CN1053899C - 酰基胍，其制备方法和应用以及含有这类化合物的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明叙述了酰基胍类化合物I(其中X为羰基或磺酰基；R(1)为H，(环)烷基、苯基；R(2)为H、烷基)及其药物上适宜的盐。化合物I通过将化合物II与胍进行反应制得。这些化合物没有不需要的利盐尿特性而具有非常好的抗心律失常特性。由于抑制了细胞的Na+/H+交换机制，它们能够被用于治疗各种急性或慢性局部缺血引起的损害。

Description

酰基胍，其制备方法和应用以及含有这类化合物的药物组合物
本发明涉及酰基胍类化合物及其药物上适宜的盐，它们的制备方法和治疗各种急性或慢性局部缺血引起的损害的应用以及含有这类化合物的药物组合物。
酰基胍的重要代表是吡嗪衍生物脒吡嗪，它作为缺钾性利尿剂用于治疗学中。在文献中叙述了大量其它的脒吡嗪型化合物，例如，二甲基脒吡嗪或乙基异丙基脒吡嗪。脒吡嗪：R’，R”＝H二甲脒吡嗪：R’，R”＝CH3乙基异丙基脒吡嗪：R’＝C2H5，R”＝CH(CH3)2
此外，表明脒吡嗪具有抗心律失常性质的调查研究已有报告(circulation79，1257-63(1989))。但是，由于这种作用只是微弱的并且伴有血压降低和盐尿(Saluretic)效应，而这些付作用在治疗心律失调中是有害的，所以妨碍了它们作为抗心律失常药剂的广泛使用。
在离体动物心脏的实验中也已经获得了脒吡嗪的抗心律失常性质的指示法(Eur.Heart J.9(suppl.1)：167(1988)(book ofabstracts))。因此，例如，现已在大鼠的心脏中发现完全有可能人工抑制由脒吡嗪引起的心室纤维性颤动。在此模型中此脒吡嗪更有效力的是上述的脒吡嗪衍生物乙基异丙基脒吡嗪。
美国专利5091394(HOE89/F288)和已公开的欧洲专利申请0556 674(HOE 92/F 034)叙述了苯甲酰基胍类化合物。
美国专利3780027要求了从商业上可得到的环利尿剂如丁苯氧酸衍生的酰基胍类化合物。相应地，报告了这些化合物有效力的利盐尿(salidiuretil)活性。
本发明提供了式I的酰基胍及其药物上适宜的盐；
Figure C9411919300051
其中：
X是羰基、磺酰基，
R(1)是H，未取代的(C1-C8)-烷基或被羟基、(C3-C8)环烷基，未取代的或取代的苯基所取代的(C1-C8)-烷基，苯基上的取代基为1～3个选自下列的基团F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲基氨基或二甲基氨基，
R(2)是H、(C1-C4)-烷基。
式I化合物其中：X是磺酰基，R(1)是H、未取代的(C1-C8)-烷基或是被羟基、(C3-C8)-环烷基，未取代的或取代的苯基所取代的(C1-C8)-烷基，苯基上的取代基为1-3个选自下列的基团：F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基，R(2)是H、(C1-C4)-烷基，和它们的药物上适宜的盐，是优选的。
特别优选的式I的化合物是那些其中的碳酰胍基[-CO-N＝C(NH2)2]是在特定的苯核的7位上进行取代的化合物。
如果取代基R(1)和R(2)中的一个含有一个或几个不对称中心，这些即可以是S构型也可以是R构型。化合物可以是光学异构体形式、非对映体形式、外消旋体形式或是它们的混合物。
指定的烷基取代基可以是直链的或支化的。
本发明进一步涉及式I化合物的制备方法，该方法包括将式II化合物与胍进行反应，其中X、R(1)和R(2)具有所述的含义，L是能很容易地进行亲核取代的离去基团。
其中L是烷氧基，优选地是甲氧基、苯氧基、苯硫基、甲硫基、2-吡啶基硫基、氮杂环基、特别是1-咪唑基的式II的活性酸衍生物较有利地是以本身是已知的方法以下面的碳酰氯(式II，L＝Cl)来制得，而碳酰氯能够用本身是已知的方法以下面的羧酸(式II，L＝OH)来制备例如用亚硫酰氯。
除了式II(L＝Cl)的碳酰氯外，也可以用本身是已知的方法从下面的羧酸衍生物(式II，L＝OH)直接制备其它的活性酸衍生物，例如，在甲醇中用气态HCl处理制备式II的甲基酯L＝OCH3，用羰基二咪唑处理制备式II的咪唑化物[L＝1-咪唑基，staab，Angew.chem.Int.Ed.Engl.1，351-367(1962)]，用Cl-COOC2H5或甲苯磺酰氯在三乙胺存在下于隋性溶剂中制备式II的混合酸酐，以及用二环己基碳化二亚胺(DCC)或用O-[(氰基(乙氧基羰基)亚甲基)氨基]-1，1，3，3-四甲基尿鎓四氟硼酸盐活化羧酸[proceed-ings of the 21st European Peptide Symposiun，Peptides 1990，Editors E.Giralt and D.Andreu，Escom，Leiden1991)。在指定的原始文献，J.March，Advanced Organic Chemistry，Third Edition(John WileySons，1985)，P.350，中说明了若干制备式II的活性羧酸衍生物的适宜方法。
式II的活性羧酸衍生物与胍在质子传递或非质子传递极性惰性有机溶剂中以本身是已知的方式进行化学反应。那些已经证明适于甲基羧酸酯(II，L＝OMe)与胍进行反应的溶剂是甲醇、异丙醇或四氢呋喃，反应温度是20℃至这些溶剂的沸点。化合物II与不合盐的胍的大多数反应已经较好地在非质子传递惰性溶剂如四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二噁烷中进行。但是也可以使用如NaOH的碱用水作为式II化合物与胍反应的溶剂。当L＝Cl时，较有利的是加入一种酸清除剂，例如以过量的胍的形式加入，来捕获氢卤酸。
下面的式II的羧酸衍生物是未知的，可按如下方式制备：
式II衍生物(X＝SO2)：
将溴代或碘代羧酸的特定的位置异构体在纯氯磺酸中于80°～120℃下氯磺化3～8小时产生相应的溴—或碘—取代的碘酰氯。为了制备N-烷基取代的磺酰胺[式IV，R(2)不等于H]，在10N NaOH水溶液中于室温下将特定的磺酰氯与过量的伯胺或伯胺盐酸盐反应3～6小时，酸水处理后产生取代的磺酰胺。制备未取代的磺酰胺[式IV，R(2)等于H]时，使用液态氨。最后，以已知的方式将羧基官能团转化成-CO-L基团(其中L优选是甲氧基)而制得式IV化合物。用本身是已知的方法通过引入乙炔官能团制得式III化合物。为了这一目的，将液态的取代的乙炔[R(1)不等于H]在四氢呋喃中于室温下在正丁基胺、碘化亚铜和催化量的氯化二(三苯基膦)钯(II)存在下与式IV化合物偶合。对于乙炔[R(1)等于H]来说，将乙炔通入反应混合物3～5小时，然后根据本发明经环化作用制得式II化合物，环化作用应在室温下进行和由乙酸汞(II)(0.3当量)，在冰乙酸中在作为催化剂的硫酸存在下启动
式II衍生物(X＝CO)：
从溴代或磺代苯二甲酸开始，用已知的方法通过就地生成相应的酰氯和接着与特定的伯胺[R(2)不等于H]或液态氨[R(2)等于H]进行反应来制备双酰胺[式IV，L＝NHR(2)]。下面的合成路线对应于上述的苯并噻嗪衍生物(式II，X＝SO2)的制备。
根据本发明通过上述方法之一将产生的羧酸衍生物转化成化合物I。
酰基胍I通常是弱碱并且能与酸结合形成盐，适宜的酸加成盐是所有药物上适宜的酸的盐，例如卤化物，特别是盐酸盐，乳酸盐，硫酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、乙酸盐、磷酸盐、甲基磺酸盐、对甲苯磺酸盐。
化合物I是取代的酰基胍。
令人吃惊的是，根据本发明的化合物不具有有害的和不利的利盐尿性质而具有非常好的抗心律失常性质，特别是在例如它们以缺氧的形式存在的情况下。由于这些化合物的药理学性质使得它们非常适于作为具有保护心脏成分的抗心律失常药物进行梗塞的预防和治疗，并且适用于对心绞痛的治疗，在这种情况下它们也在局部缺血引发的损害的发展中，特别是在局部缺血引发的心脏心律失常的诱发中预防性地抑制或大大地减少了病理生理过程。因为在病理性缺血和局部缺血情况下这些化合物的保护作用，由于抑制了细胞的Na+/H+交换机理的结果，根据本发明的式I化合物能够被用作治疗各种急慢性局部缺血引发的损害或由此引起的原发性或继发性失调的药物。这一点涉及它们作为外科手术植入的药物的应用，例如在器官移植中使用，在这种情况下化合物能够被用来在摘除前和摘除过程中保护供体的器官，并且例如在用生理浴液进行处理或将它们贮存于生理浴液中时，以及在转移到受体的机体中时。用来保护被摘除的器官。当进行成血管细胞的外科手术植入时，这些化合物对例如心脏以及对外周血管是同样有价值的具有保护作用的药物。根据它们对局部缺血引起的损害的保护作用，这些化合物也适于作为治疗神经系统，特别是中枢神经系统的局部缺血的药物，并用它们也适用于，例如，对中风或脑水肿的治疗。此外，根据本发明的式I化合物同样适于治疗各种类型的休克，如，过敏性休克，心原性休克、血量减少性休克和细菌性休克。
此外，根据本发明的式I化合物以对细胞增殖(例如成纤维细胞增殖和血管平滑肌细胞的增殖)的有效力的抑制作用著称。由于这一原因，对于细胞的增殖是主要或次要病因的疾病，式I化合物适于用作有价值的治疗药剂，因此能被用作抗动脉粥样硬化剂，预防糖尿病、癌症、纤维化失调如肺纤维化、肝纤维化或肾纤维化、器官肥大和增生(特别是对于前列腺增生和前列腺肥大)的晚期综合症的药剂。
根据本发明的化合物是细胞的钠/质子反向转运体(Na+/H+交换剂)的有价值的抑制剂，在许多失调(原发性高血压、动脉粥样硬化、糖尿病，等)中钠/质子反向转运体会被升高，甚至于在容易经受住测量检验的细胞中，如，在红血球、血小板或白血球中，也是如此。因此根据本发明的化合物适于作为优异而简单的科研工具，例如它们可用作确定和区别不同类型的高血压，以及区分不同类型的动脉硬化，糖尿病、增殖性失调，等的诊断剂。此外，式I化合物适用于预防高血压，例如原发性高血压的发生的预防性治疗。
此外，以根据疾病的特定的表现形式确定的优选的服用方法，经口服，肠道外，静脉内、直肠或以吸入的方式服用含有化合物I的药物。在兽药和人用医药中化合物I能被单独使用或与药物的辅剂一起使用。
适于所需药物制剂的特定的辅助物质对于本领域的技术人员来说根据其专业知识是熟知的。除了溶剂、凝胶形成剂、栓剂基质、片剂辅助物质和其它活性物质载体外，可以使用，例如，抗氧化剂、分散剂、乳化剂、消泡剂、香味剂、防腐剂、加溶剂或着色剂。
对于口服形式来说，活性化合物与适于该目的的添加剂，如赋形剂、稳定剂或惰性稀释剂相混合，并用常规的方法转化成适当的剂量形式如片剂、包衣片剂、硬的明胶胶囊、水溶液、醇溶液或油溶液。可以使用的惰性载体的实例是阿拉伯树胶、氧化镁、碳酸镁、磷酸钾、乳糖，葡萄糖或淀粉，特别是玉米淀粉。此外，能以湿的或干的颗粒进行制备，适当的油性载体或溶剂的实例是植物油或动物油，例如葵花子油或鱼肝油。
对于皮下或静脉给药来说，将活性化合物(如果需要，与常用于此目的的物质如加溶剂、乳化剂或其它辅助物质一起)转化成一种溶液、悬浮液或乳液。适当的溶剂的实例是：水、生理盐水溶液或醇，例如乙醇、丙醇、甘油，以及糖溶液如葡萄糖或甘露糖醇溶液，或所述各种溶剂的混合物。
适于以气雾剂或喷雾剂的形式给药的药物组合物的实例是式I的活性物质在药物上可接受的溶剂如，特别是乙醇或水，或这类溶剂的混合物中的溶液，悬浮液或乳液。
如果需要，组合物也能含有其它药物上的辅剂如表面活性剂、乳化剂和稳定剂，以及气体推进剂。这种类型的组合物通常含有浓度大约0.1～10，尤其是大约0.3～3％(重量)的活性物质。
所要服用的式I活性物质的剂量和服用次数取决于所用化合物的作用效力和持续时间；此外也取决于所要治疗的疾病的性质和严重性，和所要治疗的哺乳动物的性别、年龄、体重和各自的反应。按平均数计算，对于体重大约75kg的患者来说式I化合物每日剂量为至少0.001mg/kg，优选地为0.01mg/kg，最高为10mg/kg，优选1mg/kg体重。对于疾病的急性发作，例如在心肌梗塞刚刚发作之后，更高剂量，特别是更多次数剂量也可能是必不可少的，例如最高至每天4个单剂量。每天量高为200毫克可能是必需的，特别是在静脉给药时，例如对于梗塞患者的强化治疗。
缩写表：MeOH          甲醇DMF           N，N-二甲基甲酰胺RT            室温EA            乙酸乙酯(EtOAc)m.p.          熔点THF           四氢呋喃eq            当量
                    实验部分
制备芳酰基胍类化合物(I)的通用方法
方法A：从羧酸(II，L＝OH)开始
将1.0当量的式II的羧酸衍生物溶于或悬浮于无水四氢呋喃(5ml/mmol)中，然后加入1.1当量的羰基二咪唑。在室温搅拌2小时后，向反应溶液中引入5.0当量的胍。搅拌过夜后，在减压(Ro-tavapor)下蒸馏除去四氢呋喃，加入水，用2N HCl将PH调至6～7，过滤出相应的酰基胍(式I)。如此制得的酰基胍类化合物用盐酸或其它的药物上适当的酸的水溶液、甲醇溶液或醚溶液处理被转化成相应的盐。
制备芳酰基胍类化合物(I)的通用方法
方法B：从烷基羧酸酯(II，L＝O-烷基)开始
将1.0当量的式II的羧酸烷基酯和5.0当量的胍(游离碱)溶于异丙醇或悬浮于四氢呋喃中并加热至回流直至转化完全(薄层色谱检查)(代表性的反应时间是2～5小时。在减压(Rotavapor)下蒸馏除去溶剂，将剩余物浸溶于乙酸乙酯中，该溶液用NHCO3溶液洗三次，用Na2SO4干燥，并经真空蒸馏除去溶剂，在硅胶柱上用适当的流动相，例如乙酸/甲醇5∶1)进行色谱。(至于成盐法，见方法A)
               实施例1：
1，1-二氧代-3-苯基-2H-1，2-苯并噻嗪-7-碳酰胍盐酸盐
无色晶体，熔点271-73℃。
合成路线：
a)在纯氯磺酸中在120℃下将4-溴苯甲酸加热9小时，倒在冰上得到4-溴-3-氯磺基苯甲酸无色晶体，熔点185～190℃。
b)将a)产物在液态氨中于-40℃下进行氨基分解，然后升至室温。用水处理后得到4-溴-3-氨磺酰苯甲酸，熔点＞250℃。
c)将b)产物在甲醇中在乙酰氯存在下进行酯化反应，得到4-溴-3-氨磺酰苯甲酸甲酯无色晶体，熔点151℃。
d)将c)产物与2.5当量的苯乙炔进行Stephans-Castro偶合，在催化剂(5mol％)氯化二(三苯基膦)钯(II)，15mol％碘化亚铜和3当量的正丁胺存在下于室温搅拌24小时，然后用氯化铵水溶液处理，用乙酸乙酯萃取，接着在硅胶柱上用乙酸乙酯/正庚烷进行柱色谱分离，得到4-苯基炔基-3-氨磺酰苯甲酸甲酯。溶点142℃。
e)将d)产物在冰醋酸中在浓硫酸存在下于室温进行Hg(OAc)2启动的环化反应3小时，经吸滤法过滤和在乙醚中研制得到1，1-二氧代-3-苯基-2H-1，2-苯并噻嗪-7-羧酸甲酯无色晶体，熔点240℃。
f)用通用方法B由e)产物制得1，1-2氧代-3-苯基-2H-1，2-苯并噻嗪-7-碳酰胍盐酸盐。
                实施例2
3-环己基-1，1-二氧代-2H-1，2-苯并噻嗪-7-碳酰胍盐酸盐
无色晶体，熔点265～267℃
合成路线：
a)从1c)产物开始用环己基乙炔以与方法1d)类似的方法制得4-环己基炔基-3-氨磺酰苯甲酸甲酯无色晶体，熔点115～118℃。
b)从a)产物开始以与方法1d)类似的方法制得3-环己基-1，1-二氧代-2H-1，2-苯并噻嗪-7-羧酸甲酯无色晶体，熔点170～172℃。
c)从b)产物开始以通用方法B制得3-环己基-1，1-二氧代-2H-1，2-苯并噻嗪-7-碳酰胍盐酸盐。
                实施例3
3-叔丁基-1，1-二氧代-2H-1，2-苯并噻嗪-7-碳酰胍盐酸盐
无色晶体，熔点265℃
合成路线：
a)从1c)产物开始使用叔丁基乙炔以与方法1d)类似的方法制得4-叔丁基炔基-3-氨磺酰苯甲酸甲酯白色晶体，熔点161-163℃。
b)从a)产物开始以与方法1e)类似的方法制得3-叔丁基-1，1-二氧代-2H-1，2-苯并噻嗪-7-羧酸甲酯白色晶体，熔点132℃。
c)从b)产物开始以通用方法B制得3-叔丁基-1，1-二氧代-2H-1，2-苯并噻嗪-7-碳酰胍盐酸盐。
              实施例4
1，1-氧代-2-甲基-3-苯基-2H-1，2-苯并噻嗪-7-碳酰胍盐酸盐
无色晶体，熔点243-245℃。
合成路线：
a)从4-溴-3-氯磺酰苯甲酸甲酯开始，使用甲基胺以类似于方法1b)的方法制得4-溴-3-(N-甲基氨磺酰)苯甲酸甲酯无色晶体，熔点167～169℃。
b)从a)产物开始以类似于方法1d)的方法制得4-(苯基乙炔基)-3-(N-甲基氨磺酰)苯甲酸甲酯无色晶体，熔点165-167℃。
c)从a)产物开始以类似方法1e)的方法制得1，1-二氧代-2-甲基-3-苯基-2H-1，2-苯并噻嗪-7-羧酸甲酯无色晶体，熔点145～147℃。
d)从c)产物开始用通用方法B制得1，1-二氧代-2-甲基-3-苯基-2H-1，2-苯并噻嗪-7-碳酰胍盐酸盐。
药理学数据
对兔子红血球的Na+/H+交换剂的抑制作用
白色新西兰兔(Ivanovas)接受含有2％胆固醇的标准饮食六周以便活化Na+/H+交换，因而能够用火焰光谱法测定经Na+/H+交换流入红血球的Na+量。从耳动脉取血并用2SIU的肝素钾抗凝血，每个样品的一部分被用来以离心法重复测定血细胞比容。100μl的每个等分试样被用来测量红血球的起始Na+含量。
为了测定脒吡嗪敏感性钠的流入量，在PH7.4和37℃下将100μl的每个血样在每种情况下于5ml高渗盐/蔗糖介质(mmol/l：140NaCl，3KCl，150蔗糖，0.1乌本苷，20三(羟甲基)氨基甲烷)中进行保温。然后用冰冷的MgCl2/乌本苷溶液(mmol/l：112Mg-Cl2，0.1乌本苷)将红血球洗三次并在2.0ml的蒸馏水中进行溶血，用火焰光谱法测定细胞内钠含量。
从红血球的起始钠含量与红血球在保温后的钠含量之差计算出净Na+流入量。能够被脒吡嗪抑制的钠流入量可从加入3×10-4mol/l脒吡嗪和不加脒吡嗪保温后的红血球的钠含量的不同而看出。使用根据本发明的化合物的实验步骤是相同的。
                                  结果
                    Na+/H+交换剂的抑制作用
实施例1：IC50＝0.9×10-6mol/l
实施例2：IC50＝0.5×10-6mol/l

Claims (13)

1.式I的酰基胍或其药物上适宜的盐：
其中X是磺酰基，
R(1)是H，未取代的C1-C8烷基或被下列基团取代的C1-C8烷基，这些基团是羟基、C3-C8环烷基、未取代的苯基或被1～3个选自下列的基团取代的苯基，这些基团是F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基，
R(2)是H，C1-C4烷基。
2.一种如在权利要求1中所要求的式I的化合物，其中的羰基胍基是在苯核的7位上进行取代的。
3.一种制备如在权利要求1中所要求的化合物I的方法，该方法包括将式II的化合物
Figure C9411919300022
其中X、R(1)和R(2)具有权利要求1中所述的含义，L是能很容易地进行亲核取代的离去基团，与胍进行反应，如果需要，将化合物I转变为药物上适宜的盐。
4.如在权利要求1中所要求的式I化合物在制备用于治疗心律不齐的药物中的应用。
5.如在权利要求1中所要求的式I化合物在制备用于治疗或预防心肌梗塞的药物中的应用。
6.如在权利要求1中所要求的式I化合物在制备用于治疗或预防心绞痛的药物中的应用。
7.如在权利要求1中所要求的式I化合物在制备用于治疗或预防心脏局部缺血状态的药物中的应用。
8.如在权利要求1中所要求的式I化合物在制备用于治疗或预防外围和中枢神经系统的局部缺血状态和中风的药物中的应用。
9.如在权利要求1中所要求的式I化合物在制备用于治疗或预防周围器官和肢体的局部缺血状态的药物中的应用。
10.如在权利要求1中所要求的式I化合物在制备用于治疗休克状态的药物中的应用。
11.如在权利要求1中所要求的式I化合物在制备用于外科手术和器官移植的药物中的应用。
12.如在权利要求1中所要求的式I化合物在制备用于保存用于外科手术程序的移植体的药物中的应用。
13.一种药物组合物，它含有有效量的如在权利要求1中所要求式I化合物和常规的添加剂。
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