JPH02500746A - 鎮痛剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 鎮痛剤 本発明は、Ｌ−トリプトファンを末梢分解インヒビターと併用して鎮痛剤として 使用することに関する。

一般に痛みと痛みの緩和は、今日の医学にとって大きな挑戦のうちの１つをなす 。痛みによって引き起こされる経済的打撃は、ドイツ連邦共和国の中だけでも約 ３，０００，０００人の人々が慢性的痛みを被っているという観点から数十像に なるという事実の点から見て、この仕事は特に重要である。

この問題は慢性的痛みをもっている人々の治療に於いて特に明確となる。一方に 於いては、今日普通に投薬されている鎮痛活性物質の摂取量は持続期間及び副作 用の点に関し狭く制限され、他方に於いては、通例、治療の目標は達成されてい ないが又は不完全に達成されているのみである。後者は副作用、例えば出血、悪 性腫瘍若しくは肝臓傷害を引き起こす最大限界量さえも超える根本的に許容され ない投与量の増加を度々もたらす。更に、薬剤依存病および中毒もおこすことが ある。

激しい痛みと慢性的痛みは本質的に互いに区別されるという認識は、鎮痛剤を使 用し殆んどの場合不十分な効果しか与えない従来の治療を退けてきた。このため に侵害受容系の活性化は、組織障害に基づくプロスタグランジン合成の阻止によ り、妨げられる（アセチルサリチル酸、バラセタモール、メタミゾール）。

それとは対照的に、慢性痛症状群では痛みは自律的となり、プロスタグランジン 合成を妨害することはもはや何の意味もなくなる。

この事は、感情調整及び神経弛緩活性剤及び中枢作用に働かせる薬（精神薬、阿 片等）を使用することとなる。この場合、高度に痛み系の中枢に達し、それに作 用するように試みられる。これの良い例は幻覚の痛み（もはや存在しないのに、 体の一部分に於いて現れる痛み）や、又は抑うつ状態の際の変化する痛みの閾値 である。この医薬群によりもたらされる低い効果とそれにより発生する重大な副 作用はここでも又治療を狭く制限する。

現代の痛みの研究の過程で、あらゆるレベルに於ける痛みの生じるシステム及び 痛みの進行するシステムの構造がより明白にそして明瞭になってきた。痛みの感 知システムに加え、痛みパルスが先に伝達され、その伝達に化学メツセンジャー 物質（神経伝達物質）に上り作用する痛み制限システムも又発見された。最もよ く研究された神経伝達物質で、その適当なニューロン系を含むもののうちの１つ はセロトニンである。セロトニンは全てのニューロンレベルに於いて、オピオイ ド系と結合して痛みの更なる伝達を好んで阻害し、そして、痛み閾値を高める作 用をする。従って、セロトニンは痛みの刺激を阻害し、痛みのプロセスと痛みの 制御機構に作用するのに理想的な生理学的物質である（辺縁系及び脳幹）。しか し、セロトニンは重大な副作用のために、直接人間に投与することは出来ないの で、他の神経伝達物質と一緒に使用するという方法も又一般的に使われる。この 場合、高濃度の生化学的前駆体が神経伝達物質の代わりに投与される。

一般に天然物若しくは食物成分が前駆体として使用される。例として、振せん麻 痺の場合はＬ−ジヒドロキシフェニルアラニン（Ｄｏｐａ）が脳内に於ける組織 のドパミン欠乏を補うために前駆体として投与される。しかし、従来使用される 前駆体の多くは既に末梢に於いて、即ち血液中及び胃腸管中に於いて分解され、 基本的に所望の物質になってしまう。そのような神経伝達物質は血液−脳の障壁 （ｂａｒｒｉｅｒ）を通過すること力咄来ないので、それらは多量に末梢に送ら れてくるが、本質的に脳内に入れない。このことは、知られた末梢の副作用、即 ち、吐き気、おう吐、心臓及び循環系機能不全、血圧変化等を引き起こすことと なる。これらの副作用を避けるために、Ｌ−ドパ（Ｄｏｐａ）は末梢分解インヒ ビターと併用される。その結果として、Ｌ−ドパは血液中に蓄積され、十分な量 が血液−脳障壁を横切る：そこでＬ−ドパは分解して所望のドパミンを生成する 。

もし「痛み」が指標であるとして、今日の前駆体を使用する実験に於いても実施 されている。ここでは、過剰量の食物成分トリプトファンが「抗痛み物質」セロ トニンの生成を高めるために生物・生理学的方法により投与される。

しかし、末梢に於けるトリプトファンの分解のためにセロトニンの蓄積が不適当 な場所で起こる。こうして、望ましくない副作用、例えば血圧クリーザ、慢性下 痢、気管支痙章、心臓障害、胃腸障害等を起こす。少量のＬ−）リブトファンだ けが末梢に於ける分解を免ね、阻害されずに中枢神経系に入る。そこで、分解さ れて所望の伝達物質を生成する。可能な限り多量のＬ−）リプトファンを、前述 のアミノ酸を効果的に蓄積されるために投与するという試みは、それにより発生 する副作用のために失敗した。

上述の理由の１こめにこの天然物は、今までのところ痛みの緩和若しくは処置に 何らの実際的な重要性を与えていない。このように、生物・生理学的に活性な物 質を痛みの治療に使用することは失敗した。その代わりに向精神薬及び中枢に作 用する鎮痛剤（麻酔剤若しくはその類似物）を使用する痛み阻害系の処置（ｍａ ｎｉｐｕｌａｔｉｏｎ）に於ける非生理学的原理が好まれた。

トリプトファンは殆んどの蛋白質に１〜２％の置台まれる。このように、この物 質は普通の人間の食物中に見られる天然物である。

全体でトリプトファンの分解には４つのルートがある。人間の生体中に於１する これらの分解ルートのうちの１つは、脱カルボキシル化後に５−ヒドロキシトリ プトファン（５−ＨＴＰ）を経て５−ヒドロキシトリプトファン（５−ＨＴ＝セ ロトニン）にするものである。セロトニンは天然に広く分布し、咽乳動物に於い ては比較的高濃度で中枢神経系、（視床下部、中脳水道周囲グレー（ｇｒｅｙ） 、中央キャビティグレー（ｃｅｎｔｒａｌ　ｃａｖｉｔｙ　ｇｒｅｙ）、辺縁系 ）、牌臓、肺、及び腸系統の銀親和細胞中に見られる。全血液中の濃度は０．１ 〜０．３μ９／戚である。

セロトニンは末梢的に管に、呼吸管にそして胃腸管等の平滑筋に働く。セロトニ ンは特に重要な効果を中枢神経系に示す。これらの効果のうちの１つは痛みの調 節に関係する。

Ｌ−トリプトファンを効果的な鎮痛剤に使用しようとする試みは今までのところ 失敗している。Ｓ、ゼルツァー（Ｓ　、　Ｓ　ｅｌｔｚｅｒ）等（１９８２）に よれば、Ｌ−トリプトファンは痛み閾値に影響を与えることは出来ないが（ダブ ルブラインドスタディ（ｄｏｕｂｌｅ　ｂｌｉｎｄ　５ｔｕｄｙ））、しかし、 痛みの我慢限界、即ち痛みが我慢出来なくなる限界をある程度（１２％）改善す ることが出来る。痛み閾値の改善、即ち刺激を痛みの刺激として知覚する閾値の 上昇を、通常の条件下ではＬ−トリプトファンによって達成することは出来ない 。

親水コロイド及び徐放性配合剤として、従来の補助的な付加物の他にＬ−ドパと 特定のデカルボキシラーゼインヒビターペンセラジド（ｂｅｎｓｅｒａｚｉｄｅ ）を併用することはＤＥ−ＯＳ３２３２８７３号に記述されている。

慢性睡眠障害苦しくは抑うつ症状の治療にＬ−）リプトファンを単独で使用する ことはＬ−）リプトファンＡ、Ｓ、錠剤（Ａ、Ｓ、バイオロジッシエ・ラント・ ファーマツォイティッシェ・プロトクチ・Ｇ　ｍｂＨ（Ａ　、　Ｓ　、　Ｂ　ｉ ｏｌｏｇｉｓｃｈｅ　ｕｎｄ　ｐｈａｒｍａｚｅｕｔ　１ｓｃｈｅ　Ｐｒｏｄｕ ｋｔｅＧ　ｍｂＨ）、トリプトコンプレンＲ（Ｔ　ｒｙｐｔｏｃｏｍｐｒｅｎＲ Ｘカスカン社ＣａｓｃａｎＣｏｍｐａｎｙ））およびカル？　Ｒ（Ｋａ１ｍａＸ フレセニウス社（Ｆ　ｒｅｓｅｎｉｕｓＣｏｍｐａｎｙ））によって既に達成さ れている。

睡眠は生命的に重要な意識状態の低下であり、睡眠中に還元再生（ｒｅｄｕｃｔ ｉｏｎ　ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）と回復過程が殆んど全ての器官に於いて起 こる。睡眠、意識不明及び麻酔との間は基本的な差異がある。睡眠は生理学的で 可逆過程であるが、意識不明及び麻酔は非生理学的過程であらゆる時点で可逆的 でない。

他方に於いて痛みは不快な感覚であり感情的経験である。これらはそれぞれ組織 の損傷に関連付けられたもの又は感情を用いて組織の損傷を記述したものである （痛み研究のアメリカ学会）。この場合、痛みは傷害及びストレス状態に対する 危険な信号として保護機能を有し、必要な反応を引き起こす。

Ｌ−トリプトファンは単独で度々慢性の痛みの治療用としそ人間に対し臨床試験 された。もし、Ｌ−トリプトファンが単独で使用されるならば、少なくとも約３ ｇが鎮痛効果を生じさすために経口投与されねばにらぬ。これは、投与されたし 一トリプトファンの大部分が、血液−脳障壁を横切りそしてセロトニンに変換さ れて生物学的に有効なものになる前に、例えば、醇素芳香族アミノ酸デカルボキ シラーゼ若しくは他の酵素によって末梢に於いて分解されるからである。血液− 脳障壁を横切るＬ−）リプトファンの量は末梢の芳香族アミノ酸デカルボキシラ ーゼ及びキヌレニナーゼをブロックすることによりかなり増大する。

本発明の目的はＬ−トリプトファンを末梢分解インヒビターと併用して得られる 新奇な鎮痛剤を提供することである。

更に本発明の目的は、Ｌ−トリプトファンと、より特別には末梢に於けるデカル ボキシラーゼインヒビターを含み、優れたＬ−）リプトファンの血中濃度を与え 、それにより慢性的な痛みの場合、人間に中枢部に作用する生理学的鎮痛剤を構 成する徐放性薬剤配合剤を提供することである。

上記の目的は、末梢分解インヒビターに対するＬ−）リブトファンの重量比が３ ：ｌ〜１０；ｌであるように、Ｌ−）リプトファンとＬ−）リプトファンの末梢 部に於ける分解を阻害するインヒビターを入用の鎮痛剤に使用することにより達 成される。

Ｌ−トリプトファンの血液から脳への輸送は、Ｌ−トリプトファンを末梢分解イ ンヒビターと併用することにより改善することが出来る。

Ｌ−トリプトファン（インドリル−３−アラニン）は、不眠症、抑うつ症状群（ 内因性抑うつ症状）及び振せん麻痺のし一ドパ冶療の精神病的副作用の治療に使 われる生理学的化合物（必須アミノ酸）である。

末梢分解インヒビター、即ち、より特定的には、デカルボキシラーゼインヒビタ ーは又、臨床的に使用される物質、例えばそれぞれ抗振せん麻痺剤マドパー■（ Ｍ　ａｄｏｐａｒ＠　）及びナコム■（Ｎａｃｏｍ■）中のペンセラシト（ｂｅ ｎｓｅｒａｚｉｄｅ）及びカルビドパ（ｃａｒｂｉｄｏｐａ）である。

本発明の好ましい態様では末梢分解インヒビターに対するＬ−）リプトファンの 重量比は３：ｌ〜５：ｌで使用される。

本発明の別の態様では好ましくはデカルボキシラーゼインヒビター及び／又はキ ヌレニナーゼインヒビターがＬ−）リプトファンの末梢分解インヒビターとして 使われる。

本発明の範囲内の適したデカルボキシラーゼインヒビターは、α−メチルドパ、 ｍ−ヒドロキシベンジルヒドラジン、し−α−ヒドラジノ−３，４−ジヒドロキ シ−α−メチルヒドロケイ皮酸（カルビドパ）及びＮ’−Ｄ、Ｌ−セリン−Ｎ” −（２，３，４−トリヒドロキシベンジル）−ヒドラジド塩酸塩（ペンセラシト ）である。

中枢セロトニンニューロン（ｃｅｎｔｒａｌ　ｓｅｒｏｔｏｎｉｎｅｒｇｉｃ　 ｎｅｕｒｏｎｓ）のモデルとなる人間の血小板のセロトニン含量は、本発明の配 合剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）を投与した時の方が等量のＬ−トリプトファン を含み、ペンセラシトを含まない配合剤を投与した時よりも多い。更に、本発明 の製剤（ｐｒｅｐａｒａｔ　１ｏｎ）はデカルボキシラーゼインヒビターを含ま ないし一トリプトファン製剤に比して、血小板のセロトニン値のレベルまで下が るのが遅い。

米国特許第４，１２６，６７２号、第４．１４０，７５５号、第４゜１６７．５ ５８号及びＤＥ−ＯＳ第３２３２８７３号には経口的に使用する活性成分の徐放 性配合剤が開示されている。これらは流体動力学的によく釣り合いのとれている カプセル又は錠剤であり、１以下の特定の重量を有し、１，００４〜１，０１０ の特定重量を宵する青汁に浮く。これらの配合剤からの活性成分の徐放性は活性 成分と１つ以上の親木性親水コロイドの混合物に基づく。

デカルボキシラーゼインヒビターは酵素芳香族アミノ酸デカルボキシラーゼを阻 害することにより働く。更に、使用する末梢デカルボキシラーゼインヒビター、 ペンセラシト及びカルビドパは又、キヌレニナーゼ及び２．３−ジオキシゲナー ゼのインヒビターである。

Ｌ−トリプトファンを同時に投与することにより、これは血漿中のＬ−）リプト ファンを増加させることになる。

本発明の配合剤は一般に知られ几方法でつくられる。それらの方法は全ての成分 を十分に混ぜて均一な、昆合物とし、その混合物を比較的小さな粒子径（例えば １００メツシユ）にまで粉砕することから成る。

錠剤は好ましくは、活性成分を最初に細粒化し錠剤成形機で圧縮して錠剤の形に するという方法で作られる。

本発明を次の実施例で更に説明する。

実施例１ 配合剤Ｉ 次の組成を有する徐放性カプセル： 物　質　π９／カプセル Ｌ−トリプトファン　１０４．４０ ペンセラシト　２６．３０ リン酸モノカルシウム　１４．８０ 水素化綿実油　３０．２０ ヒドロキシプロピルセルロース　４．ＩＯヒドロキシプロピルメチルセルロース 　１１４．９０合計　３３９．０Ｏ Ｌ−）リプトファン、ペンセラシト、リン酸モノカルシウム及び水素化綿実油を 上述した量で互いに混合し粉砕した。それから得られた粉体の混合物を、アルコ ール中に既に溶解したヒドロキシプロピルセルロースで細粒状にした。それから ヒドロキシプロピルメチルセルロースとマニトールの粒状にした混合物を細粒物 に加えた。

−緒にした混合物を乾燥し、タルクと混合してカプセルに充填した。

配合剤■ 次の組成を有する徐放性錠剤： 物　質　ｖ９／錠剤 Ｌ　−）　ＩＪブ）７ｙ：／　１８７．５０炭酸カルシウム　４５．８０ カルボキシメチルセルロース　４５．７０７ユトール　２１．１０ ポリビニルピロリドン　９．２０ ヒドロキシプロピルメチルセルロース　１００．８０ペンセラシト　５３．２０ フマル酸　２２．９０ タルク　１１．９０ ステアリン酸マグネシウム　２．８０ 合計　５００．９０ アルコールとポリビニルピロリドンの一部を使用して細粒物を、Ｌ−）リブトフ ァン、炭酸カルシウム、カルボキシメチルセルロース及びマニトールから作った 。それからヒドロキシプロピルメチルセルロースをその細粒物に加え、そしてそ の混合物を終夜乾燥し几。

ペンセラシトとフマル酸を混合し、これらも又アルコール中で残りのポリビニル ピロリドンを使って細粒にした。両方の細粒物をタルクとステアリン酸マグネシ ウムと一緒に混合し、硬度５〜８ストロング一コツプ単位（Ｓｔｒｏｎｇ　−Ｃ ｏｂｂｕｎｉｔ）を宵する錠剤に加工した。

硬度１２ストロング一コツプ単位は超えなかった。

健康な被試験者の血小板のセロトニンに対する挙動に対し、実施例１の配合剤を 調査した。既に述べ１ニように、人間の生体中に於いて生理学的に活性な物質は Ｌ−）リブトファンではなく、中枢セロトニンニューロン中にそれより生成する セロトニンである。脳に於いてはセロトニンは慢性痛で低下した痛み閾値を上昇 させる。血小板は中枢セロトニンニューロンのモデルとして認められている。通 例、血小板中のセロトニン含量を増加させる処置は又、中枢セロトニンニューロ ン中のセロトニン含量を増加させる処置は又、中枢セロトニンニューロン中のセ ロトニン含量を増加させる。そして、血小板５−ＨＴ含量の増加は中枢に起こる 低下した痛みに関連づけられる。

被試験者に実施例１の配合剤に於ける１ｇのＬ−）リブトファンと２５０Ｊ！１ ？のペンセラシト（再計算して）を、毎朝−服ずつ経口的に投薬した。薬を摂取 する前に及び摂取後６時間は半時間毎に、血液サンプルを被試験者から採取し、 各サンプルの血小板のセロトニン含量を分光蛍光計で測定した。上述の試験の後 、第２の試験を３週間行なった。この試験に於いてはペンセラシトを使用せずに １９のＬ−トリプトファンを同し被試験者に投与し１こ。両方の経時試験（ｔｉ ｍｅ　ｔｅｓｔ）に於いては血小板のセロトニンレベルはＬ−）リプトファンの 添加条件下増加した。しかし、ペンセラシトを併用した試験に於いては平均セロ トニン含量はペンセラシトを含まない試験のそれより約４０％多かった。更に、 ペンセラシトを含む試験に於いては効果は試験開始後４時間以上も認められたが 、ペンセラシトを含まない場合はその効果を試験開始後２時間のみ認められただ けであっ国際調査報告 国際調査報告 ＥＰ８Ｐ２Ｏ３６９ Ｎ１頁の続き ＠Ｉｎｔ−Ｃ１，’　識別記号　庁内整理番号（Ａ　６１　Ｋ　３１／４０５ ３１：６５５）　７３７５−４Ｃ デイー　−４４００ミュンスター、ヘーゲルス

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. １．Ｌ−トリプトファンとＬ−トリプトファンの末梢分解インヒビターを末梢分 解インヒビターに対するＬ−トリプトファンの重量比が３：１〜１０：１で人用 の鎮痛剤の調合への使用。
2. ２．末梢分解インヒビターに対するＬ−トリプトファンの重量比が３：１〜５： １であることを特徴とする請求項１記載の使用。
3. ３．末梢デカルボキシラーゼインヒビター及び／又はキヌレニナーゼインヒビタ ーをＬ−トリプトファンの末梢分解インヒビターとして使用することを特徴とす る請求項１及び２に記載の使用。
4. ４．末梢デカルボキシラーゼインヒビターがα−メチルドパ、ｍ−ヒドロキシベ ンジルヒドラジン、ＮＩ−Ｄ，Ｌ−セリン−Ｎ２−（２，３，４−トリヒドロキ シベンジル）−ヒドラジド、Ｌ−α−ヒドラジノー３．４−ジヒドロキシ−α− メチルヒドロケイ皮酸及びその混合物より選択されることを特徴とする請求項３ 記載の使用。
5. ５．活性成分の徐放性を有する配合剤を使用することを特徴とする請求項１〜４ に記載の使用。
6. ６．記合剤が５〜８０重量％の親水コロイド若しくは親水コロイドの混合物、６ ０重量％以下の固体若しくは固体の混合物、及び８０重量％以下の不活性な食用 の調剤補助物質を含み、カプセル若しくは錠剤の形態の配合剤が流体動力学的に 釣り合いがとれており、これを胃液体に共に接触さした時、 １以下の特定重量となり、これ が該胃液体上に浮かぶことを特徴とする請求項５記載の使用。