HU201673B - Process for producing pharmaceutical compositions comprising in 11-position substituted 5,11-dihydro-6h-pyrido(2,3-b)(1,4)benzodiazepin-6-ones - Google Patents

Process for producing pharmaceutical compositions comprising in 11-position substituted 5,11-dihydro-6h-pyrido(2,3-b)(1,4)benzodiazepin-6-ones Download PDF

Info

Publication number
HU201673B
HU201673B HU893088A HU308889A HU201673B HU 201673 B HU201673 B HU 201673B HU 893088 A HU893088 A HU 893088A HU 308889 A HU308889 A HU 308889A HU 201673 B HU201673 B HU 201673B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
pyrido
dihydro
benzodiazepin
methyl
acetyl
Prior art date
Application number
HU893088A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT50437A (en
Inventor
Wolfhard Engel
Wolfgang Eberlein
Gerhard Mihm
Guenter Trummlitz
Norbert Mayer
Henri Doods
Rudolf Hammer
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of HUT50437A publication Critical patent/HUT50437A/hu
Publication of HU201673B publication Critical patent/HU201673B/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás hatóanyagként (I) általános képletű vegyületeket vagy fiziológiásán elviselhető savaddiciós sóikat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására bradikardia és bradiarritmia, valamint a vastagbél, a hólyag és hörgők görcseinek kezelésére az ember- és állatgyógyászatban.
Az (1) általános képletben
R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport,
R2 1-3 szénatomos alkilcsoport,
A1 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoport, és
A2 metiléncsoport vagy - ha R1 hidrogénatom és R2 metilcsoport - etiléncsoport is.
Némelyik (I) általános képletű vegyületet a
724 478 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásban (ami megfelel a 4 210 648 számú amerikai egyesült államokbeli vagy az 1 581 500 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásnak) mint fekélygátló és gyomomedvelválasztást gátló vegyületet ismertették. Ismertettek továbbá különböző eljárásokat ezek előállítására is. A többi (I) általános képletű vegyület teljesen hasonló módon állítható elő.
Meglepő módon azt találtuk, hogy az (I) általános kcplctű vegyületek és savaddíciós sóik, elsősorban a következő vegyületek:
A = 5,ll-dihidro-ll-[[[2-(l-metil-2-pirrolidinil)-etil]-amino]-acetil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on és
B = 5,11-dihidro-l 1 -[[[(l-ctil-2-pirrolidinil)-metil]-N-metil-amino]-acetil] -6H-pirido[2,3 -b] [ 1,4] benzodiazepin-6-on és savaddíciós sóik a szívfrekvenciára előnyös hatást gyakorolnak, és mivel viszonylag kisebb mértekben gátolják a gyomorsav elválasztást, a nyálképződést és gyakorolnak midriatikus (pupillatágító) hatást, mint vagális ütemszabályozók az ember és állatgyógyászatban bradikardia és bradiarritmia kezelésére alkalmazhatók. Egyes vegyületek a periférikus szervekre, elsősorban a vatagbélre, a hólyagra és a hörgőkre görcsoldó hatást is gyakorolnak.
A vegyületek terápiás felhasználásánál különleges fontossággal bír egyrészt a tachikardiás hatások, másrészt az antikolinerg hatáskomponensekkel rendelkező gyógyszereknél fellépő, a pupilla nagyságára és a könny-, nyál- és gyomorsavelválasztásra gyakorolt nemkívánatos hatások közötti előnyös összefüggés.
Az alábbi kísérletek igazolják, hogy a találmány szerinti vegyületek ebben a vonatkozásban meglepően előnyös összefüggéseket mutatnak.
A. Kötési tanulmányok muszkarinos receptorokon: az [C5()-értékek meghatározása in vitro
A szerveket 180-220 testtömegű him Sprague-Dawley patkányok szolgáltatták. A szív, a szubmandibuláris és a nagyagykéreg eltávolítása után minden további műveletet jéghideg Hepes-HCl pufferban (pH = 7,4; 100 mmólos NaCl, 10 mmólos MgCl2) végeztünk. A teljes szivet ollóval felaprítottuk. Végül valamennyi szervet egy-egy edényben homogenizáltuk.
A kötési teszthez a szervhomogenizátumokat a következő módon hígítottuk: a teljes szivet 1: 400 a nagykérget 1: 3000 a szubmandibularist 1: 400
A szervhomogenizátumok inkubálását a radioligandum meghatározott koncentrációjával és a nem-radioaktív kísérleti anyagok koncentrációsorozatával végeztük Eppcndorf centrifugacsövekben 30 'C-on. Az inkubálás időtartama 45 perc volt. Radioligandumként 0,3 nmólos 3H-N-metil-szkopolamint fH-NMS) használtunk. Az inkubálást jéghideg puffer hozzáadásával és ezt követő vákuumszűréssel fejeztük be. A szűrőt hideg pufferral leöblítettük és radiaoktivitását meghatároztuk. Ez a 3H-NMS specifikus és nem-specifikus kötését jelenti. A nem-specifikus kötési rész úgy definiálható, mint az a radioaktivitás, amely 1 u mólos kinuklidin-benzilát jelenlétében megkötődik. Minden kísérletet négyszer végeztünk el. A nem jelzett kísérleti vegyületek ICsj-értékeit grafikusan határoztuk meg. Ezek a kísérleti vegyületeknek azokat a koncentrációit jelentik, amelyeknél a 3H-NMS specifikus kötése a különböző szervek muszkarinos receptorain 50%-ban gátolt. Az eredményeket az I. táblázat szemlélteti.
B.Az antimuszkarinos hatás funkcionális szelektivitásának a vizsgálata
Az antimuszkarinos tulajdonságokkal rendelkező anyagok gátolják a kívülről bevitt agonisták vagy az acetil-kolin hatását, mely utóbbi kolinerg idegvégződésekből szabadul fel. A következőkben eljárásokat ismertetünk, amelyek kardioszelektív antimuszkarinikumok meghatározására alkalmasak.
ín vivő eljárások
Az alkalmazott eljárások célja az antimuszkarinos hatás szelektivitásainak a megállapítása. Valamennyi anyagot, amelyet az in vivő kísérletek alapján kiválasztottunk, megvizsgáltuk a következőkre:
1. Mj/Mj-szclcktivitás patkányokban,
2. nyálképződést gátló hatás patkányokban,
3. Az acetilkolin tengerimalacok hólyagjára, hörgőire és szívfrekvenciájára gyakorolt hatásának gátlása.
1. M1/M2-szelektivitás patkányokban
Az alkalmazott eljárást Hammer és Giachetii ismertette [Life Sciences 31,2991-2998 (1982)]. A kísérleti anyagot intravénás injekcióban növekvő dózisokban beadtuk, és ezután 45 perccel a jobb vagust elektromosan stimuláltuk (frekvencia: 25 Hz, pulzusszélesség: 2 ms, a stimulálás ideje: 30 sec, voltszám: szupramaximális) vagy 0,3 mg/kg McN-A-343-at hím THOM-patkányokba intravénásán injekcióztunk. A vagus stimulálásával előidézett bradikardiát és az McN-A-343 által okozott vémyomásemelkedést meghatároztuk. Az anyagoknak azt a dózisát, amely a vagális bradikardiát (M2) vagy a vémyomásemelkedést (MJ 50%-kal csökkentette, grafikusan megállapítottuk. Az eredményeket a II. táblázat szemlélteti.
2. Nyálelválasztást gátló hatás patkányokban
1,2 g/kg uretánnal narkotizált hím THOM-patkányoknak növekvő dózisokban, intravénásán beadtuk a kísérleti anyagokat Lavy és Mulder eljárása szerint [Arch. int. Pharmacodyn. 178, 437-445 (1969)]. A nyálelválasztást s.c. beadott 2 mg/kg pilokarpinnal idéztük elő. A nyálat szűrőpapírral felitattuk, és az általa elfoglalt felületet 5 percenként planimetriásan meghatároztuk. A kísérleti anyagnak azt a dózisát, amely a
HU 201 673 Β nyál térfogatát 50%-kal csökkentette, grafikusan állapítottuk meg. Az eredményeket a II. táblázat szemlélteti.
3. Az acetilkolin tengerimalacok hólyagjára, hörgőire és szivfrekvenciájára gyakorolt hatásának gátlása
Narkotizált tengrimalacoknak 5 perccel a kísérleti anyag beadása után 10 gg/kg acetilkolint intravénás és egyidejűleg intraartériás injekcióban beadtunk. Emellett a szívfrekvenciát a test felületéiül levezetett EKGval, a kilégzési ellenállást Konzett-Rössler szerint és a feltárt húgyhólyag kontrakcióját közvetlenül regisztráltuk. Az acetilkolin-hatás gátlására a vizsgált szervekben dózis/hatás görbéket vettünk fel és ezekből alog EDjq értékeket meghatároztuk. Az eredményeket a
III. táblázat szemlélteti.
Az előzőekben felsoroltak szerint például a következő vegyületeket vizsgáltuk meg:
A = 5,ll-dihidro-ll-[[[2-(l-metil-2-pirrolidinil)-etil]-amino]-acetil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on,
B = 5,ll-dihidro-ll-[[[(l-etil-2-pirrolidinil)-metil]-N-metil-amino]-acetil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on és mint összehasonlító anyagokat:
C = ll-[[2-[(dietil-amino)-metil]-l-piperidinil]-acetil]-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3,-b][1.4]benzodiazepin-6-on (lásd a 4 550 107 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi elírást),
D = 5,ll-dihidro-ll-[(4-metil-l-piperazinil)-acetil]-6 H-pirido[2,3-b] [ 1,4]benzodiazepin-6-on (pirenzepin; lásd a 3 660 380 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást), és
E = atropin.
I. táblázat
Receptor-kötési kísérletek, in vitro Eredmények:
Receptor-kötési kísérletek
Anyag ICjoInM1)
Nagy agykéreg Szív Szubmandibuláris
A 100 15 150
B 30 6 50
C 1200 140 5000
D 100 1500 200
E 2 4 4
A fenti I. táblázat adatai igazolják, hogy az új (I) általános képletű vegyületek a különböző szövetek muszkarinos receptorai között különbséget tesznek. Ez annak a következménye, hogy a szívpreparátumok vizsgálatainál lényegesen alacsonyabb ICjo-értékeket kaptunk, mint a nagyagykéreg és a szubmandibuláris preparátumok vizsgálatánál.
II. táblázat
Mj/i-szelektivitás és nyálelválasztás gátlása patkányokban
Eredmények:
-lóg EDjotMkg'1]
Anyag Szív Vérnyomás Nyálképződés gátlása
A
B 8,13 6,85 6,09
C 6,42 5,63 5,00
D 5,60 6,94 6,22
E 7,94 7,34 7,60
III. táblázat
Az acetilkolin tengerimalacok hólyagjára, hörgőire és szívfrekvenciájára gyakorolt hatásának gátlása
Eredmények:
-lóg EDjoíMoIkg-1]
Anyag Szív Hörgők Hólyag
A 7,01 6,99 6,27
B 7,34 7,46 5,93
C 5,84 5,58 4,73
D 5,85 6,57 536
E 7,70 7,96 7,03
A fenti Π. és ΙΠ. táblázat farmakológiai adataiból teljes összhangban a receptor-kötési tanulmányokkal kitűnik, hogy a szívfrekvenciát a fenti vegyületek már olyan dózisban is növelik, amelyeknél a nyálelválasztás csökkenése még nem figyelhető meg.
Emellett a III. táblázat farmakológiai adatai a szív és a simaizomzat közötti meglepően nagy megkülönböztető képességre utalnak.
A találmány szerinti anyagoka már ismert C vegyülethez viszonyítva lényegesen erőeebb hatást mutatnak. Emellett a terápiásán hasznos szelektivitás megmarad. Ez a beteg kisebb anyagterhelését jelenti, anélkül, hogy a muszkarinos mellékhatások rizikója növekedne.
A találmány szerinti vegyületek továbbá jól elviselhetik, farmakológiai kísérletekben még a legnagyobb beadott dózisoknál sem voltak toxikus mellékhatások megfigyelhetők.
A hatóanyagok és fiziológiásán elviselheti sóik a szokásos gyógyszerészeti készítményekké, például oldatokká, kúpokká, tablettákká, drazsékká, kapszulákká vagy teakészítményekké feldolgozhatók. Az egyszeri dózi s általában 0,002-5 mg/kg, előnyösen 0,051,0 mg/kg testtömeg, amely adott esetben a kívánt terápiás hatás elérése céljából több, időben eltérő dózis formájában is beadható.
A hatóanyagok megfelelő szervetlen vagy szerves szavakkal fiziológiásán elviselheti sóikká alakíthatók. Ilyen savak például a sósav, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav, borkősav, fumársav, citromsav, maleinsav, borostyánkősav és almasav.
Az alábbi példák néhány gyógyszerkészítményt és ezek előállítását szemléltetik.
HU 201 673 Β
I. példa
Tabletták 50 mg 5,ll-dihidro-ll-[[[2-(l-metil-2-pirrolidinil)-etil]-amino]-acetil]-6H-pirido[2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-onnal
Összetétel 1 tablettára:
hatóanyag 50,0 mg tejcukor 148,0 mg burgonyakeményítő 65,0 mg magnézium-sztearát 2,0 mg
265,0 mg
Előállítási eljárás:
A burgonykeményítőből melegítéssel 10%-os nyákot készítünk. A hatóanyagot, a tejcukrot és a maradék burgonyakeményítőt összekeverjük és a fenti nyákkal
I. 5 mm lyukbőségü szitán granuláljuk. A granulátumot 45 ’C-on szántjuk, a fenti szitán még egyszer átnyomjuk, a magnézium-szulfátot hozzákeverjük és a keverékből tablettákat préselünk. Egy tabletta tömege 220 mg, átmérője 9 mm.
II. példa
Drazsék 50 mg 5,ll-dihidro-ll-[[[2-(l-metil-2-pirrolidinil)-etil]-amino] -acetil] -6H-pirido[2,3-b] [ 1,4] benzodiazepin-6-onnal
Az I. példa szerint előállított tablettákat ismert eljárással bevonattal látjuk el, amely lényegileg cukorból és talkumból áll. A kész drazsékat méhviasszal polírozzuk. Egy drazsé tömege 300 mg.
III. példa
Ampullák 10 mg 5,ll-dihidro-ll-[[[2-(l-metil-2-pirrolidinil)-etil]-amino] -acetil] -6H-pirido[2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on-dihidrokloriddal Összetétel 1 ampullára:
hatóanyag 10,0 mg .
nátrium-ldorid 8,0 mg desztillált víz 1 ml-re
Előállítási eljárás:
A hatóanyagot és a nátrium-kloridot desztillált vízben feloldjuk, és az oldatot az adott térfogatra feltöltjük. Az oldatot sterilen szűrjük és 1 ml-es ampullákba töltjük. A sterilizálást 120 ’C-on 20 percig végezzük.
IV. példa
Kúpok 50 mg 5,ll-dihidro-ll-[[[(l-etil-2-pirrolidinil)-metil]-N-metil-amino]-acetil]-6H-pirido[2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-onnal összetétel 1 kúpra:
hatóanyag 50,0 mg kúpmassza (pl. Witepsol W 45<K)) 1695,0 mg
1745,0 mg
Előállítási eljárás:
A finomra porított hatóanyagot a megolvasztott és 40 *C-ra lehűtött kúpmasszában szuszpendáljuk.
A masszát 37 ’C-on kissé előhűtött kúpformákba kiöníjük. Egy kúp tömege 1,745 g.
V. példa
Cseppek 5,11-dihidro-l l-[[[(l-etil-2-pirrolidinil) me til]-N-metií-amino]-acetil]-6H-pirido[2,3-b] [ 1,4 jbenzodiazepin-ó-on-dihidrokloriddal összetétel 100 ml cseppoldatra:
p-hidroxi-benzoesav-metilészter 0,035 g p-hidroxi-benzoesav-propilészter 0,015 g ánizsolaj 0,05 g mentol 0,06 g etanol, tiszta 10,0 g hatóanyag 5.0 g nátrium-ciklamát 1,0 g glicerin 15,0 g desztillált víz í 00.0 ml-re
Előállítási eljárás:
A hatóanyagot és a nátrium-ciklamátoikóiüsocu! 70 ml vízben feloldjuk és a glicerint az oldathoz adjuk A p-hidroxi-benzoesav-észtereket, az ánizsolajat, vaía mint a mentolt etanolban feloldjuk, cs ezt ai oldatot keverés közben a vizes oldathoz adjuk Végül az olda tót vízzel 100 ml-re feltöltjük és a lebegő részecskéket kiszűrjük.

Claims (3)

1. Eljárás hatóanyagként az (I) általános képletű, a i; helyzetben szubsztituált 5,ll-dihidro-6H-píndo[2,3 bj [l,4]-benzodiazepin-6-onokat vagy fiziológiásán elvi seíhető savaddíciós sóikat - a képletben R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos aikilcsoport,
R2 1-3 szénatomos alkilcsoport,
A1 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú aiki léncsoport, és
A2 metiléncsoport vagy - ha R1 hidrogénatom cs tv metilcsoport - etiléncsoport is tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, <jzzúí jellemezve, hogy az ismert módon előállított hatóanya got az ember- és állatgyógyászatban bradikardia és bra diarritmia, valamint a vastagbél, a hólyag és a hörgők görcseinek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítménynyé feldolgozzuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az 5,1 l-dihidro-ll-[[[2-(l-metiI-2-pirrolÍdinii) etil]-amino]-acetil]-6H-pirido[2,3-b][l,4jbenzodiazepin-6-ont vagy fiziológiásán elviselhető savaddiaciós sóját dolgozzuk fel.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve. hogy az 5,ll-dihidro-ll-[[[(l-etil-2-pinOlidinil)-metil]-N-metiI-amino]-acetil]-6H-pirido[2,3-b] [1,4]bcnzodiazepin-6-ont vagy fiziológiásán elviselhető savaddiciós sóját dolgozzuk fel.
HU893088A 1988-06-15 1989-06-14 Process for producing pharmaceutical compositions comprising in 11-position substituted 5,11-dihydro-6h-pyrido(2,3-b)(1,4)benzodiazepin-6-ones HU201673B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3820347A DE3820347A1 (de) 1988-06-15 1988-06-15 Verwendung von in 11-stellung substituierten 5,11-dihydro-6h-pyrido(2,3-b) (1,4)benzodiazepin-6-onen zur behandlung von bradycardien und bradyarrhythmien in der human- und veterinaermedizin

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT50437A HUT50437A (en) 1990-02-28
HU201673B true HU201673B (en) 1990-12-28

Family

ID=6356595

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU893088A HU201673B (en) 1988-06-15 1989-06-14 Process for producing pharmaceutical compositions comprising in 11-position substituted 5,11-dihydro-6h-pyrido(2,3-b)(1,4)benzodiazepin-6-ones

Country Status (10)

Country Link
US (1) US5026699A (hu)
EP (1) EP0346767A3 (hu)
JP (1) JPH02237925A (hu)
KR (1) KR910000155A (hu)
AU (1) AU612494B2 (hu)
DE (1) DE3820347A1 (hu)
DK (1) DK291289A (hu)
HU (1) HU201673B (hu)
PH (1) PH26312A (hu)
ZA (1) ZA894504B (hu)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5418229A (en) * 1990-01-06 1995-05-23 Alker; David Muscarinic receptor antagonists

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1795183B1 (de) * 1968-08-20 1972-07-20 Thomae Gmbh Dr K 5,11-Dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on-derivate und Arzneimittel
US4210648A (en) * 1977-05-31 1980-07-01 Boehringer Ingelheim Gmbh II-Aminoacyl-5,11-dihydro-6H-pyrido(2,3-B) (1,4)benzodiazepin-6-ones and salts thereof
DE2724478C2 (de) * 1977-05-31 1986-05-22 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach 5,11-Dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on-derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE3204401A1 (de) * 1982-02-09 1983-08-11 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Pyridobenzodiazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3316811A1 (de) * 1983-05-07 1984-11-08 Unilever N.V., Rotterdam Faltschachtel mit einem unterteil und einem deckelteil
IT1212743B (it) * 1983-05-17 1989-11-30 Dompe Farmaceutici Spa Sali quaternari di derivati di benzo[ 1,4 ]diazepinonici,pirido [1,4]benzodiazepinonici,prido [1,5]benzodiazepinonici e loro atti vita' farmacologica
IT1212742B (it) * 1983-05-17 1989-11-30 Dompe Farmaceutici Spa Derivati dibenzo [1,4]diazepinonici pirido [1,4] benzodiazepinonici,pirido [1,5] benzodiazepinonici e loro attivita' farmacologica
DE3409237A1 (de) * 1984-03-14 1985-09-19 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
ATE71097T1 (de) * 1985-06-27 1992-01-15 Thomae Gmbh Dr K In 11-stellung substituierte 5,11-dihydro-6hpyrido-(2,3-b>(1,4>benzodiazepin-6-one, verfahren zur ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel.
DE3643666A1 (de) * 1986-12-20 1988-06-30 Thomae Gmbh Dr K Neue kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3735895A1 (de) * 1987-10-23 1989-05-03 Thomae Gmbh Dr K Kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
DK291289A (da) 1989-12-16
HUT50437A (en) 1990-02-28
EP0346767A2 (de) 1989-12-20
JPH02237925A (ja) 1990-09-20
PH26312A (en) 1992-04-29
US5026699A (en) 1991-06-25
DE3820347A1 (de) 1989-12-21
KR910000155A (ko) 1991-01-29
AU612494B2 (en) 1991-07-11
DK291289D0 (da) 1989-06-14
AU3644789A (en) 1989-12-21
EP0346767A3 (de) 1990-11-07
ZA894504B (en) 1991-02-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102046176B (zh) 5-ht3受体调节剂、其制备方法和用途
KR19990067527A (ko) 동통의 치료를 위한 에피나스틴의 용도
EP0781561B1 (en) Novel medicinal use of 5ht 3 antagonist
WO1993000074A1 (en) Method and compositions for treating emesis, nausea and other disorders using optically pure r(+) ondansetron
EP0398326B1 (en) Serotonin antagonist
EP0404737A2 (en) New R(-) 3-quinuclidinol derivatives
EP0306698B1 (de) Neue kondensierte Diazepinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
AU618422B2 (en) Use of azepinone derivatives for the treatment of respiratory tract disorders
EP0312895A2 (de) Kondensierte Diazepinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
EP0738515A1 (en) Treatment of nicotine withdrawal
HU201673B (en) Process for producing pharmaceutical compositions comprising in 11-position substituted 5,11-dihydro-6h-pyrido(2,3-b)(1,4)benzodiazepin-6-ones
EP0346745A1 (de) Kondensierte Diazepinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US4904673A (en) Agent for treating bradycardia and bradyarrhythmia
AU610399B2 (en) Use of diazepinones
WO1993000075A1 (en) Methods and compositions for treating emesis, nausea and other disorders using optically pure s(-) ondansetron
DD284014A5 (de) Verfahren zur herstellung von kondensierten diazepinonen
DD283391A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer kondensierter diazepinone
IE903278A1 (en) Use of dopamine-autoreceptor agonists in the treatment of¹drug dependency
DD284015A5 (de) Verfahren zur herstellung von kondensierten diazepinonen
JPS6019768A (ja) メチルレバロルフアニウム塩化合物およびその製造方法並びに薬剤
EP0316690A2 (de) Mittel zur Behandlung von ischämischen Herzerkrankungen
DE3919075A1 (de) Mittel zur behandlung von erkrankungen des zentralnervensystems und zur foerderung der cerebralen durchblutung