JPH025732B2 - - Google Patents

Description

請求の範囲 １ Ｌ−トレオニン、Ｌ−トレオニンの先駆物質
又はこれらの混合物を活性成分として含有する、
脳髄又は背髄内のグリシン量が低下することによ
り引き起こされる疾患の治療剤。 ２ 脳髄ないし背髄内のグリシン濃度を低下させ
る薬物と、Ｌ−トレオニンを含有する請求の範囲
第１項記載の治療剤。 ３ シナプスに放出されるドーパミンおよび（又
は）ノルエピネフリンを増加させるのに十分な量
でチロシン、フエニルアラニン又はこれらの混合
物を含有する請求の範囲第２項記載の治療剤。 ４ 脳セロトニン濃度を高めるのに十分な量でト
リプトフアンを含有する請求の範囲第２項記載の
治療剤。 ５ グリシンによる神経伝達を高める薬物と、脳
髄ないしは背髄内のグリシン濃度を増加させるの
に十分な量でＬ−トレオニンを含有する請求の範
囲第１項記載の治療剤。 ６ シナプスに放出されるドーパミンおよび（又
は）ノルエピネフリンを増加させるのに十分な量
でチロシン、フエニルアラニン又はこれらの混合
物を含有する請求の範囲第５項記載の治療剤。 ７ 脳セロトニン濃度を高めるのに十分な量でト
リプトフアンを含有する請求の範囲第５項記載の
治療剤。 本発明の背景 本発明は、脳髄および背髄内のグリシン濃度を
調節（増減）するための医薬品組成物に関する。 本発明前、グリシンは、哺乳動物の中枢神経系
統において、セリンからヒドロキシル基の除去に
よりインビボで形成されると考えられた。また、
グリシンは、トレオニンをアルドール分解してグ
リシンとアセトアルデヒドを生ぜしめることによ
りグリシンがインビボで産生されうることも提案
されている。メルツアー（Meltzer）等、J.Biol.
Chem.，197、第461〜474頁（1952）。この仮説を
吟味するために、ひなを用い、Ｌ−トレオニン入
りの餌を与えて、インビボでのグリシン形成に対
するＬ−トレオニンの影響を調べる実験を行つ
た。ドメロ（D′Mello）がNutr.Metabol.15、第
357〜363頁（1973）に報告しているように、Ｌ−
トレオニンは、血漿中のグリシン濃度に対し評価
しうる程の影響を何ら有さないことがわかつた。
従つて、トレオニンはグリシンへと容易には減成
せず而してグリシンの先駆物質として作動し得な
いと結論づけられた。 グリシンは、脳髄と特に背髄内の抑制神経伝達
物質であることが知られている。而して、シナプ
ス内に存在するグリシンの量を高めるための薬物
その他の治療は本発明前にない。背髄病変の如き
ノイロン内のグリシン濃度を低下させ或はストリ
キニン毒の如きグリシンとその摂受体との相互作
用を妨害する身体状態若しくは処置によつて、痙
性および反射異常亢進が引き起こされることは知
られている。また、動物が抗精神病薬物を慢性的
に摂取するとき、脳髄内のグリシン濃度が抑制さ
れるので、グリシンを媒介とした神経伝達を或る
種の（ベンゾジアゾピンの如き）鎮静剤の諸作用
に含ませうる。 脳髄および背髄内のグリシンの量を増減するた
めの手段を提供することは非常に望ましい。更
に、かかる手段にして、生物化学的に特異なしか
も抗痙性薬物（例えば、黄疽、眼振および悪心を
生じさせるメフエネシン類似物或は衰弱をもたら
すダントロレン）の不所望な副作用を示さない手
段を提供することは望ましい。このような手段
は、背痛ないし筋肉痛の如き痙性と関連づけられ
る身体状態に有用である。加えて、このような手
段は、脳髄のグリシン濃度を低下させるという不
所望な副作用を有する抗精神病薬物又は、グリシ
ンの摂受体として作動する鎮静剤とともに用いる
ことができる。 本発明の概要 本発明は、脳髄ないしは背髄内のグリシン量不
足と関連づけられる病気を治療するための医薬品
組成物を提供する。本発明は、食物の必須若しく
は不可欠アミノ酸Ｌ−トレオニンの投与によつ
て、脳髄と背髄内に、高められたグリシン濃度が
もたらされるという発見に基づく。Ｌ−トレオニ
ンは、脳髄と背髄のグリシン濃度を高めるためま
たそれによつて該脳髄ないし背髄内のグリシン不
足と関連づけられる病気を治療するために、単独
若しくは他のアミノ酸との混合で；酸、その塩又
は小ペプチドとして；薬物とともに或は薬物なし
で投与することができる。また、混合物中の別の
アミノ酸であるトリプトフアンの割合を変えるこ
とにより、別の脳髄神経伝達物質であるセロトニ
ンの合成およびシナプスのセロトニン放出を同様
に制御することができる。その上、別のアミノ酸
であるチロシンの割合を変えることによつて、ノ
イロンシナプスへの、ドーパミンおよび（又は）
ノルエピネフリンの放出を制御することができ
る。シナプス内の高められたドーパミン濃度は、
トリオシンの投与後、ドーパミン放出性ノイロン
が活性すなわちしばしば燃焼しているときだけ達
成される。また、シナプス内の高められたノルエ
ピネフリン濃度は、ノルエピネフリン放出性ノイ
ロンが活性であろうと特に活性でなかろうとそれ
にはかかわりなくチロシンを与えることによつて
達成される。シナプスへの、ドーパミンおよびノ
ルエピネフリン放出における減少は、チロシン濃
度の低い中性アミノ酸組成物の投与により脳髄内
のチロシン濃度を低めることで達成されうる。同
様に、セロトニン放出における減少も、脳髄内の
トリプトフアン濃度を低めることによつて達成さ
れうる。チロシンの代りに、フエニルアラニンを
少い用量で用いることができる。また、中性アミ
ノ酸混合物にして、トレオニンのない斯くして中
枢神経系統内のトレオニン濃度を低下させる混合
物を投与することにより、グリシンの合成を少く
することができる。 実施態様の詳細な説明 本発明に従い、Ｌ−トレオニンを単独で或は１
種若しくは２種以上の薬物と組合せて患者に投与
することにより、脳髄と背髄内のグリシン濃度が
高められる。同時に、アミノ酸混合物中に存在す
るトリプトフアンの割合を変えることによつて、
セロトニンの放出を制御することもできる。ま
た、Ｌ−トレオニン含有組成物中のチロシンおよ
び（又は）その先駆物質フエニルアラニンの割合
を変えることによつて、シナプスへの、ドーパミ
ンおよび（又は）ノルエピネフリン放出も制御す
ることができる。パーキンソン病をもつ患者の場
合のようにドーパミン放出を高めるためには、患
者の脳髄内のドーパミン放出性ノイロンが比較的
活性すわちしばしば燃えていることが必要であ
る。しかしながら、シナプスへのノルエピネフリ
ンないしセロトニンの放出は、ノルエピネフリン
放出性ノイロン又はセロトニン放出性ノイロンが
活性であろうと特に活性でなかろうとアミノ酸混
合物を用いることによつて変えることができる。
グリシンの合成および放出は、トレオニン以外の
中性アミノ酸を投与することによつて減少せしめ
られうる。なぜなら、かかる化合物は、血液−脳
髄遮断壁における取込みをトレオニンと争うこと
によつて脳髄と背髄内のトレオニン濃度を低める
からである。 用いられるアミノ酸混合物の組成は、治療しよ
うとする患者の病気の種類によつて左右される。
セロトニン、ドーパミン若しくはノルエピネフリ
ンの放出を高めずにグリシンのそれを高める必要
のあるときは、セロトニンの先駆物質、トリプト
フアン又は、ドーパミンないしノルエピネフリン
の先駆物質を含まないＬ−トレオニンが５mg／Kg
体重〜200mg／Kg体重範囲の用量で投与される。
この治療は、筋肉痙性（例えば対麻痺、多発性硬
化症又は背椎板異常症におけるそれ）、或る種の
振顫、筋肉痙攣又は、鎮静剤を必要とする或る種
の身体状態を治療する際単独で或は、薬物治療の
補佐として有用である。ノイロンシナプスに放出
されるドーパミンおよび（又は）ノルエピネフリ
ンを増加させる必要のあるとき、Ｌ−トレオニン
組成物にチロシンが、概ね約2.5〜100mg／Kg体重
の量で含まれる。或る情況では、チロシンの代替
物としてフエニルアラニンを用いることができ
る。なぜなら、このアミノ酸の多くは肝臓内でチ
ロシンに変換され、また脳髄内に取込まれるべく
血流内に放出されるからである。しかしながら、
血漿内の濃度が高いと、フエニルアラニンは脳髄
への取込みをチロシンと争い、チロシンヒドロキ
シラーゼ酵素を抑制することがあるので、該血漿
内のフエニルアラニンの濃度はチロシンの約２倍
未満とすべきである。 グリシンの放出を増加させながら脳髄のセロト
ニン濃度を維持させ或は高める必要のあるとき
は、かかる組成物にトリプトフアンを含ませるこ
ともできる。この混合物は、或る種の欝病ないし
睡眠障害を治療する際特に有用である。これらの
組成物中でトリプトフアンは一般に、約2.5〜100
mg／Kg体重の量で用いられる。 グリシンの放出を（脳髄ないし背髄におけるト
レオニンの入手性を低めることにより）減少させ
る必要のあるときは、ロイシン、イソロイシン、
バリン、チロシン、フエニルアラニン又はトリプ
トフアンの如き他の中性アミノ酸が、トレオニン
を除く合量10mg／Kg〜50mg／Kgで与えられる。こ
の処置は、弛緩性ないし無気力と関連づけられる
身体状態に有用である。 Ｌ−トレオニン、チロシン、フエニルアラニン
若しくはトリプトフアン又は他のアミノ酸は、遊
離アミノ酸、エステル、塩、天然ないし合成重合
体として或は食物の構成成分として投与されう
る。投与のルートは経口であつても或は非経口例
えば静脈内ルートであつてもよい。薬物治療の際
脳髄と背髄内のグリシン濃度を高めるために、Ｌ
−トレオニンを薬物と一緒に投与することができ
る。本発明の組成物においてＬ−トレオニンと一
緒に用いられる薬物か、脳ないし背柱内のグリシ
ン濃度を低下させる効果又は上昇させる効果のい
ずれかを有しうる。前者の場合、Ｌ−トレオニン
は、薬物によつて引起こされるグリシン不足を補
正する。後者の場合、Ｌ−トレオニンは、グリシ
ンによる神経伝達を高める薬物作用の効果を増加
させ、それによつて薬物の用量を低下させること
ができる。例えば、Ｌ−トレオニンは、精神病を
治療すべくハロペリドール又はトラジン（グリシ
ン濃度を低下）と一緒に投与し得、或は筋肉痙性
を治療すべくメフエネシン類似物又はダントロレ
ンと、或はまた精神安定を達成すべくベンゾジア
ゼピンと一緒に投与することができる。 下記の例は本発明を例示するものであつた、こ
れを限定するものではない。 例 本例は、Ｌ−トレオニンを動物に投与すること
によつて、脳髄と背髄内のグリシン濃度を高めう
ることを例示する。 体重150〜175ｇの雄のスプレイグ・ドウレイ
（Sprague−Dawley）ラツト（マサチユーセツツ
州ウイルミントン所在のチヤールス・リバー・ブ
リーテイング・ラボラトリーズ）に、水道水と調
合食に随意接近する機会を与え、また該チヤール
ス・リバーラツトを１日につき12時間光のもとに
保持した。塩水に溶かしたＬ−トレオニンを表
に記載の量でラツトに腹腔内ルートで与えた。投
与から１時間後、ラツトを殺した。脳髄と背髄を
取り出し、ドライアイス上で凍らせ、次いで均質
化した。この均質物のグリシン（GYL）含量と
トレオニン（THR）含量を、ベツクマンのアミ
ノ酸自動分析機を用いて検定した。 水溶性の低いＬ−トレオニン（ニユーヨーク州
ロングアイランド所在のグランド・アイランド・
バイオロジカルカンパニー）を稀NaOHに溶か
した。次いで、この溶液を塩酸でPH7.4に緩衝し、
塩水で既知容量にした。これは、注射に適するき
めの細かな懸濁物をもたらした。 その結果を表と表に示す。

【表】

【表】 表と表に示す如く、脳髄と背髄内のグリシ
ン濃度に対するＬ−トレオニン投与の影響は、脳
髄よりも背髄において大きい。これは、グリシン
放出性ノイロンの既知分布と両立する。