JPH02237925A - ヒト及び獣医学的医療における徐脈及び除脈型不整脈の治療に対する、１１―位置換５，１１―ジヒドロ―６Ｈ―ピリド〔２，３―ｂ〕〔１，４〕―ベンゾジアゼピン―６―オン類の使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式ｌで示される ｋ′ ５．１１−ジヒド１７１−．８６　Ｈ．−　ビリド［、
２　．　３−ｂ　］Ｃｌ　　４Ｅべ，ンソ′ジア＋村゜
ビン−６，一オ二／頌の、ヒト及び獣医学的医療におけ
る徐脈及び徐脈孕不整脈の治療に対する使用に関するも
のである。

式Ｉ中、 Ｒ’及びＲ２は、同一若１，＜は異な一つだものでも良
く、水素原子若１−＜は炭素数が１個から３ｆｌ，！ｌ
４有するＴルキル基であり、 Ａ１は、炭素数が１個から５個を有する、直鎮？［２く
は分枝し、たＴルキレン基であり、Ａ２は、メチレン基
若（７くは、Ｒ１が水素原子一（゛かつＲ２がメチル基
である場合にはまた、エチレン基であ■一Ｃも良い）。

前記−・般式■に示される化合物の幾つかのちのは、Ｄ
ＩＥ−Ｃ−２．　７２４，　４７８号（米国特許第４．
　２１０，　６４８号若し，くはＧｌ３−［１−］．，
　５８１、５００号に対応ずる）にふいで抗潰瘍性化合
物及び胃液分泌抑制化合物と１，一ｒ記絨されでおり、
そｊ２てその種々の製造方法が配り．されている。一般
式■に示される他の化合物は、前記ｊ〜たものと同様に
して製造することが可能である。

驚くべきことに、一般式Ｉに示される化合物及びその酸
｛＝１加塩順、錆に化合物 Δ＝５，ｌｍ一＝ジヒドロ−１１−　〔〔〔２−　（１
−メヂル−　２，ビロリジニル）エヂル〕　ｒミノ］Ｔ
七チルｌ−６Ｈ−＝ビリド［：　２　，　３　−ｂ　，
１〔１．４〕ペンゾジアゼピン−６−オン及びＢ＝５，
ｌｉ−ジヒドロ−１１−１：ｃ［（１−ｘ−チルー２−
２ビ）二７リジニル）一メチル“１メチルアミノ〕アセ
チル〕−６Ｈ−ビリド〔２，３−ｂＥ　　［１．４］ペ
ンゾジアゼビン−６−オン及び その酸付加塩類が脈拍に対して良好な作用を有し、また
その比較的軽度の敗瞳作用、唾液分泌抑制作用、及び胃
酸分泌抑制作用という点で、前記化合物がヒト及び獣医
学的医療における徐脈及び徐脈型不整脈の治療に対する
迷走神経調節物質として使用するのに好適であることが
見出されたのである。幾つかの化合物はまた、末梢器官
、特に結腸、膀胱、及び気管支に対して鎮痙作用を示す
。

前記物質の治療上の使用においては、一方における頻拍
作用、及び他方における抗コリン作用成分を有する治療
薬に見られる瞳孔径、涙、唾液及び胃液分泌に対する望
ましくない作用が好ましい相関をすることが特に重要で
ある。以下の試験は、本発明に従う前記化合物が驚くべ
きほど良好なこの種の相関を示すことを明らかにするも
のである。

Ａ．ムスカリン受容体への結合に関する研究器官は、体
重１８０−２２０ｇのオスのスプラーグードウレイ　（
Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）ラットより採取した。

心臓、顎下腺、及び大脳皮質を除去した後には、他の全
ての工程を氷冷したヘペス（Ｈｅｐｅｓ）１１１Ｊ緩衝
液（ｐＨ　７．４；　１　０　０ミリモルのＮａＣｊ２
，１０ミリモルのＭｇＣβ２）中で行なった。心臓全体
をハサミを用いて細片とした。全ての器官をその後それ
ぞれポッター（Ｐｏｔｔｅｒ）の装置中でホモジネート
した。

結合試験のために、前記のホモジネートした器官を次の
様に希釈した。

全心臓　　　　１：４００ 大脳皮質　　　　　　１　：３０００ 顎下腺　　　　１：４００ 前記のホモジネートした器官に、非放射性の被験物質の
濃度系列のものとある濃度の放射リガンドを加えてエッ
ペンドルフ遠心管中で３０℃で培養した。培養を４５分
間続けた。放射性リガンドは０．３ナノモルの’Ｈ−Ｎ
−メチルスコポラミン（３Ｈ　　Ｎ　Ｍ　Ｓ　）を使用
した。培養の停止は、氷冷した緩衝液を添加し、その後
減圧濾過することによった。前記のフィルター（ｆｉｌ
ｔｅｒ）を冷却した緩衝液で洗浄し、その放射能を決定
した。放射能は、特異的及び非特異的な３Ｈ−ＮＭＳの
結合の総量を表わすものである。非特異的結合の割合は
、１マイクロモルのヰヌクリジニルベンジレート（ｑｕ
ｉｎｕｃｌｉｄｉｎｙｌｂｅｎｚｙｌａｔｅ）の存在下
で結合した放射能として定義されろ。各測定を４回行な
った。

非標識の被験物質のＩＣ５ｏ値をグラフ的に（ｇｒａｐ
ｈｉｃａｌｌｙ）決定した。その結果は、種々の器官中
のムスカリン受容体への３８−ＮＭＳの特異的結合が５
０％阻害される様な被験物質の濃度を表わすものである
。その結果を表１に示す。

Ｂ，抗ムスカリン作用の機能選択性に関する研究抗ムス
カリン特性を有する物質は、外因的に加えられたアンタ
ゴニスト作用若しくはコリン作用性神経末端より放出さ
れるアセチルコリン（ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ）の
作用を阻害する。以下は、心臓選択性抗ムスカリン薬の
検出のために好適である一部の方法を記載したものであ
る。

“生体内”方法 本方法の目的は、抗ムスカリン作用の選択性を確証する
ことにある。その物質としては、すでに“試験管内”試
験をもとに選択したものを用い、その １。　ラットにおけるＭ，／Ｍ２選択性、２．　ラット
における唾液分泌阻害作用、及び３．モルモットにおけ
る膀胱、気管支及び脈拍に対するアセチルコリン阻害作
用について試験を行なった。

１．ラットにおけるＭ　ｌ／Ｍ２選択外使用した方法は
、ハマー（｝ｔａｎｎｅｔ）及びギアチェッチ（Ｇ　ｉ
ａｃｈｅｔｔ　ｉ）ら（ライフサイエンス（１、ｉｆｅ
Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）　、第３１巻、２９９１−２９９８
頁、１９８２年）により記載されたものである。前記し
た物質の投与量を増加させつつ静脈内に注入して５分後
に右側迷走部を電気的に刺激（周波数：２５Ｈｚ；パル
ス幅：２ｍｓ；ｉｌＪ激間隔：３０ｓ；電圧：最上限）
するか若ｊ〜くけＭｃＮ−Ａ−３４３の０．３ｍｇ／ｋ
ｇをオスのＴＨＯＭラットに静脈内注入するかのいずれ
かを行なった。迷走部の刺激により誘引された徐脈及び
ＭｃＮ−，Ａ−３４３により誘引された血圧上昇を決定
した。迷走神経性徐脈（Ｍ，）若しくは血圧上昇（Ｍ１
）のいずれかを、５０％減少させる前記物質の投与量を
グラフ的に決定した。その結果を表Ｈに示す。

２，ラットにおける唾液分泌阻害作用 ラビイ　（Ｌａｖｙ）及びマルダー（Ｍｏｌｄｅｒ）　
（Ａｒｃｈ，Ｉｎｔ．　Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ，第１
７８巻、４３７−４４５頁、１９６９年）による方法を
使用し、■、２ｇ／ｋｇのウｌ／タン（ｕｒｅｔｈａｎ
ｅ）で麻酔したオスのＴ　１１０　Ｍラットに、前記物
質を静脈内注入経路で投与量を増加させつつ投与した。

唾液分泌をピロカルビンの２ｍｇ／ｋｇの皮下投与によ
り開始させた。その唾液を吸い取り紙で吸収し、唾液の
広がった表面積を５分毎に面積測定法によって測定した
。唾液量を５０％減少させる前記物質の投与量をグラフ
的に決定した。その結果を表Ｈに示す。

３．モルモッｌ・における膀胱、気管支、及び脈拍に被
験物質の投与の５分後に、アセチルコリンの１０マイク
ログラム／　ｋｇを麻酔したモルモットに同時に静脈内
及び動脈内注入した。脈拍は体外より誘導したＥＣＧに
より直接記録し、呼気抵抗はコンゼットー口スラー　（
Ｋｏｎｚｅｔｔ−Ｒａβｌｅｒ）によって記録し、また
露出させた膀胱の収縮を記緑（２た。

被検器官のアセチルコリン活性の阻害を決定するために
、投与量／活性曲線を記録し、それにより１ｏｇＥＤｓ
。値を決定した。その結果を表■に示す。

次の化合物を例にとり、前述した手法に従って検討を加
えた。

Ａ＝５．１１−ジヒドロ−１１−４［：Ｃｌ−（１メヂ
ルー２−ビロリジニル）エチル〕アミノ〕アセチル：］
−６Ｉ１−ビリドＣ２．：ｌｂ］［：１．　　４］ペン
ゾジアゼピン−６−オンＢニ５．１１−ジヒドロ−１１
−（：ＣＣ（１−エヂルー２−ビロリジニル）メヂル〕
メチルアミノ〕アセチル〕−６Ｈ〜８ピリド〔２，３ｂ
〕　ｃ＋．，４］ベンゾジアゼビン−６一才ン及び比較
例として、 Ｃ＝１　１−　［　Ｃ２−　［　（ジエチルアミノ）メ
チル〕一１−ピベリジニルコアセチル〕−５，１１一ジ
ヒドロ−６Ｈ−　ビリド［２，３−ｂ，１〔ｌ．４．：
ｌベンゾジアゼビン＝６一オン（米国特許第４，　５５
０．　１０７号参照）Ｄ＝５．１１−ジヒドロ−１１．
−Ｃ（４−　メチル１−ピペラジニル）アセヂル〕−　
６　Ｈ−ピリドＣ２．３−ｂ〕　［：１，４’ｌベンソ
′ジ了”ゼビンー６一才ン（ピレンセ゛ピン（ｐｉｒｅ
ｎｚｅｐｉｎｅ）、米国特許第３，　６６０．　３８０
号参照）及びＥ−アトロピン である。

表　　Ｉ　： 試験管中での受容体結合試験 結果： 受容体結合試験 ＩＣｓｏ　　［ｎｍｏｌ　　１″１コ 物質　皮質　心臓　顎下腺 Ａ　　　１００　　　１５　　１５０ Ｂ　　　３０　　　６　　　５０ Ｃ　　１２００　　１４０　　５０００Ｄ　　　１００
　　１５００　　２００Ｅ　　２　　４　　４ 上記表Ｉに示す結果は、前記し，たー・般弐■で示され
る新規化合物が異なった組織のムスカリン受容体を識別
することを示すものである。これは、被験物質を心臓に
由来する標本について検討したものが大脳皮質及び顎下
腺に由来する標本について検討したものに比較；一で相
当に低いＩＣＳ。値であることから明らかである。

表 ■　： 表 ■　： 結 物 果： 質 ｌｏｇ　　Ｅ　Ｄ　ｓｏ　　［ｍｏｌ　　ｋｇ−’コ心
臓　　　血圧　　唾液分泌阻害 ８．１３ ６．４２ ５．６０ ７．９４ ６，８５ ５．６３ ６，９４ ７．３４ ６．０９ ５．００ ６．２２ ７．６０ 結 果： 物 Ａ Ｂ 質 −ｌｏｇ　Ｅ　Ｄｓｏ　［ｍｏｌ　ｋｇ−’］心　臓　
　気管支 ７，０１　　　　６，９９ ７，３４　　　　７．４６ 膀胱 ６，２７ ５．９３ Ｃ　　　　　　５．８４　　　　　５，５８　　　　　
　４．７３Ｄ　　　　　　５．８５　　　　　６．５７
　　　　　　５．３６Ｅ　　　　　　７．７０　　　　
　７，９６　　　　　　７．０３表■及び上記表■中の
薬理学的データは、前記した受容体の結合に関する研究
と完全に一致しており、唾液分泌を全く抑制しない投与
量においてさえ脈拍が前記の化合物により増加すること
を示すものである。

さらには、前記した表■中の薬理学的データは、心筋及
び平滑筋を区別する驚くべきほどに高い能力を示すもの
である。

前記した物質は、周知の化合物Ｃに比較して実質的に改
善された硬化を示すものである。また同時に、その治療
上有益な選択性は保持されているのである。これにより
、患者に対して投与される薬剤量が減少することになり
、ムスカリン住副作用の危険を増加させることがない。

さらに、本発明に従って製造される化合物は耐容性にも
すぐれＣ」４５つ、最高の投与量が投与された場合にさ
れ薬理学的な試験において有毒な副作用は全く観測され
なか−っだ。

活性物質若しくはその生理学的に許容可能な塩類は、例
えば、溶液、坐薬、皮膜を有しない錠剤若しくは被覆さ
れた錠剤、カプセル剤若しくは輸液等の通常の医薬用組
成物に周知の方法により配合することができる。１日当
りの投与量としては通常、０．　０　０　２から５田ｇ
／ｋｇ体重の間、好ましくは０．０５から１．　０　ｍ
ｇ　／　ｋｇ体重であり、望ましい治療効果を達成する
ため任意に数回に分けて投与されてもよい。

活性物質はまた、相当する無機若しくは有機酸を使用し
て生理学的に許容可能なその塩類に変換されても良い。

好適であることが確証された酸としては、例えば塩酸、
臭化水素酸、硫酸、リン酸、酒石酸、フマル酸、クエン
酸、マレイン酸、コハク酸及びリンゴ酸が挙げられる。

次の実施例は、幾つかの医薬学的投与形式に対する製剤
を例示したものである。

実施例■ ５０ｍｇの５，１１−ジヒドロ−１１−４［：［．２（
１−メチル−２−ピロリジニル）エチル〕アミノ〕アセ
チル］−６Ｈ−ピリドー［２．３−ｂ］〔１，　　４］
ベンゾジアゼピン−６−オンを含有する錠剤 組成： １錠剤が 活性物質　　　　　　　　　５０．０ｍｇラクトース　
　　　　　　　　　　　１４８．０ｍｇポテトスターチ
　　　　　　　　　　６５．０ｍｇステアリン酸マグネ
シウム　　　　　　２．０ｍｇ２６５．　０■ を含有する。

製剤法 ボテ｝・スターチを加熱し、１０％の漿剤を製造した。

活性物質、ラクトース及び残りのポテトスターチを同時
に混合し、前記１，た漿剤とともに１．　５　ｍｍ目の
ふるいによって粒状とした。その細粒を４５℃で乾煙し
、再度前記のふるいにかけた後にステアリン酸マグネシ
ウムと混合し、圧縮して錠剤を形成した。

錠剤重量：２２０ｍｇ 打　　　錠：　　　　９ｍｍ 実施例■ ５０ｍｇの５，１１−ジヒドロ−１］，［［２（１−メ
チル−２−ピロジニル）エチル〕アミノ〕アセチル〕−
６Ｈ−ビリドー〔２、３−ｂ］　　［１．４〕ペンゾジ
アゼビン−６−オンを含有する被覆された錠剤 実施例■で製造した錠剤を周知の方法により、砂糖及び
タルクを必須成分として成る皮膜で被覆した。被覆の完
了した錠剤に蜜ろうで艶出しを行なった。

コーティングした錠剤重量：３００ｍｇ実施例■ １０＋ｎｇの５．１１−ジヒドロ−１１−［：［［２（
１−メチル−２−ピロリジニル）エチル〕アミノ〕アセ
チル〕−６Ｈ−ビリドＣ２．３−ｂ］［１．　　４：］
ベンゾジアゼピン−６−オン２塩酸塩を含有するアンプ
ル 組成： １アンプルが 活性物質　　　　　　　　　　　　　１０．０＋ｎｇ塩
化ナトリウム　　　　　　　　　　　８，Ｏｍｇ蒸留水
を加えて　　　　　　　　　　ｌｍｆとしたものを含む
。

製剤法 活性物質及び塩化ナ１・リウムを蒸留水に溶解し、その
後仕様の容積に調合｛−だ。前記した溶液を滅菌濾過し
、１ｍｌ．アンプルへ注入した。

滅　菌：１２０℃で２０分 実施例■ ５０ｍｇの５，１１−ジヒド口−１１−［［：（１一エ
ヂルー２−ピロリジニル）メチル〕メチルアミノ〕アセ
チル］−６Ｈ−ビリド［２．３−ｂ］［１．４〕ペンゾ
ジＴゼビン−６−オンを含有する坐薬 組成： １坐薬が 活性物質　　　　　　　　　　　　　５０．０ｍｇ坐薬
錬剤（例えばウイテプゾール （Ｗｉｔ．ｅｐｓｏｌ）Ｗ４　５　”’　）　　　　　
１６９５．０ｍｇ１７４５，Ｏｍｇ を含有する。

製剤法 微細な粉末どした活性物質を４０℃に冷却された溶融し
た坐薬錬剤中に懸濁した。前記した諌剤を３７℃でわず
かに冷却された坐薬用鋳型へ注入した。

坐薬重量：　１、７４５ｇ 実施例■ ５，１１−ジヒド口−１１−［：［：［：（１−エチル
−２−ピロリジニル）メチル〕メチル了ミノ］了セチル
］−６Ｈ−ビリドー［：２，３−ｂ：ｌ　　［：１．４
〕ペンゾジアゼビン−６一才ン２塩酸塩を含有する点滴
剤 組成： １００ｍｆ！の点滴溶液カ メチルｐ−ヒドロキシベンゾエ−１−　　　０．０３５
ｇプロピルｐ−ヒドロキシベンソエ−ト０．０１５ｇ了
ニシード油　　　　　　　　　　　　０．０５ｇメント
ール　　　　　　　　　０．０６ｇ純エタノール　　　
　　　　　　　　　１０．０　　ｇ活性物質　　　　　
　　５．０ｇ シクラミン酸ナ１・リウム　　　　　　　１．０ｇグリ
セロール　　　　　　　　　　１５．０　　ｇ蒸留水を
加えて　　　　　　　　　　１００．Ｏｍｆとしたもの
を含有する。

製剤法 活性物質及びシクラミン酸ナトＩＪウムを約７０ｍｌの
蒸留水に溶解し、これにグリセロールを添加した。ｐ−
ヒドロキシベンゾエート、アニシード油及びメントール
をエタノールに溶解し、その溶液を前記の水溶液に攪拌
しつつ添加した。最後に溶液を蒸留水で１　０　０ｄと
し、全ての懸濁粒子を濾過して除去した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） で示される１１−置換５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ピリ
   ド〔２，３−ｂ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−６−オ
   ン類及び生理学的に許容されるその酸付加塩類の、ヒト
   及び獣医学的医療における徐脈及び徐脈型不整脈、及び
   結腸、膀胱、及び気管支の痙攣の治療に対する使用（式
   中、Ｒ＾１及びＲ＾２は同一若しくは異なったものでも
   良く、水素原子若しくは炭素数が１個から３個を有する
   アルキル基であり、Ａ＾１は炭素数が１個から５個を有
   する直鎖若しくは分枝したアルキレン基であり、Ａ＾２
   はメチレン基であるか若しくはＲ＾１が水素原子でかつ
   Ｒ＾２がメチル基である場合にはエチレン基であっても
   良い）。 ２、一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） で示される１１−置換５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ピリ
   ド〔２，３−ｂ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−６−オ
   ン類及び生理学的に許容可能なその酸付加塩類の、ヒト
   及び獣医学的医療における徐脈及び徐脈型不整脈、及び
   結腸、膀胱及び気管支の痙攣の治療のための医薬学的製
   剤組成としての使用（式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は同一若
   しくは異なったものでも良く、水素原子若しくは炭素数
   が１個から３個を有するアルキル基であり、Ａ＾１は炭
   素数が１個から５個を有するアルキレン基であり、Ａ＾
   ２はメチレン基であるか若しくはＲ＾１が水素原子でか
   つＲ＾２がメチル基である場合にはエチレン基であって
   も良い）。 ３、５，１１−ジヒドロ−１１−〔〔〔２−（１−メチ
   ル−２−ピロリジニル）エチル〕アミノ〕アセチル〕−
   ６Ｈ−ピリド〔２，３−ｂ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピ
   ン−６−オン及び生理学的に許容可能なその酸付加塩の
   、徐脈及び徐脈型不整脈及び結腸、膀胱及び気管支の痙
   攣の治療に対する使用。 ４、５，１１−ジヒドロ−１１−〔〔〔（１−エチル−
   ２−ピロリジニル）−メチル〕メチルアミノ〕アセチル
   〕−６Ｈ−ピリド〔２，３−ｂ〕〔１，４〕ベンゾジア
   ゼピン−６−オン及び生理学的に許容可能なその酸付加
   塩の、徐脈及び徐脈型不整脈、及び結腸、膀胱及び気管
   支の痙攣の治療に対する使用。 ５、５，１１−ジヒドロ−１１−〔〔〔２−（１−メチ
   ル−２−ピロリジニル）エチル〕アミノ〕アセチル〕−
   ６Ｈ−ピリド〔２，３−ｂ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピ
   ン−６−オン及び生理学的に許容可能なその酸付加塩の
   、徐脈及び徐脈型不整脈及び結腸、膀胱、及び気管支の
   痙攣の治療に用いる医薬用組成物を製造するための使用
   。 ６、５，１１−ジヒドロ−１１−〔〔〔（１−エチル−
   ２−ピロリジニル）−メチル〕メチルアミノ〕アセチル
   〕−６Ｈ−ピリド〔２，３−ｂ〕〔１，４〕ベンゾジア
   ゼピン−６−オン及び生理学的に許容可能なその酸付加
   塩の、徐脈及び徐脈型不整脈及び結腸、膀胱及び気管支
   の痙摩の治療のための医薬用組成物を製造するための使
   用。