CZ25295A3

CZ25295A3 - Novel 3-benzoyl-3,7-diazabicyclo/3,3,1/nonane compounds containing a medicament

Info

Publication number: CZ25295A3
Application number: CZ95252A
Authority: CZ
Inventors: Uwe Schon; Reinhard Bruckner; Jorg Meil; Dirk Thormahlen
Original assignee: Kali Chemie Pharma Gmbh
Priority date: 1994-02-01
Filing date: 1995-02-01
Publication date: 1995-10-18
Also published as: ES2108497T3; DE4402933A1; CN1110556A; TW284764B; CA2141367A1; EP0665014B1; IL112344A0; NZ270372A; IL112344A; EP0665014A1; KR100352898B1; ZA95698B; JPH07252152A; AU1146895A; HUT70173A; NO950361D0; UA39179C2; KR950031072A; NO950361L; SK11695A3

Description

(57) Je popsáno použití 3-benzoyl-3,7-diazabicykIo[3,3,l|nonanových sloučenin obecného vzorce I, kde R¹ znamená alkylskupinu s 1-6 atomy uhlíku nebo cyktoalkylalkylskupinu se 4-7 atomy uhlíku, R^J znamená nižší alkyl a R³ dohromady tvoří alkylenový řetězec se 3-6 atomy uhlíku, R⁴znamená vodík, halogen, kyano, nitro, triflluormethy 1 nebo R⁶-SO2-skupinu, kde R° znamená fluor nebo nižší alkyl a R³ znemaná vodík, halogen, trifluormethyl nebo nitro a jejich fyziologicky přijatelných solí pro výrobu farmaceutických přípravků pro léčbu poruch srdečního rytmu u větší savců a lidí.

/1/ f =

T- X

-< C· — J a>

r (Λ·

O .

o·

Nové 3-benzoyl-3,7-diazabicyklo|3, obsahující léčivo i

cn l/j * .

3,l[nonanSVé 'sťteuceniny

Oblast techniky

Předložený vynález se týká použití 3,7,9,9-tetrasubstituovaných 3,7-diazabicyklo|3,3,1[nonanových sloučenin, které nesou v poloze 3 popřípadě substituovaný benzoylovy zbytek, pro léčbu poruch srdečního rytmu a pro výrobu léčiv vhodných pro takovou léčbu.

Vynález řeší úlohu vyvinutí nových antiarytmicky účinných farmaceutických přípravků se zlepšeným profilem účinnosti.

Dosavadní stav techniky

Z DE-OS 2658558 jsou 2námy 3-alkanoyl- a 3-aroyl-3,7diazabicyklo|3,3,1|nonanové deriváty, u kterých je udávána centrální analgetická účinnost.

Nyní bylo nylezeno, že skupina 3-benzoyl-3,7-diazabicyklo J3,3,1|nonanových sloučenin spadající do rozsahu DE-OS 2658558 vykazuje antiarytmicky profil účinnosti, který je činí vhodným pro léčbuíporuch srdečního rytmu, zejména tachykardiálních arytmií.

Podle vynálezu se jako účinné látky pro výrobu antiarytmicky účinných farmaceutických přípravků pro léčbu poruch srdečního rytmu u velkých savců a lidí používají

3-benzoyl-3,7-diazabicyklo|3,3,1|nonanové sloučeniny obecného vzorce I

kde

R¹ znamená alkylovou skupinu s 1-6 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 4 až 7 atomy uhlíku,

R znamená nižší alkyl a

R znamená nižší alkyl nebo 2 3

R a R dohromady tvoří alkylenový řetězec:se 3 - 6 atomy uhlíku,·

R znamena vodík, halogen, kyano, nitro, trifluormethyl, nebo R -SC^-skupinu, kde R^ znamená fluor nebo nižší alkyl a

R? znamená vodík, halogen, trifluormethyl.nebo nitro, a jejich fyziologicky přijatelné adiční soli s kyselinami.

Pokud ve sloučeninách vzorce I R^ představuje alkylovou skupin, muže tato být přímá nebo rozvětvená a obsahuje 1-6, výhodně 3-5 atomů uhlíku, Cykloalkylalkylskupina R¹ může obsahovat 4-9, výhodně 4-7 atomů uhlíku. Jako zvláště vhodné zbytky jsou hodnoceny R¹ alkylové zbyteky se 3-5 atomy uhlíku.

Pokud substituenty R² a R² představují nižší alkyl, mohou byt tyto skupiny přímé nebo rozvětvené a obsahují

1-4, výhodně 1-3 atomy uhlíku a zejména methyl. Pokud.R²a R společně tvoří alkylenovou skupinu, může tato obsahovat 3-6, výhodně 4-5 atomů uhlíku. Jako zvláště vhodné se projevily ty sloučeniny, kde R² a R² společně tvoří alkylenový řetězec se 4-5 atomy uhlíku. Substituent R⁴představuje výhodně halogen. Pokud R⁴ představuje R⁶=SO₂~

-3může zde přítomná nižší alkylskupina Κθ obsahovat 1-4 atomy uhlíku a zejména znamená methyl. ___________________

Jako fyziologicky přijatelné adiční sole s kyselinamijsou vhodné u sloučenin vzorce I _sole s anorganickými kyselinami, např. halogenovodíkovými kyselinami, zejména kyselinou chlorovodíkovou, nebo kyselinou sírovou nebo organickými kyselinami,například nižšími alifatickými mono- nebo dikarboxylovými kyselinami jako je kyselina octová, kyselina malonová, kyselina fumarová, kyselina vinná, kyselina mléčná, kyselina maleinová nebo kyselina citrónová nebo aromatické karboxylové kyseliny jako např. kyselina salicylová nebo také organické sulfonové kyseliny jako například nižší alkylsulfonové kyseliny jako je kyselina methansulfonová nebo popřípadě v benzenovém kruhu halogenem nebo nižším alkylem substituované benzensulfonové kyseliny jako kyselina p-toluensulfonová.

’ .A

Sloučeniny obecného vzorce I určené podle vynálezu k léčbě poruch srdečního ryt,u spadají do rozsahu 3-aroyl3,ý diazabicykloJ3,3,1Jnonanových sloučenin popsaných v DE-OS 2658558 s centrálně analgetickcu účinností a jsou částečné známé z tohoto DE-OS.

Nyní bylo s překvapením nalezeno., že podle vynálezu použitá skupina sloučenin vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné adiční soli s kyselinami vykazují antiarytmickou účinnost. Vykazují zejména antiarytmické vlastnosti třídy III a působí prodloužení účinné refrakční doby v srdci, která vede k prodloužení QT-intervalu v EKG. Sloučeniny vykazují dobrý profil účinnosti s dobrou snášenlivostí, delším trváním účinnosti a tak vysokou selektivitu antiarytmické účinnosti oproti bradykardickým a tlak snižujícím vlastnostem, že nedochází v rozsahu dávek pro

antiarytmickou účinnost k žádnému terapeuticky nežádoucímu ovlivnění -Srdeční—fr.ekv-ence-a-/-ngbo—krevnřho^-tTakuT ’

Sloučeniny se také vyznačují tím, že antiarytmická účinnost, je zvláště vynikající za tach.ykardických podmínek.

Antiarytmickou účinnost sloučenin je možno prokázat roetOúawi^-s'ťáňaářarríČS“farmakologických testů.

Popis farmakologických testovacích metod:

1. Stanovení minimální toxické dávky

Samečci myší o hmotnosti. 20 až 25 g se podrobí p.o. maximálním dávkám 300 mg/kg zkoušené substance. Zvířata se sledují 3 hodiny a zjištuje se vznik toxických symptomů. V době 72 hodin po aplikaci se navíc registrují všechny symptomy a případy uhynutí. Doprovodné symptomy se-s 1-edu-j-í—a—r egřs t ru-jír^-JestTize^-je pozorováno uhynutí nebo silné toxické symptomy, obrdží další myši nižší dávky, až již dále nedochází k žádným toxickým symptomům. Nejnižší dávka, která vyvolá uhynutí nebo silné toxické symptomy, je uvedena v následující tabulce jako minimální toxická dávka. V tabulce A uváděná čísla příkladů jsou shodná s následujícími čísly příkladů výroby.

Tabulka A

Testovaná substance minimální toxická dávka příklad č. mg/kg myš p-o.

4	>300
6	>300
8	>300
15	>300
17	>300
18	>300
20	>300

-z2. In vivo zkouška antiarytmických vlastností Substancí za tachykardických podmínek na narkotizovaných mor- Λ čatech

Působení substancí na účinný refkraterní čas /=ERP/ a -krevní tlak při i.v. aplikaci při zvýšené srdeční frakvenci se zkouší na narkotizovaných morčatech. Zvířatům se pod plnou narkózou zasune do jugulární vény bipolární dráždící katetr do pravého ventrikula. Tímto se získá srdeční frekvence zvířat elektrickým drážděním během, celého pokusu přibližně 150 % normální srdeční frekvence. Do druhé . jugulární vény se zavede kanyla pro i.v. aplikaci testované substance. Během pokusu se měří systolický a diastolický arteriální krevní tlak /=SA? a DAP/ v arteria carotis ’ pomocí měřiče tlaku /Statham-tlakový převaděč/. Testované substance se aplikují ve stoupajících dávkách. Před apli- ^;kácí první dávky a vždy 8 minut po každé dávce se Stanoví ERP pomocí dvojitého pulzního protokolu. Dávka, při které se dosáhne prodloužení ERP na 115 % výchozí hodnoty se hodnotí jako účinná dávka /ERP-ED.^-/. Za účinné dávpovažují dávky, při výchozí hodnoty poklesne DAP na 85 %

V následující tabulce jsou uvedeny výsledky, kterých bylo dosaženo výše popsanou metodou. Číselné označení testovaných, substancí odpovídáčíslům příkladů v následujících příkladech provedení.

ky pro snížení krevního tlaku se kterých SAP poklesne na 85 % své /=SAP-EDg^/ a dávky, při kterých své výchozí hodnoty /=DAP-ED_OC/.

-5Tabulka Β

Příklad	antiarytmická účinnost	pokles krevního tlaku
č.	ESP-_EDll5	EDg₅ v ^úmol/kg i.v.
	v ^umol/kg i.v.	DAP SAP
4	2	32 32
7	3,2'	4 .....——5· -·

Účinnost sloučenin, prodlužující refratkerní čas, je možno také prokázat in vitro testy stanovením funkční refrakterní doby na izolovaném papilárním svalu pravé srdeční komory u morčat.

Získané výsledky testů ukazují, že sloučeniny vzorce Σ vykazují antiarytmickou účinnost a významně prodlužují účinnou refrakterní dobu srdečního svalu a že účinný pokles tlaku substance způsobují teprve v dávkách, které jsou výrazně vyšší než jsou dávky účinné pro prodloužení refrakterní doby.

Na základě svého výše uvedeného profilu účinnosti jsou substance vhodné k potlačení tachykardických poruch srdečního rytmu /extrasystoly, komorové fibrilace a chv+ní/ a mohou nalézt použití při profylaxi a léčbě poruch srdečního rytmu u větších savců a lidí. Sejména jsou vhodné ty substance,které'· zabraňují vzniku tachyarytmií, tj, arytmií, které jsou spojeny se zvýšením srdeční frekvence.

Používané dávky je individuálně mohou lišit a měnit podle druhu léčeného stavu a použité substance a aplikační formy. Obecně je například v parenterálních přípravcích méně účinné látky než v orálních přípravcích. Obecně jsou však pro aplikaci lidem a větším savcům vhodné lékové formy s obsahem účinné látky od 0,5 do 100, zejména 1 až 25 mg účinné dávky na jednotlivou dávku.

-6Sloučeniny mohou být podle vynálezu obsaženy spolu s obvyklými farmaceutickými pomocnými látkami a/nebo' nosičovými látkami v pevných nebo kapalných farmaceutických přípravcích. Příkladem pevných přípravků jsou orálně aplikovatelné přípravky jako jsou tablety, dražé, kapsle, prášky nebo granuláty, nebo také čípky. Tyto přípravky mchou obsahovat farmaceuticky běžné anorganické a/nebo organické nosičové látky jako např. talek, mléčný cukr nebo škroby vedle farmaceuticky obvyklých pomocných látek, například kluzných prostředku nebo prostředků pro rozpadání tablet.Mohou navíc obsahovat běžné farmaceutické pomocné látky, například kluzná činidla nebo prostředky pro rozpadaní tablet. Kapalné přípravky jako roztoky, čípky nebo emulze účinné látky mohou obsahovat obvyklá ředidla jako je voda, oleje a /nebo suspendační činidla jako je polyethylenglykol nebo podobně. Mohou navíc obsahovat další pomocné látky jako např. konzervační činidlo, látky pro úpravu chuti a podobně.

Účinné látky mohou být o sobě známým způsobem smíseny s farmaceutickými pomocnými a/nebo nosičovými látkami a být pak formulovány. Pro výrobu pevných lékových forem mohou být účinné látky například smíseny s pomocnými a/nebo nosičovými látkami a být granulovány za vlhka nebo za sucha. Granulát nebo prášek mohou být přímo rozplněny do kapslí nebo být obvyklým způsobem slisovány do

I tabletových jader. Tato mohou být popřípadě o sobě známým - způsobem dražována.

3'

z'·’

Sloučeniny obecného vzor.ce I mohou být vyrobeny o sobě známým způsobem popsaným v DE-OS 2658558 nebo analogicky tomuto postupu. Sloučeniny vzorce I mohou být například získány tak, že ss sloučeniny obecného vzorce II

-7rt ί

/11/

3 kde R , R . a R mají výše uvedený význam# acylují kyselinami nebo reakce schopnými deriváty kyselin obecného vzorce III x-co

/111/ w

ffl

I'-”.·,'. ' ·'

5 kde R a R mají výše uvedený význam a X znamená hydroxy nebo reaktivní skupinu, a je-li to žádoucí, převedou se volné sloučeniny vzorce I na své fyziologicky přijatelné adiční soli s kyselinami nebo se adiční soli s kyselinami převedou na volné sloučeniny vzorce I.

Reakce aminu vzorce II s kyselinami nebo deriváty kyselin vzorce III může být provedena metodami běžnými pro tvorbu amidu, jako reakce schopné dariváty kyselin vzorce III přicházejí v úvahu zejména halogenidy kyselin zejména chloridy a anhydridy kyselin. Acylace se může provádět v rozpouštědle inertním za reakčních podmínek popřípadě za přítomnosti činidla, které váže kyselinu.

Jako rozpouštědlo jsou vhodné například halogenované uhlovodíky jako je dichlormethan, aromatické uhlovodíky jako je benzen, cyklický ether jako je tetrahydrofuran nabo dioxan, dimethylformamid nebo směsi těchto rozpouštědel. Jako činidla, vázající kyselinu jsou vhodné anorganické báze, zejména hydroxidy alkalických kovů, nebo organické báze jako jsou nižší alkylaminy a pyridin.

ií

7:

-83,7-Diazabicyklo|3,3,1jnonanové sloučeniny vzorce II používané jako výchozí sloučeniny jsou známy z DE-OS-2658558 a DE-OS 3722134 a/nebo mohou být-vyrobeny metodami,' kfeřě jsou v těchto spisech popsány nebo analogicky těmto metodám o sobě známým způsobem.Následující příklady slouží k bližšímu objasnění vynálezu, neznamenají však v žádném případě jeho omezení.

Následující příklady 1 až 3 popisují farmaceutické přípravky podle vynálezu, obsahující účinnou látku vzorce I jakož i výrobu takových farmaceutických přípravků.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Tablety

Složení:

3-(4-chlorbenzoyl)-7- (n-butyl)-9,9tetramethylen-3,7-diazabicyklo(3,3,1)nonan-mono-

hydrochlorid	20 dílů
kukuřičný škrob	30 dílů
laktosa	55 dílů
Kollidon 25^R	5 dílů
stearát hořečnatý	2 díly
talek	3 díly

115 dílů

Výrobní předpis:

Účinná látka se smísí s kukuřičným škrobem a jemně práškovanou laktosou v mísiči. Vzniklá směs se zvlhčí 20% roztokem polyvinylpyrrolidonu /Kollidon25^Rfy BASF/ v demineralizované vodě. Je-li to třeba, přidá se potom další voda. Vlhký granulát se protlačí 2 mm-sítem, při 40 °C se suší na lískách a potom se protlačí 1 mmsítem /zařízení Frewitt/. Po smísení- granulátu se stearatem horečnatým.a-talkem se vyiisují tablety o hmot-9nosti 20 mg účinné látky.

Pří klad--2----------------------Kapsle - - — •r——....... ¹ - i·' ———Složení:

3-(2,4-dichlorbenzoyl)-7-methyl9,9-pentamethylen-3,7-diazabicyklo|3,3,1jnonan-monohydrochlorid 20 dílů kukuřičný škrob 20 dílů laktosa 45 dílů

Kollidon 25^R 3 dílu stearát. horečnatý . 1»5 dílů.

Aerosil 200^R 0,5 dílů celkem SO dílů

Výrobní předpis:

Účinná látka .se smísí s kukuřičným škrobem ,a jemné práškovanou laktosou v mísiči. Vzniklá směs.se provlhčí 20% roztokem polyvinylpyrrolidonu /Kollidon 25* fy BASF/ v demineralizované vodě. Je-li to třeba» přidá se potom demineralizovaná voda. Vlhký granulát se protře l,6mm sítem /zařízení Frewitt/, suší se při 40. °C na lískách a potom se protře lmm sítem /Frewitt/. Po smísení granulátu se s^earátem hořečnatým a vysoce disperzní kyšelinou křemičitou /Aerosil 200 fy Degussa/ se naplní vždy 90 mg této směsi pomocí automatického zařízení pro plnění kapslí do tvrdých želatinových kapslí velikosti 4 tak, že každá kapsle obsahuje 20 mg účinné látky.

-10Příklad 3 Ampule

SloženíZná ampuli/:

3-(2,4-dichlorbenzoyl)-7-(n-butyl)-9,9-tetramethylen3,7-diazabicyklo(3,3,1jnonan-hydrochlorid 5 mg chlorid sodný 16 mg voda pro injekce ad 2,0 ml

Výrobní předpis:

Chlorid sodný se rozpustí ve vodě pro injekce> přidá se účinná látka a rozpustí se za míchání. Doplní se na koečný objem vodou pro injekční účely. Směs se protlačí membránovým filtrem 0,25 ^um. Rozplní se do ampuli z hnědé-; ho skla vždy po 2,15 ml a tyto se zataví. Při 121 °C se sterilizují 30 minut parou. 2 ml injekčního roztoku obsahují 5 mg účinné látky.

Následující příklady blíže vysvětlují- výrobu sloučenin obecného vzorce I.

Příklad 4

3- (4-Chlorbenzoyl)-7-{n-butyl)-9,9-tetramethylen-3,7diazabicykloj3,3,1Jnonan

X roztoku 5,91 g 7-(n-butyl)-9,9-tetramethylen-3,7diazabicyklo(3,3,1(nonanu ve směsi 80 ml dichlormethanu a 10 ml vodného roztoku hydroxidu sodného se přikape 4,38 g

4- chlcrbenzoylchloridu za míchání a chlazení ledem. Reakční směs se nechá jednu hodinu reagovat, přidá se 100 ml vody, organická fáze se oddělí a vodná fáze se dvakrát extrahuje dichlormethanem. Spojené organické fáze se suší síranem hořečnatým a odpaří. Získá se 8,5 g 3-(4-chlorbenzoyl)-7-(n-butyl)-9,9-tetramethylen-3,7-diazabicyklo|3,3,1)nonanu jako oleje, který v chladničce krystaluje. Teplota tání 105 až 107 °C. __ —--“-~

'TOT***

-11Reakci s isopropanolickým roztokem kyseliny chlorovo ικονβ se převede titulní sloučenina na svůj hydrochlond s teplotou tání 220 až 230 °c.

.. _ Metodou popsanou v příkladu 4 se jí skají také následuJící sloučeniny vzorce I,

υ e O: > • f

iao-185

c~ <T>

196-198

99-101

ko KO I rt KO

246-250

132-137

§

•š

§

106-108

tn 00

rt m (N

237-239

r4 Ό W

H U X M

Λ rt «Ί K Η

H U rt •M H

X

0

1—1 υ •rt bU H

y rt· i—t V

ti Em X to. H

flj krt rH

ti Em X rř *» i—l

α

X

υ •rt r-f

I—1 υ rrt rH to, rM

Wh &

Cu 1 rt

i-M u 1 rt

rt tú

X

o z 1 rt

υ 1

M α 1 rt

Cu 1 rt

s u 1 rt

rt X u « o « t rt

X u 1 rt

rt ·* υ ei O OT 1 rt

X CJ 1 rt

u n t rt

Cu 1 rt

Cu 1 OKI

•-H u 1 OKI

rt tí N rt

1 rt rt M O 1 <*» X υ

1 rt LM u 1 rt tj

1 rt X υ L S

/ V X υ I rt to* ΰ

' 1 rt «rt O 1 rt x u

1 rt M O 1 rt X υ

1 Λ X υ ι rt rt 5

1 rt x. υ 1 rt ΰ

1 rt X υ i rt rt* rt υ

1 * X u 1

i_w ΙΊ X υ t

1 rt M •rt rt* u 1

1 rt X υ to·· 1

1 rt IM X u 1

«4 &

1 a X υ 1 c

1 A X rt u 1 c

1 Λ X * {J 1 c

A X * υ 1 c

I Λ X α 1 c

1 A rt· » u 1 c

1 A •rt rt· rt υ 1 c

! rt u 1 c

I rt rt X K« u 1 c

1 Λ X «. υ ι c

1 A υ 1 c

1 A X rt υ 1 c

1 X rt O 1 - c

1 A řrt tort rt α 1 c

♦ ’CJ • £«

m

KO

Γ-

X

σι

o rH

rH H

CM rM

n rH

m rH

Γ1—t

00 1—4

-Τ’ -

Claims

ΡΆ ? Ε ΪΙ Τ Ο V É NÁROKY

1. Použití 3-benzoyl-3,7-diazabicyklo(3,3,1|nonanovvch sloučenin obecného'vzorce I /1/ kde

R·^ znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylalkylovou skuoinu se 4 až 7 atomy uhlíku,

R znamená nižší alkyl a

R znamená nižší alkyl nebo 2 3-,

R a R tvoří společně alkylenový řetězec se 3 až S atomy uhlíku,

R znamená vodík, halogen, kyano, nitro, trifluormethyl 6 6 nebo R -SO₂~skupinu, kde R znamená nižší alkyl nebo fluor a

R znamena vodík, halogen, trifluormethyl nebo nitro a jejich fyziologicky přijatelných adičních solí s.kyselinami pro výrobu farmaceutických přípravků pro léčbu poruch srdečního rytmu u větších savců a lidí.
2. Použití podle nároku 1,v yznačující _ . tím, že se použijí sloučeniny vzorce I, kde R~ znamená alkylskupinu se
3 až 5 atomy uhlíku, R a R’ společně tvoří alkylenový řetězec- se 4 až 5 atomy uhlíku, R^ znamená halogen a znamená vodík nebo halogen.'

-153. Způsob výroby antiarytmicky účinných farmaceutických přípravků,v yznačující se tím, že se antiarytiaicky účinné množství 3-benzoyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1[nonanové sloučeniny vzorce X podle nároku 1 spolu s obvyklými farmaceutickými pomocnými látkami a/nebo nosičovými látkami, převede na vhodnou lékovou formu.
4. Antiarytmicky účinné léčivo, vyznačující se t í m , že obsahuje antiarytmicky účinné množství 3-benzoyl-3,7-díazabicyklo | 3,3,1[nonanových sloučenin vzorce I podle nároku 1 a obvyklé farmaceutické pomocné a/nebo nosičové látky.