CN112535683B - 一种治疗重度抑郁症的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种治疗重度抑郁症的组合物，其特征在于，包括丁丙诺啡活性成分和右美沙芬活性成分；所述丁丙诺啡活性成分和右美沙芬活性成分的重量比为1:7.5‑300。本发明通过丁丙诺啡与右美沙芬的协同复配，通过作用激动μ阿片受体、拮抗κ阿片受体、拮抗NMDA受体、激动sigma‑1受体、拮抗5‑HT受体和NE受体、以及阻断炎症通路等多靶点、多重机理的共同作用，可以大幅提高对重度抑郁症患者(MDD)，尤其是难治型抑郁症(TRD)的治疗效果，同时右美沙芬降低了丁丙诺啡的用量及成瘾性，具有多靶点、快速起效、低成瘾性的优点。

Description

一种治疗重度抑郁症的组合物
技术领域
本发明属于药物组合物技术领域，具体涉及一种治疗重度抑郁症的组合物。
背景技术
抑郁症是一种常见的精神疾病，在全球有3亿人患病，对患者身心健康，生活质量，职业和社会功能造成严重危害，是引起人类自杀的重要原因。抑郁症已成为全球疾病负担的主要原因之一，仅在美国每年就高达2000亿美元。预计由抑郁症引起的社会疾病负担在本世纪初将上升为仅次于冠心病的第二位。对全球17个发达国家进行的流行病学调查显示，平均每20个人中就有一个人在过去的一年里发生过抑郁。目前抑郁症的发病机理尚不清楚，存在众多假说，但没有一个假说能完整解释抑郁症的发病机制和抗抑郁药作用机制。
在上个世纪中期以前，阿片类药物曾作为抗抑郁药物用于临床。当时的临床观察发现，阿片类药物是一类有效的抗抑郁剂，但最大的问题是其致成瘾潜能。当非成瘾性单胺氧化酶抑制剂和三环类抗抑郁药上市后，由于临床和基础研究的局限性和过度的非成瘾性抗抑郁药的商业宣传，导致了阿片类药物淡出临床抗抑郁治疗。
实质上，在当时人们并不了解阿片受体作用系统和抑郁症的关系，未把阿片受体系统作为抗重度抑郁(MDD)靶向系统进行研究。今天，来自大量的临床前啮齿类动物研究证据和部分临床研究证据提示，阿片受体作用系统与抑郁症病因学和发病机制密切相关[Caroline A.等人.Targeting opioid dysregulation in depression for thedevelopment of Novel therapeutics.Pharmacol&Therapeu.2019；201:51-76]。因此研发起效快、抑制自杀倾向、对难治型抑郁症(TRD)有效、不良反应更少、低成瘾潜能的新型抗抑郁药是阿片类药物抗抑郁研究的一个新方向。
阿片神经肽系统在调节情绪障碍中起到重要的作用[Machado-Viera R.等人；Depression and Anxiety,28(4)2011,267-281]。阿片肽及其受体是用于开发新型的抗抑郁治疗的潜在候选物。内源性阿片和鸦片剂的作用受到偶合至不同的细胞内效应系统的三种受体类型(μ、δ和κ)的介导[Berrocoso E.等人,Current Pharmaceutical Design,15(14)2009,1612-22]。因此，可以选择性且灵敏性调节一种或多种阿片受体类型的作用的药剂对于治疗受阿片系统调节的各种疾病和病症是重要的。μ阿片系统对情绪状态具有深远的影响并且在重度抑郁症(MDD)和情绪状态变化的情形下被调节。μ阿片受体存在并密集分布在对应激物和情绪显著刺激的调节和整合的响应中所涉及的脑部区域中。这些包括皮层区域，其包括喙前扣带回、前额叶皮层[Eisenberger,Science 302,2003,290-2；KennedyArch Gen Psychiatry 63(11),2006,1199-208；Zubieta,Science,293 2001,311-5；Zubieta,Arch Gen Psychiatry,60(11),2003,1145-53]。在皮层下，已知μ阿片系统在对有益和非有益的显著刺激的评估和响应中所涉及的纹状体苍白球途径(伏隔核、腹侧苍白球)和相关回路(例如，杏仁核、丘脑、岛叶皮层)中具有突出的调节作用[Anderson AK和SobelN.Neuron 39(4)2003,581-3；HorvitzJ C.,Behav Neurosci.114(5),2000,934-9；Koob和Le Alcoholism Clinical&Experimental Research,2001 25(5增刊)2001,144S-151S；Napier和Mitrovic,Ann N Y Acad Sci.,1999,176-201；Price 2000；Quirarte,BrainRes.,808(2),1998,134-40；Steiner和Gerfen,Exp Brain Res.,60-76,1998；Zubieta,Science,293 2001,311-5]。
μ阿片受体的活化使多巴胺增加，这可能有助于抗抑郁作用，包括增强快感度和知足感，但当多巴胺的增加高于治疗抑郁症状所需时还将导致滥用。在人中的正电子发射断层扫描(PET)研究已显示μ阿片系统在情绪调节中的功能作用。已发现体内μ阿片受体在杏仁核下颞叶皮层中的可用性与这个区域对负面情绪激发的呈现的代谢反应成反相关[Liberzon,Proc Natl Acad Sci.99(10):2002,7084-9]。在后续PET研究中，显示情绪激发在正常人受试者、SSRI反应性MDD患者与难治性抑郁症患者之间引起大脑μ活性的进一步差异[Kennedy,Curr.Psychiatry Rep.8(6),2006,437-44]。已经假设了κ受体活化的阻断在抑郁症治疗中将具有有益的治疗作用。所述假设是基于过去二十年中主要产生的人和动物证据。下面的讨论是改编自Knoll和Carlezon,Jr.的最近评述[Brain Res.2010,56-73,2010]。μ阿片受体活化在人中导致情绪高涨，而κ阿片受体活化对情绪产生不良影响，包括烦躁不安和快感缺乏在解剖学上，κ阿片受体和强啡肽(主要的内源性κ配体)在抑郁症的病理生理学中所牵涉的整个边缘脑区中表达。除烦躁不安和快感缺乏之外，κ活化的嫌恶作用的一些方面似乎涉及焦虑增加。κ阿片受体和强啡肽在恐惧和焦虑所涉及的整个脑区(包括杏仁核和杏仁核周边区(extended amygdala))内表达(Alheid 2003；Fallon和Leslie1986；Mansour,1995b]。κ阻断在人中的作用尚未在人中测试；药学上可接受的探针未能实现药物化学的努力。
难治性抑郁症(TRD)是其中重度抑郁证(MDD)患者对单胺再摄取抑制剂抗抑郁疗法未达到充分反应的一种普遍疾病。尽管近几十年来出现了多种新型治疗剂，但难治性抑郁症(TRD)仍然是一个严重的临床和公共健康问题，其对患者、家庭和社会整体产生显著的不良后果[Gibson,J.,Manag.Care,16:370-377,2010；Sackeim,J Clin Psychiatry,62增刊16:10-17,2001]。
在单胺氧化酶抑制剂(MAOI)和三环抗抑郁剂(TCA)出现之前，阿片是抑郁症的主要治疗模式。内源性阿片系统的现代化表征已经阐述了阿片能肽在应激反应行为与快感度的调节中的作用。已经报道了丁丙诺啡(一种部分μ阿片激动剂)可用于治疗其他可用疗法已经失败的患者中的抑郁症[Callaway,Soc.Biol.Psychiatry,39,1996,989-990；Emrich等人,Neuropharmacology,22,1983,385-388；Bodkin等人,J.Clin.Psychopharmaco-logy,15,49-57,1995]。尽管阿片激动剂具有抗抑郁作用，但它们一般不用于治疗抑郁症。完全μ阿片激动剂的长期使用可能导致患者中发展阿片依赖性。另外，存在其他不期望的副作用，包括成瘾可能性(additive potential)、镇静、呼吸抑制、恶心和便秘，其将伴随着短期和长期的阿片使用。丁丙诺啡是一种μ阿片部分激动剂，其产生典型的μ阿片激动剂作用和副作用，如成瘾可能性和呼吸抑制，同时产生小于完全激动剂如海洛因和美沙酮的作用的最大作用。丁丙诺啡产生充分的μ激动剂作用以使得阿片成瘾个体能够停止阿片的误用而不经历戒断症状。尽管存在许多众所周知的阿片受体结合化合物，但几乎没有证据来指导尚未对一个疗程的抗抑郁剂有反应的抑郁症的管理。
难治性抑郁症(TRD)是一个重要的公共健康问题并且需要大量务实的试验来教导临床实践[Stimpson等人The British Journal of Psychiatry,(2002)181:284-294]。仍然需要开发对于情绪障碍、特别是重度抑郁症(MDD)的有效治疗。
CN106727562A公开了一类丁丙诺啡和μ阿片受体拮抗剂组合物用于抗抑郁治疗，该发明利用丁丙诺啡的μ阿片激动剂和κ受体阻断剂的特点，使用μ阿片受体拮抗剂如萨米多芬、纳曲酮、纳美芬等拮抗μ阿片受体，由于这些拮抗剂拥有比丁丙诺啡与μ阿片受体更高的亲和力，因此丁丙诺啡仅能拮抗κ受体，κ受体通路激动后能阻止正性效应上调而拮抗后则可能产生正性效应上调，从而达到抗抑郁的治疗效果，但该发明的临床试验产品在临床III期试验中表现与对照药物文拉法辛并没有明显的疗效优势。同时，临床患者需要介入治疗基本是中度、重度抑郁症患者(MDD)，患者发病原因各不相同，仅考虑κ受体拮抗恢复正性效应上调通路是不够的，针对多种发病原因的患者尤其是难治型抑郁症(TRD)，应考虑多靶点作用方能取得较好的治疗效果。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种治疗重度抑郁症的组合物，该组合通过丁丙诺啡与右美沙芬的协同复配，通过作用激动μ阿片受体、拮抗κ阿片受体、拮抗NMDA受体、激动sigma-1受体、拮抗5-HT受体和NE受体、以及阻断炎症通路等多靶点、多重机理的共同作用，可以大幅提高对重度抑郁症患者(MDD)，尤其是难治型抑郁症(TRD)的治疗效果，同时右美沙芬降低了丁丙诺啡的用量及成瘾性，具有多靶点、快速起效、低成瘾性的优点。
为了实现上述目的，本发明采用以下的技术方案：
一种治疗重度抑郁症的组合物，包括丁丙诺啡活性成分和右美沙芬活性成分。
优选地，所述的丁丙诺啡活性成分为丁丙诺啡或丁丙诺啡医药上可接受的盐。
优选地，所述的右美沙芬活性成分为右美沙芬或右美沙芬医药上可接受的盐。
优选地，所述丁丙诺啡活性成分和右美沙芬活性成分的重量比为1:7.5-300。
丁丙诺啡是μ阿片部分激动剂和κ阿片受体阻断剂，激动μ阿片受体能上调中脑边缘多巴胺通路功能，引起正性效应，κ阿片受体是反向调节通路，丁丙诺啡是拮抗剂能阻断激活内向钾电流能直接下调多巴胺能神经元功能，解除正性效应产生的抑制。
右美沙芬是左美沙芬的右旋异构体，是一种非竞争性N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂，也被称为谷氨酸受体调节剂，是一种新的抗抑郁作用机制，这意味着它的作用与目前可用的大多数抑郁症药物不同，同时也是一种sigma-1受体激动剂、烟碱乙酰胆碱受体拮抗剂、血清素和去甲肾上腺素转运体抑制剂。
本发明创新性地将这两个药物组合，协同复配，通过作用激动μ阿片受体、拮抗κ阿片受体、拮抗NMDA受体、激动sigma-1受体、拮抗5-HT受体和NE受体、以及阻断炎症通路等等多靶点、多重机理共同作用，可以达到较为全面的抗抑郁治疗效果。
与传统抗抑郁药相比，丁丙诺啡有快速起效的特定，可以有效防治有自杀倾向MDD患者。另外很重要的一点，丁丙诺啡是μ阿片受体的半激动剂，本身成瘾潜能较低，而右美沙芬拮抗NMDA受体，可以降低一氧化氮的产生，一氧化氮与阿片类药物成瘾正相关，因此右美沙芬与丁丙诺啡组合还可以大大降低丁丙诺啡的成瘾性。
以上技术方案均能够实现本发明所述的技术效果，但在一些优选的实施方案中，所达到的技术效果优于其他方案。
所述丁丙诺啡活性成分和右美沙芬活性成分的重量比为1:10-200。
本发明还提供了上述组合物在制备治疗重度抑郁症的药物中的应用。
本发明还提供了一种治疗重度抑郁症的药物，包括上述组合物和医药上可接受的辅料。
优选地，所述的药物的剂型包括但不限于鼻喷剂、舌下片、口服片、胶囊剂、口服液、滴丸剂、注射剂、吸入剂和植入剂中的任一种。
本发明还提供了一种治疗重度抑郁症的鼻喷剂，包括以下重量份的组分：丁丙诺啡或丁丙诺啡医药上可接受的盐0.5-2份、右美沙芬或右美沙芬医药上可接受的盐15-150份、辅料0.1-200份。
优选地，所述鼻喷剂包括鼻吸入粉雾剂和鼻吸入溶液剂两种。
本发明还提供了一种治疗重度抑郁症的鼻吸入粉雾剂，包括以下重量份的组分：丁丙诺啡或丁丙诺啡医药上可接受的盐0.5-2份、右美沙芬或右美沙芬医药上可接受的盐15-150份、辅料100-200份。
优选地，所述辅料包括但不限于乳糖、蔗糖、木糖醇、糊精、氯化钠、甘露醇、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、微晶纤维素、硬脂酸镁、卵磷脂、果胶、透明质酸、阿拉伯胶、淀粉、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素等纤维素类中的至少一种。
优选地，所述辅料还包括用于增加粘附作用的增稠剂，增稠剂包括羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、藻酸钠、黄原胶、阿拉伯胶、瓜尔胶、刺槐豆胶、黄蓍胶、淀粉、卡波姆、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮中的至少一种。
优选地，所述丁丙诺啡或丁丙诺啡医药上可接受的盐的颗粒尺寸为D10＝0.5-30微米、D50＝5-100微米、D90＝10-200微米。
优选地，所述右美沙芬或右美沙芬医药上可接受的盐的颗粒尺寸为D10＝0.5-30微米、D50＝5-100微米、D90＝10-200微米。
本发明对所述的鼻吸入粉雾剂的制备方法并不作任何限制，采用本领域常规的技术手段即可。
本发明还提供了一种治疗重度抑郁症的鼻吸入喷雾剂，所述鼻吸入喷雾剂由丁丙诺啡或丁丙诺啡医药上可接受的盐、右美沙芬或右美沙芬医药上可接受的盐原料药和相关辅料，制备成可溶性溶液，可喷入鼻腔经鼻粘膜吸收。
优选地，所述一种治疗重度抑郁症的鼻吸入喷雾剂，包括以下重量份的组分：丁丙诺啡或丁丙诺啡医药上可接受的盐0.5-2份、右美沙芬或右美沙芬医药上可接受的盐15-150份、辅料0.1-50份。
优选地，所述辅料包括但不限于蔗糖、木糖醇、糊精、氯化钠、甘露醇、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、卵磷脂中的至少一种。
本发明对所述的鼻吸入喷雾剂的制备方法并不作任何限制，采用本领域常规的技术手段即可。
本发明还提供了一种治疗重度抑郁症的舌下片剂，包括以下重量份的组分：丁丙诺啡或丁丙诺啡医药上可接受的盐1-8份、右美沙芬或右美沙芬医药上可接受的盐15-150份和辅料100-150份。
优选地，所述辅料包括但不限于山梨醇、甘露醇、乳糖、蔗糖、木糖醇、糊精、甜菊糖甙、聚乙烯醇(PVP)、聚乙二醇(PEG)、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、淀粉、羧甲基纤维素和微晶纤维素(CMCC)中至少一种。
本发明对所述的舌下片剂的制备方法并不作任何限制，采用常规技术手段即可。
本发明与现有技术相比，具有以下优点和效果：
(1)本发明提供的组合物，通过丁丙诺啡活性成分与右美沙芬活性成分的协同复配，通过作用激动μ阿片受体、拮抗κ阿片受体、拮抗NMDA受体、激动sigma-1受体、拮抗5-HT受体和NE受体、以及阻断炎症通路等多靶点、多重机理的共同作用，可以大幅提高对重度抑郁症患者(MDD)，尤其是难治型抑郁症(TRD)的治疗效果，同时右美沙芬降低了丁丙诺啡的用量及成瘾性，具有多靶点、快速起效、低成瘾性的优点。
(2)利用本发明所述组合物制备的治疗重度抑郁症的药物，具有生物利用度高、见效快、治疗有效率高、给药量低，副作用少等优点，更适合临床应用。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本发明的技术方案做进一步详述。
当实施例给出数值范围时，应理解，除非本发明另有说明，每个数值范围的两个端点以及两个端点之间任何一个数值均可选用。除非另外定义，本文中使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同意义。
如无特殊说明，本发明所采用的原料均为普通市售产品。
实验例一、一种治疗重度抑郁症的组合物的功效评价
1、实验动物
实验动物昆明种小白鼠，体量18-22g。
2、动物建模
参考SuWJ等以及Li M等给出的慢性不可预知抑郁小鼠模型的构建方法进行模型建立，具体操作如下：
将小鼠按体重随机分为模型组和正常对照组，其中，正常对照组10只，正常对照组不给予任何刺激，模型组于35天内给予小鼠7种不同的慢性应激刺激原。慢性应激刺激原包括：①禁水24h，②禁食24h，③潮湿垫料24h(鼠笼倒入自来水200mI)，④鼠笼倾斜(45°，24h)，⑤夹尾1min，⑥冰上刺激5min，⑦电刺激(50V，0.3s)，上述刺激，重复5次，顺序随机但同一应激原不得连续应用，以使小鼠不能预知给予的刺激原。
3、分组与给药剂量
造模35天后，将模型组小鼠，按体重随机分为模型对照组和药物组，每组10只，
其中，药物组分为：
药物组1盐酸丁丙诺啡BUP和氢溴酸右美沙芬DXM的质量比为1:7.5，具体给药量为盐酸丁丙诺啡BUP为0.04μg/kg、氢溴酸右美沙芬DXM为0.3μg/kg；
药物组2盐酸丁丙诺啡BUP和氢溴酸右美沙芬DXM的质量比为1:10，具体给药量为盐酸丁丙诺啡BUP为0.04μg/kg、氢溴酸右美沙芬DXM为0.4μg/kg；
药物组3盐酸丁丙诺啡BUP和氢溴酸右美沙芬DXM的质量比为1:15，具体给药量为盐酸丁丙诺啡BUP为0.04μg/kg、氢溴酸右美沙芬DXM为0.6μg/kg；
药物组4盐酸丁丙诺啡BUP和氢溴酸右美沙芬DXM的质量比为1:30，具体给药量为盐酸丁丙诺啡BUP为0.04μg/kg、氢溴酸右美沙芬DXM为1.2μg/kg；
药物组5盐酸丁丙诺啡BUP和氢溴酸右美沙芬DXM的质量比为1:50，具体给药量为：盐酸丁丙诺啡BUP为0.04μg/kg、氢溴酸右美沙芬DXM为2μg/kg；
药物组6盐酸丁丙诺啡BUP和氢溴酸右美沙芬DXM的质量比为1:100，具体给药量为盐酸丁丙诺啡BUP为0.04μg/kg、氢溴酸右美沙芬DXM为4μg/kg；
药物组7盐酸丁丙诺啡BUP和氢溴酸右美沙芬DXM的质量比为1:200，具体给药量为盐酸丁丙诺啡BUP为0.04μg/kg、氢溴酸右美沙芬DXM为8μg/kg；
药物组8盐酸丁丙诺啡BUP和氢溴酸右美沙芬DXM的质量比为1:300，具体给药量为盐酸丁丙诺啡BUP为0.04μg/kg、氢溴酸右美沙芬DXM为12μg/kg；
药物组9给药量为盐酸丁丙诺啡BUP为0.3μg/kg；
药物组10给药量为氢溴酸右美沙芬DXM为12μg/kg。
药物组以羧甲基纤维素钠(0.5％CMC-Na)溶解或混悬至所需给药浓度；模型对照组和正常对照组给予同等体积的0.5％羧甲基纤维素钠(0.5％CMC-Na)，每天灌胃给药一次，连续5天，给药期间模型对照组和药物组继续进行应激刺激。
给药第5天，进行小鼠悬尾实验和强迫游泳实验，实验前60min，将小鼠移至一间安静的测试房，以减少动物紧张感。
小鼠悬尾实验，将小鼠尾末端1cm处粘在离地面15cm的木板上，使其处于倒立姿势，小鼠悬尾6min，记录后4min内累计不动的时间。
强迫游泳实验：将小鼠分开置于开放状态的圆柱形烧杯(直径14cm，高20cm)，往里加入25±1℃的温水，水深为10cm，小鼠强迫游泳6min，记录后4min内累计不动的时间。小鼠停止游动，漂浮在水中保持不动，或者仅做一些为保持平衡必要轻微的动作视为不动。实验结果如表1所示。
表1组合物对模型小鼠悬尾及强迫游泳不动时间的影响(n＝10)
Figure BDA0002812245510000091
Figure BDA0002812245510000101
注：与空白对照组比较，**P＜0.01，表明呈极显著性差异；与模型对照组比较，#P＜0.05，表明呈显著性差异，##P＜0.01，呈极显著性差异。
由上表可知，本发明的模型对照组小鼠的悬尾不动时间和强迫游泳不动时间，与空白对照组相比，呈极显著性(P＜0.01),表明本发明的动模模型造模成功。
与模型对照组相比，药物组1-8的小鼠悬尾不动时间和强迫游泳不动时间成显著性差异，P＜0.05，药物组9和10无显著性差异，表明本发明治疗重度抑郁症的组合物可以有效治疗重度抑郁症。
同时发现，药物组3-6的的小鼠悬尾不动时间和强迫游泳不动时间呈极显著下降P＜0.01，表明当组合物中丁丙诺啡活性成分和右美沙芬活性成分的重量比为1:15-100时，本发明的组合物治疗重度抑郁症的效果更佳。
实验例二成瘾性实验
将大鼠按体重(150g左右)，随机分为11组，每组10只，雌雄各半。
实验方法：每天给药三次，共30天。给药方法如下：(1)丁丙诺啡对照组：第一周0.1mg/kg/次；第二周0.2mg/kg/次；第三周0.4mg/kg/次；第22-30天0.4mg/kg/次；(2)右美沙芬对照组：第一周5mg/kg/次；第二周10mg/kg/次；第三周20mg/kg/次；第22-30天20mg/kg/次；(3)药物组1-10：第一周5mg/kg/次；第二周10mg/kg/次；第三周20mg/kg/次；第22-30天20mg/kg/次；其中，药物组1给药为质量比1:7.5的丁丙诺啡和右美沙芬；药物组2给药为质量比1:10的丁丙诺啡和右美沙芬；药物组3给药为质量比1:15的丁丙诺啡和右美沙芬；药物组4给药为质量比1:30的丁丙诺啡和右美沙芬；药物组5给药为质量比1:50的丁丙诺啡和右美沙芬；药物组6给药为质量比1:100的丁丙诺啡和右美沙芬；药物组7给药为质量比1:200的丁丙诺啡和右美沙芬；药物组8给药为质量比1:300的丁丙诺啡和右美沙芬；(4)空白对照：每天灌胃等体积的生理盐水。观察以上各组戒断后一周内戒断症状及体重改变，结果如表2所示。
表2大鼠成瘾性评价实验(χ±s，n＝10)
药物(mg/kg，po) 跳跃次数 体重减轻(g)
空白对照组 4.1±1.5 -1.7±0.8
丁丙诺啡组 17.2±2.1** 8.4±2.1**
右美沙芬组 4.4±1.9 1.9±0.5
药物组1 6.4±1.8 3.5±0.9
药物组2 5.9±1.5 3.2±0.8
药物组3 5.6±1.6 3.0±0.7
药物组4 5.4±1.4 2.9±0.8
药物组5 4.0±1.1 1.0±0.6
药物组6 4.1±1.3 1.3±0.5
药物组7 4.2±1.4 0.7±0.3
药物组8 3.9±1.0 -1.1±0.7
注：与空白对照组相比，*P<0.5，呈显著性差异，**P<0.01，呈极显著性差异。
由上表可知，当连续给大鼠灌胃本品30天后，与空白对照组相比，本发明药物组以及右美沙芬组大鼠的跳跃次数和体重减轻无显著性差异，丁丙诺啡组呈极显著性差异P<0.01。表明，本发明的药物组未见有戒断症状产生，成瘾性低，安全性好。
本发明还提供了上述组合物在制备治疗重度抑郁症的药物中的应用。
所述的药物，包括上述组合物和医药上可接受的辅料。
所述的药物的剂型包括但不限于鼻喷剂、舌下片、口服片、胶囊剂、口服液、滴丸剂、注射剂、吸入剂、植入剂。
优选地，所述鼻喷剂包括鼻吸入粉雾剂和鼻吸入溶液剂两种。
为了更好的理解，本发明提供的治疗重度抑郁症组合物在制备治疗重度抑郁症的药物中的应用。下面结合具体实施例对本发明的技术方案和技术效果进行详细的阐述。
一种治疗重度抑郁症的鼻吸入粉雾剂，包括以下重量份的组分：丁丙诺啡或丁丙诺啡医药上可接受的盐0.5-2份、右美沙芬或右美沙芬医药上可接受的盐15-150份、辅料100-200份。
优选地，所述辅料包括但不限于乳糖、蔗糖、木糖醇、糊精、氯化钠、甘露醇、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、微晶纤维素、硬脂酸镁、卵磷脂、果胶、透明质酸、阿拉伯胶、淀粉、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素等纤维素类中的至少一种。
优选地，所述辅料还包括用于增加粘附作用的增稠剂，增稠剂包括羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、藻酸钠、黄原胶、阿拉伯胶、瓜尔胶、刺槐豆胶、黄蓍胶、淀粉、卡波姆、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮中的至少一种。
优选地，所述丁丙诺啡或丁丙诺啡医药上可接受的盐的颗粒尺寸为D10＝0.5-30微米、D50＝5-100微米、D90＝10-200微米。
优选地，所述右美沙芬或右美沙芬医药上可接受的盐的颗粒尺寸为D10＝0.5-30微米、D50＝5-100微米、D90＝10-200微米。
本发明对所述的鼻吸入粉雾剂的制备方法并不作任何限制，采用本领域常规的技术手段即可。
优选地，所述制备方法为：将配方量的丁丙诺啡活性成分和右美沙芬活性成分混合，加入稀释剂微晶纤维素和乳糖，再加入粘合剂表面活性剂泊洛沙姆(p188)和75％乙醇水溶液，湿法制粒，过120目筛进行整粒，细颗粒80℃烘箱进行干燥，即得。
优选地，所述制备方法为：将配方量的丁丙诺啡活性成分和右美沙芬活性成分混合，加入稀释剂微晶纤维素和乳糖，再加入表面活性剂泊洛沙姆(p188)，采用流化床粉碎法进行粉碎，粉碎后粒径在10-150微米，即得。
优选地，所述制备方法为：将配方量的丁丙诺啡活性成分和右美沙芬活性成分混合，加入稀释剂微晶纤维素和乳糖、表面活性剂泊洛沙姆(p188)，75％乙醇溶解后，100℃下进行喷雾干燥，测定粉体学粒径为10-130微米。
实施例1
一种治疗重度抑郁症的鼻吸入粉雾剂，包括以下重量份的组分：丁丙诺啡1份、右美沙芬50份、辅料100份；
所述丁丙诺啡的颗粒尺寸为D10＝0.5-30微米、D50＝5-100微米、D90＝10-200微米；所述右美沙芬的颗粒尺寸为D10＝0.5-30微米、D50＝5-100微米、D90＝10-200微米。
制备方法：将0.1g丁丙诺啡和5g右美沙芬混合，加入2.8g微晶纤维素和7g乳糖，再加入0.2g质量比为1:1的表面活性剂泊洛沙姆(p188)和75％乙醇水溶液作为粘合剂，湿法制粒，过120目筛进行整粒，细颗粒80℃烘箱进行干燥，即得。
对比例1
一种治疗重度抑郁症的鼻吸入粉雾剂，包括以下重量份的组分：丁丙诺啡1份、右美沙芬50份、辅料100份；
所述丁丙诺啡的颗粒尺寸为D10＝0.5-50微米、D50＝30-80微米、D90＝50-200微米；所述右美沙芬的颗粒尺寸为D10＝0.5-50微米、D50＝30-80微米、D90＝50-200微米。
制备方法为：将0.1g丁丙诺啡和5g右美沙芬混合，加入2.8g微晶纤维素和7g乳糖，再加入0.2g质量比为1:1的表面活性剂泊洛沙姆(p188)和75％乙醇水溶液作为粘合剂，湿法制粒，过120目筛进行整粒，细颗粒80℃烘箱进行干燥，即得。
实验例三动物体内药代评价
将18只SD大鼠(200g±20g)随机分成3组，灌胃组、鼻喷入组1和鼻喷入组2，每组6只，雌雄各半，灌胃组给药实施例1制备的粉体；鼻喷入组1给药实施例1制备的粉体、鼻喷入组2给药对比例1制备的粉体，其中，灌胃组为直接灌胃给药，鼻喷入组1和2均用器具经鼻喷入给药，三组给药剂量相同。给药后分别在10min，30min，1h，2h，4h，6h，8h，12h取血，使用LC-MS测定血浆药物浓度，实验结果如表3所示。
表3血浆药物浓度测定结果
Figure BDA0002812245510000141
由上表可知，本发明鼻喷入组1血药达峰时间非常迅速，10min内即达到高峰，鼻喷入组2血药达峰时间为30min，而灌胃组1h才达到血药浓度高峰；同时，鼻喷入组1的血药浓度相比鼻喷入组2和灌胃组更高，说明，本发明的鼻喷入组1具有较高的生物利用度，可以克服丁丙诺啡生物利用度低的缺点。
本发明还提供了一种治疗重度抑郁症的鼻吸入喷雾剂，所述鼻吸入喷雾剂由丁丙诺啡活性成分、右美沙芬活性成分原料药和相关辅料，制备成可溶性溶液，可喷入鼻腔经鼻粘膜吸收。
优选地，所述一种治疗重度抑郁症的鼻吸入喷雾剂，包括以下重量份的组分：丁丙诺啡活性成分0.5-2份、右美沙芬活性成分15-150份、辅料0.1-50份，
其中，所述辅料包括但不限于蔗糖、木糖醇、糊精、氯化钠、甘露醇、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、卵磷脂中的至少一种。
本发明对所述的鼻吸入喷雾剂的制备方法并不作任何限制，采用本领域常规的技术手段即可。
优选地，所述制备方法为：采用薄膜分散法、乙醇注入法制备载丁丙诺啡和右美沙芬脂质体，选取蛋黄卵磷脂为脂质载体、胆固醇为膜流动剂(5:1，w/w)，50％(v/ml)氯化钠调节渗透压，磷酸盐缓冲液与0.1mol/LNaOH溶液调节pH为4-7.4。
优选地，所述制备方法为：采用高压均质将丁丙诺啡及右美沙芬处理至粒径为0.1-10微米，加入助悬剂吐温80(0.2％)或胶黏剂阿拉伯胶或羟甲基纤维素(10％)。氯化钠调节渗透压，磷酸盐缓冲液与0.1mol/LNaOH溶液调节pH为4-7.4。
优选地，所述制备方法为：利用环糊精包合技术将丁丙诺啡及右美沙芬包合至HP-β-CD空腔内(1:5，w/w)，研磨1h，得到丁丙诺啡右美沙芬复方环糊精包合物粉末，经过过筛洗涤，重新复溶得到丁丙诺啡右美沙芬复方环糊精包合物溶液，氯化钠调节渗透压，磷酸盐缓冲液与0.1mol/LNaOH溶液调节pH为4-7.4。
本发明还提供了一种治疗重度抑郁症的舌下片剂，包括以下重量份的组分：盐酸丁丙诺啡1-8份、氢溴酸右美沙芬15-150份和辅料100-150份。
优选地，所述辅料包括但不限于山梨醇、甘露醇、乳糖、蔗糖、木糖醇、糊精、甜菊糖甙、聚乙烯醇(PVP)、聚乙二醇(PEG)、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、淀粉、羧甲基纤维素和微晶纤维素(CMCC)中至少一种。
本发明对所述的舌下片剂的制备方法并不作任何限制，采用常规技术手段即可。
优选地，所述的制备方法为：将配方量的盐酸丁丙诺啡、氢溴酸右美沙芬过筛后混合均匀，加适量湿润辅料制软材，过筛制粒，湿颗粒烘箱干燥后再次过筛整粒，加入压片助剂辅料压制成片，每片含活性药物10-60mg，每片重量50-200mg。
本发明的治疗重度抑郁症的组合物，其中丁丙诺啡是μ阿片部分激动剂和κ阿片受体阻断剂，激动μ阿片受体能上调中脑边缘多巴胺通路功能，引起正性效应，κ阿片受体是反向调节通路，丁丙诺啡是拮抗剂能阻断激活内向钾电流能直接下调多巴胺能神经元功能，解除正性效应产生的抑制；右美沙芬是左美沙芬的右旋异构体，是一种非竞争性N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂，也被称为谷氨酸受体调节剂，这是一种新的抗抑郁作用机制，这意味着它的作用与目前可用的大多数抑郁症药物不同，同时也是一种sigma-1受体激动剂、烟碱乙酰胆碱受体拮抗剂、血清素和去甲肾上腺素转运体抑制剂。
本发明将这两个药物组合应用，通过作用激动μ阿片受体、拮抗κ阿片受体、拮抗NMDA受体、激动sigma-1受体、拮抗5-HT受体和NE受体、以及阻断炎症通路等等多靶点、多重机理共同作用，可以达到较为全面的抗抑郁治疗效果。与传统抗抑郁药相比丁丙诺啡有快速起效的特定，可以有效防治有自杀倾向MDD患者。另外很重要的一点，丁丙诺啡是μ阿片受体的半激动剂，本身成瘾潜能较低，而右美沙芬拮抗NMDA受体，可以降低一氧化氮的产生，一氧化氮与阿片类药物成瘾正相关，因此右美沙芬与丁丙诺啡组合还可以大大降低丁丙诺啡的成瘾性。
综上所述，本发明的治疗重度抑郁症的组合物涵盖了抗抑郁的多个作用靶点，可以大幅提高对MDD患者，尤其是TRD的治疗效果，同时采用右美沙芬降低了丁丙诺啡的用量及成瘾性，具有多靶点、快速起效、低成瘾性的优点。
同时，利用上述组合物制备的药物，具有提高治疗有效率，提早起效时间，降低给药量和提高生物利用度的优点，更适合临床应用。
需要强调的是，本发明所述的实施例是说明性的，而不是限定性的，因此本发明包括并不限于具体实施方式中所述的实施例，凡是由本领域技术人员根据本发明的技术方案得出的其他实施方式，同样属于本发明保护的范围。

Claims (8)

1.一种治疗重度抑郁症的组合物，其特征在于，包括丁丙诺啡活性成分和右美沙芬活性成分；所述丁丙诺啡活性成分和右美沙芬活性成分的重量比为1:10-200；
所述的丁丙诺啡活性成分为丁丙诺啡或丁丙诺啡医药上可接受的盐；所述的右美沙芬活性成分为右美沙芬或右美沙芬医药上可接受的盐；
所述丁丙诺啡或丁丙诺啡医药上可接受的的颗粒尺寸为D10=0.5-30微米、D50=5-100微米、D90=10-200微米；所述右美沙芬或右美沙芬医药上可接受的盐的颗粒尺寸为D10=0.5-30微米、D50=5-100微米、D90=10-200微米。
2.一种治疗重度抑郁症的药物，其特征在于，包括权利要求1所述的组合物和医药上可接受的辅料。
3.根据权利要求2所述的药物，其特征在于，所述药物的剂型为鼻喷剂、舌下片剂、口服片、胶囊剂、口服液、滴丸剂、注射剂、吸入剂和植入剂中的任一种。
4.根据权利要求3所述的药物，其特征在于，所述药物为一种治疗重度抑郁症的鼻喷剂，包括以下重量份的组分：丁丙诺啡或丁丙诺啡医药上可接受的盐0.5-2份、右美沙芬或右美沙芬医药上可接受的盐15-150份和辅料0.1-200份。
5.根据权利要求3所述的药物，其特征在于，所述药物为一种治疗重度抑郁症的鼻吸入粉雾剂，包括以下重量份的组分：丁丙诺啡或丁丙诺啡医药上可接受的盐0.5-2份、右美沙芬或右美沙芬医药上可接受的盐15-150份、辅料100-200份。
6.根据权利要求3所述的药物，其特征在于，所述药物为一种治疗重度抑郁症的鼻吸入喷雾剂，包括以下重量份的组分：丁丙诺啡或丁丙诺啡医药上可接受的盐0.5-2份、右美沙芬或右美沙芬医药上可接受的盐15-150份、辅料0.1-50份。
7.根据权利要求3所述的药物，其特征在于，所述药物为一种治疗重度抑郁症的舌下片剂，包括以下重量份的组分：丁丙诺啡或丁丙诺啡医药上可接受的盐1-8份、丁丙诺啡或丁丙诺啡医药上可接受的盐15-150份和辅料100-150份。
8.根据权利要求1所述的组合物在制备治疗重度抑郁症的药物中的应用。
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