KR960011235B1

KR960011235B1 - 진통제

Info

Publication number: KR960011235B1
Application number: KR1019880700963A
Authority: KR
Inventors: 캄프라드 조아킴; 롤프 누저르
Original assignee: 캄프라드 조아킴; 롤프 누저르
Priority date: 1986-12-13
Filing date: 1987-12-10
Publication date: 1996-08-21
Also published as: AU634149B2; AU1042888A; DE3778165D1; ATE74505T1; DK452788A; DE3642668A1; JPH02500746A; WO1988004170A1; NO882724L; EP0344158A1; NO882724D0; CA1320133C; JPH0645539B2; EP0344158B1; DK169120B1; US5216019A; DK452788D0; KR890700025A

Abstract

내용없음.

Description

진통제

본 발명은 진통제로서 말초의 분해억제제와 결합하여 사용되는 L-트립토판의 용법에 관한 것이다.

일반적으로 통증 및 통증의 완화는 현대 의학의 중대한 과제중의 하나이다. 독일연방공화국에서 단지 만성통증으로 시달리는 사람들만 약 3백만명으로 통증에 기인하는 경제적 손실이 막대하다는 사실을 고려할 때 통증에 대한 과제는 특히 중요하다.

이 문제는 만성통증으로 시달리는 사람을 치료함에 있어서 더욱 확연히 드러날 것이다. 한편, 오늘날의 통상적으로 투여되는 진통적으로 활성인 물질은 지속효과 및 부작용에 의하여 좁은 범위에 국한되며; 또 한편으로는 일반적으로 치료의 목적을 달성하지 못하거나 또는 단지 불완전하게 달성하게 한다. 후자의 이유로 인하여 종종 복용량이 근본적으로 허용할 수 없을 정도로 증가시키다 보면, 심지어 출혈, 악성 종양 또는 긴 손상과 같은 부작용을 초래하게 된다. 더욱이 약물 의존 및 약물 중독이 자주 발생하게 될 것이다.

급성통증과 만성통증이 서로 본질적으로 구별된다고 인식함으로써 대부분 단지 불충분한 효능을 제공하는 진통제를 사용하는 종래의 치료법을 외면하기에 이르렀다. 이로써 외상수용제(nociceptive system)의 활성화는 조직내 병변상이 있을 때 프로스타그랄딘 합성(아세틸 살리실산, 파라세타몰, 메타미졸)의 억제를 통해 저해된다.

이와는 대조적으로, 만성통증 증후군에서 통증은 자율적으로 되므로 프로스타글라딘 합성을 더 이상 막는 것은 의미가 없게 된다. 이 때문에 정신 이완적 및 신경 이완적으로 활성인 약물과 중축 작용을 하는 약물(향정신약, 아편제제 등)을 사용하게 된다. 이 경우 통증계의 더 높은 중추에 도달하여 영향을 미치도록 기도된다. 이것에 대한 좋은 예는 환각 통증(존재하지는 않는 신체의 일부분에 나타나는 통증), 또는 우울증이 발작할 때 통증을 느끼기 시작하는 것이다. 상기 그룹의 약물들로 인해 나타나는 낮은 약효 뿐 아니라 상당한 부작용은 또한 이들의 치료범위를 좁힌다.

현대의 통증 연구 과정중에서, 모든 단위에서의 통증전도 및 통증진행 시스템의 구조가 점점 더 명료해지고 알기 쉬어지고 있다. 통증을 감지하는 시스템외에도 화학 전달 물질(신경 전달 물질)에 의하여 통증 펄스를 추가적으로 전달하는 통증 조절 시스템을 또한 발견하였다. 적당한 신경계를 포함하여 검사된 우수한 신경 전달 물질들중의 하나로 세로토닌이다. 세로토닌은 바람직하게는 오피오이드계(opioid system)와 결합하여 통증의 역치를 올리고 통증의 추가적 전도를 억제함으로써 모든 신경 레벨에서 작용한다. 이러한 이유로, 세로토닌은 통증의 자극을 억제하고 통증의 진행 및 통증 조절 메커니즘(변연게 및 뇌계)에 영향을 미칠 수 있는 이상적인 생리학적 물질이다. 그러나 상당한 부작용으로 세로토닌을 사람에게 직접 투여할 수 없기 때문에 다른 신경 전달 물질과 함께 사용해야 한다는 것이 일반적으로 활용되는 규칙이다. 이 경우 신경 전달 물질 대신으로 고농도의 생화학적 전구물질이 주어진다.

일반적으로 전구물질로서 천연 산물이나 식품 성분이 사용된다. 예로써, 파킨슨 증후군 경우에 뇌내 조직의 도파민 결핍을 보충하기 위하여 전구물질로서 L-디하이드록시페닐알라닌(L-Dopa)을 투여한다. 그러나, 종래 사용된 전구밀질은 고도로 말초적으로 즉, 혈액 및 위장 계통에서 이미 분해되어 근본적으로 목적하는 물질을 만든다. 이러한 신경 전달 물질은 그 자체로서 혈액-뇌 장벽을 통과할 수 없기 때문에 실제적으로 뇌에 들어갈 수는 없지만 말초까지는 흘러들어갈 것이다. 이는 매스꺼움, 구토, 심장 및 순환계의 기능 부전, 혈압 변화등과 같은 공지된 말초적 부작용을 초래한다. 이러한 부작용을 피하기 위하여 L-Dopa를 말초분해 억제제화 결합시킨다. 이 결과 L-Dopa는 혈액내에 축적되어 충분한 양이 혈액-뇌 장벽을 횡단하게 될 것이고 거기에서 L-Dopa는 분해되어 목적하는 바와 같이 도파민을 형성할 것이다.

통증이 치료를 필요로 할 경우에는 심지어 현재 전구물질을 사용한 실험마저도 수행되어야 할 것이다. 이 경우, 생물학적-생리학적 방식으로 항통증 물질인 세로토닌의 생성을 증대시키기 위하여 식품 성분인 트립토판을 과량 투여한다.

그러나 말초에서 트립토판이 분해되기 때문에 잘못된 장소에 세로토닌이 축적되어 혈압상승, 만성설사, 기관지 경련, 심장병, 위장병 등과 같은 목적하지 않는 부작용이 초래된다. 소량의 L-트립토판만이 말초에서 분해되지 않고 아무런 방해없이 중추신경계로 들어가 거기에서 분해되어 목적하는 전달 물질을 형성할 것이다. 상기 아미노산을 효율적으로 축적하기 위하여 가능한한 많은 양의 L-트립토판을 투여하는 것은 이로인해 일어나는 부작용 때문에 실현될 수 없다.

상기한 이유 때문에 이제까지 천연산물은 통증의 치료나 완화에 어떠한 실제적인 중요성도 주지 못하였다. 따라서 통증 치료용으로 생물학적-생리학적으로 활성인 물질의 사용은 실패하였다. 대신, 향정신약 및 중추적으로 작용하는 진통제(아편제제 또는 유사물)에 의하여 통증 억제 시스템을 조정하는 비생리학적인 원리를 택할 수 밖에 없었다.

대부분의 단백질에는 트립토판이 1∼2%함유되어 있다. 따라서 트립토판은 통상적인 사람의 음식에 존재하는 천연 산물이다. 트립토판이 분해되는 경로는 총 4가지 경우가 있다. 인간 조직내에서 분해되는 경로중의 하느는 5-하이드록시트립토판(5-HTP)이 카복실 분해되어 5-하이드록시트립타민(5-HT=세로토닌)으로 되는 것이다. 세로토닌은 자연계에 널리 분포되어 있고 포유동물에서는 중추신경계(시상하부, 말초관 회백질, 중추강 회백질, 변연계), 비장, 폐 및 장 계통의 기온성(嗜銀性) 세포에서 비교적 고농도로 존재한다. 전체 혈액내의 농도는 0.1∼0.3㎍/㎖이다.

세로토닌은 혈관의 평활근, 호흡 계통 및 위장 계통 등에 말초적으로 작용한다. 세로토닌은 특히 중추신경계에 지대한 효능을 나타낸다. 이 효능중의 하나가 통증의 조절에 관한 것이다.

유효한 진통제로서 L-트립토판을 사용하려는 시도는 지금까지는 실패하였다. S. Seltzer 등 (1982)에 따르면 L-트립토판은 통증 역치에는 영향을 미칠 수 없다(이중적인 맹목적 검사)고 하나 내통증 한계, 즉 통증이 참을 수 없게되는 한계를 어느 정도(12%)까지는 향상시키는 것이 가능하다. 자극이 통증의 자극으로 감지되기 시작하는 지점(역치)을 상승시키는 것을 의미하는 통증 역치의 향상은, 정상적인 조건하에서 L-트립토판으로는 이룰 수 없다.

재래식 보조 첨가제 및 하이드로콜로이드 이외에도 L-DoPa 및 특이한 카복실산분해효소 억제제 벤세라지드를 조합해서 서방형(徐放形) 처방으로 사용하는 방법이 DE-OS 32 32 873호에 기재되어 있다.

만성적인 수면장애 또는 우울증 치료 목적으로 L-트립토판을 단독으로 사용하는 방법은 L-트립토판 A.S.정제(Company A.S. Biologische und pharmazeutische Produkte GmbH), Tryptocompren

(Cascan Company) 및 Kalma

(Fresenius Company)에 의해 실현되었다.

수면은 거의 모든 유기체에서 복원 재생 및 회복 과정이 일어나는 의식상태의 지극히 중요한 복원이다. 수면, 무의식 및 혼수상태 사이에는 근본적인 차이가 있다. 수면은 생리학적으로 가역과정인 반면, 무의식 및 혼수상태는 어떤 순간에도 가역적이 아닌 비생리학적 과정이다.

한편, 통증은 조직 상해와 관련되거나 또는 조직 상해의 감각으로 기술되는 감정적인 경험 및 불유쾌한 감각이다(American Society for Pain Research). 이 경우 통증은 필요한 반응을 불러 일으키기 위한 상해 및 스트레스 상태의 위험신호로서의 생리학적 보호기능을 갖는다.

때때로 L-트립토판을 단독으로 만성 통증 치료 목적으로 인체에 임상 시험 하였다. L-트립토판을 단독으로 사용할 경우에 진통 효과를 얻기 위해서는 약 3ｇ 이상을 경구 투여하여야 한다. 이는 투여되는 L-트립토판의 대부분이 혈액-뇌 장벽을 횡단하여 세로토닌으로의 전환에 생물학적으로 유효하게 될 수 있기 전에 예를들어 효소, 방향족 아미노산 카복실 분해효소 또는 다른 효소에 의해 말초적으로 분해되기 때문이다. 혈액-뇌 장벽을 통과하는 L-트립토판의 양은 말초성 방향족 아미노산 카복실 분해 효소 및 키누레닌 효소를 억제시킴으로써 상당히 증대되게 된다.

본 발명의 제1의 목적은 말초분해 억제제와 L-트립토판을 결합하여 사용함으로써 얻어지는 신규의 진통제를 제공하고자 함이다.

본 발명의 또다른 목적은 L-트립토판 및, 보다 구체적으로는 말초성 카복실분해효소 억제제를 함유하는 것으로서, L-트립토판의 혈중농도를 탁월하게 증가시켜 이로써 만성 통증의 경우 인간에 중추적으로 작용하는 생리학적 진통제를 구성하는 서방형의 제약학적 제제를 제공하고자 함이다.

상기 목적들은 인체의 진통제용으로 L-트립토판 및 L-트립토판이 말초분해 억제제를 3 : 1∼10 : 1의 중량비로 사용하여 달성한다.

혈액에서 뇌까지의 L-트립토판 운반의 향상은 L-트립토판과 함께 말초분해 억제제를 사용함으로써 가능해진다.

L-트립토판(인돌릴-3-아닐린-온 파킨슨 증후군의 L-DoPa요법의 정신병적 부작용, 불면증 및 우울증(내인성 우울증)치료 목적으로 사용되는 생리학적 화합물(필수 아미노산)이다.

말초분해 억제제, 즉 보다 구체적으로는 카복실분해효소 억제제 또한 임상적으로 사용되는 물질이며 예를들면 각각 항파킨슨 약제 Madopar

및 Nacom

벤세라 내의 벤세라지드 및 카비도파이다.

본 발명의 바람직한 구체예에 따르면 L-트립토판과 말초분해 억제제의 중량비는 3:1~5:1이다.

바람직하게는, 본 발명의 또다른 구체예에 따르면 L-티립포판용 말초분해 억제제로서 카르복실분해효소 억제제 및/또는 키누레인 효소 억제제를 사용한다.

본 발명의 영역에 속하는 적당한 카복실분해효소 억제제는 α-메틸도파, m-하이드록시벤질하이드라진, L-α-하이드라지노-3,4-디하이드록시-α-메틸하이드로신남산(카비도파) 및 N¹-D,L-세린-N²-(2,3,4-트리하이드록시벤질)-하이드라지드 하이드로클로라이드(벤세지라드)이다.

중추 세로토닌 작용성 뉴우론(central serotoninergic neurons)모델인 인체 혈소판의 세로토닌 함량은 L-트립토판을 동량 함량하나 벤세라지드를 함유하지 않는 조제물을 투여할 때 관측된 것보다 본 발명에 따른 조제물 투여시 더 높다. 더욱이, 본 발명에 따른 조제물은 카복실분해효소 억제제를 함유하지 않는 L-트립토판과 비교할 때 혈소판의 세로토닌 수치의 수준을 강하시키는 정도를 지연시킨다.

미합중국 특허 제3, 126, 672호, 제4, 140, 755호, 제4, 167, 588호 및 DE-OS 32 32 873호에서는 경구 투입시 활성성분이 서방(徐放)되는 조성물에 대하여 기술하고 있다. 이들은 비중이 1이하가 되도록 하여 비중이 1.004∼1.010인 위액상에 뜰 수 있게 유체역학적으로 잘 조화시킨 캡슐 또는 정제이다. 이들 조제물로부터 활성성분이 서방되는 것은 활성성분 및 하나이상의 친수성 하이드로콜로이드의 혼합물에 근거하고 있다.

카복실분해효소 억제제는 효소인 방향족 아미노산 카복실분해효소를 억제함으로써 작용한다. 더욱이, 사용된 말초 카복실분해효소 억제제(벤세자리드 및 카비도파)는 또한 키누레이 효소 및 2,3-디옥시젠 효소의 억제제이다. L-트립토판을 일시 투여하면 혈장내 L-트립토판의 값은 증가하게 된다.

본 발명에 따른 조제물은 일반적으로 공지된 절차에 따라 제조된다. 이러한 절차는 모든 성분들을 격렬하게 혼합시켜 균일한 혼합물로 만드는 단계 및 비교적 작은 입도(예를들어 100mesh)로 상기 혼합물을 븐쇄시키는 단계로 이루어진다.

정제는 활성성분을 먼저 과립으로 만든 다음 정제 제조기로 입착시켜 정제를 만드는 방식을 제조하는 것이 바람직하다.

본 발명은 다음 실시예들에 의해 더욱 잘 설명되어진다.

조제물 1

다음과 같은 조성물을 갖는 서방형 캡슐을 제조하였다 :

L-트립토판, 벤세라지드, 일칼슘 인산염 및 수소화된 목화씨 오일을 상기에서 기술한 양으로 함께 혼합하고 분쇄시켰다. 알콜에 미리 용해시켜둔 하이드록시프로필셀룰로오스로 상기에서 얻어진 분말 혼합물을 과립으로 만들었다. 그 다음 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 및 만니톨의 분쇄시킨 혼합물을 과립에 가하였다. 중량된 혼합물을 건조시키는 활석과 혼합시켜 캡슐에 충전시켰다.

조제물 II

다음과 같은 조성물을 갖는 서방형 정제를 제조하였다 :

폴리비닐 피롤리돈 일부와 알콜을 사용하여 L-트립토판, 탄산 칼슘, 카복시메틸 셀룰로오스 및 만니톨로 과립을 만들었다. 그 다음 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스를 상기 과립에 가하고 이 혼합물을 밤새 건조시켰다. 벤세라지드 및 푸마르산을 혼합하고 나머지 폴리비닐 피롤리돈을 사용하여 알콜내에서 과립으로 만들었다. 상기 두 종류의 과립을 활석 및 스테아르산 마그네슘과 혼합하고 처리하여 경도 5∼8 Strong-Cobb 단위의 정제로 만들었다. 경도가 12 Strong-Cobb 단위를 초과하지 않았다.

실시예 2

체내조사

실시예 1 에 따른 조제물을 사용하여 세로토닌에 대해 건강한 시험 대상자의 혈소판의 형태에 대하여 조사하였다. 상기한 바와 같이, 인체에 생리학적으로 활성인 물질은 L-트립토판이 아니라 세로토닌 작용성 뉴우런내에서 L-트립토판으로부터 형성된 세로토닌이다. 뇌에서 세로토닌은 통증 역치를 상승시켜 만성통증을 감쇠시킨다. 혈소판은 중추 세로토닌 작용성 뉴우런 모델로서 인지된다. 일반적으로 혈소판내 세로토닌의 함량이 증대되도록 조절하면 또한 중추 세로토닌 작용성 뉴우런내 세로토닌 함량도 증대될 것이며, 이러한 혈소판내 5-HT함량의 증대는 중추성 통증의 감쇠와 상호연관된다.

시험대상자에게 실시예1 조제물중 L-트립토판 1g과 벤세라지드 250㎎을 1일에 아침 1회 경구복용시켰다. 시험대상자들로부터 혈액샘플을 취하여 분광형광법으로 개개 샘플의 혈소판의 세로토닌 함량을 측정한 다음 6시간동안 30분 간격으로 약제를 투여하였다. 상기 테스트 후 3주뒤 실행한 두번째 시험에서는 동일한 시험대상자에게 벤세라지드 없이 1g의 L-트립토판을 투여하였다. 두시험에서 L-트립토판 존재하에서는 혈소판의 세로토닌 함량은 증대하였으나, 조합된 벤세라지드를 사용한 시험에서의 세로토닌 평균함량은 벤세라지드없이 수행한 시험에서의 함량보다 약 40%더 높았다. 더욱이 벤세라지드 존재하에서의 시험에세 시험 시작후 4시간이 훨씬 지난 뒤에도 효과를 검측할 수 있는 반면 벤세라지드 없이 수행한 시험에서는 시험 시작후 단지 2시간까지만 그 효과를 검측가능하였다.

Claims

L-트립토판 대 L-트립토판에 대한 말초분해 억제제의 중량비가 3 : 1∼10 : 1인 L-트린토판 및 말초분해 억제제로 구성되는 인체에 대한 서방형(徐放形) 진통제 제조용으로 사용되는 제약학적 조성물.
제1항에 있어서, L-트립토판 대 말초분해 억제제의 중량비가 3 : 1∼5 : 1인 제약학적 조성물.
제1항 및 제2항에 있어서, 말초의 카복실분해 억제제 및/또는 키누레인효소 억제제가 L-트립토판에 대한 말초분해 억제제로서 사용되는 제약학적 조성물.
제3항에 있어서, 말초 카복실분해 억제제가 α-메틸도파, m-하이드록시벤질하이드라진, L-α-하이드라지노-3,4-디하드록시-α-메틸하이드로신남산 및 이들의 혼합물에서 선택되는 제약학적 조성물.