CN1036267C - 氨基取代的苯甲酰胍的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明叙述了式I的苯甲酰胍及其药用盐，式中R(1)或R(2)为胺基-NR(3)R(4)，R(3)和R(4)为H，环烷基，或R(3)为苯基-(CH2)p-，P＝0，1，2，3或4，或是苯基，或R(3)和R(4)也可以共同为亚甲基链；R(1)或R(2)也可为其它的取代基：H，F，Cl，烷基，烷氧基，CF3，CmF2m+1-CH2-，苄基或苯氧基。本发明化合物显示有良好的抗心律失常性质，例如在缺氧出现的情况。这些化合物作为抗心律失常药，具有心肌梗塞的预防和治疗的心脏保护作用，并且治疗心绞痛，对缺血引起的心肌损伤的病理过程有预防作用。
Description
本发明涉及式I的苯甲酰胍及其药用盐：式中R(1)或R(2)代表氨基-NR(3)R(4)，R(3)和R
(4)相同或不同，为H，C1-C5-烷基，C3-C7
-环烷基，或者R(3)为苯基-(CH2)p-(P等于
0，1，2，3或4)或苯基，该苯基或未被取代或被如下
基团作一取代或二取代：氟、氯、甲基或甲氧基；R(3)
和R(4)也可共同是直链的或支链的C4-C7-亚甲基
链，其中亚甲基链中的一个-CH2-可被氧、硫或
NR(5)取代，R(5)可为氢或低碳烷基，R(1)或R(2)可为其它的取代基，H，F，Cl，C1-C4
-烷基，C1-C4烷氧基，CF3，CmF2m＋1-CH2-，
苄基或苯氧基，其中苯基或未被取代，或被一个或两个如下
的取代基取代：甲基，甲氧基，氟或氯，m为1，2或3。
若取代基R(1)～R(4)中含有不对称中心，则本发明化合物可为S构型也可为R构型。化合物可以是光学异构体，非对映体、外消旋体或它们的混合物。
烷基既可是直链的，也可以是支链。
式I的优选化合物为：两个取代基R(1)或R(2)中之一为氨基-NR(3)R(4)，其中R(3)和R(4)共同为一亚甲基链(CH2)n，n＝4～5。相应的另一个R(1)和R(2)为氯或苯氧基。
特别优选的是4-氯-3-(1-吡咯烷基)-苯甲酰胍，4-甲基-3-(1-吡咯烷基)-苯甲酰胍，4-氯-3-(1-哌啶基)-苯甲酰胍，4-甲基-3-(1-哌啶基)-苯甲酰胍，4-苯氧基-3-(1-吡咯烷基)-苯甲酰胍、4-(2-氯苯氧基)-3-(1-吡咯烷基)-苯甲酰胍及它们的药用盐。
化合物I是取代的酰基胍。
代表酰基胍类的典型酯是吡嗪衍生物氨氯吡嗪，它作为钾贮留的利尿药用于治疗，在文献中还叙述了氨氯吡嗪类多种化合物，例如二甲基氨氯吡嗪或乙基异丙基氨氯吡嗪。
氨氯吡嗪：R′，R″＝H二甲基氨氯吡嗪：R′，R″＝CH3乙基异丙基氨氯吡嗪：R′＝C2H5，R″＝CH(CH3)2
除此之外，研究表明氨氯吡嗪具有抗心律失常作用(循环，79：1257-63(1989)。然而不能广泛用作抗心律失常药，因为这个作用很弱，並伴随血压下降和促尿盐排泄作用，这在治疗心律失常中的副作用是不希望的。
氨氯吡嗪的抗心律失常作用在离体动物心脏的实验中得到证实(欧洲心脏杂志9(补版1)：167(1988))，例如用大鼠心脏实验证明，人工引起的心室震颤可被氨氯吡嗪完全阻止。上面提及的氨氯吡嗪衍生物乙基异丙基氨氯吡嗪对于该模型比氨氯吡嗪更强。
在美国专利US3780027中公布了酰化胍类，是与式I结构类似的化合物，与本发明化合物I的根本区别在于三取代的苯甲酰胍类，其取代模式来自可以买到的利尿药如布美他尼和呋米噻，並在羰胍基的2位和2位带有重要的氨基使其具有抗促尿盐排泄作用，这些化合物报导有很强的促尿盐排泄作用。
在欧洲专利EP91416499(HOE89/F288)公布了苯甲酰胍类，在R(2)基团上的相应位置带有SOn基，它们只有抗心律失常作用。
本发明化合物却意外地显示没有所不希望有利的和不利的促尿盐排泄作用，例如在出现缺氧的状态下仍有很好的抗心律失常性质，这些化合物由于其药理作用突出地适于作为具有预防和治疗心肌梗塞和治疗心绞痛的心脏保护作用的抗心律失常药，也可预防性地抑制或大大阻止缺血引起的损伤或缺血引起的心律失常所造成的病理生理过程。因对病理性缺氧和缺血状态有保护作用的本发明的式I化合物由于抑制细胞的Na+/H+交换机制，可作为药物用来治疗急性或慢性缺血造成的损伤或因此引起的原发或继发症。这适用于外科手术用药，例如器官移植时，既可在取出器官之前或手术当中对捐献的器官加以保护，例如在处理或存放在生理浴液中的摘除的器官的保护，也可用于接受移植器官的过程，这些化合物在进行血管成形手术方面也是有价值的保护药物，例如在心血管和外周血管的成形手术。这些化合物由于对缺血引起的损伤有保护作用，适于作为神经系统的缺血，特别是中枢神经系统缺血，例如治疗脑卒中发作或脑水肿。此外，本发明的式I化合物还适于治疗各种休克，例如过敏性休克，心源性休克、循环血容量减少性休克和细菌性休克。
此外，本发明的式I化合物还具有有效抑制细胞分化的作用，例如成纤维细胞的分化和血管平滑肌细胞的分化，式I化合物可作为原发或继发原因的细胞分化造成的疾病的有价值的治疗药，因而可作为抗动脉粥样硬化药，糖尿病晚期综合症。恶性肿瘤病，纤维化症例如肺纤维化病，肝纤维化病或肾纤维化病，以及器官肥大和器官增生，特别是前列腺肥大或增生。
本发明化合物是细胞内钠-氢交换(Na+/H+交换)的有效抑制剂，这种交换产生于许多种疾病(主要是高血压，动脉硬化、糖尿病等等)中，甚至在那些容易测量的细胞中，例如红细胞，血小板或白细胞。因而本发明化合物可作为优良、简便而科学的工具药，例如用于诊断确定不同类型高血压的区别，也可用于动脉硬化、糖尿病和增殖性疾患等。此外，式I化合物还适于对高血压发生有预防性治疗作用，例如原发性血压增高。
本发明还涉及化合物I的制备方法，其特征是，将式II化合物与式III的胍反应，式中R(1)与R(2)的意义同前，X为易通过亲核取代而离去的基团。
式II的活性羧酸衍生物，其中X为烷氧基，最好是甲氧基，苯氧基，苯硫基，甲硫基，2-吡啶硫基，或者是含氮杂环(最好是1-咪唑基)，用已知的方法很方便地由本身的酰氯(式II，X＝Cl)得到，后者又可用已知的方法由基本的羧酸(式II，X＝OH)与例如使用氯化亚硫酰反应制得。
除了式II的酰氯(X＝Cl)外，式II的活性羧酸衍生物可用已知的方法直接由本身的苯甲酸衍生物(式II，X＝OH)制取，例如式II的X＝OCH3的甲酯是在甲醇中用气态HCl处理，式II的酰咪唑是与羰二咪唑(X＝1-咪唑基，Staab，Angew，ChemInt Ed Engl 1，351-367，(1962))。与Cl-COOC2H5或对甲苯磺酰氯的混酐II在惰性溶剂中和三乙胺存在下反应，也可用二环己基碳二亚胺(DCC)将苯甲酸活化。在J.March编的Advanced Organic Chemistry，第三版(John Wiley & Sons，1985)的350页中叙述了式II的活性羧酸衍生物的一系列制备方法。
式I的活性的羧酸衍生物与式III的胍按已知方法在质子性或非质子性但为惰性的有机溶剂中反应，这些溶剂被证实适用于苯甲酸甲酯(II，X＝OMe)与胍的反应在甲醇或THF中进行，温度为20℃到所用溶剂的沸点之间，化合物II与胍III(作为游离碱)的大多数反应在非质子性惰性溶剂中进行有利，如THF，二甲氧基乙烷，二噁烷，但II与III的反应也可在水中进行。
当X＝氯时，操作时加入酸清除剂较有利，例如用过量的胍来结合盐酸。
式II的基本的苯甲酸衍生物和所用的式III的胍是已知的，在文献中有述。式II的未知化合物可按文献已知的方法制备，例如使用二元羧酸酐如戊二酸酐或丁二酸酐，将苯甲酸甲酯II(其中R(1)，R(2)如上定义，R(3)，R(4)为H，X为OCH3)转变成将带有上面定义式IV的化合物，其中R(1)或R(2)是式IVa的环状亚胺。亚甲基链的n等于3到7。
该亚胺IVa然后与硼氢化钠与三氟化硼-乙醚反应，生成相应的式IV6的苯甲酸甲酯，它可进一步直接与胍反应生成式I的化合物。
苯甲酰胍通常是弱碱，可与酸结合成盐。作为酸加合盐可考虑所有药用酸，例如含氢卤酸特别是盐酸盐，乳酸盐，硫酸盐，柠檬酸盐酒石酸盐，乙酸盐，磷酸盐，甲烷磺酸盐，对-甲苯磺酸盐。
含有化合物I的药剂可以口服，肠胃道外用药，静脉注射，直肠给药或吸入用药，最好是根据病情加以选用。化合物I可单独应用或与格林制剂的助剂合用，可以兽用也可人用。什么样的助剂适于所期望的药物剂型这对于本领域人员来讲基于他们的专业知识是熟知的，除了溶剂、结合剂、栓剂基质，片剂辅料和其它有效成分的载体外，还可用例如抗氧剂、分散剂，乳化剂、消沫剂、矫味剂、防腐剂、助溶剂或着色剂。
口服用的剂型是特有效化合物与适宜的添加剂混合，如赋形剂、稳定剂或惰性稀释剂，用常规方法制成适当的剂型，如片剂，糖锭剂，胶囊、水性、醇性或油性溶剂。情性辅料例如用阿拉伯胶，氧化镁，碳酸镁，磷酸钾，乳糖，葡萄糖或淀粉，特别是玉米淀粉。制造时既可用干粒也可用湿粒法，油性辅料或作为油性溶解液可以用例如植物油或动物油，如向日葵油或鱼肝油。
皮下或静脉注射用药是将有效化合物与常规物质如助溶剂、乳化剂或其它助剂制成溶液、悬浮液或乳液。溶剂可考虑有：水、生理食盐水或醇类，如乙醇、丙醇、甘油，此外还可用糖溶液，如葡萄糖溶液或甘露醇溶液，也可用上述各种溶剂的混合液。
为制成气雾剂或喷雾剂的药物剂型，宜于将式I的有效物质混于药用相容的溶剂中，例如制成溶液、悬浮剂或乳剂，溶剂尤以乙醇或水为好，或可用这些溶剂的混合液。
制剂中根据需要还可含有其它药用助剂，例如表面活性剂、乳化剂和稳定剂以及喷射气体。这样的制剂一般含有效物质的浓度大约为0.1～10％，特别是大约0.3～3％(重量)。
服用式I的有效物质的剂量和服用频度取决于所用化合物的作用强度和作用持续时间，此外，也取决于疾病的种类和病情，以及受治疗的哺乳动物的种属年龄、体重及个体的情况。
式I化合物每日剂量对大约体重为15kg的患者平均至少为0.001mg，优选为0.01mg到10mg，最好是1mg。实际上疾病急性发作时，例如心肌梗塞发生后必须用比平时更高的剂量，例如每日4个单元剂量，特别是在静脉注射应用时，对于深度梗塞患者每日剂量需到100mg。
实验部分
式II的X为OCH3的化合物生成苯甲酰胍盐酸盐I的反应通法(方法A)方法A：
0.02mol甲酯II溶解于甲醇50ml，在氩气保护下与3.6g胍(游离碱)反应。加热回流12h，减压蒸除去溶剂，用水处理剩余物，二氯甲烷萃取，蒸除溶剂，得油状剩余物，溶解于甲醇性HCl，加入乙醚使又分出油状物，油状物用硅胶层析提纯(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇20∶1)。
由苯甲酸(II，X＝OH)制备苯甲酰胍I的通法(方法B)方法B：
通式II(X＝OH)的苯甲酸衍生物0.01mol溶解或悬浮于60ml无水THF中，然后与1.78g(0.011mol)羰基二咪唑反应，室温下搅拌2小时后，向反应液中加入2.95g(0.05mol)胍，搅拌过夜，减压蒸除THF(旋转蒸发器)，剩余物用水处理，用2N盐酸调节PH6-7，滤取生成的苯甲酰胍衍生物(式I)。
这样得到的苯甲酰胍可与水性或甲醇性盐酸或其它药用酸处理，转变成相应的盐。
环状亚胺IVa 0.05mol溶解于50ml二甘醇二甲醚，与14.1ml(0.1144mol)BF3·Et2O反应，冷却至0-5℃，加入4.3g(0.1144mol)NaBH4，温度不超过5℃，在5℃下搅拌混合物6h，然后倾入冰水中，析出的油经倾分开，用乙酸乙酯萃取，MgSO4干燥，蒸除溶剂得到欲要的产物，一般毋需进一步纯化可进行生成酰化胍I的反应。
由胺IVb制备环状亚胺IVa的通法
0.1mol式IVb的胺与0.3mol二元羧酸酐，如丁二酸酐或戊二酸酐共热熔融180℃，10小时，加入甲醇使其溶解，在水中搅拌，吸滤析出的结晶，並用乙醇重结晶。实施例14-苯氧基-3-N-吡咯烷基苯甲酰胍盐酸盐
由4-苯氧基-3-N-吡咯烷基苯甲酸甲酯与胍反应，m.p225～227℃；MS：M(+)＝324(计算得分子量324.37)，方法A.实施例24-甲基-3-N-吡咯烷基苯甲酰胍盐酸盐
由4-甲基-3-N-吡咯烷基苯甲酸甲酯与胍反应(方法A)m.p.235-238℃；MS：M+＝226(计算分子量：226.67)实施例34-氯-3-N-乙胺基苯甲酰胍盐酸盐
由4-氯-3-N-乙胺基苯甲酸甲酯与胍反应(方法A)，m.p.196-198℃；MS：M+＝240(计算分子量：240.69)。实施例44-苯氧基-3-N-丙胺基苯甲酰胍盐酸盐
由4-苯氧基-3-丙胺基苯甲酸甲酯与胍反应(方法A).m.p.221～223℃；MS：M+＝312(计算分子量：312.36)。实施例54-氯-3-N-吡咯烷基苯甲酰胍盐酸盐
由4-氯-3-N-吡咯烷基苯甲酸甲酯与胍反应(方法A)。m.p.268-270℃：MS：M+＝358(计算分子量：266.73)实施例64-甲氧基-3-N-丙胺基苯甲酰胍盐酸盐
由4-甲氧基-3-N-丙胺基苯甲酸甲酯与胍反应(方法A)。m.p.231～233℃；MS：M+＝250(计算分子量：250.30)实施例7：4-氯-3-N-苄胺基苯甲酰胍盐酸盐
由4-氯-3-N-苄胺基苯甲酸甲酯与胍反应(方法A)。m.p.91-93℃；MS：M+＝302(计算分子量：302.76)实施例84-(2-氯苯氧基)-3-N-吡咯烷基苯甲酰胍盐酸盐
由4-(2-氯苯氧基)-3-N-吡咯烷基苯甲酸甲酯与胍反应(方法A)。m.p.121℃；MS：M+＝358(计算分子量：358.82)。实施例94-(2，3-二氯苯氧基)-3-N-吡咯烷基苯甲酰胍盐酸盐
由4-(2，3-二氯苯氧基)-3-N-吡咯烷基苯甲酸甲酯与胍反应(方法A)。m.p.169～170℃；MS：M+＝391(计算分子量：393.27)。实施例104-(2-甲基苯氧基)-3-N-吡咯烷基苯甲酰胍盐酸盐
由4-(2-甲基苯氧基)-3-N-吡咯烷基苯甲酸甲酯与胍反应(方法A)。m.p.185～200℃；MS：M+＝338(计算分子量：338.4)。实施例114-(4-氯苯氧基)-3-N-吡咯烷基苯甲酰胍盐酸盐
由4-(4-氯苯氧基)-3-N-吡咯烷基苯甲酸甲酯与胍反应(方法A)。m.p.120～135℃；MS：M+＝358(计算分子量：358.82)实施例12：4-(2-甲氧基苯氧基)-3-N-吡咯烷基苯甲酰胍盐酸盐
由4-(2-甲氧基苯氧基)-3-N-吡咯烷基苯甲酸甲酯与胍反应(方法A).mp：180-195℃；MS：M+＝354(计算分子量354.4)实施例13：4-(3-吡啶氧基)-3-N-吡咯烷基苯甲酰胍盐酸盐
由4-(3-吡啶氧基)-3-N-吡咯烷基苯甲酸甲酯与胍反应(方法A)。mp：＞250℃；MS：M+＝325(计算分子量：325.36)。实施例14：4-氯-3-N-哌啶基苯甲酰胍盐酸盐
由4-氯-3-N-哌啶基苯甲酸甲酯与胍反应(方法A)。mp：210-212℃；MS：M+＝280(计算分子量：280.76)。实施例15：4-甲基-3-N-哌啶基苯甲酰胍盐酸盐
由4-甲基-3-N-哌啶基甲酸甲酯与胍反应(方法A)。mp：：160-162℃；MS：M+＝280(计算分子量：260.33)。实施例16：4-氯-3-N-戊胺基苯甲酰胍盐酸盐
由4-氯-3-N-戊胺基苯甲酸甲酯与胍反应(方法A)。mp：80-82℃；MS：M+＝282(计算分子量：282.77)。实施例17：4-二甲胺基苯甲酰胍盐酸盐
由4-二甲胺基苯甲酸与胍反应(方法B)，为无色结晶，mp：＞285℃。实施例18：4-哌啶基苯甲酰胍盐酸盐
由4-哌啶基苯甲酸和胍反应(方法B)，为无色结晶，mp：189℃。实施例19：3-氯-4-哌啶基苯甲酰胍盐酸盐
由3-氯-4-哌啶基苯甲酸和胍反应(方法B)，为无色结晶，mp：155℃。实施例20：4-N-甲基-N-(2-苯乙基)胺基苯甲酰胍乙酸盐
由4-N-甲基-N-(2-苯乙基)胺基苯甲酸与胍反应(方法B)，无色结晶，mp：173℃。药理数据冠状动脉结扎的麻醉大鼠
a)方法
雄性Sprague Dawley大鼠腹腔注射硫贲妥钠剂量为100mg/kg，开胸并撑开后，切开左侧冠状动脉，借助一不致外伤的针将丝线引到围绕着左侧冠状动脉。经过10分钟的平衡期后，静脉给受试物质，5分钟后用丝线将冠状动脉扎紧。按照Lambeth协议(London，1987)的准则测定室性期外收缩，室性心动过速和心室震颤。受试物质在DMSO/食盐溶液中给药，溶液中含DMSO为1％体积。对照组实验动物只给溶剂。在所有情况下注入的溶剂体积为1ml/kg。b)结果
由实施例8的物质用剂量为1mg/kg时，室性心动过速的持续时间为4±2秒(n＝6)，未用药的对照组为41±19秒(n＝4)。
Claims (3)
1.制备式I的苯甲酰胍及其药用盐的方法
式中：R(1)或R(2)之一为胺基：-N(R3)(R4)，R(3)和R(4)一起形成一个亚烷基链(CH2)n；n为4或5；R(1)或R(2)中的另一个为Cl，C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基或苯氧基，苯基上或未被取代或被如下的一个或二个基取代：甲基，甲氧基，氟或氯，
在该制备方法中，将式II的化合物与式III的胍反应
式中R(1)和R(2)的含义同上，X为易作亲核取代的离去基团。
2.按照权利要求1的制备式I的苯甲酰胍的方法，其中，两个取代基R(1)或R(2)中之一为胺基：-NR(3)R(4)，其中R(3)和R(4)共同为-亚烷基链(CH2)n，n＝4或5，R(1)或R(2)中的另一个为氯、C1-C4-烷氧基或苯氧基，其中，苯基是未取代的或被一或二个选自如下的基团取代：甲基、甲氧基、氟或氯。
3.按照权利要求1的制备式I的苯甲酰胍的方法，其中，取代基R(1)或R(2)之一为氨基：-NR(3)R(4)，
R(3)和R(4)一起形成一个亚烷基链(CH2)n，
n为4或5，
R(1)或R(2)中的另一个为氯、苯氧基，
其中的苯基是未取代的或被一个或二个选自下列的基团取代：甲基、甲氧基、氟或氯。
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