metilsulfonil- benzoato de metilo com o complexo borano-THF em THF ao refluxo durante 3 horas, sólido amorfo, M+ + H = 273. e) 2-metil-3-[1f-hidroxi-2'-propil]-5-metilsulfonil-benzoato de metilo por esterificação com 3 eq. de iodeto de metilo na presença de carbonato de potássio em DMF à TA, durante 3 horas, isolamento aquoso, óleo incolor, Μ* + H = 287. f) 2-metil-3-[1'-hidroxi-2'-propil]-5-metilsulfonil-benzoil-guanidina a partir de e) de acordo com o processo geral, variante B.

Dados farmacológicos:

Inibição do Na+/H'-Exchanger de eritrócitos de coelho

Coelhos Neuseeland brancos (Ivanovas) receberam uma dieta padrão com 2% de colesterol durante seis semanas, para activar as trocas Na+/H+, e para se poder determinar deste modo, por fotometria de chama, o influxo de Na+ nos eritrócitos pela via das trocas Na+/H+. 0 sangue foi recolhido das artérias das orelhas e foi inibida a coagulação por heparina de potássio 25 IE. Uma parte de cada amostra foi utilizada para a dupla 22 determinação no' hematócrito, por centrifugação. Para a determinação do teor inicial de Na+ dos eritrócitos serviram partes aliquotas de 100 μΐ cada uma.

Para se determinar o influxo de sódio sensível à amilorida foram incubados 100 μΐ de cada amostra de sangue, a pH 7,4 e a 37°C, em 5 ml, em cada caso, de um meio hiperosmolar de sal-sacarose (mmol/1: 140 NaCl, 3 KC1, 150 de sacarose, 0,1 de ouabaína, 20 de tris-hidroximetil-amino-metano) . Os eritrócitos foram em seguida lavados três vezes com solução, arrefecida por gelo, de MgCl2^ouabaína (mmol/1: 112 de MgCl2, 0,1 de ouabaína) e hemolisados em 2,0 ml de água destilada. O teor de sódio intracelular foi determinado por fotometria de chama. O influxo real de Na+ foi calculado a partir da diferença entre os valores iniciais do sódio e o teor de sódio dos eritrócitos depois da incubação. O influxo de sódio susceptível de inibição pela amilorida foi obtido a partir da diferença do teor de sódio dos eritrócitos depois da incubação, com e sem amilorida 3x1o"1 mol/1. Procedeu-se também deste modo no caso dos compostos de acordo com a invenção.

Resultados

Inibição do NaVH+ Exchanger:

Os compostos de todos os exemplos possuem valores IC50 menores do que 10 pmolar.

Lisboa, 28 de Abril de 2000

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Claims (12)

1. r REIVINDICAÇÕES 1. Benzoilguanidinas de fórmula I

   na qual: R(l) representa R(13)-S0m ou R(14)R(15)N-S02-; m representa 1 ou 2; R (13) representa alquilo com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, perfluoralquilo com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono ou -Cr.H2,-- R (16) , n representa zero, 1, 2, 3 ou 4; R(16) representa cicloalquilo com 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, fenilo, bifenililo ou naftilo, em que fenilo, bifenililo e naftilo não estão substituídos, ou estão substituídos por 1 a 3 substituintes escolhidos do grupo que consiste em F, Cl, CF3, metilo/ metoxi e NR(25)R(26); R (25) e R (26) independentemente um do outro representam hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono ou perfluoralquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono; 1 V V

   t R(14) representa hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, perfluoralquilo com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, alcenilo com 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, ou -Cr,H2n-R (27 ) , n representa zero, 1, 2, 3 ou 4; R(27) representa cicloalquilo com 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, fenilo, bifenililo ou naftilo, em que fenilo, bifenililo e naftilo não estão substituídos, ou estão substituídos por 1 a 3 substituintes escolhidos do grupo que consiste em F, Cl, CF3, metilo, metoxi e NR(2 8)R(2 9); R (28) e R (29) independentemente um do outro representam hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono ou perf luoralquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono; R(15) representa hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, ou perfluoralquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono; ou R (14) e R (15) em conjunto representam 4 ou 5 grupos metileno, dos quais um grupo CH2 pode estar substituído por oxigénio, enxofre, NH, N-CH3 ou N-benzilo; um dos substituintes R(2) e R(3) representa hidrogénio; e cada um dos outros substituintes R(2) e R(3) representam -CHR(30)R(31) ; R (30) representa -(CH2)g-(CHOH) h-(CH2)i-(CH0H)k-R (32) ou - (CH2) g-0- (CH2-CH20) h~R (24) ; R(24) e R(32) 2 p Lc, ^^ independentemente um do outro representam hidrogénio ou metilo; g,h, i são iguais ou diferentes e representam zero, 1, 2, 3 ou 4; k representa 1, 2, 3 ou 4; ou o outro substituinte, em cada caso, R(2) e R(3) representa -C(OH)R(33)R(34); R (31), R(33) e R(34) são iguais ou diferentes e representam hidrogénio ou alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono ou R(33) e R(34) em conjunto representam cicloalquilo com 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono; ou R(33) representa -CH2OH; R(4) representa alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, alcoxi com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, F, Cl, Br, I, CN ou - (CH2) a- (CF2) 0-CF3; n representa zero ou 1; o representa zero, 1 ou 2; assim como os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
2. 2. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, na qual R(l) representa R(13)-S02 ou R (14) R (15) N-S02-; R(13) representa alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, perfluoralquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, alcenilo com 3 ou 4 átomos de carbono ou -CnH2n-R (16) , n representa zero, 1, 2, 3 ou 4; 3 li L~^ ^^ R(16) representa cicloalquilo com 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, fenilo, bifenililo ou naftilo, em que fenilo, bifenililo e naftilo não estão substituídos, ou estão substituídos por 1 a 3 substituintes escolhidos do grupo que consiste em F, Cl, CF3, metilo ou metoxi; R(14) representa hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, perfluoralquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, alcenilo com 3 ou 4 átomos de carbono ou -CnH2n-R(27), n representa zero, 1, 2, 3 ou 4; R(27) representa cicloalquilo com 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, fenilo, bifenililo ou naftilo, em que fenilo, bifenililo e naftilo não estão substituídos, ou estão substituídos por 1 a 3 substituintes escolhidos do grupo que consiste em F, Cl, CF3, metilo ou metoxi; R (15) representa hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono ou perfluoralquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono; ou R (14) e R(15) em conjunto representam 4 ou 5 grupos metileno, dos quais um grupo CH2 pode estar substituído por oxigénio, enxofre, NH, N-CH3 ou N-benzilo; um dos substituintes R(2) e R(3) representa hidrogénio; e cada um dos outros substituintes R(2) e R(3) representa -CHR(30)R(31) ; R (30) representa - (CH2) g- (CHOH) h- (CH2) i~ (CHOH) k-R (32) ou 4

   - (CH2) q-0- (CH2-CH20)n-R(24) ; R(24) e R(32) independentemente um do outro representam hidrogénio ou metilo; g,h, i são iguais ou diferentes e representam zero, 1 ou 2; k representa 1 ou 2; ou o outro substituinte, em cada caso, R(2) e R(3) representa -C(OH)R(33)R(34); R(33) e R(34) são iguais ou diferentes e representam hidrogénio ou alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono ou R(33) e R(34) em conjunto representam cicloalquilo com 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono; ou R(33) representa -CH2OH; R(4) representa alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, alcoxi com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, F, Cl, CN ou (CF2) o-CF3; o representa zero, 1 ou 2;
3. 3. Composto de fórmula I de acordo com as reivindicações 1 ou 2, na qual R(1) representa R(13)-S02; R(13) representa alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono; um dos substituintes R(2) e R(3) representa hidrogénio; e o outro substituinte, em cada caso, R(2) e R(3) representa -C (OH) (CH3)-CH2OH, -CH (CH3)-CH2OH ou C (OH) (CH3)2; 5 c

   R(4) representa alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, alcoxi com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, F, Cl, CN ou -CF3. Processo para a preparação de um composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se fazer reagir com guanidina um composto de fórmula II R(1) II na qual R(l) até R(4) possuem os significados indicados e L representa um grupo dissociável facilmente substituível por substituição nucleófila. 5. Utilização de um composto I de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de um medicamento para o tratamento ou a profilaxia de doenças causadas por estados isquémicos. 6.

   R(4) Utilização de um composto I de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de um medicamento para o tratamento ou a profilaxia do infarte cardíaco e de arritmias. Utilização de um composto I de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de um medicamento para o tratamento ou a profilaxia da angina pectoris. # 6 ^ ί—^ ^^
4. 8. Utilização de um composto I de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de um medicamento para o tratamento ou a profilaxia de estados isquémicos do coração.
5. 9. Utilização de um composto I de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de um medicamento para o tratamento ou a profilaxia de estados isquémicos do sistema nervoso periférico e central, e do ataque de apoplexia.
6. 10. Utilização de um composto I de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de um medicamento para o tratamento ou a profilaxia de estados isquémicos de órgãos periféricos e de massas dos membros.
7. 11. Utilização de um composto I de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de um medicamento para o tratamento de estados de choque.
8. 12. Utilização de um composto I de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de um medicamento para a utilização em operações cirúrgicas e em transplantações de órgãos.
9. 13. Utilização de um composto I de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de um medicamento para a conservação e a armazenagem de órgãos transplantados por medidas de prevenção cirúrgicas. 7 14. Utilização de um composto I de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de um medicamento para o tratamento de doenças nas quais a proliferação das células representa uma causa primária ou secundária.
10. 15. Utilização de um composto I de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de um instrumento cientifico para a inibição do permutador Na+/H+, para o diagnóstico da hipertonia e de doenças proliferativas.
11. 16. Utilização de um composto I de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de um medicamento para o tratamento ou a profilaxia de perturbações do metabolismo dos lípidos.
12. 17. Medicamento caracterizado por conter uma quantidade eficaz de um composto I de acordo com uma ou várias das reivindicações 1 a 3. Lisboa, 28 de Abril de 2000. O AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL

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