PT659748E - 1,1-dioxido-2h-1,2-benzotiazinoilguanidina substituidas, processo para a sua preparacao, sua utilizacao como medicamento ou meio de diagnostico bem como medicamento que as contem. - Google Patents
1,1-dioxido-2h-1,2-benzotiazinoilguanidina substituidas, processo para a sua preparacao, sua utilizacao como medicamento ou meio de diagnostico bem como medicamento que as contem. Download PDFInfo
- Publication number
- PT659748E PT659748E PT94120069T PT94120069T PT659748E PT 659748 E PT659748 E PT 659748E PT 94120069 T PT94120069 T PT 94120069T PT 94120069 T PT94120069 T PT 94120069T PT 659748 E PT659748 E PT 659748E
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- formula
- preparation
- compound
- medicament
- treatment
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/24—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C233/65—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D279/02—1,2-Thiazines; Hydrogenated 1,2-thiazines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
- Compression, Expansion, Code Conversion, And Decoders (AREA)
Description
DESCRIÇÃO "1#1-DIOXO-2H-1,2-BENZOTIAZINOILGUANIDINA SUBSTITUÍDAS, PROCESSO PARA A SUA PREPARAÇÃO, SUA UTILIZAÇÃO COMO MEDICAMENTO OU MEIO DE DIAGNÓSTICO BEM COMO MEDICAMENTO QUE AS CONTÉM"
A invenção refere-se a acilguanidinas de fórmula I
O
(I em que R: significa (C3-C8)-ciclo-alquilo ou fenilo, que não é substituído ou é substituído com 1-3 substituíntes do grupo constituído por F, Cl, CF3, CH3, metóxilo, hidróxilo, amino, metilamino e dimetilamino;
Rz significa H ou (C1-C4)-alquilo; bem como os seus sais farmacologicamente compatíveis
Especialmente preferidos são compostos de fórmula I nos quais o anel benzénico é substituído na posição 7 por carbonilguanidida [-CO-N=C (NH2) 2] .
Se os substituíntes R~ e R^ possuírem um ou mais centros assimétricos então estes podem possuir quer a configuração S quer a configuração R. Os compostos podem surgir assim como 1 f
U ΐ isómeros ópticos, misturas destes. como diasterómeros, bem como racematos ou
Os grupos alquilo acima indicados podem-se apresentar quer em cadeia linear quer em cadeia ramificada.
A invenção refere-se para além disso a um processo para a preparação de compostos de fórmula I caracterizados por se fazer reagir guanidina com compostos de fórmula II
onde os grupos R1 e R2 possuem os significados acima descritos sendo L um grupo abandonante nucleofilico facilmente substituível, que é escolhido de entre o grupo constituído por metóxilo, fenóxilo, feniltio, metiltio, 2--piridiltio, 1-imidazolilo, -OCOOEtilo, -0-S02-p-toluilo e -0-C(=N-ciclo-hexilo)-(NH-ciclo-hexilo).
A presente invenção refere-se para além disso, a compostos de fórmula II R\ R2/ N j //*n 0 0 (11 o onde os grupos R1 e R2 possuem os significados acima descritos sendo L um grupo abandonante nucleofilico facilmente substituível, que é escolhido de entre o grupo 2
V
constituído por metóxilo, fenóxilo, feniltio, metiltio, 2--piridiltio, 1-imidazolilo, -OCOOEtilo, -0-S02-p-toluilo e -O-C(=N-ciclo-hexilo)-(NH-ciclo-hexilo).
Os derivados ácidos activados da fórmula II, onde L significa um alcóxilo, de preferência um grupo metóxilo, um grupo fenóxilo, feniltio, metiltio, um grupo 2-piridiltio, um heterociclo azotado, de preferência 1-imidazolilo, obtêm--se com vantagem de uma forma conhecida a partir de cloretos de acilo (fórmula II, L=C1) , que podem ser obtidos por seu lado, de uma forma conhecida a partir da reacção dos ácidos carboxilicos correspondentes (fórmula II, L=OH), por exemplo, com cloreto de tionilo. A par dos cloretos de acilo de fórmula II (L=C1), também se podem obter outros derivados ácidos activados de fórmula II directamente de uma forma conhecida a partir do derivado do ácido carboxilico correspondente (fórmula II, L=OH), como por exemplo o éster metílico de fórmula II com L=OCH3, através do tratamento com HC1 gasoso em metanol, o imidazolido de fórmula II através do tratamento com carbonildi-imidazolo [L=l-imidazolilo, Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351-367 (1962)], os anidridos mistos II com CI-COOC2H5 ou cloreto de tosilo na presença de trietilamina num solvente inerte, bem como a activação de ácidos carboxilicos com diciclobenzilcarbodi-imida (DCC) ou com tetrafluoroborato de 0- -[ (Ciano (etóxicarbonil)metileno) amino]-l, 1, 3, 3- -tetrametilurónio ("TOTU") [Proceedings of the 21. European Peptide Symposium, Peptides 1990, Editores E. Giralt e D. Andreu, Escom, Leiden, 1991]. Um conjunto de métodos adequados para a preparação de derivados activados de ácidos carboxilicos de fórmula II é fornecido na literatura de base 3
V
do J. March, Advanced Organic Chemistry, Third Edition (John Wiley & Sons, 1985), na página 350. A conversão de um derivado activado de ácido carboxilico de fórmula II com guanidina, é executada de uma forma conhecida, em solventes orgânicos próticos ou apróticos polares mas inertes. Assim dão bons resultados para a conversão do éster metilico de ácido carboxilico (II, L=OMe) com a guanidina, metanol, isopropanol ou THF desde 20°C até às temperaturas de ebulição destes solventes. Para a maioria das conversões dos compostos II com guanidina isenta de sais, trabalha-se com vantagem em solventes inertes apróticos como THF, dimetoxietano, dioxano. Mas também a água pode ser utilizada como solvente com utilização de uma base como por exemplo NaOH na reacção de II com guanidina.
Quando L=C1, trabalha-se com vantagem sob adição de um armadilhador de ácidos, por exemplo, na forma de guanidina em excesso para a captura do ácido halogenidrico.
Os derivados de ácidos carboxilicos percursores de fórmula II não são conhecidas sendo preparados da seguinte forma:
Derivados de fórmula II: A clorosulfonação dos ácido carboxilicos bromados e em particular iodados nas respectivas posições isoméricas com ácido clorosulfónico puro, decorre a 80°-120°C durante 3-8 horas originando o produto sulfocloreto substituinte de bromo, em particular iodo. Para se preparar a sulfonamida N-alquilsubstituída [fórmula IV, R(2) diferente de Η] , o correspondente sulfocloreto é transformado com amina primária em excesso, em particular, uma amina hidroclorada primária em 10 N de NaOH (aquoso) à temperatura ambiente 4
durante 3-6 horas. 0 tratamento ácido aquoso, origina a sulfonamida substituída. No caso de sulfonamidas não substituídas [fórmula IV, (R2) igual a H] , trabalha-se sob amoníaco líquido. Para os compostos de fórmula IV é suficiente transformá-los em ácidos carboxílicos funcionalizados com um grupo CO-L, através de uma forma conhecida, em que L representa de preferência um grupo metóxilo. De uma forma conhecida é suficiente, para se obter os compostos de fórmula III, introduzir a funcionalidade acetileno. Aqui, faz-se acoplar um acetileno substituído [R(l) diferente de hidrogénio] no estado líquido, em solução de THF à temperatura ambiente na presença de n-butilamina, iodeto de cobre (I) e de uma quantidade catalítica de cloreto de bis-(trifenilfosfina)-paládio (II) com um composto de fórmula IV. No caso do acetileno [R(1) igual a H] este é introduzido na mistura reaccional durante 3-5 horas. Os compostos de fórmula II são obtidos de acordo com a presente invenção à temperatura ambiente por reacção com acetato de mercúrio (II) (0,3 equivalentes), que promove a ciclização em ácido acético na presença de ácido sulfúrico como catalisador.
III IV CH3C02H, H2SO4 Hg(OAC)2
5
II
Os derivados de ácido carboxilico assim obtidos são transformados no composto I, de acordo com a presente invenção através de uma das variantes do processo acima descritas.
As acilguanidinas I são em geral bases fracas e podem--se ligar a ácidos com formação de sais. Como sais de adição de ácido encontram-se todos os sais de ácidos farmacologicamente compatíveis, como por exemplo halogenetos em particular hidrocloretos, lactatos, sulfatos, citratos, tartaratos, acetatos, fosfatos, metilsulfonatos, p--toluenosulfonatos.
Os compostos I'são acilguanidinas substituídas.
Um representante proeminente das acilguanidinas é o derivado pirazínico amiloride, que é utilizado em terapia como um diurético poupador de potássio. São descritos na literatura um número elevado de compostos do tipo do Amiloride, como por exemplo dimetilamiloride ou etilisopropilamiloride.
C ^ '"Ν'" ^
/ l2 R" 'NH2
Amiloride: R', R'' = H Dimetilamiloride: R', R'' = CH3
Etilisopropilamiloride: R' = C2H5, R'' = CH(CH3)2 6 t
Para além disso, foram tornados conhecidos estudos que atestam das caracteristicas de antiarritmia do Amiloride (Circulation 79, 1257-63 (1989)). Uma mais larga aplicação como antiarrítmico é contrariada pelo facto de que este efeito se manifesta de uma forma reduzida sendo acompanhado por uma acção de abaixamento da pressão arterial e salurética sendo estes efeitos secundários indesejáveis no tratamento de perturbações do ritmo cardíaco.
Indicações das caracteristicas antiarrítmicas do Amiloride, foram obtidas também por experiências em corações isolados de animais (Eur. Heart J. 9 (suppl. 1): 167 (1988) (book of abstracts)). Assim foi por exemplo descoberto, em corações de ratos, que uma vibração da câmara provocada artificialmente podia ser completamente inibida pelo Amiloride. Mais potente que o Amiloride foi, neste modelo, o acima mencionado derivado do amiloride etilisopropilamiloride.
Na patente US 5 091 394 (EP 416 499; HOE 89/F 288)., e na publicação europeia 0 556 674 (HOE 92/F 034) são descritas benzoilguanidinas, não sendo contudo referidos compostos heterocíclicos bicíclicos.
Na patente US 3 780 027 são reclamadas acilguanidinas, e que derivam de agentes diuréticos que se encontram comercialmente disponíveis, como o Bumetanid. Para estes compostos é descrito um efeito correspondente salidiurético forte. A EP-A-0 589 336 e EP-A-0 602 523 constituem o estado da técnica no sentido do artigo 54(3) ΕΡϋ.
Foi por isso surpreendente, que os compostos de acordo com a invenção não apresentassem nenhum efeito salidiurético indesejável e desvantajoso, e mostrassem muito boas 7 I ί—^ ^^ caracteristicas antiarritmicas contra algumas arritmias, como as que se apresentam por exemplo pelo sintoma de carência de oxigénio. Os compostos são, devido às suas caracteristicas farmacológicas, extraordinariamente adequados como medicamentos antiarritmicos com componentes cardioprotectores para a profilaxia do enfarte e para o tratamento do enfarte bem como para o tratamento da angina de peito, onde também preventivamente inibem ou reduzem fortemente fenómenos patofisiológicos através do resultado de danos isquémicos induzidos, em particular provocados por arritmias cardíacas induzidas isquemicamente. Por causa do seu efeito protector contra situações patológicas hipóxicas e isquémicas, os compostos da fórmula I, de acordo com a invenção, podem ser utilizados consequentemente na inibição do mecanismo de permuta celular de Na+/H+, como medicamento para o tratamento de danos agudos ou crónicos provocados através da isquemia ou através de doenças primárias ou secundárias por ela induzidas. Isto diz respeito à sua utilização como medicamento para intervenções cirúrgicas, por exemplo transplantação de orgãos, onde os compostos podem ser utilizados no dador quer antes quer durante a fase de ablação do orgão, para a protecção do orgão retirado, por exemplo por tratamento na sua armazenagem num meio líquido fisiológico, bem como na transplatação para o organismo receptor. Os compostos são igualmente muito úteis, como medicamentos com um elevado efeito protector na execução de intervenções cirúrgicas angioplásticas, como por exemplo em corações bem como em vasos periféricos. Da mesma forma que exercem efeitos protectores contra danos isquémicos induzidos, os compostos são também adequadas para serem utilizados no tratamento de isquemia do sistema nervoso, em particular do SNC (sistema nervoso central), na qual os compostos são adequados para o tratamento de 8
V
u ^ apoplexia ou de edema cerebral. Para além disso, os compostos da fórmula I, de acordo com a presente invenção, prestam-se igualmente para o tratamento de formas de ataques (shock), como por exemplo alergogénicos, cardiogénicos, hipovolémicos e de ataques bacterianos.
Para além disso os compostos da fórmula I, de acordo com a presente invenção, distinguem-se por terem um efeito inibitório forte na proliferação de células, por exemplo na proliferação celular dos fibroblastos e na proliferação celular das células lisas do tecido muscular. Assim os compostos da fórmula I revelam-se como um meio terapêutico muito importante para doenças, onde o motivo principal ou secundário está associado à proliferação celular, podendo por isso ser utilizado como meio antiarteroesclerótico, em complicações tardias do diabetes, em doenças cancerosas, doenças fibróticas como fibrose pulmonar, fibrose hepática ou fibrose renal, em hipertrofia de orgãos e hiperplasia, em particular na hiperplasia da próstata ou hipertrofia, da próstata.
Os compostos de acordo com a presente invenção são inibidores poderosos do mecanismo de permuta celular de sódio e protão (Na+/H') , que aumenta em algumas células em numerosas doenças (hipertonia essencial, arteroesclerose, diabetes, etc), cujas medições são facilmente acessíveis, como por exemplo em eritrócitos, trombócitos ou leucócitos. Os compostos de acordo com a presente invenção revelam-se assim, instrumentos científicos extraordinários e simples, por exemplo na sua utilização como meios de diagnóstico para a determinação e diferenciação de determinadas formas de hipertonia, mas também da arteroesclerose, do diabetes, de doenças proliferativas etc. Além disso, os compostos de 9 p U, ^^ acordo com a presente invenção são adequados na terapia preventiva para inibição da génese da hipertensão arterial, por exemplo da hipertonia essencial.
Os medicamento que contêm um composto I, podem ser aplicados por via oral, parentérica, intravenosa, rectal, ou por via nasal, dependendo a via de aplicação do quadro da doença respectivo. Os compostos I podem ser aplicados isoladamente ou em conjunto com agentes adjuvantes galénicos, e isto quer na medicina veterinária quer na medicina humana.
Os agentes adjuvantes para a adequada formulação do medicamento são conhecidos pelos peritos, dado o seu conhecimento sobre a especialidade. Ao lado de solventes, excipientes, supositórios, adjuvantes de comprimidos, e outros agentes veiculares da substância activa, podem ser utilizados por exemplo antioxidantes, meios dispersivos, emulsionantes, agentes anti-espuma, edulcorantes, conservantes, agentes solubilizantes ou corantes.
Para uma forma oral de aplicação, os compostos activos são misturados com os aditivos adequados para esta via de aplicação, como substâncias veiculares, estabilizadores ou agentes de diluição inertes, e através dos métodos habituais levados à forma final adequada, como comprimidos, drageias, cápsulas, soluções aquosas, alcoólicas ou oleosas. Como veículos inertes, podem ser utilizados por exemplo goma arábica, magnésia, carbonato de magnésio, fosfato de potássio, lactose, glucose ou amido, em particular amido de milho. A preparação pode ser realizada com sucesso quer por granulação a seco ou granulação a húmido. Como veículo oleoso ou como solvente, interessam por exemplo óleos de 10 Γ
U t origem vegetal ou animal, como óleo de girassol ou óleo de fígado de bacalhau.
Para aplicações subcutâneas ou intravenosas os compostos activos são desejavelmente solubilizados, suspensos ou emulsionados com as substâncias habituais para este fim como solventes, emulsionantes, ou outros agentes adjuvantes. Como solventes encontram-se por exemplo a água, soro fisiológico, ou álcoois, por exemplo, etanol, propanol ou glicerina,e para além destes também soluções de açúcares como soluções de glucose ou manitol ou ainda também uma mistura dos diferentes solventes referidos.
Como formulação farmacêutica para a aplicação como aerosol ou sprays, são adequadas por exemplo soluções, suspensões ou emulsões da substância activa de fórmula I num solvente farmaceuticamente inofensivo como por exemplo em particular etanol ou água ou uma mistura destes solventes. A formulação pode, segundo as necessidades, conter outros adjudvantes farmacêuticos, como tenso-actívos, emulsionantes e estabilizadores, bem como um gás propelente. Uma tal preparação contém normalmente a substância activa numa concentração de cerca de 0,1 até 10, em particular de 0,3 até 3¾ em peso. A dosagem da substância activa de fórmula I a aplicar e a frequência da administração, dependem da força da acção bem como da duração do efeito do composto aplicado; por outro lado dependem também do tipo e da incidência da doença, bem como do sexo, idade, peso e das características do mamífero sob tratamento. 11
L-Cj t
Em média a dose diária de um composto de fórmula I, consiste, para um paciente com cerca de 75 kg de peso em pelo menos 0,001 mg/kg, de preferência 0,01 mg/kg, até ao máximo de 10 mg/kg, de preferência lmg/kg de peso do corpo. Para uma manifestação aguda da doença, imediatamente após um enfarte cardíaco, podem ser necessárias doses ainda superiores e sobretudo mais frequentes, como por exemplo até 4 doses individuais por dia, em particular por aplicação intravenosa, para um paciente com enfarte em tratamento intensivo pode ser necessário administrar até 200 mg por dia.
Lista das abreviaturas:
MeOH DMF RT EE Smp THF eq
Metanol N,N-Dimetilformamida Temperatura Ambiente Acetato de Etilo (EtOAc)
Ponto de Fusão Tetra-hidrofurano Equivalente
Parte Experimental
Instruções gerais para a preparação de aroilguanidinas (I) Variante A: A partir de ácidos carboxílicos (II, L=OH) 1,0 eq. do derivado de ácido carboxílico de fórmula II é dissolvido, em particular, suspendido em THF anidro (5 mL/mmole) e trata-se com 1,1 eq. de carbonildi-imidazolo. Após agitação durante 2 horas à RT, são adicionados 5,0 eq. de guanidina à mistura reaccional. Após agitação durante a noite, o THF é destilado a pressão reduzida (evaporador 12 Γ U, rotativo), e trata-se com água, acertando-se o pH da solução a um valor de 6 a 7 com uma solução de HC1 2 N, filtrando-se a correspondente acilguanidina (fórmula I) . A acilguanidina assim obtida é transformada no sal correspondente por tratamento com uma solução aquosa, metanólica ou etérea de um ácido clorídrico ou outro qualquer ácido farmacologicamente compatível.
Instruções gerais para a preparação de aroilguanidinas (I) Variante B: A partir de ésteres alquílicos de ácidos carboxilicos (II, L=0-alquilo) 1,0 eq. do éster alquílico de ácido carboxílico de fórmula (II) bem como 5,0 eq. de guanidina (base livre) são dissolvidos em isopropanol ou suspendidos em THF e aquecidos a refluxo até completa transformação (controlo por cromatografia em camada fina) - tempo de reacção típico de 2 a 5 horas. 0 solvente é eliminado por destilação a pressão reduzida (evaporador rotativo), retoma-se em EE e lava-se 3 vezes com uma solução aquosa de NaHC03. A solução é seca sobre Na2S04, o solvente evaporado a pressão reduzida, e cromatografada em sílica-gel com um eluente adequado, por exemplo EE/MeOH 5:1. (A obtenção do sal verifica-se de forma análoga à variante A)
Exemplo 1: Ácido 1,l-dioxo-3-fenilo-2H-l,2-benzotiazina-7-carbóxilico--guanidida-hidroclorado
Cristais incolores, Ponto de fusão: 271-73°C 13 u
V r
Via sintética: a) 0 éster do ácido 4-bromo-3-clorosulfonilbenzóico a partir de ácido 4-bromobehzóico através de aquecimento a 120°C em ácido clorosulfónico puro .durante 9 horas. Lança-se sobre gelo obtendo-se cristais incolores. Ponto de fusão: 185-190°C. b) Ácido 4-bromo-3-sulfamoílbenzóico a partir de a) através de aminólise com amoníaco liquido a -40°C seguido de aquecimento à temperatura ambiente. Tratamento aquoso origina cristais incolores, ponto de fusão > 250°C. c) Éster metílico do ácido 4-bromo-3-sulfamoílbenzóico, a partir de b) através de esterificação na presença de cloreto de acetilo, cristais incolores, ponto de fusão 151°C. d) Éster metílico do ácido 4-fenilalquinílo-3- -sulfamoílbenzóico a partir de c) através do acoplamento Stephans-Castro com 2,5 equivalentes de fenilacetileno, agitação à temperatura ambiente durante 24 horas na presença de catalisador (5 mole%) de cloreto de bis--(trifenilfosfina)-paládio (II), 15 mole% de iodeto de cobre (I) e 3 equivalentes de n-butilamina, tratamento com cloreto de amónio aquoso, extracção com acetato de etilo seguido de cromatografia em coluna de sílica-gel com acetato de etilo/n-heptano, cristais incolores, ponto de fusão 142°C. e) Ácido 1,l-dioxo-3-fenilo-2H-l, 2-benzotiazina-7-carbóxilico-guanidida a partir de d) por ciclização promovida por HG(OAc)2 em ácido acético na presença de ácido sulfúrico concentrado à temperatura ambiente 14
I—l durante 3 horas. Filtração e lavagem com éter originando cristais incolores, ponto de fusão 240°C. f) Ácido 1, l-dioxo-3-fenilo-2H-l,2-benzotiazina-7- -carbóxilico-guanidida-hidroclorado a partir de e) de acordo com a variante B.
Exemplo 2: Ácido 3-ciclo-hexilo-l,l-dioxo-2H-l,2-benzotiazina-7- -carbóxilico-guanidida-hidroclorado
Cristais incolores, ponto de fusão 265-67°C.
Via sintética: a) Éster metílico do ácido 4-ciclo-hexilalquinilo-3- -sulfamoilbenzóico a partir de lc) de acordo com o processo ld) , utilizando ciclo-hexilacetileno, cristais incolores, ponto de fusão 115-18°C. b) Éster metílico do ácido 3-ciclo-hexilo-l,l-dioxo-2H-1,2-benzotiazina-7-carbóxílico a partir de a) de acordo com o processo ld) , cristais incolores, ponto de fusão 170-72 °C. c) Ácido 3-ciclo-hexilo-l,l-dioxo-2H-l,2-benzotiazina-7--carbóxilico-guanidida-hidroclorado a partir de b) de acordo com a variante B.
Exemplo 3: 1,l-Dioxo-2-metilo-3-fenilo-2H-l,2-benzotiazina-7-oílo- -guanidina-hidroclorado
Cristais incolores, ponto de fusão 243-45°C. 15
Via sintética Γ
t a) Éster metilico do ácido 4-bromo-3-(N-metilsulfamoílo)--benzóico a partir de éster metilico do ácido 4-bromo-3--clorosulfonilbenzóico de acordo com o processo lb) , utilizando metilamaina, cristais incolores, ponto de fusão 167-69°C. b) b) Éster metilico do ácido 4-(fenilo-etinilo)-3-(N-metilsulfamoílo)-benzóico a partir de a) de acordo com o processo ld) , cristais incolores, ponto de fusão 165--67 °C. c) Éster metilico do ácido 1,l-dioxo-2-metilo-3-feniló-2H--1,2-benzotiazina-7-carbóxilico a partir de a) de acordo com o processo le), cristais incolores, ponto de fusão 145-47 0 C. d) 1,l-Dioxo-2-metilo-3-fenilo-2H-l,2-benzotiazina-7-oílo--guanidina-hidroclorado a partir de c) de acordo com a variante B.
Dados farmacológigos:
Inibição do permutador de NaVíT dos eritrócitos de coelho
Coelhos brancos da Nova Zelândia (Ivanovas), são submetidos a uma dieta padrão com 2% de colesterol durante 6 semanas, de forma a que o permutador de NaVíT seja activado e assim o fluxo de Na+ nos eritrócitos via permuta de NaVíT possa ser determinado por fotometria de chama. 0 sangue é retirado da artéria do ouvido e adicionam-se 25 IE de heparina de potássio para não coagular. Uma parte de cada amostra foi utilizada para determinar por duas vezes o 16 hematócrito através de centrifugação. Alíquotas de 100 μ!, cada serviram para as medidas de teor de saída de Na+ dos eritrócitos.
Para determinar os influxos de sódio sensíveis ao amiloride, foram incubados 100 μΐι de cada amostra de sangue em 5 mL de meio sal-sucrose hiperosmótico (mmol/L: 140 NaCl, 3 KC1, 150 sucrose, 0,1 ouabaina, 20 tris-hidroximetil--aminometano) a pH 7,4 e incubado a 37°C. Os eritrócitos foram lavados três vezes com uma solução fria de MgCl2- -oubaina (mmol/L: 112 MgCl2, 0,1 ouabaina) e hemolisados em 2,0 mL de água destilada. O teor intracelular de sódio foi determinado por fotometria de chama. 0 influxo líquido de Na+ foi calculado através da diferença entre os valores de sódio à saída e o teor de sódio nos eritrócitos após a incubação. O influxo de sódio inibido pelo amiloride é obtido pela diferença entre o teor de sódio dos eritrócitos após incubação com e sem amiloride 3 x 10~4 mol/L. Desta forma, processaram-se também os compostos de acordo com a invenção.
Resultados
Inibição do permutador NaVH':
Exemplo 1: IC50 = 0,9 x 10~c mol/L
Exemplo 2: IC5o = 0, 5 x 10~° mol/L
Lisboa, 10 de Agosto de 2000
O AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL
17
Claims (15)
- V r u REIVINDICAÇÕES 1. Acilguanidinas de fórmula Iem que R1 significa (C3-C8)-ciclo-alquilo ou fenilo, que não é substituído ou é substituído com 1-3 substituíntes do grupo constituído por F, Cl, CF3, CH3, metóxilo, hidróxilo, amino, metilamino e dimetilamino; R2 significa H ou (C1-C4) -alquilo; bem como os seus sais farmacologicamente compatíveis.
- 2. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindição 1, nos quais o carbonilguanidida [-CO-N=C (NH2) 2] está situado na posição 7 do anel benzénico.
- 3. Processo para a preparação de um composto de fórmula I, caracterizado por se fazer reagir guanidina com compostos de fórmula II1onde os grupos R' e R2 possuem os significados de acordo com a reivindicação 1, sendo L um grupo abandonante nucleofilico facilmente substituível, que é escolhido de entre o grupo constituído por metóxilo, fenóxilo, feniltio, metiltio, 2-piridiltio, 1-imidazolilo, -OCOOEtilo, -0-S02-p-toluilo e -0-C(=N-ciclo-hexilo)-(NH-ciclo-hexilo).
- 4. Compostos de fórmula IIonde os grupos R1 e R2 possuem os significados de acordo com a reivindicação 1, sendo L um grupo metóxilo, fenóxilo, feniltio, metiltio, 2-piridiltio, 1-imidazolilo, -OCOOEtilo, -0-S02-p-toluilo e -0-C(=N-ciclo-hexilo)-(NH-ciclo-hexilo).
- 5. Utilização de um composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de um medicamento para o tratamento da arritmias.
- 6. Utilização de um composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de enfartes cardíacos.
- 7. Utilização de um composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia da angina de peito. 2 r L-Cj
- 8. Utilização de um composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de estados isquémicos do coração.
- 9. Utilização de um composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de estados isquémicos dos sistemas periféricos e central nervoso e de ataques de apoplexia.
- 10. Utilização de um composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de estados isqémicos de orgãos periféricos e extremidades.
- 11. Utilização de um composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxe de estados de choque.
- 12. Utilização de um composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de um medicamento para aplicação em intervenções cirúrgicas e transplantações de orgãos.
- 13. Utilização de um composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de um medicamento para a conservação e armazenamento de transplantes para disponibilidade cirúrgica.
- 14. Utilização de um composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de um medicamento para o tratamento de doenças, nas quais a proliferação de células constitui a causa primária ou secundária. 3 f
- 15. Medicamento caracterizado por possuir uma quantidade activa de composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, e aditivos habituais. Lisboa, 10 de Agosto de 2000 O AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL \ ks~\ 4
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE4344550A DE4344550A1 (de) | 1993-12-24 | 1993-12-24 | Substituierte 1-Oxo-1,2-dihydro-isochinolinoyl- und 1,1-Dioxo-2H-1,2-benzothiazinoylguanidine, Verfahrenzu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikamentt oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikamen |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PT659748E true PT659748E (pt) | 2000-11-30 |
Family
ID=6506276
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PT94120069T PT659748E (pt) | 1993-12-24 | 1994-12-19 | 1,1-dioxido-2h-1,2-benzotiazinoilguanidina substituidas, processo para a sua preparacao, sua utilizacao como medicamento ou meio de diagnostico bem como medicamento que as contem. |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5547953A (pt) |
EP (1) | EP0659748B1 (pt) |
JP (1) | JP3790559B2 (pt) |
KR (2) | KR100360127B1 (pt) |
CN (1) | CN1053899C (pt) |
AT (1) | ATE194605T1 (pt) |
AU (1) | AU683320B2 (pt) |
CA (1) | CA2138466A1 (pt) |
DE (2) | DE4344550A1 (pt) |
DK (1) | DK0659748T3 (pt) |
ES (1) | ES2149233T3 (pt) |
FI (1) | FI946039A (pt) |
GR (1) | GR3034335T3 (pt) |
HU (1) | HU222524B1 (pt) |
IL (1) | IL112114A (pt) |
NO (1) | NO304787B1 (pt) |
NZ (2) | NZ270264A (pt) |
PT (1) | PT659748E (pt) |
TW (1) | TW504505B (pt) |
ZA (1) | ZA9410242B (pt) |
Families Citing this family (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE4412334A1 (de) * | 1994-04-11 | 1995-10-19 | Hoechst Ag | Substituierte N-Heteroaroylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
EP0765867A1 (de) * | 1995-09-27 | 1997-04-02 | Hoechst Aktiengesellschaft | Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Antiarrhytmika oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
DE19540995A1 (de) * | 1995-11-03 | 1997-05-07 | Hoechst Ag | Substituierte Sulfonimidamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
DE19542306A1 (de) * | 1995-11-14 | 1997-05-15 | Hoechst Ag | Sulfonylamino-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
PL316439A1 (en) * | 1995-11-20 | 1997-05-26 | Hoechst Ag | Novel substituted derivatives of benzoyloguanidine, method of obtaining them, their application in production of pharmaceutic and diagnostic agents and pharmaceutic agent as such |
DE19546736A1 (de) * | 1995-12-14 | 1997-06-19 | Hoechst Ag | Substituierte Chromanylsulfonyl(thio)harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Präparate |
DE19548708A1 (de) * | 1995-12-23 | 1997-06-26 | Merck Patent Gmbh | Cyclische Sulfone |
CA2195697A1 (en) * | 1996-02-02 | 1997-08-03 | Masahumi Kitano | Novel substituted guanidine derivatives, process for production thereof, and pharmaceutical uses thereof |
JPH10152481A (ja) * | 1996-09-25 | 1998-06-09 | Kanebo Ltd | ベンゾ[1,4]チアジン誘導体およびそれからなる医薬 |
CA2280048A1 (en) * | 1997-02-12 | 1998-08-13 | Katherine L. Widdowson | Il-8 receptor antagonists |
US6436927B1 (en) | 1997-02-12 | 2002-08-20 | Smithkline Beecham Corporation | IL-8 receptor antagonists |
JP3652708B2 (ja) | 1997-03-06 | 2005-05-25 | トーアエイヨー株式会社 | シクロアルカ[b]ピリジン−3−カルボニルグアニジン誘導体、その製造法およびそれを含有する医薬品 |
WO1998055475A1 (en) * | 1997-06-02 | 1998-12-10 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Guanidine deriviatives as inhibitors of na+/h+ exchange in cells |
DE10163914A1 (de) * | 2001-12-22 | 2003-07-03 | Aventis Pharma Gmbh | Substituierte 4-Phenyltetrahydroisochinolinium-Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, sowie sie enthaltendes Medikament |
US6703405B2 (en) | 2001-12-22 | 2004-03-09 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Substituted 4-phenyltetrahydroisoquinolinium salts, process for their preparation, their use as a medicament, and medicament containing them |
WO2006044645A2 (en) | 2004-10-13 | 2006-04-27 | Adolor Corporation | Sulfamoyl benzamides and methods of their use |
US9139532B2 (en) | 2010-12-08 | 2015-09-22 | Lycera Corporation | Pyrazolyl guanidine F1F0-atpase inhibitors and therapeutic uses thereof |
MX2013006398A (es) | 2010-12-08 | 2013-12-02 | Lycera Corp | Inhibidores de f1f0-atpasas de tipo piridonilguanidina y usos terapeúticos. |
US9169199B2 (en) | 2010-12-08 | 2015-10-27 | Lycera Corporation | Cycloalkyl guanidine F1F0-ATPase inhibitors and therapeutic uses thereof |
WO2013185046A1 (en) | 2012-06-08 | 2013-12-12 | Lycera Corporation | Saturated acyl guanid1ne for inhibition of f1f0-atpase |
WO2013185048A2 (en) | 2012-06-08 | 2013-12-12 | Lycera Corporation | Heterocyclic guanidine f1f0-atpase inhibitors and therapeutic uses thereof |
EP2866796A4 (en) | 2012-06-08 | 2015-11-25 | Lycera Corp | PYRAZOLYL GUANIDINE F1FO ATPASE HEMMER AND THERAPEUTIC USES THEREOF |
JP2016539983A (ja) | 2013-12-10 | 2016-12-22 | リセラ・コーポレイションLycera Corporation | アルキルピラゾリルグアニジンf1f0−atpアーゼ阻害剤及びその治療用途 |
EP3080089B1 (en) | 2013-12-10 | 2019-05-08 | Lycera Corporation | Trifluoromethyl pyrazolyl guanidine f1fo-atpase inhibitors and therapeutic uses thereof |
JP2016539993A (ja) | 2013-12-10 | 2016-12-22 | リセラ・コーポレイションLycera Corporation | N−置換ピラゾリルグアニジンf1f0−atpアーゼ阻害剤及びその治療用途 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3780027A (en) * | 1970-04-29 | 1973-12-18 | Merck & Co Inc | Anthranilic acid derivatives |
DE3929582A1 (de) * | 1989-09-06 | 1991-03-07 | Hoechst Ag | Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament |
EP0556674B1 (de) * | 1992-02-15 | 1996-06-19 | Hoechst Aktiengesellschaft | 3,5-Substituierte Benzoylguanidine, mit antiarrythmischer Wirkung und inhibierender Wirkung auf die Proliferationen von Zellen |
DK0589336T3 (da) * | 1992-09-22 | 1997-06-16 | Hoechst Ag | Benzylguanidiner, fremgangsmåde til deres fremstilling samt deres anvendelse som antiarytmetika |
ES2152938T3 (es) * | 1992-09-28 | 2001-02-16 | Hoechst Ag | 1(2h)-isoquinolinas sustituidas antiarritmicas y cardioprotectoras, procedimiento para su produccion, medicamento que las contiene y su uso para la produccion de un medicamento para combatir fallos cardiacos. |
TW250479B (pt) * | 1992-12-15 | 1995-07-01 | Hoechst Ag |
-
1993
- 1993-12-24 DE DE4344550A patent/DE4344550A1/de not_active Withdrawn
-
1994
- 1994-11-21 TW TW083110790A patent/TW504505B/zh not_active IP Right Cessation
- 1994-12-19 AT AT94120069T patent/ATE194605T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-12-19 DK DK94120069T patent/DK0659748T3/da active
- 1994-12-19 DE DE59409439T patent/DE59409439D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-19 ES ES94120069T patent/ES2149233T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-19 PT PT94120069T patent/PT659748E/pt unknown
- 1994-12-19 CA CA002138466A patent/CA2138466A1/en not_active Abandoned
- 1994-12-19 EP EP94120069A patent/EP0659748B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-22 AU AU81700/94A patent/AU683320B2/en not_active Ceased
- 1994-12-22 ZA ZA9410242A patent/ZA9410242B/xx unknown
- 1994-12-22 FI FI946039A patent/FI946039A/fi not_active Application Discontinuation
- 1994-12-22 NZ NZ270264A patent/NZ270264A/en unknown
- 1994-12-22 CN CN94119193A patent/CN1053899C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-22 JP JP31959294A patent/JP3790559B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-22 NZ NZ272846A patent/NZ272846A/en unknown
- 1994-12-22 HU HU9403759A patent/HU222524B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-12-22 IL IL11211494A patent/IL112114A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-12-22 US US08/362,003 patent/US5547953A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-23 NO NO944747A patent/NO304787B1/no unknown
- 1994-12-24 KR KR1019940036497A patent/KR100360127B1/ko not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-09-06 GR GR20000402023T patent/GR3034335T3/el not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-03-25 KR KR1020020016125A patent/KR100353339B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE4344550A1 (de) | 1995-06-29 |
CN1107840A (zh) | 1995-09-06 |
EP0659748A1 (de) | 1995-06-28 |
HU9403759D0 (en) | 1995-02-28 |
KR100360127B1 (ko) | 2003-04-23 |
FI946039A (fi) | 1995-06-25 |
KR100353339B1 (ko) | 2002-09-19 |
DK0659748T3 (da) | 2000-10-02 |
AU8170094A (en) | 1995-06-29 |
NO945015L (no) | 1995-06-26 |
ZA9410242B (en) | 1995-08-02 |
NO304787B1 (no) | 1999-02-15 |
DE59409439D1 (de) | 2000-08-17 |
ATE194605T1 (de) | 2000-07-15 |
HU222524B1 (hu) | 2003-08-28 |
US5547953A (en) | 1996-08-20 |
AU683320B2 (en) | 1997-11-06 |
GR3034335T3 (en) | 2000-12-29 |
HUT72749A (en) | 1996-05-28 |
JP3790559B2 (ja) | 2006-06-28 |
CA2138466A1 (en) | 1995-06-25 |
IL112114A (en) | 2001-06-14 |
NZ272846A (en) | 1996-02-27 |
NO945015D0 (no) | 1994-12-23 |
CN1053899C (zh) | 2000-06-28 |
EP0659748B1 (de) | 2000-07-12 |
ES2149233T3 (es) | 2000-11-01 |
JPH07206823A (ja) | 1995-08-08 |
NZ270264A (en) | 1996-02-27 |
FI946039A0 (fi) | 1994-12-22 |
IL112114A0 (en) | 1995-03-15 |
KR950017981A (ko) | 1995-07-22 |
TW504505B (en) | 2002-10-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PT659748E (pt) | 1,1-dioxido-2h-1,2-benzotiazinoilguanidina substituidas, processo para a sua preparacao, sua utilizacao como medicamento ou meio de diagnostico bem como medicamento que as contem. | |
KR100376194B1 (ko) | 퍼플로우로알킬치환된벤조일구아니딘,이의제조방법및이를함유하는약제학적조성물 | |
US5364868A (en) | Amino-substituted benzoylguanidines, process for their preparation, their use as a medicament and medicament containing them | |
NO179946B (no) | Benzoylguanidiner og deres anvendelse som medikamenter | |
PT825178E (pt) | Guanidinas alquenilcarboxilicas substituidas no grupo fenilo processo para a sua preparacao sua utilizacao como medicamento ou diagnostico bem como medicamento que as contem | |
JPH07109251A (ja) | オルト置換ベンゾイルグアニジン、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬 | |
CA2111512C (en) | 3,5-substituted aminobenzoylguanidines, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic and medicament containing them | |
PT744397E (pt) | Guanididas de acidos alcenilcarboxilicos substituidos por fluorfenilo processo para a sua preparacao sua utilizacao como medicamento ou agente de duagnostico assim como medicamentos que as contem | |
RU2160727C2 (ru) | Бензоилгуанидины, способ их получения, промежуточное соединение для их получения, способ ингибирования и лекарственное средство | |
JP3647901B2 (ja) | 尿素置換ベンゾイルグアニジン、その製造方法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬 | |
PT640587E (pt) | Guanidianas substituidas por diacilo, processo para a sua preparacao, sua utilizacao como medicamento ou meio de diagnostico, bem como medicamento que as contem. | |
CZ280896A3 (en) | Substituted benzoylguanidines, process of their preparation, their use as a medicament or a diagnostic agent as well as medicaments containing such benzoylguanidines | |
CA2206758C (en) | Ortho-substituted benzoylguanidines, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament containing them | |
RU2165412C2 (ru) | Бензоилгуанидины, способ их получения, способ ингибирования, фармацевтический состав и способ его получения | |
PT810205E (pt) | 1-naftoilguanidinas substituidas processo para a sua preparacao sua utilizacao como medicamento ou meio de diagnostico bem como medicamento que as contem | |
AU706231B2 (en) | Sulfonylamino-substituted benzoylguanidines, a process for their preparation, their use as medicament or diagnostic aid, and medicament containing them | |
KR100498799B1 (ko) | 오르토-치환된벤조일구아니딘,이의제조방법및이를포함하는약제학적조성물 | |
NZ280517A (en) | Substituted benzoylguanidines, pharmaceutical compositions and use as transplant preservatives | |
PT790245E (pt) | Guanididas de acido tiofenilalcenilcarboxilico substituidas processo para a sua preparacao sua utilizacao como medicamentos ou meios de diagnostico bem como medicamentos que as contenham | |
PT702001E (pt) | Benzoilguanidinas substituidas por trifluorpropilo e sua utilizacao como medicamento ou meio de diagnostico | |
US5856574A (en) | Ortho-subsituted benzoylguanidines, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament containing them | |
RU2161604C2 (ru) | Замещенные основанием бензоилгуанидины, способ их получения, фармацевтический состав, способ его получения и способ ингибирования клеточного na+/h+-антипортера | |
IL120358A (en) | Ortho-substituted benzoylguanidines, process for their preparation and pharmaceutical or diagnostic compositions comprising them | |
MXPA97001323A (en) | Benzoilguanidinas replaced in orthodous position, a procedure for its preparation, its use as a diagnostic medicine or agent, so i composed that conti | |
KR980009237A (ko) | 치환된 벤젠디카복실산 디구아니드, 이의 제조방법, 약제 또는 진단제로서의 이의 용도 및 이를 함유하는 약제 |