PL184904B1 - Zastosowanie związków 3-benzoilo-3Ć7-diazabicyklo-[3Ć3Ć1] nonanu do wytwarzania leku do leczenia zakłóceń rytmu serca - Google Patents

Zastosowanie związków 3-benzoilo-3Ć7-diazabicyklo-[3Ć3Ć1] nonanu do wytwarzania leku do leczenia zakłóceń rytmu serca

Info

Publication number
PL184904B1
PL184904B1 PL95307001A PL30700195A PL184904B1 PL 184904 B1 PL184904 B1 PL 184904B1 PL 95307001 A PL95307001 A PL 95307001A PL 30700195 A PL30700195 A PL 30700195A PL 184904 B1 PL184904 B1 PL 184904B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
carbon atoms
group
compounds
diazabicyclo
alkyl
Prior art date
Application number
PL95307001A
Other languages
English (en)
Other versions
PL307001A1 (en
Inventor
Schön┴Uwe
Brückner┴Reinhard
Meil┴Jörg
Thormählen┴Dirk
Original Assignee
Solvay Pharm Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Solvay Pharm Gmbh filed Critical Solvay Pharm Gmbh
Publication of PL307001A1 publication Critical patent/PL307001A1/xx
Publication of PL184904B1 publication Critical patent/PL184904B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

1. Zastosowanie zwiazków 3-benzoilo-3,7-dia- zabicyklo[3,3,1 ]nonanu lub jego fizjologicznie tole- rowanych soli z kwasami o wzorze ogólnym 1 , w któ- rym R oznacza grupe alkilowa z 1-6 atomami wegla albo grupe cykloalkiloalkilowa z 4-7 atomami wegla, R2 oznacza alkil zaw ierajacy 1-4 atomów wegla i R3 oznacza alkil zawierajacy 1-4 atomów wegla R2 i R3 tworza razem lancuch alkilenowy z 3-6 atomami wegla, R4 oznacza wodór, halogen, grupe cyjanowa, grupe nitrowa, grupe trifluorom etylowa lub grupe R6-SO2-, w której R6 oznacza fluor lub alkil zawie- rajacy 1 -4 atomów wegla, R5 oznacza wodór, halogen, grupe trifluorometylowa lub grupe nitrowa do wy- twarzania leku do leczenia zaklócen rytmu serca u wiekszych ssaków i ludzi. Wzór 1 PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związków 3-benzoilo-3,7-diazabicyklo-[3,3,l]nonanu do wytwarzania leku do leczenia zakłóceń rytmu serca.
Zadaniem wynalazku było opracowanie nowych substancji skutecznych przeciwko arytmii i zastosowanie ich do wytwarzania preparatów farmaceutycznych o ulepszonym profilu działania.
Z opisu patentowego DE-OS 26 58 558 sąznane pochodne 3-alkanoilo- i 3-aroilo-3,7-diazabicyklo[3,3,l]nonanu, dla których podano, że wykazują centralne działanie analgetyczne.
Obecnie stwierdzono, że grupa związków 3-benzoilo-3,7-diazabicyklo]3,3,1]nonanu wchodzących w zakres DE-OS 26 58 558 wykazuje profil działania znoszącego arytmię, który czyni je odpowiednimi do leczenia zakłóceń rytmu serca, a zwłaszcza arytmii częstoskurczowych.
Według wynalazku, jako substancje czynne o działaniu znoszenia arytmii do wytwarzania preparatów farmaceutycznych znoszących arytmię, stosowanych w leczeniu zakłóceń rytmu serca u większych ssaków i ludzi, stosuje się związki 3-benzoilo-3,7-diazabicyklo[3,3,l]nonanu o wzorze ogólnym 1, w którym
R1 oznacza grupę alkilową z 1-6 atomami węgla albo grupę cykloalkiloalkilowąz 4-7 atomami węgla,
R2 oznacza alkil zawierający 1-4 atomów węgla,
R3 oznacza alkil zawierający 1-4 atomów węgla,
R2 i R3 tworzą razem łańcuch alkilenowy z 3-6 atomami węgla,
R4 oznacza wodór, halogen, grupę cyjanową, grupę nitrową, grupę trifluorometylową lub grupę R6-SO2-, w której R6 oznacza fluor albo alkil, zawierający 1-4 atomów węgla,
R5 oznacza wodór albo halogen, grupę trifluorometylową albo nitrową i ich fizjologicznie tolerowane sole z przyłączenia kwasów.
Gdy w związkach o wzorze 1 R1 oznacza grupę alkilową, to może być ona liniowa albo rozgałęziona i może zawierać 1 do 6, korzystnie 3 do 5 atomów węgla.
Grupa cykloalkiloalkilowa R1 może zawierać korzystnie 4 do 7 atomów węgla.
Szczególnie odpowiednimi resztami R1 okazały się reszty alkilowe o 3 do 5 atomach węgla.
Gdy podstawniki R2 i R3 oznaczająniższy alkil, to te grupy alkilowe mogąbyć liniowe albo rozgałęzione i mogą zawierać 1 do 4 atomów węgla, korzystnie 1 do 3 atomów węgla, a zwłaszcza mogą oznaczać grupę metylową.
184 904
Gdy R2 i R3 tworzą razem grupę alkilenową, to grupa ta może zawierać 3 do 6, korzystnie 4 do 5 atomów węgla.
Szczególnie odpowiednimi okazały się takie związki, w których R2 i R3 łącznie tworzą łańcuch alkilenowy o 4-5 atomach węgla.
Podstawnik R4 reszty benzoilowej oznacza korzystnie halogen.
Gdy R4 oznacza grupę R6-SO2-, to zawarta w niej grupa alkilowa R6 może zawierać 1-4 atomów węgla, a zwłaszcza może oznaczać grupę metylową.
Jako tolerowane fizjologicznie sole z przyłączenia kwasów do związków o wzorze 1 nadają się sole kwasów nieorganicznych, na przykład kwasów halogenowodorowych, a zwłaszcza kwasu solnego albo kwasu siarkowego albo kwasów organicznych, na przykład niższych alifatycznych kwasów mono- albo dikarboksylowych, takich jak kwas octowy, kwas malonowy, kwas fumarowy, kwas winowy, kwas mlekowy, kwas maleinowy albo kwas cytrynowy, albo aromatycznych kwasów karboksylowych, takich jak na przykład kwas salicylowy, a także organicznych kwasów sulfonowych, takich jak na przykład kwasy alkilosulfonowe z niższymi grupami alkilowymi, takie jak kwas metanosulfonowy, albo kwasy benzenosulfonowe, ewentualnie podstawione w pierścieniu benzenowym przez halogen lub niższy alkil, takie jak kwas p-toluenosulfonowy.
Związki o wzorze 1 do leczenia zakłóceń rytmu serca wchodzą w zakres podanych w opisie patentowym DE-OS 26 58 558 związków 3-aroilo-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonanu o centralnym działaniu analgetycznym i są częściowo znane z tego opisu DE-OS.
Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, że grupa związków według niniejszego wynalazku o wzorze 1 i ich tolerowane fizjologicznie sole z przyłączenia kwasu mają działanie znoszenia arytmii. Wykazująone zwłaszcza właściwości znoszenia arytmii klasy III i powodują przedłużenie skutecznego okresu refrakcji serca, co wywołuje przedłużenie odstępu QT na elektrokardiogramie. Związki te mająkorzystny profil działania z dobrą zgodnością, długim czasem działania i tak wysoką selektywnością znoszenia arytmii względem bradykardii (częstoskurczu) i właściwości obniżania ciśnienia krwi, że w zakresie dawek skutecznych w znoszeniu arytmii nie występuje żaden terapeutycznie niepożądany wpływ na częstotliwość serca i/lub na ciśnienie krwi. Związki te wyróżniają się tym, że ich działanie znoszenia arytmii jest wyrażone szczególnie dobrze w warunkach tachykardii (częstoskurczu).
Działania znoszenia arytmii przez te związki można wykazać za pomocą farmakologicznych standardowych metod badań.
Opis standardowych farmakologicznych metod badań
1. Oznaczanie minimalnej dawki toksycznej
Samcom myszy o wadze od 20 do 25 g podawano doustnie maksymalne dawki 300 mg/kg badanej substancji. W ciągu 3 godzin obserwowano dokładnie zwierzęta pod względem wystąpienia objawów toksyczności. W okresie 72 godzin od podania notowano dodatkowo wszelkie objawy i wypadki śmierci. Obserwowano i notowano także objawy towarzyszące. W wypadku stwierdzenia śmierci albo silnych objawów toksycznych, podawano następnym myszom dawki stopniowo zmniejszane, aż do ustąpienia objawów toksycznych. Najniższą dawkę, która powoduje śmierć albo silne objawy toksyczne, podano w poniższej tabeli A jako minimalną dawkę toksyczną. Podane w tabeli A numery przykładów dotyczą poniższych przykładów wytwarzania.
184 904
Tabela A
Badana substancja z przykładu nr Minimalna dawka toksyczna mg/kg myszy, doustnie
IV >300
VI >300
VIII >300
XV >300
XVII >300
XVIII >300
XX >300
2. Badanie da vivowłaściwości znoszenia aeytmii przez substancje w weiwnkach taahy kardii na narkotyzowanych świnkach mncekich.
Zbadano na narkotyzowanych świnkach mnrekich wpływ ehberancji na skuteczny nkcee refrakcji (= ERP - effecrive cefcahrocp period) i na ciśnienie krwi podceae dożylnego podawania przy podwyższonej częstotliwości serca. Zwierzętom wprowadzano pod pełną narkozą dwubiegunowy cewnik do podrażnień poprzez żyłę szyjną do prawej komory serca. Przez ten cewnik utrzymywano częstotliwość serca w wyniku podrażnienia elektrycznego podczas całego badania na wartości równej około 150% ich normalnej częstotliwości serca. Do drugiej żyły szyjnej wprowadzano kaniulę do dożylnego podawania badanych substancji. Podczas badania mierzono skurczowe i rozkurczowe siśnienie tętnicze krwi (= SAP - systolic arterial pressure, skurczowe ciśnienie tętnicze i DAP - diastolic arterial pressure, rozkurczowe ciśnienie tętnicze) w tętnicy szyjnej za pomocą aparatu do mierzenia ciśnienia (przetwornika ciśnienia Stathama). Badane substancje stosowano dożylnie we wzrastaJącpsy (skumulowanych) dawkach. Przed podaniem pierwszej dawki i każdorazowo po upływie 8 minut od podania każdej dawki oznaczano ERP za pomocą protokółu podwójnego tętna. Obliczano dawkę, dla której uzyskiwano przedłużenie ERP do 115% wartości wyjściowej, którąpodawano jako skuteczną dawkę (= ERP-ED115). Jako skuteczne dawki obniżające ciśnienie krwi obliczano dawkę, przy której wartość SAP obniżyła się do 85% jego wartości wyjściowej (= SAP-ED^) i dawkę, przy której wartość DAP obniżyła się do 85% jego wartości wyjściowej (DAP-ED/ .
W podanej poniżej tabeli B podano wyniki uzyskane opisanym powyżej sposobem. Numery przykładów podane dla substancji badanych dotyczą podanych poniżej przykładów wytwarzania.
Tabela B
Przykład nr Działanie znoszenia ERP-EDu miacomnli/kg, dożylnie Obniżenia ciśnienia krwi EDSS dożylnie mikromoli/kg,
DAP SAP
IV 2 >32 >32
VII 3,2 4 5
Działanie substancji przedłużające okres refrakcji można także wykazać w próbach in aitro przez oznaczanie okresu refrakcji czynnościowej na wyosobnionym mięśniu brodawkowym prawej komory serca świnek morskich.
Podane powyżej wyniki prób pokazują, że związki o wzorze 1 mają działanie znoszenia arytmii i wyraźnie przedłużają skuteczny okres refrakcji mięśnia sercowego i że skuteczne działanie obniżania ciśnienia krwi tych substancji występuje dopiero przy dawkach, które są znacznie wyższe niż dawki skuteczne dla przedłużenia okresu refrakcji.
Na podstawie opisanego powyżej profilu działania, substancje te nadają się do ograniczania częstoskurczowych zakłóceń rytmu serca (skurcze dodatkowe, trzepotanie i migotanie komór)
184 904 i mogą znaleźć zastosowanie w zapobieganiu i leczeniu zakłóceń rytmu u większych ssaków i ludzi. Substancje te nadają się w szczególności do zapobiegania występowaniu tachyarytmii, to znaczy arytmii, które wiążą się ze wzrostem częstotliwości serca.
Dawki, jakie należy stosować, mogąbyć różne w indywidualnych przypadkach i zmieniają się oczywiście w zależności od leczonego stanu, zastosowanej substancji i postaci stosowania. Preparaty pozajelitowe zawierają zwykle mniejszą ilość substancji czynnej niż preparaty doustne. Na ogół nadają się jednak do zastosowań u większych ssaków, a zwłaszcza u ludzi, takie postaci leku, które zawierają w pojedynczej dawce od 0,5 do 100, a zwłaszcza od 1 do 25 mg substancji czynnej.
Związki według niniejszego wynalazku mogąbyć zawarte razem ze zwykłymi farmaceutycznymi środkami pomocniczymi w stałych albo ciekłych preparatach farmaceutycznych. Jako przykład stałych preparatów można wymienić tabletki, drażetki, kapsułki, proszki lub granulki, a także czopki. Te preparaty mogą zawierać stosowane zwykle farmaceutycznie nieorganiczne i/lub organiczne nośniki, takie jak na przykład talk, cukier mlekowy lub skrobia obok zwykłych farmaceutycznych środków pomocniczych, na przykład środków poślizgowych lub środków ułatwiających rozpadanie się tabletek. Mogą one zawierać dodatkowo zwykłe farmaceutyczne środki pomocnicze, na przykład środki poślizgowe lub środki ułatwiające rozpadanie się tabletek. Preparaty ciekłe, takie jak roztwory, zawiesiny albo emulsje, mogą zawierać zwykłe środki rozcieńczające, takiejak woda, oleje i/lub środki rozpraszające, takie jak poliglikole etylenowe i tym podobne. Można też dodawać inne środki pomocnicze, takie jak środki konserwujące, koreagenty smakowe i tym podobne.
Substancje czynne można mieszać i komponować znanym sposobem z farmaceutycznymi środkami pomocniczymi. W celu wytwarzania leków w postaci stałej można na przykład substancje czynne mieszać znanym sposobem ze środkami pomocniczymi i/lub nośnikami i granulować na mokro albo na sucho. Granulatem albo proszkiem można napełniać bezpośrednio kapsułki albo można go prasować zwykłym sposobem w postaci tabletek. Te tabletki można, jeśli to jest pożądane, przerabiać na drażetki znanym sposobem.
Związki o wzorze 1 można wytwarzać znanym sposobem metodami opisanymi w wyżej wymienionym opisie patentowym DE-OS 26 58 558 albo metodami analogicznymi. Związki o wzorze 1 można na przykład wytwarzać przez acylowanie związków o wzorze ogólnym 2!, w którym R1, R2 i R3 mająpowyższe znaczenia, kwasami albo reaktywnymi pochodnymi kwasów o wzorze ogólnym 3, w którym R4 i R5 mająpowyższe znaczenie i, jeśli to jest pożądane, wolne związki o wzorze 1 przeprowadza się w ich sole odpowiednie fizjologicznie albo też sole z przyłączenia kwasów przeprowadza się w wolne związki o wzorze 1.
Reakcję amin o wzorze 2 z kwasami albo pochodnymi kwasów o wzorze 3 można wykonać znanymi sposobami wytwarzania amidów. Jako reaktywne pochodne kwasów o wzorze 3 wchodząw grę w szczególności halogenki kwasowe, korzystnie chlorki, i bezwodniki kwasowe. Acylowanie można wykonać w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji i, jeśli to jest pożądane, w obecności środka wiążącego kwas.
Jako rozpuszczalniki nadają się na przykład halogenowane węglowodory, takie jak dichlorometan, aromatyczne węglowodory, takie jak benzen, pierścieniowe etery, takie jak tetrahydrofuran albo dioksan, dimetyloformamid lub mieszaniny tych rozpuszczalników.
Jako środki wiążące kwas nadają się zasady nieorganiczne, a zwłaszcza wodorotlenki metali alkalicznych, albo zasady organiczne, takie jak trzeciorzędowe nisze alkiloaminy i pirydyny.
Stosowane jako związki wyjściowe związki 3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonanu o wzorze 2 są znane z opisów patentowych DE-OS 26 58 558 i DE-OS 37 22 134 i/lub mogąbyć wytwarzane w znany sposób metodami podanymi w tych opisach lub metodami analogicznymi do sposobów podanych w tych opisach.
Podane poniżej przykłady mająna celu lepsze objaśnienie wynalazku, ale w żadnej mierze nie ograniczająjego zakresu.
Podane poniżej przykłady I-III opisują preparaty farmaceutyczne zawierające substancję czynną o wzorze 1, a także wytwarzanie takich preparatów farmaceutycznych
184 904
Przykład I. Tabletki
Skład:
Monochlorowodorek 3-(4-chlorobenzoilo)-7-(n-butylo)-9.9-tetrametyleno-3,7-diazabicyklo(3,3,1]nonanu 20 części
Skrobia kukurydziana 30 części
Laktoza 55 części
Kollidon 25R 5 części
Stearynian magnezowy 2 części
Talk 3 części
Łącznie 115 części
Przepis wytwarzania:
Substancję czynną miesza się w mieszalniku ze skrobią kukurydzianą i drobno sproszkowaną laktozą. Otrzymaną mieszaninę zwilża się 20-proc. roztworem poliwinylopirolidonu (Kollidon 25R firmy BASF) w demineralizowanej wodzie. Jeśli jest to konieczne, dodaje się demineralizowanej wody. Wilgotny granulat przesiewa się przez 2-mm sito, suszy w temperaturze 40°C na tacach i następnie przesiewa się przez 1mm sito (maszyna Frewitta). Po zmieszaniu granulek ze stearynianem magnezowym i talkiem prasuje się z nich tabletki o wadze 115 mg, przy czym każda tabletka zawiera 20 mg substancji czynnej.
Przykład II. Kapsułki
Skład:
Monochlorowodorek 3 -(2,4-dichlorobenzoilo)-7-(metylo-9.9-tetrametyleno-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonanu 22 części
Skrobia kukurydziana 20 czzścż
Laktoza 45 c^^^c^ż
Kollidon 25R 3
Stearynian magnezowy 1,C czcćci
Aerosil 200R 0,5 częćci
Łącznie 90 cczę^
Przepis wytwarzania:
Substancję czynną miesza się w mieszalniku ze skrobią kukurydzianą i drobno sproszkowaną laktozą. Otrzymaną mieszaninę zwilża się 20-proc. roztworem poliwinylopirolidonu (Kollidon 25R firmy BASF) w demineralizowanej wodzie. Jeśli jest to konieczne, dodaje się demineralizowanej wody. Wilgotny granulat przesiewa się przez L(^-rnm sito, suszy w temperaturze 40°C na tacach i następnie przesiewa się przez 1 mm sito (maszyna Frewitta). Po zmieszaniu granulek ze stearynianem magnezowym i silnie zdyspergowanym kwasem krzemowym (Aerosil 200R firmy Degussa) napełnia się każdorazowo po 90 mg mieszaniny do kapsułek wielkości 4 ab z twardej żelatyny przy użyciu maszyny do napełniania kapsułek, przy czym każda kapsułka zawiera 20 mg substancji czynnej.
Przykład III. Ampułki
Skład (na jedna ampułkę):
Chlorowodorek 3-(2,4-dichlorobenzoilo)-7-(n-butylo)-9.9-tetrametyleno-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonanu 5 mg
Chlorek sodowy 16 mg
Woda do zastrzyków do 2,0 mg
Sposób sporządzania:
184 904
Chlorek sodowy rozpuszcza się w wodzie do zastrzyków, dodaje substancję czynną i rozpuszcza mieszając. Dodaje się wody do zastrzyków do pełnej objętości. Porcję przepuszcza się przez 0,25-mikronowy filtr membranowy. Do ampułek z brązowego szkła wprowadza się porcje po 2,15 ml i zatapia. Sterylizuje się parąw temperaturze 121°C w ciągu 30 minut. 2 ml roztworu do zastrzyków zawierają 5 mg czynnej substancji.
Poniższe przykłady mają za zadanie objaśnienie wytwarzania związków o wzorze 1.
Przykład IV
3-(4-chlorobenzoil o)-7-(n-butylo)-9,9-tetrametyleno-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonan
Do roztworu 5,91 g &-(n-butylo)-9.9-tetrametyleno-3,7-diazabicyklo[3,3.1]nonanu w mieszaninie 80 ml dichlorometanu i 10 ml wodnego roztworu wodorotlenku sodowego wkrapla się, z jednoczesnym mieszaniem i chłodzeniem lodem, 4,3 8 g chlorku 4-chlorobenzoilu. Mieszaninę reakcyjnąpozostawia się w ciągu 1 godziny w celu przereagowania. Następnie dodaje się 100 ml wody, oddziela fazę organiczną i ekstrahuje fazę wodną dwukrotnie dichlorometanem. Połączone fazy organiczne suszy się siarczanem magnezowym i zatęża. Otrzymano 8,6 g 3-(4-chlorobenzoilo)-7-(n-butylo)-9,9-tetrametyleno-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonanu w postaci oleju, który wykrystalizował w lodówce. Temperatura topnienia 105 do 107°C.
W wyniku reakcji z izopropanolowym roztworem kwasu solnego zamieniono związek podany w tytule w jego chlorowodorek o temperaturze topnienia od 220 do 230°C.
Sposobem opisanym w przykładzie IV wytworzono także następuj ące związki o wzorze 1. Tabela
Przykład nr R1 R2 R3 R4 R5 Sól Temp topn °C
1 2 3 4 5 6 7 8
V I1-C4H9- CH3- CH3- H H 1 HCl 180-185
VI n-C^ę- CH3- CH3- 4-NO2 H 1,5 HTa 97
VII n-C4H9- CH3- CH3- 4-Cl H 1 · HCl 196-198
VIII n-C4H9 CH3- CH3- 4-Br H B 99-101
IX n-C4H9- CH3- CH3- 4-F H B 63-66
X n-C4Hę- CH3- CH3- 4-CN H 1 · HCl 246-250
XI n-CąHę- CH3- CH3- 4-SO2CH3 H 1,1 · HCl 132-137
XII n-C6Hn- CH3- CH3- 4-CN H 1,4 · HTa am
XIII n-C^Hn- CH3- CH3- 4-SO2CH3 H 1,4· HTa am
XIV n-C4H9- -(CH2)4- 4-CN H 1,4 · HTa am
XV n-C4H9- -(CH2)4- 4-Br H B 106-108
XVI n-C4H9- -(CH2)4- 4-F H B 85
XVII n-C4H9- -(CH2)4- 2-F 4-F 1 · HCl 234
XVIII n-C4H9- -(CH2)4- 2-Cl 4-Cl 1,1 HCl 237-239
XIX n-CąHę- -(CH2)4- 4-NO2 H 1 · HCl 236-239
XX n-C4H9- -(CH2)4- 4-SO2F H 1 · HCl 220
XXI n-C4Hg- -(CH2)4- 4-CF3 H 1,4 HTa am
XXII n-C4Hg- -(CH2)4- 4-SO2CH3 H 1,4 HTa am
XXIII n-C6H,1- -(CH2)4- 3-NO2 5-NO2 B 69,5
XXIV 1-C4Hq- -(CH2)5- 4-Cl H 1 HCl 260-264
184 904
Tabela - ciąg dalszy
1 2 3 1 4 5 6 7 8
XXV Cyp-CH2- CH3- CH3- 4-Cl H 1 · HCl am
XXVI n-CeHu- ch3- CH3- 4-Cl H B 230-240
XXVII ch3- -(CH2)5- 2-Cl 4-Cl 1 HCl 255-257
XXVIII n-C4H9- -(CH2)4- 2-NO2 4-Cl 1· HCl 156
XXIX n-C4H9- n-C3H7- CH3- 3-Cl H 1 · HCl 236-238
XXX C2H5- -(CH2)4- 2-CF3 5-CF3 B 99-101
n = normalny, i = izo, Cyp = cyklopropylo, am = amorficzny, B = zasada, HTa = wodorowinian,
HCl = chlorowodorek
Temp. topn. = temperatura topnienia
184 904
184 904
Wz ór 1
R1-N R24r3 NH \ \ /
Wzó'r 2
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz.
Cena 2,00 zł

Claims (2)

Zastrzeżenia patentowe
1. Zastosowanie związków 3-benzoilo-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonanu lub jego fizjologicznie tolerowanych soli z kwasami o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza grupę alkilową z 1-6 atomami węgla albo grupę cykloalkiloalkilowąz 4-7 atomami węgla, R2 oznacza alkil zawierający 1-4 atomów węgla i R3 oznacza alkil zawierający 1-4 atomów węgla R2 i R3 tworzą razem łańcuch alkilenowy z 3-6 atomami węgla, R4 oznacza wodór, halogen, grupę cyjanową, grupę nitrową, grupę trifluorometylową lub grupę R6-SOr, w której R6 oznacza fluor lub alkil zawierający 1-4 atomów węgla, R5 oznacza wodór, halogen, grupę trifluorometylową lub grupę nitrową do wytwarzania leku do leczenia zakłóceń rytmu serca u większych ssaków i ludzi.
2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związki o wzorze 1, w których R1 oznacza grupę alkilową z 3-5 atomami węgla, R2 i R3 razem tworzą łańcuch alkilenowy z 4-5 atomami węgla, R4 oznacza halogen i R5 oznacza wodór lub halogen.
* * *
PL95307001A 1994-02-01 1995-01-30 Zastosowanie związków 3-benzoilo-3Ć7-diazabicyklo-[3Ć3Ć1] nonanu do wytwarzania leku do leczenia zakłóceń rytmu serca PL184904B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4402933A DE4402933A1 (de) 1994-02-01 1994-02-01 Neue 3-Benzoyl-3,7-diazabicyclo[3,3,1] nonan-Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL307001A1 PL307001A1 (en) 1995-08-07
PL184904B1 true PL184904B1 (pl) 2003-01-31

Family

ID=6509147

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL95307001A PL184904B1 (pl) 1994-02-01 1995-01-30 Zastosowanie związków 3-benzoilo-3Ć7-diazabicyklo-[3Ć3Ć1] nonanu do wytwarzania leku do leczenia zakłóceń rytmu serca

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5532251A (pl)
EP (1) EP0665014B1 (pl)
JP (1) JP3762799B2 (pl)
KR (1) KR100352898B1 (pl)
CN (1) CN1110556A (pl)
AT (1) ATE157539T1 (pl)
AU (1) AU1146895A (pl)
CA (1) CA2141367A1 (pl)
CZ (1) CZ25295A3 (pl)
DE (2) DE4402933A1 (pl)
ES (1) ES2108497T3 (pl)
FI (1) FI950423A7 (pl)
HU (1) HUT70173A (pl)
IL (1) IL112344A (pl)
NO (1) NO950361L (pl)
NZ (1) NZ270372A (pl)
PL (1) PL184904B1 (pl)
SK (1) SK11695A3 (pl)
TW (1) TW284764B (pl)
UA (1) UA39179C2 (pl)
ZA (1) ZA95698B (pl)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR030302A1 (es) * 2000-07-07 2003-08-20 Astrazeneca Ab Compuestos de bispidina, formulacion farmaceutica, uso para la fabricacion de medicamentos, proceso para la preparacion de estos compuestos y compuestos intermediarios
TWI259836B (en) * 2001-04-12 2006-08-11 Astrazeneca Ab Modified release formulation suitable for antiarrhythmic compounds
SE0101329D0 (sv) * 2001-04-12 2001-04-12 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulation
DE10131217A1 (de) 2001-06-28 2003-01-09 Solvay Pharm Gmbh 3-Phenyl-3,7-diazabicyclo 3,3,1 nonan-Verbindungen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
TW200418468A (en) * 2002-11-18 2004-10-01 Solvay Pharm Gmbh Liquid pharmaceutical formulations containing 3,7-diazabicyclo[3,3,1]nonane compounds and method of treatments relating to anti-arrhytmic events
GB201716871D0 (en) 2017-10-13 2017-11-29 Inst Of Cancer Research: Royal Cancer Hospital Compounds

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2658558A1 (de) * 1976-12-23 1978-06-29 Bayer Ag Diazabicyclo(3,3,1)nonane, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE3112055A1 (de) * 1981-03-27 1982-10-07 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Bispidinderivate, ihre herstellung und diese enthaltende arzneimittel
DE3234697A1 (de) * 1982-09-18 1984-03-22 Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover Neue diazabicyclo-(3,3,1)-nonane
PT88381B (pt) * 1987-09-09 1995-07-06 Kali Chemie Pharma Gmbh Processo para a preparacao de novos compostos 3,7-diazabiciclo{3,3,1} nonano, e de composicoes farmaceuticas que contem estes compostos
DE3732094A1 (de) * 1987-09-24 1989-04-06 Basf Ag Bispidinderivate als klasse iii-antiarrhythmika
DE4019080A1 (de) * 1990-06-15 1991-12-19 Kali Chemie Pharma Gmbh Neue 3,7-diazabicycolo (3,3,1)nonan-verbindungen enthaltende arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
IL112344A0 (en) 1995-03-30
JPH07252152A (ja) 1995-10-03
AU1146895A (en) 1995-08-10
FI950423A0 (fi) 1995-01-31
KR100352898B1 (ko) 2002-12-26
HUT70173A (en) 1995-09-28
UA39179C2 (uk) 2001-06-15
FI950423L (fi) 1995-08-02
DE59500575D1 (de) 1997-10-09
ATE157539T1 (de) 1997-09-15
KR950031072A (ko) 1995-12-18
ES2108497T3 (es) 1997-12-16
IL112344A (en) 1997-06-10
TW284764B (pl) 1996-09-01
FI950423A7 (fi) 1995-08-02
PL307001A1 (en) 1995-08-07
CZ25295A3 (en) 1995-10-18
NO950361L (no) 1995-08-02
CN1110556A (zh) 1995-10-25
NO950361D0 (no) 1995-01-31
SK11695A3 (en) 1995-11-08
NZ270372A (en) 1997-05-26
US5532251A (en) 1996-07-02
EP0665014A1 (de) 1995-08-02
ZA95698B (en) 1996-02-07
CA2141367A1 (en) 1995-08-02
DE4402933A1 (de) 1995-08-03
JP3762799B2 (ja) 2006-04-05
EP0665014B1 (de) 1997-09-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL8802059A (nl) Esters en amiden van cyclische carbonzuren en cyclische alcoholen en aminen.
SK287972B6 (sk) Pharmaceutical composition comprising 2-acetoxypyridine derivative and aspirin, kit comprising these compounds and use thereof
JPS63119464A (ja) 新規置換ジヒドロピリジン誘導体、その製造方法、およびその誘導体からなる薬剤、その製造方法
IE51551B1 (en) Isoquinoline derivatives,process for their preparation and pharmaceutical formulations containing them and their use
CZ20011807A3 (cs) Způsob výroby farmaceutického prostředku, farmaceutický prostředek a jeho použití
JP3408546B2 (ja) 抗喘息剤
PL184904B1 (pl) Zastosowanie związków 3-benzoilo-3Ć7-diazabicyklo-[3Ć3Ć1] nonanu do wytwarzania leku do leczenia zakłóceń rytmu serca
US5032614A (en) Serotonin antagonist
KR100352899B1 (ko) 새로운3-페닐설포닐-3,7-디아자바이사이클로[3,3,1]노난-화합물을함유하는약제
JPS60158190A (ja) ヒダントイン誘導体およびその製法ならびにそれを含有する医薬
WO1994005290A1 (fr) Inhibiteur d'agregation plaquettaire
KR960007752B1 (ko) 심부전증 치료제
US3155584A (en) Compositions and method of inhibiting monoamine oxidase and treating hypertension
DK165965B (da) Farmaceutisk praeparat med antihypertensiv virkning og fremgangsmaade til fremstilling heraf
CA2391915C (en) 3-phenyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane compounds, process for their preparation and medicaments containing these compounds
US3966960A (en) 3-(4-Biphenylcarbonyl)propionic acid as an inhibitor of platelet aggregation
US3868463A (en) Method of treating arrhythmia
JPS6216417A (ja) 虚血性心疾患・不整脈治療・予防剤
EP0115331B1 (en) Medicament for cerebral apoplexy
US3721738A (en) Treatment and prophylaxis of thrombovascular diseases with 2-imidazolone derivatives
EP0342577A2 (en) Use of dihydropyridine derivatives for the prophylaxis or treatment of cerebral circulation disorders
JPH01283224A (ja) 抗高血圧の組み合わせ調合物
JPH07116040B2 (ja) 心臓および神経保護剤
JPH07188139A (ja) アミド化合物
JPH02240022A (ja) 心不全予防治療剤

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20070130