KR100352898B1 - 새로운3-벤조일-3,7-디아자바이사이클로[3,3,1]노난-화합물을함유하는약제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 거대 포유동물 및 인간의 심장리듬 장애의 치료를 위하여 항부정맥 작용을 지닌 구조식 I의 3-벤조일-3,7-디아자바이사이클로[3,3,1]노난-화합물 및 이의 생리학적으로 허용 가능한 산부가염들의 제조 및 이용에 관한 것이다.
여기에서
R1은 1∼6개의 탄소를 지닌 하나의 알킬기 혹은 4∼7개의 탄소를 지닌 하나의 사이클로알킬기를 의미하고,
R2는 저급알킬기를 뜻하고,
R3는 저급알킬기를 의미하거나,
R2및 R3가 공동으로 3∼6개의 탄소를 지닌 알킬렌사슬을 이루고 있으며,
R4는 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오르메틸기 또는 R6-SO2-기를 뜻하고, 여기서 R6는 플루오르 또는 저급알킬을 나타내고,
R5는 수소, 할로겐, 트리플루오르메틸 또는 니트로기를 의미한다.

Description

새로운 3-벤조일-3,7-디아자바이사이클로[3,3,1]노난-화합물을 함유하는 약제
본 발명은 심장리듬 장애의 치료 및 이의 치료에 적합한 약제의 제조에 사용되는 3-위치에 치환된 벤조일 잔기를 지닌 3,7,9,9-사 치환된 3,7-디아자바이사이클로[3,3,1]노난-화합물에 관한 것이다.
본 발명의 목적은 보다 더 개선된 작용 프로필을 지닌 항부정맥에 유효한 새로운 약학적 제제를 개발하는데 있다.
독일 특허번호 DE-OS 26 58 558에 의하면 3-알카노일- 및 3-아로일-3,7-디아자바이사이클로[3,3,1]노난-유도체가 중추 진통 작용을 하는 것으로 알려져 있다.
본 발명에서 DE-OS 26 58 558의 범위에 속하는 3-벤조일-3,7-디아자바이사이클로[3,3,1]노난-화합물이 항부정맥성 작용 프로필을 지니고 있으며, 심장리듬 장애 치료에, 특히 빈맥성 부정맥증에 적합한 것으로 밝혀졌다.
본 발명에 따르면, 항부정맥성 유효성분으로서 거대 포유동물 및 인간의 심장리듬 장애의 치료를 위하여 항부정맥 착용을 지닌 제제로 일반구조식 I 의 3-벤조일-3,7-디아자바이사이클로[3,3,1]노난-화합물 및 이의 생리학적으로 허용 가능한 산부가염들이 사용된다.
R1은 1∼6개의 탄소를 지닌 하나의 알킬기 혹은 4∼7개의 탄소를 지닌 하나의 사이클로알킬기를 의미하고,
R2는 저급알킬기를 뜻하고
R3는 저급알킬기를 의미하거나,
R2및 R3가 공동으로 3∼6개의 탄소를 지닌 알킬렌 사슬을 이루고 있으며,
R4는 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오르메틸 혹은 R6-SO2-기를 뜻하고, 여기서 R6는 플루오르 혹은 저급알킬을 나타내고,
R5는 수소, 할로겐, 트리플루오르메틸 혹은 니트로기를 의미한다.
구조식 I의 화합물에 있어 R1이 저급알킬기를 의미하는 경우, 이들은 직쇄 혹은 분지되어 있을 수 있으며, 1 내지 6개의, 바람직하게는 3 내지 5개의 탄소원자를 지니고 있다. 하나의 사이클로알킬기 R1은 4 내지 9개의, 바람직하게는 4 내지 7개의 탄소원자를 지니고 있다. 특히 적합한 잔기로서의 R1은 3 내지 5개의 탄소원자를 지닌 알킬잔기이다.
치환된 R2및 R3저급알킬기를 의미하는 경우, 이들은 직쇄 혹은 분지되어 있을 수 있으며, 1 내지 4개의, 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소원자를 지니고 있으며, 특히 메틸기를 의미한다. R2및 R3가 공통으로 하나의 알킬렌기를 형성하는 경우에, 이는 3 내지 6개의, 바람직하게는 4 내지 5개의 탄소원자를 지닐 수 있다. 특히 적합한 것으로는 R2및 R3이 4 내지 5개의 탄소원자로 된 하나의 알킬렌 사슬을 공유하는 것이 적합하다. 벤조일기의 치환기, R4는 주로 할로겐이 적합하다. R4에 R6-SO2- 잔기가 존재하는 경우, 여기에 포함된 알킬기 R6는 1∼4개의 탄소를 함유한 것으로, 특히 메틸기를 의미한다.
구조식 I 의 화합물의 생리학적으로 허용 가능한 산부가염들은, 무기산들과의 염, 예를 들면 할로겐화수소산, 특히 염산, 황산 혹은 인산을 들 수 있으며, 말론산, 말레인산, 퓨마트산, 젖산, 주석산, 초산 혹은 시트르산 등의 저급 지방족의 모노-혹은 디-카르본산과 같은 유기산과의 염 혹은 유기 설폰산과의 염으로, 예를 들면 메탄설폰산과 같은 저급 알칸설폰산 혹은 벤졸환에 할로겐 또는 저급 알킬로 치환된 파라-톨루올설폰산과 같은 벤졸설폰산과의 염을 들 수 있다.
본 발명에 따른 심장리듬의 장애 치료에 사용되는 구조식 I의 화합물은, DE-OS 26 58 558에서 서술된 중추 진통 작용을 지닌 3-아로일-3,7-디아자바이사이클로 [3,3,1]노난-화합물에 속하며, 부분적으로 이 DE-OS에서 알려진 바 있다.
이제 놀랍게도, 본 발명에 따라 사용되는 구조식 I의 화합물 및 생리학적으로 적합한 이의 산부가염들이 항부정맥 작용을 지니고 있다는 것이 발견되었다. 특히 구조식 Ⅲ 그룹이 항부정맥 특성을 지니어, EKG에 있어 QT-인터벌(Interval)을 지연해 줌으로써, 심장의 효과적인 반사시간 지연효과를 나타낸다. 이 화합물은 훌륭한 적응성, 지속적인 적응시간을 지닌 적합한 작용 프로필을 가지고 있으며, 서맥에 대한 항부정맥 작용의 높은 선택성과 혈압강하의 특성을 지니고 있어서, 항부정맥에 유효한 투여량(Dose)범위에서 심장박동 및 또는 혈압에 있어, 치료에 불필요한 영향을 주지 않는다. 이 화합물은 빈맥의 상황하에서의 항부정맥 작용 특성을 특히 잘 나타낸다는 것을 특징으로 하고 있다.
이 화합물의 항부정맥 작용은 약리학적인 표준시험방법에 의하여 증명할 수 있다.
약리학적인 측정방법의 설명 :
1. 최소 독성 투여량(Min mum toxic dose)의 측정
몸무게 20 내지 25g의 수컷 마우스에 경구 투여로 최대 투여량 300mg/kg으로 테스트 물질을 투여한다. 동물을 3시간 동안 주의하여 독성증세를 관찰한다. 투여 후 72 시간 동안 모든 증세와 사망을 기록한다. 기타 동반증세도 모두 관찰하여 기록한다. 사망이나 강한 독성증세가 관찰되면, 다른 마우스에게 점차 적은 량을 투여하여 독성 증상이 나타나지 않을 때까지 투여한다. 사망이나 강한 독성 증세를 나타내는 최소의 투여량을 다음의 표 A에 최소 독성 투여량으로 나타냈다. 표 A에 표기한 실시예 번호는 후술하는 제조예에 준하는 번호이다.
표 A
2. 물질의 항부정맥 작용에 관한 빈맥 조건에서, 마취상태의 모르모트에 대한 생체내 실험
이 화합물의 효율적 반사시간(=ERP)과 정맥주사에 의한 고 심장박동에서의 혈압을 마취상태의 모르모트에서 조사하였다. 실험동물을 완전 마취상태에서 경정맥을 통하여 우심실에 양극성 자극카테터를 삽입하였다. 이것을 통하여 동물의 심장박동을 전 시험기간동안 전기적 자극을 통하여 그외 심장박동의 약 150%에 해당되도록 하였다. 다른 경정맥을 통하여 주사기로 시험약을 정맥주사하였다. 실험기간동안 심수축 및 이완에 의한 경동맥 내에서 압력측정기(Staham-압력전달체)로 혈압을 측정하였다. 시료물질을 정맥을 통하여 점진적으로 주입시켰다. 첫 번 주사전 및 매 주사후 8분 경과후에 이중맥동기록계로 ERP를 측정하였다. 최초 ERP 값의 115% 수준까지 지연시키는 값을 효과적 투여량(=ERP-ED115)으로 환산하였다. 혈압 강하 작용을 위한 효과적 투여량은 최초 SAP 치의 85%로 낮아지는 값(=SAP-ED85)으로, 그리고 최초 DAP의 85%로 낮아지는 값(=DAP-ED85)으로 환산하였다.
다음의 표 B에 진술한 방법으로 얻어진 결과를 나타내었다. 표기한 시료물질에 대한 실시예 번호는 후술할 제조예에 준하는 번호이다.
표 B
이 화합물의 반사시간 지연 작용은 모르모트의 우심방으로부터 분리된 불수의근을 이용하여 실험관내 실험에 의해 알 수 있다.
진술의 실험 결과는 구조식 I의 화합물이 항부정맥 작용을 지니고 있으며, 심장 근육의 효과적 반사시간을 지연시키며, 이 물질의 효과적인 혈압강하 작용은 반사시간 지연에 효과적인 투여량 보다 훨씬 높은 투여량에서 비로소 나타난다.
앞에서 언급한 작용 프로필에 의하면 이 물질은 거대 포유류 및 인간에 대하여, 빈맥성 심장리듬저해증상(과민심수축, 심조동, 심세동)의 저해 그리고 심장리듬저해증상의 예방 및 치료에 적합한 것으로 나타난다. 특히 이 물질은 빈맥부정맥, 즉 심장박동의 증가와 연관된 부정맥증의 저해에 적합하다.
사용할 투여량은 개체마다 다를 수 있고, 치료해야 할 상태에 따라 변할 수 있다. 일반적으로 대형 포유동물, 특히 사람에게 적용할 경우, 유효성분의 함량은 1회 투여량이 0.5 내지 100㎎, 바람직하게는 1 내지 25mg 정도이다.
치료용으로서 구조식 I 화합물은 범용의 의약용 보조제 혹은 담체와 함께 고상 혹은 액상의 의약 제제로 할 수 있다. 예를들면 고상의 제제로는 경구투여할 수 있는 정제, 캡슐, 분말제, 혹은 과립형태를 들 수 있으며, 또한 좌약의 예를 들 수도 있다. 이러한 제제는 의약적으로 범용되는 유당, 전분 혹은 탈쿰과 같은 유기 혹은 무기의 운반체 혹은 그 외에도 윤활제나 발포성 물질을 함유할 수 있다.
약효 성분의 용액, 현탁액 또는 에멀젼과 같은 액상 제제는 물, 오일 혹은 폴리에틸렌글리콜과 같은 분산제 등의 일반적인 용제를 함유할 수 있다. 여기에다 보존제나 정미성분과 같은 보조제를 넣을 수도 있다.
유효성분은 의약 보조제 혹은 담체와 알려진 방법에 따라 혼합하여 제조할 수 있다. 고상의 약제를 만들기 위하여는 유효성분을 의약 보조제혹은 담체와 알려진 방법에 따라 혼합하고 습식 혹은 건식으로 과립화 할 수 있다. 과립이나 분말은 직접 캡슐에 넣거나 범용적인 방법으로 정제형태로 압착하여 만들 수 있다. 이것들은 원하는 데로 알려진 방법에 준하여 재제화 할 수 있다.
구조식 I의 화합물은 전술한 바 있는 DE-OS 26 58 588에 서술된 제조법에 따라 만들거나 유사한 공정으로 생산할 수 있다.
예를 들어 구조식 I의 화합물은,
R1, R2및 R3가 상기의 의미를 지니고 있는 구조식 Ⅱ의 화합물을
R4및 R5가 상기의 의미를 지니고 있고, X가 하이드록시 혹은 반응성 있는 그룹을 의미하는 산 또는 반응성의 산유도체인 구조식 Ⅲ의 화합물로 아실레이션화 한다.
그리고 경우에 따라, 구조식 I의 화합물을 이들의 산부가염의 형태로 전환시키거나, 산부가염들을 구조식 I의 화합물로 변환시킨다.
구조식 Ⅱ의 아민을 구조식 Ⅲ의 산 및 산유도체들과 반응시키는 것은 아마이드 합성에 일반적인 방법에 따라 행할 수 있다. 구조식 Ⅲ의 반응성 산유도체로는 특히 설폰산할로겐니드, 바람직하게는-클로리드 그리고 산안하이드리드를 들 수 있다. 아실레이션 반응은 반응 조건하에서 견딜 수 있는 용매하에, 원하는 경우 산과 결합하는 물질의 존재하에 행할 수 있다.
용매로서는 디클로르메탄 혹은 클로르포름과 같은 할로겐화된 탄화수소, 벤졸과 같은 방향족 탄화수소, 테트라하이드로퓨란과 같은 환상의 에테르 혹은 디옥산, 디메틸포름아마이드 혹은 이들의 혼합액을 이용할 수 있다. 원하는 경우 아실레이션 반응은 산과 결합하는 물질의 존재하에서 행할 수 있다. 산과 결합하는 물질로는 특히 알칼리메탈 하이드록사이드와 같은 무기 염기 혹은 유기 염기로서 특히 3차 저급알킬아민이나 피리딘을 들 수 있다.
원료물길로 사용된 구조식 Ⅱ의 3,7-디아자바이사이클로[3,3,1]노난-화합물은 DE-OS 26 58 588과 DE-OS 37 22 134에서 알려진 방법 및/또는 이 특허에서 제시한 방법 또는 이 방법과 유사한 방법으로 알려진 방법에 따라 제조할 수 있다.
다음의 실시예에서, 본 발명의 범위에 제약됨이 없이, 본 발명에 대하여 상세히 설명할 것이다.
다음의 실시예 1 내지 3에서 본 발명에 따른 구조식 I의 유효성분을 함유한 의약 제제 그리고 이것이 제조방법에 관하여 기술하고자 한다.
실시예 1 : 정제
조성 :
3-(4-클로로벤조일 )-7-(n-부틸)-9-테트라메틸렌-3,7-
디아자바이사이클로[3,3,1]노난-모노하이드로클로리드 20부
옥수수 전분 30부
락토즈 55부
콜리돈(Kollidon)25R 5부
마그네슘스테아레이트 2부
탈크 3부
합계 115부
제조방법 :
유효성분, 옥수수 전분 그리고 미세한 유당을 혼합기에서 배합한다. 얻어진 혼합물을 20% 폴리비닐피롤리돈 용액(BASF 사의 콜리돈 25)과 함께 미네랄을 제거한 물로 침지시킨다. 필요한 경우 물을 더 가한다. 습한 과립을 2㎜의 체를 통과한후 40℃에서 건조하여 1㎜의 체(Frewitt-Machine)로 통과시킨다. 마그네늄스테아레이트와 탈크를 과립과 혼합 후 115㎎의 정제로 찍어내면 각 정체는 20mg의 약효성분을 가지게 된다.
실시예 2 : 캡슐
3-(2,4-디클로르벤조일)-7-메틸-9,9-펜타메틸렌-3,7-
디아자바이사이클로[3,3,1]노난-모노하이드로클로리드 20부
옥수수 전분 20부
락토즈 45부
콜리돈(Kollidon)25R 3부
마그네슘스테아레이트 1.5부
에어로실(Aerosil)200R 0.5부
합계 90부
제조방법 :
유효성분, 옥수수 전분 그리고 미세한 유당을 혼합기에서 배합한다. 얻어진 혼합물을 20% 폴리비닐피롤리돈 용액(BASF 사의 콜리돈 25)과 함께 미네랄을 제거한 물로 적신다. 필요한 경우 물을 더 가한다. 습한 과립을-1.6㎜의 체를 통과한 후 40℃에서 건조하여 1㎜의 체(Frewitt-Machine)로 통과시킨다. 마그네슘스테아레이트와 고도로 분산된 실리카(에어로실 200)를 과립과 혼합 후, 자동 캡슐 충진기로 90㎎을 크기 4의 경질 젤라틴 캡슐에 담으면, 각 캡슐은 20㎎의 약효성분을 가지게 된다.
실시예 3 : 앰플
조성 :
3-(2,4-디클로르벤조일)-7-(n-부틸)-9,9-테트라메틸렌-3,7-
디아자바이사이클로[3,3,1]노난-하이드로클로리드 5㎎
염화나트륨 16㎎
주사용 물 2.0㎎
제조방법 :
염화나트륨을 주사용 물에 녹인 후 여기에 유효성분을 가하고 저어 녹인다. 충분한 물로 최종 부피가 될 때 까지 채운다. 이것을 0.25μ의 멤브레인 필터에 통과시킨다. 갈색 앰플에 각각 2.15mL를 채우고 봉밀한다. 121℃에서 30분간 증기 살균한다. 2mL 주사액은 5㎎의 약효성분을 함유한다.
하기 실시예는 구조식 I 화합물의 제조방법을 보다 더 상세하게 설명한다.
실시예 4 :
3-(4-클로르벤조일)-7-(n-부틸)-9,9-테트라메틸렌-3,7-디아자바이사이클로[3,3,1]노난
80mL의 디클로르메탄에 5.91g의 7-(n-부틸)-9,9-테트라메틸렌-3,7-디아자바이사이클로[3,3,1]노난과 10mL 나트륨하이드록사이드 용액의 혼합액에 4.38g의 4-클로르벤조일클로리드를 빙냉하에서 적하하였다. 반응혼합액을 1시간 반응시킨다. 그리고 100mL의 물을 가한후 유기용매 분획을 분리해 내고 물 분획을 디클로르메탄으로 2회 추출한다. 합해진 디클로르메탄 분획을 마그네슘설페이트로 건조한 후 농축한다. 냉장고 내에서 결정화되는 오일형태의 8.6g의 3-(4-클로르벤조일)-7-(n-부틸)-9,9-테트라메틸렌-3,7-디아자바이사이클로[3,3,1]노난이 얻어진다. 융점은 105℃∼107℃이다.
표제물질은 아이소프로판내의 염산 용액으로 융점이 220∼230℃인 이의 염산염의 형태로 변환시킬 수 있다.
실시예 4에서 서술된 방법에 따라 구조식 I 의 다음과 같은 화합물들을 얻을 수 있다.
n=노르말, i=아이소, Cyp=시클로프로필, am=부정형, B=염기,
HTa=하이드로겐타르타레이트, HCl=염산

Claims (2)

  1. 항부정맥에 효과적인 양의 일반구조식 I의 3-벤조일-3,7-디아자바이사이클로 [3,3,1]노난-화합물 또는 이의 생리학적으로 허용 가능한 산부가염들 및 일반적인 의약보조제 또는 담체를 포함하는 것을 특징으로 하는 항부정맥에 유효한 약제.
    여기에서
    R1은 1∼6개의 탄소를 지닌 하나의 알킬기 또는 4∼7개의 탄소를 지닌 하나의 사이클로알킬기를 의미하고,
    R2는 1∼4개의 탄소를 지닌 알킬기를 의미하고,
    R3는 1∼4개의 탄소를 지닌 알킬기를 의미하거나,
    R2및 R3가 공동으로 3∼6개의 탄소를 지닌 알킬렌사슬을 이루고 있으며,
    R4는 수소, 할로겐, 시아느, 니트로, 트리플루오르메틸 혹은 R6-SO2-잔기를 의미하며, R6는 플루오르 혹은 1∼4개의 탄소를 지닌 알킬을 나타내고,
    R5는 수소, 할로겐, 트리플루오르메틸 혹은 니트로기를 의미한다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 일반구조식 I 에서 R1이 3∼5개의 탄소를 지닌 하나의 알킬기를 뜻하며, R2및 R3는 공동으로 탄소수 4∼5개의 알킬렌 사슬을 이루고, R4는 할로겐을 의미하며, R5는 수소 또는 할로겐을 의미하는 것을 특징으로 하는 항부정맥에 유효한 약제.
KR1019950001748A 1994-02-01 1995-01-28 새로운3-벤조일-3,7-디아자바이사이클로[3,3,1]노난-화합물을함유하는약제 KR100352898B1 (ko)

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