JPS58219119A - 鎮痛作用を有する医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、鎮痛作用物質として一般式！＝１ ｃ式中Ｒ１は水素又は低級アルキル基を表わし、Ｒ２は
水素、低級アルキル基又は低級アルカノイル基を表わし
、Ｒ３は水素又はハロゲンを表わしかつＲ４，はハロｒ
ンヲ表わす〕の５−７エ二ルーＩＨ−２，３−ジヒド、
、ロー１．４−ベンゾジアゼピン誘導体又はその生理的
に認容な酸付加塩を含有する鎮痛作用を有する製薬的調
剤に関する。

１式の化合物において、低級アルキル基又は低級アルカ
ノイル基は炭素原子１〜４個を含有してよい。殊１ｃ、
Ｒ１はメチル、エチル又は水素を表わす。Ｒ２は低級ア
ルキル、特に炭素原子１〜３個のアルキル基、有利にメ
チルを表わすか又は水素を表わすと優れている。殊に、
’３はハロゲン、特に弗素、塩素又は臭素を表わし、優
れているのは塩素である。ハロゲンであるＲ４　　は特
に塩素又は臭素を表わし、優れているのは臭素である。

特に、１−メチル−７−プロムー２−メトキシメチル−
５−（２−クロルフェニル）−１）１−２．３−ジヒド
ロ−１，４−ベンゾジアゼピン及びその生理的に認容な
酸付加塩である。

本発明による製薬的調剤中の鎮痛作用物質として使用す
る１式のベンゾジアゼぎン誘導体は。

西ドイツ国特許公開４２２２１５５８号明細書、同第２
３５５１６０号明細書、同第２５２０９６７号明細書及
び同第３１３８７６９号明細書、ベルギー国特許第７９
９００１号明細書並びにヨーロッパ特許出願公開第８２
１０８７５騎明細書から公知でありかつ中枢神経系に作
用し、特に不安解消性及び精神安定性を有する、２位に
置換されたメチル基を有する５−フェニル−Ｉ　Ｈ−２
、３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン化合物に包
含される。

本発明は、改良された作用プロフィールを有する鎮痛作
用性の新規製薬的膨剤を開示するという昧題に基づいて
いる。。

ところで、１式の化合物が新しい作用プロフィールに優
れかつ前記ＺＮＳ系とともに強力な鎮痛作用も有するこ
とが判明し驚異的であった。

１式の物質が有する鎮痛作用は、鎮静効果及び筋弛緩効
果がまだ認められない用量範囲で発現し驚異的である。

この有利な１作用プロフィール及びその良好な認容性に
より、１式の化合物が疼痛の治療及び鎮痛作用の製糸的
調剤の製造に有用な作用物質として特に好適であること
が明らかである。

Ｍ補作用及び１式の化合物の良好な認容性、特に望まし
くない鎮静性及び筋弛緩性が認められる用ｉＫ対する鎮
痛作用用量の有利な関係は動物の薬理的標準試験におい
て、例えば関節炎疼痛試験における疼痛抑制作用と一般
的な活動を抑制する鎮静及び筋弛緩作用とをラットで比
較することにより証明することかできる。

業理的実験法 １、ラットの関節炎疼痛試験 体重１６０〜１８０Ｉの品、ＩｊＯＦＡの雄のラットを
ベントパルビタールナトリウム２０　Ｉｖ／に９を腹腔
内に投与することにより麻酔処置する。

パラフィン油中の恥垢菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ
Ｓｍｅｇｍａｅ　：　８Ｉ０４３　）の懸濁液（恥垢菌
０．６１油０．１　ｍｌ　）　０．１　ｍｌを左後脚に
皮肉注射する。その１４日後、特に右後脚に顕著な二次
関節炎が発現した際に試験物質の作用を試験する。試験
＠質の投与６０分前に、右後脚の足関節を３回折り曲げ
、鳴く回数を数える。反応しないラットをより分けて除
く。試験物質を経口投与して６時間後に折り曲げ処置を
繰返す。１回だけ又は１回も鳴かなかったラットは鎮痛
されたと認められる。１ｎＤ１５０　　とは処置した動
物の５０９６の鎮痛される用量である。

２、シャンセン法（Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｖｏｎ　Ｊａｎｍ
ｅｅｎ　。

”ＰａｙｃｈＯｐｈａｒｍ＆ｋＯ１，’、１巻、１４１
〜１４６負（１９６１年）〕による運動探索活動の抑制
測定 スフ５−ａｆ’ニードｆ）　ＩＪ　−（８ｐｒａｇｕｅ
　−Ｄａｗｌａｙ）製の雄うツ）Ｋ試験物質を２憾−チ
ロース溶液中の懸濁液の形で実験開始１時間前に経口投
与する。１用量に対し６組のラットを使う。ラットを１
組ずつ未知の環境に置き、初めの３０秒間の偵察及び好
奇心における彼らの運動活動を観察者２人で記録する。

活動はボイ／トで評価し、その際６組に関する最高点は
１８ポイントである。ＢＤ５ｏ・とじては、６組が９ポ
イントとなる用意として表わす。。

次表において、前記の試験法により１−メチル−７−ブ
ロム−２−メトキシメチル−５−（２−クロルフェニル
）−１Ｈ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピ
ン（化合物１、ヒｒロクロリｒとして）及び１−メチル
−７−クロル−２−メトキシメチル−５−（２−クロル
フェニル）−１Ｈ−２，５−ジヒドロ−１゜４−ペンゾ
ゾアゼぎン（化合物２、ヒドロクロリドとして）に関し
て得られた数値を比較物質ジアゼパム（７−クロル−１
−メチル−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２１−１
，４−ペンゾジアゼビ／−２−オン）に関して得られた
数値と比較する。

化合物１　　　４，８　　　　５６．２　　　　２５９
０化合物２　　　１０．０　　　　５５゜５　　　　１
４７０′″゛゛°°′、、１１．５　８２５　　　　。

この試験結果から、１式の化合物が良好な鎮痛作用を有
し、ジアゼパムとは反対に正常の運動性好奇心挙動に対
するマイナスの作用は着しく高い用量で初めて惹起され
る。

疼痛な治療しかつ鎮痛作用の製薬的調剤な製造するため
の作用物質として１式の化合物を遊離塩基又はその生理
的に認容な酸付加塩の形で使用することができる。例え
ば、１式の化合物の生理的に認容な酸付加塩としては、
塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸又はリン酸のような無機
酸との塩もしくはマレイン塩、フマル酸、Ｉ［、安Ｎ香
Ｍ、メタンスルホン酸、シクロヘキシルアミノスルホン
酸、乳酸、酒石酸又はフェニル酢酸のような有機酸との
塩が好適である。

用量は個々に異なっていてよく、明らかに治療すべき症
状、使用する物質及び投与形の種類に応じて変動させる
ことができる。例えば、一般に腸管外調剤は駐日調剤よ
りも少量の作用物質を含有する。一般に、ヒトニ及び大
型哺乳動物に投与するに当り、−回用量に対して作用物
質０．２５〜２５、特に５〜１５をの作用物質含量の医
薬形が好適である。

本発明により、１式の化合物は常用の製薬的助剤及び／
又は賦形剤と一緒に固体又は液体の＊薬的調剤中に含有
されて輪てよい。固体調剤の例としては経口的に投与可
能な調剤、例えば錠剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤又
は糖衣削成ｉは坐剤が挙げられる。固体の調剤は製薬的
に常用の無機及び／又は有機の賦形剤、例えばメルク、
孔軸又はデンプンを製薬的に常用の助剤、例えば滑剤、
例えばステアリン酸マグネシウム、又は崩壊剤と共に含
有してよい。溶液、懸濁液又はエマルジョンのような液
体調剤は水、油又はワセリンのような常用の稀釈剤、及
び／−又はポリオキシエチレングリコール尋のような懸
濁化剤を含有してよい。付加的に他の助剤、例えば保存
剤、安定剤、矯味剤等を添加してよい。

所望の場合には、固体の経口医薬形は作用物質の遊離を
遅らせる物質、例えばポリ酢酸ビニル、アクリレート及
びメタク・リレート共重合体、高級脂肪アルコール及び
他のロウ状物質を含有してもよい。

作用物質を公知方法で製薬的助剤及び／又は賦形剤と混
合しかつ調製することができる。固体の医薬を製造する
に当り１例えば作用物質を助剤及び／又は賦形剤と常法
で混合しかつ湿式又は乾式で造粒することができる。場
合により、使用する添加物の種類に応じて簡単な混合に
よって直接打錠可能な粉末が得られる。顆粒又は粉末を
直接カプセル中に装填するか又は常法で錠剤核に圧搾す
ることができる。所望の場合にこれに公知方法で糖衣を
施すことができる。

１式の化合物は、西ドイツ国特許公開第２２２１５５８
号明細書、同第２３５５１６０号明ｍｓ、ｊ［２５２０
９５７号ＢＡａ書及ヒ同１ｉＥ５１３８７６９号明細書
、ベルギー国特許第７９９００１号明細書、ヨーロッパ
特許出願公開第８２１０８７５８号明細書から公知であ
り、これらに記載の方法により製造することができる。

特に、相′応する２−ヒドロキ７−１．４−ジアミノプ
ロパンをアシル化することにより製造〔式中Ｒ３は前記
のものな表わし、Ｒ−はハロゲノ又は水素を表わしかつ
Ｒ／、　　は低級アルキルを表わす〕のアシルジアミノ
化合物を公知方法でオキシ塩化リンで環化して式ｎｌａ
及びｍｂ：〔式中Ｒ′ｌ、Ｒ３及びＲ−は前記のものを
麩す〕の異性体化合物の混合物に変換し、次いでこの混
合物を公知方法で求核性試薬、例えばアルカリ金属水酸
化物又は−アルーコラートにより１式のアルコール又は
エーテル（Ｒ２＝＝Ｈ又は低級アルキル）Ｉ／ｃ変換し
、次いで所望の場合には得られたアルコールをエステル
（Ｒ２＝低級アルカノイル）に変換することができる。

Ｒ−が水素である場合、これを公知方法で式ｍａ及びｍ
ｂの化合物中で又は所望の場合には後から１式の最終生
成物中で塩素又は臭素に例エバクロルスクシンイミド又
はプロムスクシンイミＰで処理することにより変換する
ことができる。

Ｒ１が水素である１式の化合物を製造するに当り、Ｒ′
ｌ　　がメチルを表わしかつＲ４がハロゲノを表わすｎ
ｌａ式の化合物を沃化水素で処理するととＫより脱メチ
ル化しかつこの脱メチル化−ト又は−水素化物を用いて
不活性溶剤中高められた温度で処理することにより式■
；〔式中Ｒ３及びＲ４は前記のものを表わす〕の化合物
［１ｉ化しかつこれをルイス酸の存在忙おいて低級アル
コール又は低級側゛肪族カルボン酸と反応させて式■ａ
； ｃ式中Ｒ３及びＲ４は前記のものを表わしかつＲ／、　
　は低級アルキル又は低級アルカノイルを表わす〕の化
合物に変換し、Ｐｊｒｗの場合にはエステル（Ｒ２＝低
級アルカノイル）を１式のアルコール（Ｒ２：Ｈ）に加
水分解する。

次に、本発明の製薬的膨剤を実施例により詳説するが、
これに限定されるものではない。

例　１　錠剤 次の１錠剤当りの組成で錠剤を製造する：１−メチルー
７−ゾロムー２−メトキシメチル−５−（２−クロルフ
ェニル）−１Ｈ−２，３−ジヒドロ−１，４−ペンゾジ
”アゼピン−ヒドロクロリド　　　　　１０９トウモロ
コシデンプン　　　　　　　６０ダ乳　　　糖　　　　
　　　　　　　　　１４５１Ｒ９ゼラチン（１０％−溶
液）　　　　　６９作用物質、トウモロコシデンプン及
び乳糖を１０％−ゼラチン溶液で濃化する。このペース
トを破砕しかつ生成した顆粒を２ｉ！ｉ！当な板材上に
朧ぎかつ４５℃で乾燥させる。乾燥した顆粒を粉砕機中
を通しかつミキャー中で次の他の助剤と混合する： メルク　　　　　　５■ ステアリン酸マグネシウム　　　　　５■トウモロコシ
デンゾン　　　　　　　　９ダその後、２４（Ｉｆの錠
剤に圧搾する。

例　２　糖衣剤 例１により製造した錠剤核に公知方法で糖衣を施しかつ
得られた糖衣剤をミツロウを用いて艶出しする。

例　６　錠剤 錠剤を１錠剤肖り次の組成で製造する。

７−７”ロム−２−ヒドロキシメチル−５−（２−クロ
ルフェニル）−１Ｈ− ２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジ アゼピン−ヒドロクロリド　　　　　　　５■トウモロ
コシデンノン　　　　　　　　　６０Ｉｖ乳　　抛　　
　　　　　　　　　　　　　１５０〜ゼラチン（１０係
−溶液）　　　　　　　６ダステアリン酸マグネシウム
　　　　　　　５９トウモロコシデンプン　　　　　　
　　　　９〜これら成分を用いて例１に記載したように
重＊２４０１ｎ９の錠剤に加工する。

例　４　カプセル剤 １カプセル当り次の組成を有するカプセル剤を製造する
。

１−メチル−７−ブロ五−２−メトキシメチル−５−（
２−クロルフェニル）−１Ｈ−２，，３−ジヒドロ−１
，４−ベンゾジアゼピン　　　　　　　　　　　　　　
　１０ダマンニツト　　　　　　　　　　　　　１７５
ｒｖタルク　　　　　　　　１２Ｉｎ９ コロイド状珪酸　　　　　　　　　　　　　　　　１１
ｎ０ステアリン酸マグネシウム　　　　−２９００Ｉｎ
９ 篩かけした物質を混合しかつ得られた粉末を２００ｍ９
でカプセル中に装填する。

例　５　坐剤 坐剤を１個蟲り次の組成で製造する： １−メチルー７−クロルー２−メトキシメチル−５−（
２−クロルフェニル）−ＩＨ−２，３−ジヒドロ−１，
４−ベンゾジアゼピン−ヒドロクロリド　　　　　　２
５ｍ９カカオ脂　　　　　　　　　　１９７５■作用物
質及び微細に摩砕した坐剤基礎物質を十分に混合し、そ
の後溶融する。撹拌により均質にした融液から２ｇの坐
剤を注型する。

例　６　注射溶液 注射溶液を１１当り次の組成で製造する＝１−メチル−
７−プロムー２−メトキシメチル−５−（２−クロルフ
ェニル）−１１−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジ
アゼピン　　　　　　　　　　　　　　　５ダジメチル
アセタミド　　　　　　　１０■プロピレングリコール
　　　　　　５０ダベンジルアルコール　　　　　　　
１．４〜エタノール　　　　　　　　１０〜 注射用水　　　　　　　　全ｔ１１１／′作用物質をジ
メチルアセタミド中にｆｆ４解しかつベンジルアルコー
ル、プロピレングリコール。

エタノール及び水を加える。陶製ト過筒を通してＣ過し
、好適なアンプル中に装填し、閉封して滅菌処理する。

例　　７Ｗ７８　　　剤 滴剤溶液を１幅幽り次の組成で製造する：１−メチルー
７−プロムー２−メトキシメチル−５−（２−クロルフ
ェニル）−１Ｈ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジ
アゼピン−ヒドロクロリド　　　　　１０ダエメノール
　　　　　　　　　　　　　　　３００〜プロパンジオ
ール−（１，２）　　　　　　３００〜ソルビトール　
　　　　　　　　　　　３５０ダＰＦｉ６．５に調節す
る１Ｎ−ＮａＯＨ適宜量矯味剤（オレンジ様風味）　　
　　　過寡菫脱イオン水　　　　　　　　　全ｊｊｋ１
ＷＬｔ作用物質を液体成分中に溶解しかっこの溶液を滴
ビンに充填する。

第１頁の続き ＠発明者　　ハンス・リープマン ドイツ連邦共和国ハノーヴアー ・アウフ・デム・エンタルベル ゲ１７ １２４

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、　鎮痛に有効な負の一般式Ｉ： Ｒ〕 〔式中Ｒ□　は水素又は低級アルキル基を表わし、Ｒ２
   は水素、低級アルキル基又は低級アルカノイル基を表わ
   し、Ｒ３は水素又はハロゲノを表わ、しかつＲ４はハロ
   ゲノを表わす〕の５−フェニル−ＩＨ−２，３−ジヒド
   ロ−１，４−ベンゾジアゼピン誘導体又はその認容な絵
   付加塩及び製梁的に常用の助剤及び賦形剤を含有するこ
   とを特徴とする鎮痛作用を有する医業。 ２、Ｒｏ　　が低級アルキル基を表わしかつＲ２゜Ｒ３
   及びＲ４が前記のものを表わす１式を有する化合物な含
   有する特許請求の範囲第１項記載の医薬。 ６、Ｒ４が塩素又は臭素を表わしかつＲ１＋　Ｒ２及び
   Ｒ３が前記のものを表わす特許請求の範囲亀１項記載の
   医薬。 ４、Ｒ２が低級アルキル基を表わしかつＲ１゜Ｒ３及゛
   びＲ４が前記のものを表わす特許請求の範囲第１項記載
   の医薬。 ５、Ｒ１が水素又はメチル基を表わし、Ｒ２が水素又は
   炭素原子１〜６個を有するアルキル基を表わし、Ｒ３が
   ハロゲノを表わしかつＲ４が臭素又は塩素を表わす特許
   請求の範囲第１項記載の医業。 ６、　　Ｒ１及びＲ２がそれぞれメチル基を表わし、Ｒ
   ３が塩素を表わしかつＲ４が臭素を表わす特許請求の範
   囲第５項記載の医業。 Ｚ　Ｒ１及びＲ２がそれぞれメチル基を表わし、Ｒ３及
   びＲ４かそれぞれ塩素な表わす特許請求の範囲第５項記
   載の医薬。