JPH0645539B2 - 鎮痛剤 - Google Patents
鎮痛剤Info
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- JPH0645539B2 JPH0645539B2 JP63500381A JP50038188A JPH0645539B2 JP H0645539 B2 JPH0645539 B2 JP H0645539B2 JP 63500381 A JP63500381 A JP 63500381A JP 50038188 A JP50038188 A JP 50038188A JP H0645539 B2 JPH0645539 B2 JP H0645539B2
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
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- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、Ｌ−トリプトファンの末梢分解とインヒビタ
ーを含有してなる鎮痛剤に関する。
ーを含有してなる鎮痛剤に関する。
一般に痛みと痛みの緩和は、今日の医学にとって大きな
挑戦のうちの１つである。ドイツ連邦共和国の中だけで
も約３，０００，０００人の人々が慢性的疼痛を被って
いるという点で、痛みによって引き起こされる経済的打
撃が数十億にもなるということからして、この仕事は特
に重要である。
挑戦のうちの１つである。ドイツ連邦共和国の中だけで
も約３，０００，０００人の人々が慢性的疼痛を被って
いるという点で、痛みによって引き起こされる経済的打
撃が数十億にもなるということからして、この仕事は特
に重要である。
この問題は慢性的疼痛をかかえる人々の治療において特
に顕著となる。一方、今日普通に投与されている鎮痛活
性物質の摂取量は持続期間および副作用の点に関して狭
く制限されており、一般に、治療の目標が達成されてい
ない、あるいは、不完全に達成されているのみである。
後者は副作用、例えば、出血、悪性腫瘍または肝臓障害
を引き起こす最大限界量さえも超える基本的に許容され
ない用量の増加を度々もたらす。更に、薬剤依存病およ
び中毒も起こすこともある。
に顕著となる。一方、今日普通に投与されている鎮痛活
性物質の摂取量は持続期間および副作用の点に関して狭
く制限されており、一般に、治療の目標が達成されてい
ない、あるいは、不完全に達成されているのみである。
後者は副作用、例えば、出血、悪性腫瘍または肝臓障害
を引き起こす最大限界量さえも超える基本的に許容され
ない用量の増加を度々もたらす。更に、薬剤依存病およ
び中毒も起こすこともある。
激しい疼痛と慢性的疼痛は本質的に互いに区別されると
いう認識は、ほとんどは不十分な効果しか与えない鎮痛
剤を用いる従来の治療を退けてきた。このために侵害受
容系の活性化は、組織の損傷時のプロスチタランジン合
成の阻害によって防止される（アセチルサリチル酸、パ
ラセタモール、メタミゾール）。
いう認識は、ほとんどは不十分な効果しか与えない鎮痛
剤を用いる従来の治療を退けてきた。このために侵害受
容系の活性化は、組織の損傷時のプロスチタランジン合
成の阻害によって防止される（アセチルサリチル酸、パ
ラセタモール、メタミゾール）。
これに対して、慢性的疼痛症状群では痛みが自律的とな
り、プロスタグランジン合成を阻害することはもはや何
の意味もなくなる。その結果、感情調整および神経弛緩
活性剤並びに中枢作用に影響を及ぼす薬剤（精神薬、阿
片等）を使用することになる。この場合、疼痛系の中枢
に達し、それに大きな影響を及ぼすことが試みられる。
これの良い例は幻痛（もはや存在しないのに、体の一部
分に現れる痛み）や、仰うつ状態の際の変容疼痛閾値で
ある。この医薬群によりもたらされる低い効果とそれに
より生じる重大な副作用はここでも治療を狭く制限す
る。
り、プロスタグランジン合成を阻害することはもはや何
の意味もなくなる。その結果、感情調整および神経弛緩
活性剤並びに中枢作用に影響を及ぼす薬剤（精神薬、阿
片等）を使用することになる。この場合、疼痛系の中枢
に達し、それに大きな影響を及ぼすことが試みられる。
これの良い例は幻痛（もはや存在しないのに、体の一部
分に現れる痛み）や、仰うつ状態の際の変容疼痛閾値で
ある。この医薬群によりもたらされる低い効果とそれに
より生じる重大な副作用はここでも治療を狭く制限す
る。
現代の痛みの研究の過程で、あらゆるレベルにでの疼痛
伝達および疼痛進行系の構造がより明白かつ明瞭になっ
てきた。疼痛感知系に加えて、化学メッセンジャー物質
（神経伝達物質）が疼痛パルスの伝達に作用する疼痛制
限系も発見された。最もよく研究された神経伝達物質
で、直接関係あるニューロン系を含むもののうちの１つ
はセロトニンである。セロトニンは全てのニューロンレ
ベルに於いて、オピオイド系と結合して痛みの更なる伝
達を好んで阻害し、そして、疼痛閾値を高める作用をす
る。このため、セロトニンは疼痛刺激を阻害し、疼痛進
行および疼痛制御メカニズムに影響するのに理想的な生
理学的物質である（辺縁系および脳幹）。しかし、セロ
トニンは重大な副作用のために、ヒトに直接投与するこ
とができないので、他の神経伝達物質と一緒に使用する
という方法も一般的に使われる。この場合、高濃度の生
化学的前駆体が神経伝達物質の代わりに投与される。
伝達および疼痛進行系の構造がより明白かつ明瞭になっ
てきた。疼痛感知系に加えて、化学メッセンジャー物質
（神経伝達物質）が疼痛パルスの伝達に作用する疼痛制
限系も発見された。最もよく研究された神経伝達物質
で、直接関係あるニューロン系を含むもののうちの１つ
はセロトニンである。セロトニンは全てのニューロンレ
ベルに於いて、オピオイド系と結合して痛みの更なる伝
達を好んで阻害し、そして、疼痛閾値を高める作用をす
る。このため、セロトニンは疼痛刺激を阻害し、疼痛進
行および疼痛制御メカニズムに影響するのに理想的な生
理学的物質である（辺縁系および脳幹）。しかし、セロ
トニンは重大な副作用のために、ヒトに直接投与するこ
とができないので、他の神経伝達物質と一緒に使用する
という方法も一般的に使われる。この場合、高濃度の生
化学的前駆体が神経伝達物質の代わりに投与される。
一般に天然産物または食物成分が前駆体として使用され
る。例えば振せん麻痺の場合、Ｌ−ジヒドロキシフェニ
ルアラニン（Dopa）を前駆体として投与して、脳内の組
織のドパミン欠乏を補う。しかし、通常使用される前駆
体は既に末梢において、すなわち、血液中および胃腸管
中で高度に分解され、基本的には所望の物質を形成す
る。神経伝達物室は血液−脳の障壁（barrier）を通過
することができないので、それらは末梢であふれるが、
実質的に脳内に入れない。このことは、公知の末梢の副
作用、すなわち、吐き気、嘔吐、心臓および循環系機能
不全、血圧変化等を引き起こすこととなる。これらの副
作用を避けるために、Ｌ−ドパ（Dopa）は末梢分解イン
ヒビターと併用される。その結果として、Ｌ−ドパは血
液中に蓄積積され、十分な量が血液−脳障害を横切り、
Ｌ−ドパは分解して所望のドパミンを生成する。
る。例えば振せん麻痺の場合、Ｌ−ジヒドロキシフェニ
ルアラニン（Dopa）を前駆体として投与して、脳内の組
織のドパミン欠乏を補う。しかし、通常使用される前駆
体は既に末梢において、すなわち、血液中および胃腸管
中で高度に分解され、基本的には所望の物質を形成す
る。神経伝達物室は血液−脳の障壁（barrier）を通過
することができないので、それらは末梢であふれるが、
実質的に脳内に入れない。このことは、公知の末梢の副
作用、すなわち、吐き気、嘔吐、心臓および循環系機能
不全、血圧変化等を引き起こすこととなる。これらの副
作用を避けるために、Ｌ−ドパ（Dopa）は末梢分解イン
ヒビターと併用される。その結果として、Ｌ−ドパは血
液中に蓄積積され、十分な量が血液−脳障害を横切り、
Ｌ−ドパは分解して所望のドパミンを生成する。
もし「痛み」がある兆候であるとして、今日の前駆体を
使用する実験に於いても実施されている。ここでは、過
剰量の食物成分トリプトファンが「抗疼痛物質」セロト
ニンの生成を高めるために生物・生理学的方法により投
与される。
使用する実験に於いても実施されている。ここでは、過
剰量の食物成分トリプトファンが「抗疼痛物質」セロト
ニンの生成を高めるために生物・生理学的方法により投
与される。
しかし、末梢に於けるトリプトファンの分解のためにセ
ロトニンの蓄積が不適当な場所で起こる。こうして、望
ましくない副作用、例えば血圧クリーゼ、慢性下痢、気
管支痙攣、心臓障害、胃腸障害等を起こす。少量のＬ−
トリプトファンだけが末梢に於ける分解を免れ、阻害さ
れずに中枢神経系に入る。そこで、分解された所望の伝
達物質を生成する。可能な限り多量のＬ−トリプトファ
ンを、前述のアミノ酸を効果的に蓄積されるために投与
するという試みは、それにより発生する副作用のために
失敗した。
ロトニンの蓄積が不適当な場所で起こる。こうして、望
ましくない副作用、例えば血圧クリーゼ、慢性下痢、気
管支痙攣、心臓障害、胃腸障害等を起こす。少量のＬ−
トリプトファンだけが末梢に於ける分解を免れ、阻害さ
れずに中枢神経系に入る。そこで、分解された所望の伝
達物質を生成する。可能な限り多量のＬ−トリプトファ
ンを、前述のアミノ酸を効果的に蓄積されるために投与
するという試みは、それにより発生する副作用のために
失敗した。
上述の理由のためにこの天然産物は、今までのところ、
痛みの緩和や治療に何らの実際的な重要性を与えていな
い。このように、生物・生理学的に活性な物質を痛みの
治療に使用することは失敗した。その代わりに向精神薬
及び中枢に作用する鎮痛剤（麻薬剤またはその類似体）
を使用する痛み阻害系の処置（manipulation）における
非生理学的原理が好まれた。
痛みの緩和や治療に何らの実際的な重要性を与えていな
い。このように、生物・生理学的に活性な物質を痛みの
治療に使用することは失敗した。その代わりに向精神薬
及び中枢に作用する鎮痛剤（麻薬剤またはその類似体）
を使用する痛み阻害系の処置（manipulation）における
非生理学的原理が好まれた。
トリプトファンはほとんどの蛋白質に１〜２％の量含ま
れる。このように、この物質は通常のヒトの食物中に見
られる天然産物である。全体でトリプトファンの分解に
は４つのルートがある。ヒトの生体内のこれらの分解ル
ートのうちの１つは、脱カルボキシル化後に５−ヒドロ
キシトリプトファン（５−ＨＴＰ）を径て５−ヒドロキ
シトリプトファン（５−ＨＴ＝セロトニン）にするもの
である。セロトニンは天然に広く分布し、哺乳動物で
は、比較的高濃度で中枢神経系、（視床下部、中脳水道
周囲グレー(grey)、中央キャビティグレー(central cav
ity grey)、辺縁系）、脾臓、肺および腸系統の銀親和
細胞中に見られる。全血液中の濃度は０．１〜０．３μ
ｇ／mlである。
れる。このように、この物質は通常のヒトの食物中に見
られる天然産物である。全体でトリプトファンの分解に
は４つのルートがある。ヒトの生体内のこれらの分解ル
ートのうちの１つは、脱カルボキシル化後に５−ヒドロ
キシトリプトファン（５−ＨＴＰ）を径て５−ヒドロキ
シトリプトファン（５−ＨＴ＝セロトニン）にするもの
である。セロトニンは天然に広く分布し、哺乳動物で
は、比較的高濃度で中枢神経系、（視床下部、中脳水道
周囲グレー(grey)、中央キャビティグレー(central cav
ity grey)、辺縁系）、脾臓、肺および腸系統の銀親和
細胞中に見られる。全血液中の濃度は０．１〜０．３μ
ｇ／mlである。
セロトニンは末梢的に管に、呼吸管にそして胃腸管等の
平滑筋に働く。セロトニンは特に重要な効果を中枢神経
系に示す。これらの効果のうちの１つは痛みに調節に関
係する。
平滑筋に働く。セロトニンは特に重要な効果を中枢神経
系に示す。これらの効果のうちの１つは痛みに調節に関
係する。
Ｌ−トリプトファンを効果的に鎮痛剤に使用しようとす
る試みは今までのところ失敗している。エス・ゼルツァ
ー（S.Seltzer）ら、１９８２年によれば、Ｌ−トリプ
トファンは疼痛閾値に影響を与えることはでき来ないが
（ダブルブラインドスタディ（double blindstud
y））、痛みの我慢限界、すなわち、痛みが我慢できな
くなる限界をある程度（１２％）改善することができ
る。疼痛閾値の改善、すなわち、刺激を痛みの刺激とし
て知覚する閾値の上昇を、通常の条件下ではＬ−トリプ
トファンによって達成することはできない。
る試みは今までのところ失敗している。エス・ゼルツァ
ー（S.Seltzer）ら、１９８２年によれば、Ｌ−トリプ
トファンは疼痛閾値に影響を与えることはでき来ないが
（ダブルブラインドスタディ（double blindstud
y））、痛みの我慢限界、すなわち、痛みが我慢できな
くなる限界をある程度（１２％）改善することができ
る。疼痛閾値の改善、すなわち、刺激を痛みの刺激とし
て知覚する閾値の上昇を、通常の条件下ではＬ−トリプ
トファンによって達成することはできない。
Ｌ−ドパと特定のデカルボキシラーゼインインヒビター
ベンセラシド(benserazide)を親水コロイドおよび通常
の補助添加剤と併用して徐放性配合剤として使用するこ
とはＤＥ−ＯＳ３２３２８７３号に記載されている。
ベンセラシド(benserazide)を親水コロイドおよび通常
の補助添加剤と併用して徐放性配合剤として使用するこ
とはＤＥ−ＯＳ３２３２８７３号に記載されている。
慢性睡眠障害または仰うつ症状の治療にＬ−トリプトフ
ァンを単独で使用することはＬ−トリプトファンA.S.錠
剤［エイ・エス・バイオロジッシェ・ウント・ファーマ
ツォイティッシュ・プロドクテ社(A.S.Biologische und
Phamazeutische Produkte GmbH)、トリプトコンプレン
・アール・カスカン社(Tryptocompren R Cascan)および
カルマ・アール・フレセニス社(Kalma R Fresenius)］
によってすでに達成されている。
ァンを単独で使用することはＬ−トリプトファンA.S.錠
剤［エイ・エス・バイオロジッシェ・ウント・ファーマ
ツォイティッシュ・プロドクテ社(A.S.Biologische und
Phamazeutische Produkte GmbH)、トリプトコンプレン
・アール・カスカン社(Tryptocompren R Cascan)および
カルマ・アール・フレセニス社(Kalma R Fresenius)］
によってすでに達成されている。
睡眠は生命的に重要な意識状態の低下であり、睡眠中に
還元再現(reduction regeneration)と回復過程がほとん
ど全ての器官において起こる。睡眠、意識不明及び麻酔
との間は基本的な差異がある。
還元再現(reduction regeneration)と回復過程がほとん
ど全ての器官において起こる。睡眠、意識不明及び麻酔
との間は基本的な差異がある。
睡眠は生理学的で可逆過程であるが、意識不明および麻
酔は非生理学的過程であらゆる時点で可逆的でない。
酔は非生理学的過程であらゆる時点で可逆的でない。
一方、痛みは不快な感覚であり、感情的経験である。こ
れらはそれぞれ組織の損傷に関係するもの、また感情を
用いて組織の損傷を記載したものである（アメリカ疼痛
学会）。この場合、痛みは損害及びストレス状態に対す
る危険な信号として保護機能を有し、必要な反応を引き
起こす。
れらはそれぞれ組織の損傷に関係するもの、また感情を
用いて組織の損傷を記載したものである（アメリカ疼痛
学会）。この場合、痛みは損害及びストレス状態に対す
る危険な信号として保護機能を有し、必要な反応を引き
起こす。
Ｌ−トリプトファンは、単独で、度々慢性的疼痛の治療
用としてヒトに対して臨床試験された。Ｌ−トリプトフ
ァンは単独で使用する場合、鎮痛効果を生じさせるため
に、少なくとも約３ｇを径口投与しなければならない。
これは、投与されたＬ−トリプトファンの大部分が、血
液−脳障壁を横切り、セロトニンに変換されて生物学的
に有効なものになる前に、例えば、酵素芳香族アミノ酸
デカルボキシラーゼもしくは他の酵素によって末梢で分
解されるからである。血液−脳障壁を横切るＬ−トリプ
トファンの量は末梢の芳香族アミノ酸デカルボキシラー
ゼおよびキヌレニナーゼをブロックすることによりかな
り増大する。
用としてヒトに対して臨床試験された。Ｌ−トリプトフ
ァンは単独で使用する場合、鎮痛効果を生じさせるため
に、少なくとも約３ｇを径口投与しなければならない。
これは、投与されたＬ−トリプトファンの大部分が、血
液−脳障壁を横切り、セロトニンに変換されて生物学的
に有効なものになる前に、例えば、酵素芳香族アミノ酸
デカルボキシラーゼもしくは他の酵素によって末梢で分
解されるからである。血液−脳障壁を横切るＬ−トリプ
トファンの量は末梢の芳香族アミノ酸デカルボキシラー
ゼおよびキヌレニナーゼをブロックすることによりかな
り増大する。
本発明の目的はＬ−トリプトファンを末梢分解インヒビ
ターと併用して得られる新規鎮痛剤を提供することであ
る。
ターと併用して得られる新規鎮痛剤を提供することであ
る。
本発明の他の目的は、Ｌ−トリプトファンと、さらに特
異的には末梢デカルボキシラーゼインヒビターを含み、
優れたＬ−トリプトファンの血中濃度を与え、それによ
り慢性的疼痛のヒトに対する中枢作用を有する生理学的
鎮痛剤を構成する徐放性薬剤配合剤を提供することであ
る。
異的には末梢デカルボキシラーゼインヒビターを含み、
優れたＬ−トリプトファンの血中濃度を与え、それによ
り慢性的疼痛のヒトに対する中枢作用を有する生理学的
鎮痛剤を構成する徐放性薬剤配合剤を提供することであ
る。
上記の目的は、Ｌ−トリプトファンとＬ−トリプトファ
ンの末梢分解インヒビターを含有してなり、Ｌ−トリプ
トファンと末梢分解インヒビターの比が３：１〜１０：
１であることを特徴とする徐放性配合剤の形態のヒト用
鎮痛剤により達成される。
ンの末梢分解インヒビターを含有してなり、Ｌ−トリプ
トファンと末梢分解インヒビターの比が３：１〜１０：
１であることを特徴とする徐放性配合剤の形態のヒト用
鎮痛剤により達成される。
Ｌ−トリプトファンの血液から脳への輸送は、末梢分解
インヒビターをＬ−トリプトファンと共に使用すること
により改善することが出来る。
インヒビターをＬ−トリプトファンと共に使用すること
により改善することが出来る。
Ｌ−トリプトファン（インドリル−３−アラニン）は、
不眠症、仰うつ症状群(（内因性仰うつ症状)及び振せん
麻痺のＬ−ドバ治療の精神病的副作用の治療に使われる
生理学的化合物(必須アミノ酸)である。
不眠症、仰うつ症状群(（内因性仰うつ症状)及び振せん
麻痺のＬ−ドバ治療の精神病的副作用の治療に使われる
生理学的化合物(必須アミノ酸)である。
末梢分解インヒビター、即ち、より特異的には、デカル
ボキシラーゼインヒビターは、臨床的に使用される物
質、例えば、抗振せん麻痺剤マドパーＲおよびナコムＲ
中のベンセラジドおよびカルビドパである。
ボキシラーゼインヒビターは、臨床的に使用される物
質、例えば、抗振せん麻痺剤マドパーＲおよびナコムＲ
中のベンセラジドおよびカルビドパである。
本発明の好ましい態様によれば、末梢分解インヒビター
とＬ−トリプトファンの重量比は３：１〜５：１であ
る。
とＬ−トリプトファンの重量比は３：１〜５：１であ
る。
本発明の別の態様によれば、好ましくは、デカルボキシ
ラーゼインヒビターおよび／またはキヌレニナーゼイン
ヒビターがＬ−トリプトファンの末梢分解インヒビター
として使われる。
ラーゼインヒビターおよび／またはキヌレニナーゼイン
ヒビターがＬ−トリプトファンの末梢分解インヒビター
として使われる。
本発明の範囲内の好適なデカルボキシラーゼインヒビタ
ーは、α−メチルドパ、ｍ−ヒドロキシベンジルヒドラ
ジン、Ｌ−α−ヒドラジノ−３，４−ジヒドロキシ−α
−メチルヒドロケイ皮酸（カルビドパ）およびＮ1−
Ｄ，Ｌ−セリン−Ｎ2−（２，３，４−トリヒドロキシ
ベンジル）−ヒドラジド塩酸塩（ベンセラジド）であ
る。
ーは、α−メチルドパ、ｍ−ヒドロキシベンジルヒドラ
ジン、Ｌ−α−ヒドラジノ−３，４−ジヒドロキシ−α
−メチルヒドロケイ皮酸（カルビドパ）およびＮ1−
Ｄ，Ｌ−セリン−Ｎ2−（２，３，４−トリヒドロキシ
ベンジル）−ヒドラジド塩酸塩（ベンセラジド）であ
る。
中枢セロトニンニューロンのモデルであるヒト血小板の
セロトニン含量は、本発明の配合剤を投与した時の方が
等量のＬ−トリプトファンを含むがベンセラジドを含ま
ない配合剤を投与した時よりも多い。更に、本発明の製
剤はデカルボキシラーゼインヒビターを含まないＬ−ト
リプトファン製剤に比べて、血小板のセロトニン値の濃
度が下がるのが遅い。
セロトニン含量は、本発明の配合剤を投与した時の方が
等量のＬ−トリプトファンを含むがベンセラジドを含ま
ない配合剤を投与した時よりも多い。更に、本発明の製
剤はデカルボキシラーゼインヒビターを含まないＬ−ト
リプトファン製剤に比べて、血小板のセロトニン値の濃
度が下がるのが遅い。
米国特許第４，１２６，６７２号、同第４，１４０，７
５５号、同第４，１６７，５５８号およびＤＥ−ＯＳ
３，２３２，８７３号には径口用の成分からなる徐放性
配合剤が開示されている。これらは流体動力学的によく
平衡したカプセルまたは錠剤であり、１以下の比重を有
し、１．００４〜１．０１０の比重を有する胃液上に浮
く。これらの配合剤からの活性成分の徐放は活性成分と
１つ以上の親水性親水コロイドの混合物に基づく。
５５号、同第４，１６７，５５８号およびＤＥ−ＯＳ
３，２３２，８７３号には径口用の成分からなる徐放性
配合剤が開示されている。これらは流体動力学的によく
平衡したカプセルまたは錠剤であり、１以下の比重を有
し、１．００４〜１．０１０の比重を有する胃液上に浮
く。これらの配合剤からの活性成分の徐放は活性成分と
１つ以上の親水性親水コロイドの混合物に基づく。
デカルボキシラーゼインヒビターは酵素芳香族アミノ酸
デカルボキシラーゼを阻害することによって作用する。
また、使用する末梢デカルボキシラーゼインヒビター、
ベンセラジドおよびカルビドパは、キヌレニナーゼおよ
び２，３−ジオキゲナーゼのインヒビターでもある。Ｌ
−トリプトファンを同時に投与することにより、血漿中
のＬ−トリプトファン値が増加する。
デカルボキシラーゼを阻害することによって作用する。
また、使用する末梢デカルボキシラーゼインヒビター、
ベンセラジドおよびカルビドパは、キヌレニナーゼおよ
び２，３−ジオキゲナーゼのインヒビターでもある。Ｌ
−トリプトファンを同時に投与することにより、血漿中
のＬ−トリプトファン値が増加する。
本発明の配合例は一般に知られた方法で調整される。そ
れらの方法は全ての成分を十分に混ぜて均質混合物と
し、その混合物を比較的小さな粒径(例えば１００メッ
シュ)にまで粉砕することを特徴とする。
れらの方法は全ての成分を十分に混ぜて均質混合物と
し、その混合物を比較的小さな粒径(例えば１００メッ
シュ)にまで粉砕することを特徴とする。
錠剤は、好ましくは、まず活性成分を粒状化し、錠剤成
形機で圧縮して錠剤を形成する方法で作られる。
形機で圧縮して錠剤を形成する方法で作られる。
次に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明する。
実施例１ 配合例１ 次の組成を有する徐放性カプセル： 物 質 mg／カプセル Ｌ−トリプトファン １０４．４０ ベンセラジド ２６．３０ リン酸モノカルシウム １４．８０ 水素化綿実油 ３０．２０ ヒドロキシプロピルセルロース ４．１０ ヒドロキシプロピルメチルセルロース １１４．９０ マンニトール ２０．１０タルク １４．８０ 合計 ３３９．００ Ｌ−トリプトファン、ベンセラジド、リン酸モノカルシ
ウム及び水素化綿実油を上述した量で互いに混合し粉砕
した。それから得られた粉末状混合物を、予めアルコー
ル中に溶解したヒドロキシプロピルセルロースで粒状化
した。その後、ヒドロキシプロピルメチルセルロースと
マニトールの粉砕混合物を粒体に加えた。広げた混合物
を乾燥し、タルクと混合してカプセルに充填した。
ウム及び水素化綿実油を上述した量で互いに混合し粉砕
した。それから得られた粉末状混合物を、予めアルコー
ル中に溶解したヒドロキシプロピルセルロースで粒状化
した。その後、ヒドロキシプロピルメチルセルロースと
マニトールの粉砕混合物を粒体に加えた。広げた混合物
を乾燥し、タルクと混合してカプセルに充填した。
次の組成を有する徐放性錠剤： 物 質 mg／錠剤 Ｌ−トリプトファン １８７．５０ 炭酸カルシウム ４５．８０ カルボキシメチルセルロース ４５．７０ マンニトール ２１．１０ ポリビニルピロリドン ９．２０ ヒドロキシプロピルメチルセルロース １００．８０ ベンセラジド ５３．２０ フマル酸 ２２．９０ タルク １１．９０ステアリン酸マグネシウム ２．８０ 合計 ５００．９０ アルコールとポリビニルピロリドンの一部を使用し、Ｌ
−トリプトファン、炭酸カルシウム、カルボキシメチル
セルロースおよびマニトールから粒体を調整した。その
後、ヒドロキシプロピルメチルセルロースをその粒体に
加え、混合物を一夜乾燥した。ベンセラジドとフマル酸
を混合し、残りのポリビニルピロリドンを用いてアルコ
ール中で粒状化した。両方の粒体をタルクおよびステア
リン酸マグネシウムと共に混合し、５〜８ストロング−
コップ単位（Strong−Cobbuit）の硬度を有する錠剤に
加工した。硬度１２ストロング−コップ単位は超えなか
った。
−トリプトファン、炭酸カルシウム、カルボキシメチル
セルロースおよびマニトールから粒体を調整した。その
後、ヒドロキシプロピルメチルセルロースをその粒体に
加え、混合物を一夜乾燥した。ベンセラジドとフマル酸
を混合し、残りのポリビニルピロリドンを用いてアルコ
ール中で粒状化した。両方の粒体をタルクおよびステア
リン酸マグネシウムと共に混合し、５〜８ストロング−
コップ単位（Strong−Cobbuit）の硬度を有する錠剤に
加工した。硬度１２ストロング−コップ単位は超えなか
った。
実施例２ インビボ研究 健康な被験者の血小板のセロトニンに対する挙動に対
し、実施例１の配合例を研究した。既に述べたように、
ヒトの生体内で生理学的に活性な物質はＬ−トリプトフ
ァンではなく、中枢セロトニンニューロン中にそれから
生成するセロトニンである。脳に於いてはセロトニンは
慢性痛で低下した痛み閾値を上昇される。血小板は中枢
セロトニンニューロンのモデルとして認められている。
一般に、血小板中のセロトニン含量を増加させる操作
は、中枢セロトニンニューロン中のセロトニン含量をも
増加させ、血小板５−ＨＴ含量の増加は中枢に起こる低
下した痛みに関係する。
し、実施例１の配合例を研究した。既に述べたように、
ヒトの生体内で生理学的に活性な物質はＬ−トリプトフ
ァンではなく、中枢セロトニンニューロン中にそれから
生成するセロトニンである。脳に於いてはセロトニンは
慢性痛で低下した痛み閾値を上昇される。血小板は中枢
セロトニンニューロンのモデルとして認められている。
一般に、血小板中のセロトニン含量を増加させる操作
は、中枢セロトニンニューロン中のセロトニン含量をも
増加させ、血小板５−ＨＴ含量の増加は中枢に起こる低
下した痛みに関係する。
被験者に実施例１の配合例を構成する（再計算された）
１ｇのＬ−トリプトファンと２５０mgのベンセラジド
を、毎朝一服ずつ経口投与した。薬を摂取する前および
摂取後６時間までは半時間毎に、血液サンプルを被験者
から採取し、各サンプルの血小板のセロトニ含量を分光
蛍光計で測定した。上述の試験の後、第２の試験を３週
間行った。この試験ではベンセラジドを使用せずに１g
のＬ−トリプトファンを同じ被験者に投与した。両方の
経時試験（time test）に於いては血小板のセロトニン
濃度はＬ−トリプトファンの負荷条件下で増加した。し
かし、ベンセラジドを併用した試験に於いては平均セロ
トニン含量はベンセラジドを含まない試験のそれより約
４０％多かった。また、ベンセラジドを含む試験にでは
効果は試験開始後４時間以上も認められたが、ベンセラ
ジドを含まない場合はその効果を試験開始後２時間のみ
認められただけであった。
１ｇのＬ−トリプトファンと２５０mgのベンセラジド
を、毎朝一服ずつ経口投与した。薬を摂取する前および
摂取後６時間までは半時間毎に、血液サンプルを被験者
から採取し、各サンプルの血小板のセロトニ含量を分光
蛍光計で測定した。上述の試験の後、第２の試験を３週
間行った。この試験ではベンセラジドを使用せずに１g
のＬ−トリプトファンを同じ被験者に投与した。両方の
経時試験（time test）に於いては血小板のセロトニン
濃度はＬ−トリプトファンの負荷条件下で増加した。し
かし、ベンセラジドを併用した試験に於いては平均セロ
トニン含量はベンセラジドを含まない試験のそれより約
４０％多かった。また、ベンセラジドを含む試験にでは
効果は試験開始後４時間以上も認められたが、ベンセラ
ジドを含まない場合はその効果を試験開始後２時間のみ
認められただけであった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 英国特許2113545（ＧＢ，Ａ) 英国特許2113546（ＧＢ，Ａ)
Claims (5)
- 【請求項１】Ｌ−トリプトファンとＬ−トリプトファン
の末梢分解インヒビターを含有してなり、Ｌ−トリプト
ファンと抹消分解インヒビターの比が３：１〜１０：１
であることを特徴とする徐放性配合剤の形態のヒト用鎮
痛剤。 - 【請求項２】Ｌ−トリプトファンと抹消分解インヒビタ
ーの比が３：１〜５：１である請求項１記載の鎮痛剤。 - 【請求項３】末梢デカルボキラーゼインヒビターおよび
／またはキヌレニナーゼインヒビターをＬ−トリプトフ
ァンの末梢分解インヒビターとして使用する請求項１ま
たは２記載の鎮痛剤。 - 【請求項４】末梢デカルボキラーゼインヒビターがα−
メチルドパ、m−ヒドロキシベンジルヒドラジン、Ｎ1−
Ｄ，Ｌ−セリン−Ｎ2−（２，３，４−トリヒドロキシ
ベンジル）−ヒドラジド、Ｌ−α−ヒドラジノ−３，４
−ジヒドロキシ−α−メチルヒドロケイ皮酸およびその
混合物より選択される請求項３記載の鎮痛剤。 - 【請求項５】配合剤が５〜８０重量％の親水コロイド、
または親水コロイドの混合物、６０重量％以下の固体ま
たは固体の混合物、８０重量％以下の不活性の食用医薬
補助物質を含有し、カプセルまたは錠剤の形態の配合剤
が流体動力学的に平衡しており、胃液と接触する時に１
以下の比重となって、胃液上に浮く請求項１記載の鎮痛
剤。
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|---|---|---|---|
| DE19863642668 DE3642668A1 (de) | 1986-12-13 | 1986-12-13 | Schmerzmittel fuer menschen |
| DE3642668.7 | 1986-12-13 | ||
| PCT/EP1987/000769 WO1988004170A1 (en) | 1986-12-13 | 1987-12-10 | Pain-killer |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02500746A JPH02500746A (ja) | 1990-03-15 |
| JPH0645539B2 true JPH0645539B2 (ja) | 1994-06-15 |
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|---|---|---|---|
| JP63500381A Expired - Fee Related JPH0645539B2 (ja) | 1986-12-13 | 1987-12-10 | 鎮痛剤 |
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| EP (1) | EP0344158B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0645539B2 (ja) |
| KR (1) | KR960011235B1 (ja) |
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| AU (1) | AU634149B2 (ja) |
| CA (1) | CA1320133C (ja) |
| DE (2) | DE3642668A1 (ja) |
| DK (1) | DK169120B1 (ja) |
| NO (1) | NO882724L (ja) |
| WO (1) | WO1988004170A1 (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE102004039196B4 (de) * | 2004-08-12 | 2008-07-31 | Dr.Kamprad Kg | Neue Formulierung für L-Tryptophan |
| WO2011056978A2 (en) | 2009-11-04 | 2011-05-12 | Trustees Of Boston University | S isomers of alpha-methyl hydrocinnamic acid for the treatment of blood disorders |
| DE102022103658A1 (de) | 2022-02-16 | 2023-08-17 | Joachim Kamprad | Arzneimittelzusammensetzung enthaltend L-Tryptophan (L-Try) und L-5-Hydroxytryptophan (5-HTP) sowie einen peripheren Abbauhemmer |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS57160227A (en) * | 1981-03-30 | 1982-10-02 | Fujitsu Ltd | Frequency synthesizer |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4126672A (en) * | 1976-02-04 | 1978-11-21 | Hoffmann-La Roche Inc. | Sustained release pharmaceutical capsules |
| US4140755A (en) * | 1976-02-13 | 1979-02-20 | Hoffmann-La Roche Inc. | Sustained release tablet formulations |
| US4167558A (en) * | 1976-02-13 | 1979-09-11 | Hoffmann-La Roche Inc. | Novel sustained release tablet formulations |
| DE2908127A1 (de) * | 1978-03-03 | 1979-09-06 | Merck Patent Gmbh | Verwendung von inhibitoren des abbaus von enkephalinen und endorphinen bei der bekaempfung von schmerzzustaenden sowie zur herstellung pharmazeutischer zubereitungen und arzneimittel |
| CH652025A5 (de) * | 1981-09-14 | 1985-10-31 | Hoffmann La Roche | Pharmazeutisches praeparat. |
| GB2113546A (en) * | 1982-01-22 | 1983-08-10 | Mayron International Inc | Treatment of migraine |
| GB2113545A (en) * | 1982-01-22 | 1983-08-10 | Mayron International Inc | Treatment of migraine |
| US4639465A (en) * | 1985-08-30 | 1987-01-27 | Commonwealth Medical Corporation Of America | Method and composition for relieving pain |
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1986
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1987
- 1987-12-10 WO PCT/EP1987/000769 patent/WO1988004170A1/de active IP Right Grant
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- 1987-12-10 JP JP63500381A patent/JPH0645539B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1987-12-10 EP EP88900071A patent/EP0344158B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-10 DE DE88900071T patent/DE3778165D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-10 KR KR1019880700963A patent/KR960011235B1/ko not_active IP Right Cessation
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1988
- 1988-06-21 NO NO882724A patent/NO882724L/no unknown
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-
1989
- 1989-02-02 CA CA000589972A patent/CA1320133C/en not_active Expired - Fee Related
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1992
- 1992-04-01 US US07/865,822 patent/US5216019A/en not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS57160227A (en) * | 1981-03-30 | 1982-10-02 | Fujitsu Ltd | Frequency synthesizer |
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| AU634149B2 (en) | 1993-02-18 |
| AU1042888A (en) | 1988-06-30 |
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| DK452788A (da) | 1988-08-12 |
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| JPH02500746A (ja) | 1990-03-15 |
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| DK169120B1 (da) | 1994-08-22 |
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