JPS5874608A - アヘン製剤に関して末梢「きつ」抗作用を有する製薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はアヘン製剤に関し【末梢拮抗作用な有する製薬
組成物に関する・ より詳細には１本発明は一般式 （式中、Ｘは塩素、臭素または曹つ嵩である）で示され
るレバロルファンのへＵアリレードを投薬単位形で含有
する製薬組成物に関する。

アヘン製剤の使用に関連した種々の問題９例えば耐容性
および身体的な依存性の問題にもかかわらず９モルヒネ
を含有する薬剤は、激しい痛みの治療Ｋかけては依然と
してこれに匹敵するものがない状態である。

モルヒネ薬剤のしばしば深刻な作用は便秘であり、これ
は腸管のアヘン製剤レセプタへのモルヒネ薬剤の局所的
な作用によるものである。

この型の二次的な作用（これは患者にとって苦しいもの
である。）を克服するために、血液脳関門を通してほん
のわずかの容量だけ浸透する麻薬の拮抗薬がその鎮痛作
用を実質的に低下させることな（、モルヒネ薬剤により
引き起こされる便秘を著しく減少させ得ることが提案さ
れた。

米国特許第４，１７６．１８６号明細書には腸管の自動
運動性へのアヘン製剤の二次的作用を防止するか、また
は除去するモルヒネ拮抗薬の第四級誘導体について記載
されている。前記特許によりクレームされた化合物の内
で、好ましい化合物はＮ−アリルノルオキシモル７オン
の第四級誘導体（以下、「すμキソン」という。）であ
り、そのブロモメチレートは特に好ましい。

上記の一般式１で示されるレパロルファンのハロアリレ
ートは血液脳関門の浸透容量が実質的にゼロであり、一
方良好な末梢拮抗作用を維持することが見い出′された
。

より詳細には、上記一般式のレバ冒ルファンのハロアリ
レートはモルヒネの鎮痛作用には拮抗しないが、一方そ
の便秘作用には拮抗することが見い出された。

下の宍１は、よく知られた麻薬の拮抗薬、即ちナロキソ
ン、並びに米国特許第４，１７６．１８６号明細書に記
載されたナロキンンのスルホメチレートオヨヒプロモメ
チレートと比較して１モルヒネの便秘オよび鎮痛作用の
拮抗薬としてのレノＺロルファンのハロアリレートの活
性を示すものであムモルヒネの便秘作用に対する拮抗作
用はＡ、Ｆ。

ＧＲＥＥＮ、　Ｂｒ１ｔ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
、　１９５９　ｅ　１４　＊　２６１１ｃ記載された試
験により、適当な部分的修正を施したのち評価した。

２０時間絶食させた約２０１の雌マウスを６群に分けて
使用した。対嵐群に対しては、５−アラビアゴムＣ６Ｍ
Ｉ）、小麦粉（２Ｆ）および木炭（１ｔ）の混食物０．
２　ｍから成る食事を経口投与により投与する。第２群
に対しては１モルヒネ１２〜勺を皮下経由により投与し
、その後直ちに木炭を含有する上記の食事を与える。第
３群は皮下経由による試験下に骸拮抗薬で処理され０次
いで５公儀皮下経由によりモルヒネ１２＊／ｋｐで処理
され、その後直ちに木炭を含有する食事が与えられる。

６０分後、それらのマウスを殺して、木炭が通過した腸
管の部分を評価し、小腸の全長の−として表わす。

モルヒネの鎮痛作用に対する拮抗作用はマウスの尾部の
電気刺激の無痛覚に対する慣用試験により評価した。

１８〜２０Ｆの雌マウスを使用する。１８時間絶食させ
た該マウスを特殊なトレー上の小さなケージ（かご）に
収容し、それらの尾部が適当に作られた穴を通して出て
くることができるようにし。

前記トレニに載せる。２本の針を各マウスの尾部に、最
初の針は尾部の根元から１ａｍ、もう一方の針は最初の
針から２傷の所にそれぞれ挿入する。

これらの２本の電極をＧｒａｓｓ　８４８電気刺激装置
に連結して、５ミリ秒および１分の持続期間の２０パル
ス／秒の振動数で、痛さのあまり鳴き声を発することを
特徴とする反応を確認する最小電圧を求める。感度の閾
（いき）値を決定した俵、それらのマウスを試験すべき
物質で処理し１次いで新たな閾値を見つけるためにそれ
らのマウスな予め決められた間隔で再び刺激する。対照
群のマウスはモルヒネ１２螢情の用量で皮下経由により
処理し、それによって該マウスの１００１１６について
感度の閾値の１００−の平均増加を起こさせる。

もう一方の群のマウスは経皮経由による試験下に核物質
で処理し９次いでその５分後モルヒネを１２号勺の用量
で皮下注射する。モルヒネの鎮痛作用に対する拮抗作用
は、対照に関して処理マウスへのモルヒネの鎮痛作用の
抑制の百分率に基づいて評価する。

麻薬に関して末梢拮抗活性を有する該物質の活性はモル
ヒネの便秘作用および鎮痛作用の抑制−に基づいて評価
する。前記の作用を５０１ｓだけ抑制する用量（便秘作
用に対するＩＤ５゜および鎮痛作用に対するＩＤ、。）
は線形回帰（ｌｉｎｅａｒｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ　）　
Ｋよる分散（ｖａｒｉａｎｃｅ　）の分析を応用すると
とＫよって最小２乗線対数用量・応答（ｔｈｅ　１ｅａ
ｓｔ　５ｑｕａｒｅｓ　１ｉｎｅ　ｌｏｇ、　ｄｏｓｅ
−ｒｅｓｐｏｎｓｅ）から外挿される。

表　　　　１ この表は６本発明の製薬組成物における活性成分として
用いられる化合物が”５ｊｃ＝１５−６５〜２７、５０
　ｑＡｑを有してモルヒネの便秘作用に拮抗し、一方線
化合物は最大注入可能用量までモルヒネの鎮痛作用に拮
抗しない。他方９便秘作用の拮抗薬としてレノＺロル７
アンのハロアリレートの内で最大活性を有する米国特許
第４，１７６．１８６号明細書に記載されたナロキソン
の第四級誘導体はＩｎ、。ｃＫかなり近いＩＤ、。を有
してモルヒネの鎮痛作用に拮抗する。それに関する限り
、ナロキソンは便秘作用を有する拮抗薬よりも鎮痛作用
を有する拮抗薬としてより高い活性を有する。

したがつ【９本発明の製薬組成物の活性成分化合物は最
大注入可能用量まで中枢神経作用を示さず、実質的に純
粋な末梢拮抗作用を示し、一方上記引用化合物の内では
ナロキソンのブロモメチレートおよびスルホメチレート
がある程度の中枢神経活性を有し、またすａキソン自体
は非常に活性であり、こうして本発明における活性成分
化合物のすぐれた中枢神経拮抗薬としての性能が立証さ
れたということになる。

Ｊ　、　Ｈｅ１ｌｅｒｂａｃｈ、　Ｏ，５ｃｈｎｉｄｅ
ｒ、　Ｈ，Ｂｅ５ｅｎｄｏｒｆおよびＢ、　Ｐｅｌ１ｍ
ｏｎｔ著［５ｙｎｔｈｅｔｉｃ　Ａｎａｌｇｅｓｉｃｓ
　Ｊ発行者り、Ｈ，ＲｏＢａｒｔａｎおよびＷ、Ｖｏｎ
　Ｄｏｅｒｉｎｇ、　ＰｅｒｇａｍｎＰｒｅｓａ、　　
１９７４．ｐａｒｔ　Ｌ　Ｐ４８　　には、！！約した
ＩＳＥ中に、　　レバロルファンのプロモアリレートが
その物理化学的定数と共に記載され【いるが、該生成物
の化学的金成はもちろんその薬理学的特性についても何
ら記載されていない、同じ本のｎ、１８０゜ｐ、１０８
を参照すると、賦生成物に関するデータは公−されてい
ないことが同着者により指摘されている。クロロ−およ
びヨード０アリレートは新規である。

レノｔロルファンのハロアリレートは、アリルのハロゲ
ン化物とレノＺロルファンとを有機溶媒中で５０〜１０
０Ｃの温度で反応させることにより作られる。

反応溶媒として、非プロトン性極性溶媒０例えばジメチ
ルホルムアミｒ、シメチ羨アセトアミｒ。

ジメチルスルホキシｒ等が用いられる。

最終生成物は慣用技術により、上記溶媒を除去し、レパ
ロルファンのハロアリレートを適当すｆｌ媒中に抽出す
ることにより単離される。

本発明による。アヘン製剤に関して末梢拮抗作用を有す
る製薬組成物は病的な状態（外因性または内因性のアヘ
ン製剤の量または哺乳動物の中枢神経以外のアヘン製剤
に対する過敏性が変化した状態）の治療に有用である。

本発明の組成物は、アヘン製剤と−１１に哺乳動物（動
物およびヒト）に投与してもよく、それによって末梢に
位置したレセプタの活性化に特に由来するアヘン製剤の
二次的作用、特に便秘を、アヘン製剤による中枢レセプ
タの刺激により引き起こされる無痛覚またはアヘン製剤
の他のすべての作用を失わせることなく、防止すること
ができる。

所望の末梢拮抗作用を得るために、活性成分の用量は１
日当り０体重の時当りＱ、０５〜２００■の範囲で変え
てもよい。

各投薬単位は、製薬担体と組合せて活性成分１〜５００
〜を含有することができる。この投薬単位は哺乳動物に
対して１日当り１〜４回投与することができる。

アヘン製剤に関して末梢拮抗作用を有する本発明の製薬
組成物は、上の一般式Ｉの活性成分を慣用の製薬担体と
混食することにより、経口、舌下。

皮下、部内、静脈内、経皮的、または直腸内投与のため
に処方箋化することができる。

投与の単位形態は錠剤、カプセル剤、１１剤、ｇ粒剤、
経口溶液または懸濁液、層剤、および腸管外投与のため
に用いられるアンプル剤を包含する。

錠剤形態の固体組成物が調製される場合には。

主活性成分は製薬媒体９例えばゼラチン、澱粉。

乳糖、ステアリン酸マグネシウム、メルク、アラビアゴ
ム等と混合される。錠剤は置棚または他の適白な物質で
被覆されるか、またはそれらの活性が廻長されたり、活
性成分の予め決められた量が連続的に放出されたりする
ような別の方法で処理されてもよい。

カプセル形態の製剤は、活性成分を希釈剤と混合し、得
られる混合物をソフトまたはバーｒカプセル中に注入す
ることにより得られる。

シロップまたはエリキシル剤の形態の製剤は。

活性成分をカロリーのない甘味料２ｇ腐薬としてのメチ
ル／セラベンおよびプロ♂ル／４ラベン、並ヒに味覚付
与剤および適当な着色剤と−ＩＩＫ含有してもよい。

水に分散し得る粉剤または顆粒剤は０分散剤または水和
剤、または懸濁剤２例えばポリビニルピロリドｙ等、並
びに甘味料または味覚中和剤と混合した活性成分を含有
してもよい。

直腸への適用に対して、層剤は直腸の温度で溶ける結合
剤２例えばココアツタ−またはポリエチレングリコール
により調製される。

滴剤における経口投与または腸管外（非経口）投与に対
して、滅菌した。注入し得る水性懸濁液。

生理食塩水または特別な溶液が用いられるが、これは薬
理学的に適合性の分散剤および（または）水和剤９例え
ばプロピレンダリコールまたはゾチレングリコールを含
有する。

活性成分はまた。ことによると１種またはそれ以上の担
体または添加剤を含有するマイクロカブ七ルの形で処方
箋化されてもよい。

本発明の組成物は、レバロルファンのハロアリレートに
加え【、他の活性成分１例えばモルヒネ。

コディン、シブレノルフィン（ｂｕｐｒｅｎｏヰ社珈）
等の゛よ５な麻薬鎮痛薬、鎮咳薬または他の適当な薬剤
を含有してもよい。

次の例は本発明を例示するものであるが、それによって
本発明が限定されるものではない。

例　　　　ル ノξロルファン１２Ｆ、無水ジメチルホルムアミド２０
−および臭化アリル０．９ＢＰの混食物を湿気を断つ一
’Ｃ７０Ｃで４時間加熱する。ジメチルホルムアミドを
除去した後、得られるガムをア七トン３＋ロー中で粉砕
し０次いでＯＣで３時間後。

その固体から液体な徐々にはかせ、゛アセトンで洗い、
さらに減圧下に９０Ｃで乾燥する。こうし【レノロルフ
ァンのプロモアリレー）　ｔ　１ｔが得られる。融点１
９７〜１９８Ｃ 例　　　　２ 下記の活性成分を粒子寸法０．４５５■に粉砕し。

それをα４■メツシユ篩に通し９通過した物質を他の下
記成分と混合し、その生成物を圧縮して錠剤を形成させ
ることにより１次の組成：レパロルファンのプロモアリ
レート　　　　ｓｏＭｇ乳Ｉｌｌ　　　　　　　１４５
Ｍ９ アビ七ル（ａｖｉｃａｌ）　　　　　　　　　　　　１
００ｍｇステアリン酸！ダネシウム　　　　　　　　　
５ダを有する錠剤を調製する。

同様に、し、Ｚａル゛７アンのプロモアリレート４０Ｊ
ｌｖを含有する錠剤を調製する。

例　　　　６ 下記の成分を密に混合し、その混合物を硬質（バーｒ）
ゼラチンのカプセル中に注入することにより０次の組成
： レパロルファンのプロモアリレート　　　　１５ｍｇ乳
糖　　　　　　　　１２０ａＩｉ ステアリン酸マグネシクム　　　　　　　　　５ダをｔ
ｔ６．　　レパロルファンの！ロモアリレートヲ主成分
とするカプセル剤を調製する。

同様Ｋして、レバロルファンのプロモアリレー）２５ｗ
ｇを含有するカプセル剤を調製する。

例　　　４ 次の成分： レノ２０ルフアンのゾロモア！ＪＬ／−）　　　５００
ｔ微結晶セルロース　　　　　　　４９５を無定形シリ
カゲル　　　　　　　　　５ｔから、活性成分５０Ｍｇ
の含量を有するカプセル剤１０．０００個を調製する。

上記の成分はよく混合し０寸法４の硬質ゼラチンのカプ
セル中に導入する。

例　　　　５ 次の組成： レパロルファンのゾａモアリレー）　　１０ダ注入可能
製剤用の水　　　　　適量（２−）を有する。腸管外用
途に適した無菌の水溶液をアンプル剤層で調製する。

例　　　　６ 次の組成： レバロルファンのプロモアリレート　　　ｓｏＷｇ乳Ｉ
ｌｌ　　　　　　　　２５０キ ヴイテスポル（ｗｉ勧司η１）１４５　　　適量（’Ｌ
７Ｐ）を有する層剤を調製する。

ｉ性物質は乳糖と搗会し、その混合物は層剤用の溶融塊
中に均一に懸濁させる。その懸濁液な冷却した鋳型中に
注入して重さ１７Ｐの層剤を形成する。

例　　　　７ 賦形剤としてタルク、乳糖、コーンスターチ。

澱粉、アルギン酸ナトリウム、キャスター糖、グラニュ
ー糖、ステアリン酸マグネシウム、ホワイトセラック、
食用ゼラチン、エリトロシン、二酸化チタンおよびホワ
イトセラックスを用いて、それツレレノ層ロルファンの
プロモアリレー）３０ダを含有する砂糖被覆錠剤を調製
する。

例８および９ 例１に記載した方法に従って、レノでロルファンを塩化
アリルおよびヨウ化アリルでそれぞれＩ＆理することに
よって１次のものが得られる。

レバロルファンのりａロアリレー）、　白色ｍ体。

融点２４０〜２４５Ｃ（崩壊）および 例１０〜１５ 例２〜７に記載した方法に従って次のものな調製する。

レノ四ルファンのクロ田アリレート５０１１または４０
ダを含有する錠剤 レノ層ロルファンのクロロアリレー）　１５Ｍｇまたは
２５ダを含有するカプセル剤 レパロルファンのり四ロアＩル−ト５０ダをｔ有−１カ
プセル剤 レノ之ロルファンのクロロアリレート１０ダｔｔ有−ｒ
るアンプル剤 レノｔロルファンのクロロアリレート５０Ｍｇを含有ス
る層剤 レノξロル７アンのクロロアリレー）３０１ｆｔ’含有
する？ｌｌＩｌｌ前剤 例　　　１６ 賦形剤としてタルク、乳糖、′：Ｉ−ンスターチ。

アルギン酸ナトリウム、キャスター糖、ダラニエー糖、
ステアリン酸マダネシクム、ホワイトセラック、食用ゼ
ラチン、エリトロシン、二酸化チタンおよびホワイトワ
ックスを用いて、それぞれレバ■ルファンのヨー「アリ
ル３５ＷＩＩＩを含有スる砂糖被覆錠剤を調製する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 り一般式 （式中、Ｘは塩素、臭素または目り素である。）で示さ
   れるレバ四ルファンのハロアリレートヲ製薬賦形剤と混
   合してなる。アヘン製剤に関して末梢拮抗作用を有する
   製薬組成物。 ２）　投薬単位形の、前項（１）記載の製薬組成物。 ３）レバロルファンのへｎアリレート１〜５００■を含
   有する前項（１）または（２）記載の製薬組成物。