LU84891A1

LU84891A1 - Derives de l'acide 2-aminoacetique,leur preparation et utilisation ainsi que compositions pharmaceutiques contenant ces derives

Info

Publication number: LU84891A1
Application number: LU84891A
Authority: LU
Inventors: Claude Gillet; Joseph Roba; Georges Lambelin; Alexis Cordi; William Van Dorsser; Philippe Janssens De Varebeke; Robert Cavalier; Paul Niebes
Original assignee: Continental Pharma
Priority date: 1983-06-30
Filing date: 1983-06-30
Publication date: 1985-03-29
Also published as: US4562205A; IL72227A; DK323284D0; EP0130644B1; AU563134B2; AU2989684A; ZA844971B; DK323284A; DE3474912D1; EP0130644A1; IL72227A0; JPS6036412A; JPH0137373B2

Description

t* L' * La présente invention s pour objet ces dérivés ce l'acide 2-cfri ncacéti eue , ε 1 r s i eu- ces sels ce ces dérivés, - leurs procédés ce préparation, ces coepcsîtiens prarra- ceuticL.es contenant au reins un ce ces dérivés, ainsi que S " sur ritnc-ce d'utilisation.

*' Ο ΓΓΙι <6 ! 6 _ * - r R. - 2 C - ît r - Crr - C C0F.c ' I ) dans laquelle : R2 représente - un groupe alkyle linéaire ou rar.ifië Γ r r c r r- r r r.. r w/j, ^ ~ w £ > "Cf u g s -7 * ^ £ s νΊ3* 15 - un croupe alkyle linéaire ou rasrifië

Cf s C2 s ou substitué par un croupe phénvle ou p'-énoxy qui peuvent être substitués par un, deux ou plusieurs 6torr.es d’halogène tels que le fluor, le _ 20 chlore, le brome ou l’iode, par un, ceux > ou plusieurs radicaux cl kyles linéaires - - ou ramifiés Cn , Cos C- ou C, ou par un, deux ou plusieurs radicaux alkcxy linéaires ou ramifiés C^; C, ou C^.

25 R2 représente - de l’hydrogène, un groupe εΐ i:y-ls 1 i néaire ou ramifié C, , Co, C~ ou C^, ou un groupe 2-phtali dyle.

f

Une c1e s s e préférée ce produits de l'invention est constituée par des drecuits de fc-rri: le I 6cr-s 1 êcuel le : r, représente un groupe alkyle linéaire et rar.i fi é C?-C- ?>Λ représente de 1 "r y d r o c é r. e , un cr; uos air vie linéaire 5 ou ratifié C--C - ou ur, ç-'c^ce 3-pr, tha 1 i dy 1 e .

y . Une autre cl c$ss préférée ce precul ts ce 1 ’ invention t c j rr p r e h c les c e r i v é s ce t orr. u i e ± c c r s c c t e > s e r R, reorëser.te ur. creuse alkvle linéaire et r = rifié C--C,- 10 reorésente de 1 ' h vdrocèr.e » un crotte alkvle linéaire ou ratifié C--2f ou un groupe 2-phchaiicyie.

15 Γ. représente ur. groupe ε 1 κνί e , 1 i •‘le i **e ou ratifié, R, reoréser.te ce 1 ' rycrcçère , ou un presse alkvle 1i r ës i r = q ; r ^ t n m _ ^ f r r^; r ~ «“ r ' " c 3 “ Γ Γ G 1 C V "i 0

Une autre classe d'interet oarticul 1er est cor nos se ce 20 produits ce formule I cars lequelle : t.. rec-réser te un groupe alkyle, linéaire ou ratifié, C·, - C£ , ‘ubstitué par un groupe phényle ou pr.éncxy oui peuvent être substitués car un, ceux ou plusieurs atot.es d'halogène, tel 25 eue le fluor, le chlore ou le fcrete, ou par > ur., deux ou plusieurs groupes alkyles ou -λ alkoxy, linéaires ou ratifiés, C^-C^.

, . R2 représente de l'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ratifié 0^-0^.

30

Au cas où R2 représente de l'hydrogène, les dérivés de l'invention peuvent exister égal errent sous forne ce sels de métaux ou des sels d'addition avec ces bases, non toxiques ei pha rtaceu ti querrent utilisables.

£

Si ces dérivés ce 1 ' i r-ver.ti on avec P.représentant ce cl 1 1 hvdrccène sert obtenus secs f c r r e ce sel, ο π r· s u t les trsnsforrer en acide ; R, = ry dr pçàr.e} eu en d’autres sels selon des procédés classici.es.

Ses sels peuvent ê t ^ e c ér i v é s ce r r t a u >. tels eue , s a r · exerpl e le soci ur , le potassium, le 1 i thi ur·, le calcium, :i le ir-ccr.ési un:, 1 ’ al tri r.i ur , le fer ou être ces sels c'ac- . dition avec ces bases telles eue, par exemple, l'arroniec 10 ou ces arides corre 1 1 éthyl ar.i r.e , 1 1 i scpropyl ami r.e , l'étharclarine, 1 e ci éthyl er.·’ r e , la ci éthanol ar.i r.e , la tri étr.yl srr î ne c. ces acides s - i r § s basiques , re tu ^el s ou 15 Ces exerpl es ces cor: osés s ^ i i a " a 1 ' i rventi cr. sers : le l-per.tcrcyl ari r.cacétate ce rrét"yle le 2-pentanoylarincacétaae ce sodium.

1'acice 2-pnénylétharcyla~ircacétieue 2C l'acide 2 -·' 4-phényl bu ta rcy 11 arri r-oa céti que 1 1 acice 2 - η . o c t a η oy1 a r i η o a c e t i c u e le 2-( 2-r.éthyl propanoyl ar.i ne 1 acétate c’éthyle.

Les produits ce l'invention qui ccrpcrtent un ou plusieurs 25 centres d'asymétrie peuvent être utilisés soit sous forte 7 . de mélanges contenant pi. sieurs ciastl-eoi s obères quel - t les qu'en soient les proportions relatives, soit sous >- forme de diastéréoi sorères purs.

En outre, les couples d'énantiomères peuvent être présents 30 en proportions égales (relance recér.îque) ou non.

Enfin, le produit peut être utilisé sous forme ce composé optiquement pur.

c

Les produits ce 1‘invention peuvent être utilisés cens le traitc~er.·; des diverses fcrires ce 1 'épilepsie, dans le trai ternert ces cy ski r.és iss cotre le r a 1 a c i e ce Parkinson et dans le traitement ces trou:!es de la réroi re.

» E Gn r-eut encore envisager 1 1 uti 1 i s e 11 c r ce ce rca i π s p-rc-cuits ce :'ir.ert'on dans le trai te~e-.t ce trr-_cl es csy-~ ' cnicues cotre la cépressicr., ainsi eue cars le traitement - de 1 1 a nexi e c = rét-ale.

10 La présente inverti on couvre égal erent ces ccr.pcsi tiens pharmaceutiques ccrtenant, cor-e i rçr-écient actif, au moins un ccrcosê ce la formule çér érel e 1 et/ou ur sel avec ur e >. c ici:--· cra trace.ci eue . Ces c ~ : c s i c i c r s sent présentées ce fa per a c c _· v :· i r ère a c~i ri s créas car 15 veie orale, rectale ou parentérale.

Ainsi, car sxetp’e , 'es cc-r : csi ti or s p c u r 1 ’ a cri r * sv’cti cr. car voie craie ceuvent être l^cuices eu sclices ec présentées sous ferme ce cor primés« cracées, comprimés enrobés. capsules, Granulés, poudres , s i ror·s eu suspensions.

20 Les formes sèches craies comprennent les edditifs et excipients général err.ert utilisés en pharmacie galénique, des diluants inertes, des agents ce désintégration, des agents liants et des agents lubrifiants, tels eue lactose, amidon, talc, gélatine, acide stéaricue, cellulose et cérivés, 25 acide si 1 ici eue, stéarate de magnésium, pelyvi r.vl pyr-• . -olicône, phosphate de calcium, carbonate ce calcium, etc..

, · De telles préparations peuvent être effectuées de façon à prolonger la désintégration et, par conséquent, la durée 30 d'action du principe actif.

Les suspensions aqueuses, les émulsions et les solutions huileuses sont faites en présence d'agents adoucissants, comme dextrose ou glycérol , d'agents parfumants, comme la var.illine par exemple, et peuvent aussi contenir ces ί 6 agents épaississants, ces agents roui liants, des agents ce oréservation.

Les érulâions et solutions rui le use s scr t -ai tes cens une 5 huile c'cri ci ne végéta i e et a r i - a 1 e et reu, er-t ccrteni r ces agents ému"sifiarts, parfursres , c's :ers arts , acojcis-- _ sarts et anticycarts. ?cur 1 ! acri r.·- s trat i cr. car-entérale, V- on utilise corme véhicule, ce 1 ‘eei stérile, une solution aqueuse de p ο 1 y v i ny 1 pyrrol i c cr.e , ce. -1 ' „ ί 1 e c ' arac r. i c e , 10 de 1'ci este d'éthyle, etc... Ces seit tiens injectables semeuses ou huileuses neuvent ccrteni!" ces agents étais-si ssarts, roui 1 !ants , dispensants et gl* i-la rts .

15 peuvent être s c 1 i c e s ou 1 i qui ces et p "éser tées sens forme ce suppositoires, ce gels, ce sclatic'S, c ' et" u ! s *! ο n s ou p C ζ ’) i " C r ; * Λη ς

Les suoposi toi res peuvent être préparés sur base ce ratières grasses telles eue le beurre ce cacac eu ces cor-20 ooses semi-synthéti eues dérivés de tri ciyceri ces , eu sur base ce ratières hycrcselub1 es telles eue ces mélanges des polyéthvlèneglycols .

Les gels ou les formes liquides peuvent être faits sur case ce dérivés cellulosiques ou ces polymères syntr-é-25 ci eues tels eue ces dérivés d'acide polyacryli que .

... Ces compositions pharmaceutiques peu, en t égalèrent con- p tenir des cosolvants tels que l'éthanol ou le glycerol.

Les produits de l'invention peuvent être préparés par 30 divers procédés tels que, par exemple, ceux décrits et illustrés ci-après.

Dans le cas où ces procédés donnent lieu à la production de nouveaux composés intermédiaires, ces nouveaux composés, ce nême que les procédés qui servent è leur préparation, font également partie de la présente invention.

7

Sch éric J. : R -CC-Ä +H N-Y ......R.-CC-NH-V S,-CC-NH-CH.-COOR.

*- 1 ù L

π π: l :v t 5 I ! > - r - - î C . 1 ,_r........· i ! t il P _ - - efM Y !

*' VT

1 ^ » V *

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Schera 3 : i ? ~ - "* î ' u' ^ L.' ! ' w - l - W v - .Î-- ^ w . . Λ " ^ "* ' v *-" '-·' «·*· -*-·'*

·*· U

Z s. r. s 1 ξ f o r r -j " e s ci-c-ssus : 20 carboxyliqve, ur. gr ducs a Ibcxycarbonyle {-C00?„., dans lequel P. recresente un radical alkvle linéaire ou cical alkyle ou phér.yie substitué ce manière à a oui ver l'ester vis-à-vis c'une substitution nucléophile), un -.5 excuse halocrénure c 1 acide (—CO—X, cens lequel X repré sente un atone ce chlore, ce brome ou c’iode), un crCwOe £_n^vcirics / —Cû—C—CP—P , / P esentciri 1i 1s crouoe R , un arouce alfcvle C -C. ou un grours benzyle 1 \ " 14 . eu phényle| un groupe caroarnoyle ou un croups <0 K-carbonvl-imidazolvle t λ^,Λ !-v-n. J · I x·^/

- Y représente le c*-oupe -CH,. C90P.„ gu le crouoe -CK,-Z

L £ -* ‘ d.

dans lequel 2 représente un croupe al koxycarbor.yle 35 ( -CGORl ) ou ur. croupe orécurseur du creuoe -CGCR, J £ tel qu ‘ un groupe ni tri 1 e , un groupe ca rber.oyl e , une c r i d i r. e / Γ' ! /Μ I Sh i-C . ur. ümcîiî ί -C ! . un croute ΚεΙο ί Vu i \u \ ,Wir I { .W-, j . · - ‘"tri'pp r 1 r i c f - Γ η· - Y ' i. r r r - « c r- Γ ’r V C' r' "" r· c Î-r'r-r-rr-~ t i J i —· u- v- w I v v λ vw· Ui- — - _ v ^ v r V i- v w »- -//5 un croupe N-carbonyl imicazolyle . ur croupe tr i na 1 c·-éthyl e ! / '\/1 (-CXJ . un oroupe ex g icii ne ! -C X i, un grou ce rvaroxv- ' J ' . \,j j ’ ' ' 2 0 méthylène {-Ch-Ch), ur croupe 'orrryle {-CH0) qui peut être présent ou ncr scus are rtrre cOtécée tells eue, ter

Lf R, représente un racical g 1kyle 1 i r éai re C-j -C.-,. » un croûte ij r C Γ C J r S c C 8 ^ c r> \ ** 9 ·* - Z r -- ·“ C· C — C ~ OU U Γ C Γ C - U - 2 “ ^ - 1 !" 0 c «r" ·-

V W

propyls-I (-CH2-CrCH-CH„).

P

ri 20 Y deut étalement l'epréseπter le croupe -CH cens

V

£2 leouel E, et B„ oeuvent être écsux ou différents entre le eux et représentent une -fonction choisie parmi la série 25 suivante : nitrile, carboxylique, csrtaroyle ou alkcxy-carbonyie (-CCOR^).

- " Dans ces groupes et fonctions ci-dessus R^, P.^, E, et X

possèdent les valeurs cernées précédemment.

30 - V.1 représente un atome gu un groupe aisément substituable comme par exemple, un halogène, tel que le chlore, le brome ou l'iode, un croupe 0-mésyle ou 0-tosyle, un sulfate -O-SQ^OR^, ou un groupe hydrc-xyle.

/ t c - M représente de 1 1 hydrogène ou un métal , tel eue le lithium, le sedum ou le potes si ur, ou raçrési ur.

- 0 représente un c-rc-ure précurseur eu trotte : -CÛC ?.„ 1 tel cu’un groupe r.i tri 1s , o r i h a 1 or étr yl e ( -CX- , avec ·.> £ V *-* .c ·“ v- c. q fi. r - r — r ·· r ;; v -v ·~ ~ -n r» r *> Γ ν' ^ * z. - >- *- --- c. r· π ·-’ ·{ <*s ~ e ^ Λ -- - ^ w C i t v l w w. · w wim v Uj . w v·-- wU >*.

I /s?-= \ - ou ur c'-cuee cithi oaceta;e î -Cr j ca~s . ecue i F- I \ c \ Sr.5 1 10 possède la valeur d'un radi cal alkyle C,-C, ou cars lequel les ceux grc unes R- sent correctes er-tr 1 eux ce façon à ~ : r r e v~ ur ci tr i c = cétal e c/cl i c-e.

1: 3, les valeurs ce ces cer-: -groupes ? . r.e c:uve:; pus r.écessarre- ir.er.t être identiques.

Suivant la nstu-e ces ç rentes V ou 1 et les c : r c · t *1 c r s réactionnelles utilisées, les procécés i nei eues cars les schémas 1, 2 et 3 peuvent conduire ci recte~ = r,t eux p-0-20 du î ts de l'invention ce formule I, si le croupe Y car. s le formule ÎY corresponc au groupe -Ch,--CSC?0 , ou, ils peuvent y conduire via le produit intsrmédiaire IV.

Dans ce dernier cas, le conversion eu groupe Y ce 1 * i n-tencedi ai re î V en ur, croupe -CH„-CGCFU est réalisée car

LL

25 ces réactions diverses, très classiques, qui sont T choisies en fonction ce la nature de Y, telles eue par exemple une solvolyse, une hydrolyse suivie d'une cécar-; * boxylation, une oxydation, une estérification ou une transestérification, et qui sont décrites ce façon 30 succinte ci-après.

a) La conversion c'e Y, représentant un groupe -CK?-£ dans lequel I signifie un groupe ni tri le, carbarrcyle, amidine, imicate. al koxyca rbon/1 e , tri hal crétr.yl e ou exezoline en ur croupe cartcxyméthy1e : 10

Cette conversion se feit généralement er présence d'une base ou d'un acide comme catalyseur.

Si la réaction est eff-ctuSe cars cas conditions basiques, on uti 1 i sera ure s c u t i c r a tueuse ou r.ycrc-5 alcoolique c 1 u r ryc^c^yce eu d 1 ur. ca-'tor.ate c'en r§tal alcalin.

s - Ci la réaction est faite s c ·- s catalyse acice, 1 on utilise'= un milieu aqueux ou r.ydroal ccol ioue en présence d'un catalyseur ccm~s un rycraci ce r a!oçënë 10 · tel que 1 'acide ch! crhydri eue ou t «Omhycrieue, ou un oxacide tel eue 1 ' acide sulfuricue, eu un acide organique tel eue, par exemple, 1'acice p-tc! uèr.esul f onî eue . Ces réêct* cr.s re u v e r t s c c ë r r „ e> c: r s ~ r t a ir· s c ac à la t s r c § r a t u r e a * c i a r t e m a ~ s c ar s "a s " o a r t ces cas 15 elles sent faites à la tertérctu-'s ce •'-ef 1 u> du milieu r é a c t i c r. r e 1 .

r i b) La conversion ce Y, représentant un croûte -CH » '''c u» Γ r\ en un groupe carbcxyméthyle est faite par hydrolyse en milieu basique ou acide dans des conditions identiques è celles décrites précédemment, suivie d'une période de c h s u f f e g e en milieu acide afin de c § c a r b c-25 xyler l'c-ciacide irternéciaire obtenu.

- _ Cette conversion est illustrée cars le schéma suivant : Λ /-h

R,-CO-KH-CK--► R.-CO-NK-CH —R,-CQ-î;H-CHo-C00H

X N. **· ^ C- p Cr)r\~ SO 2 ù R1 , et B2 ont les significaticr données précédemment.

1 ]_ c) La conversion ce Y. représentent un creuse -CH--Ξ .ans lequel 1 est nr, groupe ni tri le, carbanoyle, ami ci ne ou i ri ce te en un groupe alfxycarécrylréthyl e ! Λ JJ ^ r, Ç\ r·. p \ w ’v V w T·- ey ) *

L L

Cette corversion se feit c 1 a $ s i c u e ~ ~ r t en c : p o s a r é < . 1 ' i r. terrée ici rs IV 1 ur altoc' ce "foule R-G H cens - 5 f laquelle P.^ représente un groupe alkyle 1i né ai re eu ratifié C,-C, en présence d'un catalyseur acide.

-- 1 *T

10 Différents types ce catalyseurs peuvent être utilisés tels que ces hydracices halogenes comme l'acice chlcrhycriCue ou nromtverique, ces oxacides comme 1 'acide s u 1 * u r i c „ s , des a ci ces oi': = r i eues cor te 15 cesses c'icns forcèrent acides. La réaction est ef

fectuée seit en utilisant ur excès d'alcool F -C H

tel qu'un hydrocarbure ou un hydrocarbure chloré et elle se déroui e a une ter oérs tare comprise entre la 20 température ambiante et celle ce reflux du milieu réactionnel. La conversion ce 1 'ir.ic'ate ooter.u comme produit intermédiaire au départ d'un nitrile ou amidine en un composé de formule I avec R? représentant un groupe alkyle C-j-C^, est effectuée par 25 hydrolyse en milieu acide.

d) La conversion de Y, représentant un croupe -Cr.^-Z

v . dans lequel 1 signifie un grouper-al c-cénure c'acide, anhydride ou K-carbor.ylîmidazclyle en un groupe 30 carboxymëthyle ou alkoxycarbonylnéthyle .

Cette transformation se déroule aisément en opposant l'intermédiaire IV à c’e l'eau pour former le groupe carboxymëthyl e (faction d’hydrolyse) ou à un alcool R-GH, dans lecuel R- représente un croupe alkyle

ii ' L

, / / l ! - 12 linéaire ou ramifié C, -C^ , cour former le g r ou De al ko xv c a >' bcrylr.lt hy le ( réacti cr. c ' al coc 1 y se).

Ces réactions se font en présence C'en excès c'eau ou c ‘ ai cocl eu avec une quantité stcsc'·- 1er étri que , ·£· ce ces réactifs en présence c ' u r. s c 1 v c n t i r~r;s et se céroulert c ‘ nabi tuce c une température ccrc r-i se - " entre 0:C e; la csmpërature ce reflux ce milieu réac- tior,rel. L'alccclyse est feite avantageuse:art an » présence c 1 u r. catalyseur tel qu'un acide ou une 10 base organique ou 1 r.orçanieue .

e) La conversion c a v t r e s groupes préou-se-rs en un P v» Λ : ; ^ ^ ~ \ y-- C. ** 11 y ** C. ~ t v 1 p t ^ 1 λ ·1· 15 Cette ccrvsrsi or concerne spéoi al e-f.t 1 es i r.terré- di ai res IV car. s 1 e s c u e 1 s V est égala a -CH„-= et = -CC-CH-; -Ch^-CHCH-CH, ; -CH.-CQ-CF ; -C-=:r>r.- et -CHOH-CHOH-R, cars lesouels Rc possède les valeurs 20 définies rrécëdem.Tsnt. Elle est réalisée cl as s i eueren1 par le biais c'un noir-bre important c ’ agents d ' oxycati or. et suivant une grande diversité ce procédés bien connus.

L'oxydation se déroule via plusieurs produits inter-2 5 irédi ai res oui peuvent ê 1 ' e isolés cars certairs cas.

Parmi les agents d'oxyostion utilisés normalement on peut citer, à titre d'exemple, le bichromate c'un 7 ’ métal alcalin en milieu aqueux acide, le permanganate d'un métal alcalin en milieu aqueux alcalin ou car.s 30 un solvant organique tel que l'acétone, les halogènes tels que le chlore, le brome et l'iode en milieu aqueux ou alcalin, l'acide nitrique en milieu aqueux, l'acide périodique, des sels de métaux tels que le cuivre II et l'argent en milieu alcalin ou ammoniacal, le têtraacétste ce plomb et / I ' ci η é ver. tue Ti emsnt en présence es catalyseurs tels eue ces sels ce rétsux corme le fer. le nickel ou le co- -"*· z ' c. T * ci c ^ - / r \'- λ v ·* c. c 1 - r c, "* ^ 2 "" * r *-·#» I W V W > V i *w / - V w te te^f C i H· C ^ t . ^ · r

sJ

L'oxydation se fait selon 1e rat .“a ce l'acer. t c'cxy-. dation, dans ce l'esu ou cars un servent c ^ r = r. i ·:·„ s - inerte à une température compri ss entre 1e tsroé^s- ture ambiante et la température ce reflux eu milieu 10 réactiornel.

II va ce soi que le choix de l’ecert d'oxydation et ces conditions réactionnel 1 es se fera en fonction C " " c Π c t- ü ^ 3 CL C ** C :J £· 3 Z ^ C U Γ “ 6 L ** Y 6 t C 6 f 3 £ C r c ~ ά Ί Γ T, 6 **- i ΐ Γ £ c C C 6 ' : Y C- Γ C £ Ί O C â ““ i C 3 Ct ' : C § S 6 Γ L £ . C C c. £ £ i c L C i é C t i t .

·+ ' [_ P. r* r r. v £ ^ S 1 D Γ CL C ^ ^ L ^ '1' Γ »- “ r c- q 0 r, £ 5 Γ ** : Π C r O L C- C

esrbcxymétny 1 e eu méthylca rboxylete en un groupe al koxycarbor.y 1 méthyl e {-CHc-C00R9}.

20

Cette conversion peut s’effectuer suivant plusieurs procédés très classiques, coït,me par exemple : - par alkylation, suivant le schéma ci-dessous : o r., - u L-»r.-1, r _ - u U jn t λ k _—’*—>· n- -vU-,ih-oh,-^ o _ r. -

i C Cl LL

*. IX X

R, , R2 et V. possèdent les valeurs définies précé-30 demment exception faite peur cui ne représente pas de 11 hydrogène .

L'alkylation du groupe carbc-xyméthyle ou de son anion se fait normalement dans un solvant organique inerte tel ou'un hydrocarbure, un hydrocarbure / ; 14 chloré , un éther, 1 ' acétcnitri le ou le N ,N-cirëthyl -

f C r ~ £ Γ" i r £ £ P p ►' ,0 C c r r Cl Γ 1 ^ r. - p ~ ς G : -î p " ' p r . .* ; p - r IJ G

eu ce préférence ure case c^garicoe tel'e eue le pyricir.e ou 1 a tri éthyl ar.i ne . La tercénecurs "éac-’ 5 ticrr.elle est souvent choisie s - ter i su •"e I 1 a teroé- g - ^ r ^ c . ,oi..e.

- car estérification, suivant ’ e sclrs ci-cessous Ί π “·: g C * ' · . < Γ' i r-, . _ _____ " ~ . V , P . ^ r. p p 1 ^ î*» * C» ^ " t 1 i · — O l - e~ V V J I i **” f*·, «* w · : * ~ ~r *** . . m w w* « î « -- W» » - ^ u- w w' · Λ i o i z 2 * '/.

¥- — r· r f ' u. * ?_ λ /· λ _ - Λ- “ Γ- r t, r- p_; r- ^ r* — r··

XI

23 Dans les ceux sctétas ci -cesses, R- , F... et F., ont les valeurs corvées crececenoir.ent c I *e> cettior. ce P„. oui a ne représente pas ce I ' h y d r o g è r. e .

Ces réacti c-r. s classiques se "ont en général en enauffant à reflux I 'ecice IX ou i 'ester XI en présence ce 25 I ‘alcool F...CH.

C, * Afin d'obtenir ce bons renoerents or. utilisera nerra- lement un catalyseur acide tel que l'acide sulfurique ou p . toi „ènesul f onî que ou une résine écr.a ne eu se c'ions fortement acide, et avantageusement l'eau ou 1'alcool 30 R-CH formé lors de la réaction est éliminé du milieu réactionnel, par exemple par di stî 11 ati cr., par distillation azéotropique 1 l'aide d'un solvant approprié ou par réaction avec un agent ch i tri eue tel que l'acide sulfurique, 11 hemipentoxyde de phosphore ou le 1,1'-c a r fcc r.y 1 d i i m i d a z ο 1 e .

/ *ΐ “

Pour toutes les transformât! c-r.s du croupe Y indi eûtes ci-dessus, les conditicns réacti or.nel les scrt 'onction de le nature et de le réactivité eu occupe Y et du cate-’yseur utilisé et ces conditicns s c r· t cr. oisies ce façon 5 t ce C;., e le occupe c a ^ b c x a r i ς c ~ é t r v I e présent cars le mc'écule demeure intact.

— » ^ L e p Γ 6 Γ i 6 Γ procédé 30 0 ^ é D z z "t î C Γ. C 6 C é Γ 1 V é Ξ G 6 1 È "î Γ V 6 r* t *t Ο Π « illustré per le scher.» 1, consiste en la t r £ π s fer ration 10 d’une amine ce formule III su moyen d'un réactif II en un dérivé de fcrrrule générale I.

- T T T T ·*· ' T

Les valeurs ce FM , F... A et Y crt été céfir.îes précéder.- i ù ment.

20 r -co-λ peut également représenter un céténe ce formule XII

F - R-, - \ C = C = 0 de façon S ce eue le crouoe C - - Έ 8 25

V T T

v /.li ^ . obtenu après réaction de XII avec l'errine III soit iden tique au groupe R ^.

L'acylation de l'amine III par le réactif II s'effectue par des réactions très classiques cont quelques unes sent décrites de façon succincte ci-après.

30 16 a} Au cas où dans le réactif II. cù-A représente me fonction telle qu ' ur halogénure c'ecice, un arr-ycride, ur. aride, un al koxyca r: onyl e eu ur. g reute N-ca · : :-y! i ~ i c ; zcl yl e , ou si le réactif II est un cétène, l'a:.. leticr. se fait *» C r r r p g ^ 5 1 r r /*- r-' —-*· -η. r· 4* 1 f r é ; o ·* * ^ TT - "* 1 ^ ttt «. *·.

th -i Z l » Z . CL i w ? J v, _* d L, -P C i. c 1 b Γ t C t w i . - - C ; C. > , — - * * bis . * présence c'eu reins ceux écd valerts c ' a ri r s III eu « en présence d’au reins ur écui valent c'arir.e III et - c'une base qui peut être crcanims telle eue car exemple, la triétnylami ne ou la pyricire, eu qui peut 10 être inorganique telle que per exemple, un carbcrats ou ur. bicarte rate c ‘ur. r§tal alcalin ou al cal i rc-terreux .

D c Γ ^ "l £ Z c * r L 1 P ~ y r- b z* ~ *| ' A jT * r S T " τ Γ 0 3 r ^ r "t β U Γ C ^ - Z 'z 2 z r Z Λ v Γ· é ^ Γ \" 1 Γ Z LT c ^ Cû Z. ? Z i C ~ Ce r C C “ le ur. excès c 1 a g e n t c!acylation II et ce case.

_ ‘anrydr· ce i ntemédi ai re ce ferru' e IV ·’ V = -CH--CC -C- ir.ule I par hydrolyse ou alcoolyse ccr~e décrit précédé r. "er. t O n- c) Si cars le réactif F -CO-A, -CC-A représente le croupe cerrc-xylîcue, l’acylation de 1 * a ni ne III se fa-'t d'Habitude en présence c'ur. agent de déshydratai"!cr., tel que le Po0-, ou en présence c'ur. agent ce couplage tel que, 25 par exemple, le ci cycl ohexyl carboci ides , le 1,1'- carbonyl ci idcazol e , le tétrachlorure de si 11 dur eu ces phosphines.

^ - Le phosgène constitue un autre agent de couplage qui peut être introduit dans une solution ces deux réec-30 tifs II et III, ou être opposé c'ebord à un ces deux, et l'intermédiaire formé est ensuite opposé au deuxième réactif.

— /

La réaction préeladle du pncscsne avec une cri ne iîl et la tra ns forma ti c-r. consécutive de 1 ' 1 s cc y a π a te în- terrécî ai re en ur, crocuit ce formule : Y est illustrée car le schéma suivant : - p -ne-: . > ^ r\ «j ^ w * - C w ~ * 2 1 2 Λ ‘ ’ - v^ v- r..

R. et Y ont les significations denrées précédemment 10 et CO-A représente le groupe carboxyliçue.

Ces réactions d'acylaticr s: effectuer t dans ces sel \ ar.ts inertes, te’s eue par => e~c 1 s . un rydrccarburs a rebâti eue .

3 ] 1 C r s 1 1 C J i CU c " Z r- E 1 C ^ r ►*· " r ^ c Γ. :J »w« P — * r. c. p c. ^ c. ' *j c. τ 15 se déroulent normalement a u -e terr-érature comprise ent^e 0CC et la ter Dénature ce "e*'u> et r.i 1 i eu »'éecticr^el .

Un deuxième procédé de su nthèse se caractérise par la transf orrr-ati on d 1 ure a r.i ce ce formule Y au moyen d'un 20 réactif de formule VI en ur produit de formule générale I. Le schéma ci-après illustre ce procédé : D r Γ » Li . Γ V Ό r * » L‘ v r> Λ Λ * {_- p 'J p Λ r K n - vu-nn0«f W - i « ·- - r, - m - -uu-hh-t π 0 - U l· u r. 0

Il i I Ù L

Y YI IV ï 2t „ R - . P.,. , W et Y c r, t les s i c r. i f i c a t i οr, s denrées précéder- i ' ù * ment.

L’alkylation de l'aride V se fait classiquement dans un 30 solvant inerte tel qu'un hydrocarbure aromatique ou aliphatique, sous l'action d'une base forte comme par exemple un ami dure, un alkoxyce ou un hvdrure d'un métal alcalin. La réaction est effectuée sous une atmosphère inerte et de préférence a la température de ref1ux du milieu r é a οι i ο η π e 1 .

iS

Selon un trci si ême procédé, 'es dérivés ce l'invention sent synthétisés par transformation d'uns a"ice VII suivant le schéma ci-après : £ pr » - Λ ifi , m r JC r 1 ' _ f ** r' r » ' m /* jj Γ- Λ Γ *"*.

5 “i "'^”‘'""'"‘2 ^ ' ’l*"i

'/TT W - T -r Ψ T

» i i » * . i î V i P. 2 » ^2 » *'’ ” » e - 5 possèdent les valeurs spécifiées pr é -10 céceûcert.

u£ t-ansf;rvaticr. ce l'arice VII peut être réalisée suivant la rat., r = : e W et :e I. C e - : a · '· s s ce ces ~ é a ’r c- c e s sont 15 "éSutées ci-après à titre c ‘e^erple.

a ) tuant I représente an croate r i t ·* - ' e eu tri nsi ccéthyl e , 'a réacti cr. peut se x a ir e ;ars ci-^'é-'fts s c I v a r t s t s i s que par exerp ί e i ’ e s u , un ε ΐ coc i iη τ sr i e u r , 1 s cir étnyl f orratr.i ce ou cars ces ré'arres de solvants, 20 r i s c i D1 e s ou ncr..

Dar s plusieurs cas, il est avantageux ce travailler en présence d’une base organique eu c ' u r catalyseur de transfert de phase et à une température proche de 25 celle de reflux du milieu réactionnel.

b) quand W représente un croupe aisément substituable,

- ' exception faite pour le groupe hyerex.. le, et Q

représente un groupe cithioacéta1e ou cithioacétale 30 cyclique, la réaction se produit dans des conditions anhydres à basse température, ce ^référence aux environs de -20CC, dans un solvant inerte tel que l'éther ci éthylique ou le tétrahydrefuranne.

t 1 ο

Le produit i nterrr.éci ai re IV est cl ers obtenu per dépro-tection du groupe forryle par ces méthodes bien connues telle que l'hydrolyse en milieu acide ou par a : c i ο n ces sels r s r c ü r i eues.

11 va de sei eue pour le réali s a tien, ces ti'arsic»"atior.s décrites dans les trois procédés ci- c esses, 1 a r a t v. s ces réactifs et les cor.ditiors réactionnel les sent choisies ce manière è ce qu’elles soient compati bles avec la nature IC du groupe Y et/ou le groupe cartcxamice (R,-CC-NK-) déjà présent dans la molécule ce départ.

Si ces transformations se céroul er.t via le produip i rter-réci ai re IV, celui-ci est converti er un c é r ~ v § ce I ’ i r. -»entier ce "C"'i.Ie céné^a'e I ccce cécri t précédé:— = r t.

A oit^e illustratif, non 1 i r i t a : i ‘. ci-après Quel eues exemples céoaillés ce préparaci cr. ces p *·ορο.' ts ce I ’ i π » e r p i c r sont donnés.

20 Exemple ! .

Synthèse d£ 1’sci_ce 2^-£erta^r.oyUr·ipg a c § t i çus^ ρμ _/ru \ _rnr] + u r_ru‘ _γπορ p μ _ / p μ \ _ΓΓ.„*·,μ_ρμ .rry 3 ' C‘s ce w'2u ^

1. taCH

2. K31 CZi A 0°C,10 g (0,133 mole) ce glycine sont dissous dans 33,3 ml de NaOH 411. Puis sous forte agitation 16 g (C,133 rr-cle} de chlorure de pentanoyle sont ajoutés en même temps eue 33,3 ml de NaOH AN 30 (0,133 mole). La solution est agitée jusqu'à disparition de l'odeur du chlorure d'acide, puis acidifiée à 0‘C-par HCl concentré et ensuite extraite à l'acétate d'éthyle. Après séchage de la solution organique, le solvant est évaporé sous vide et le solide 20

résiduel est recri stal1i sé cens le toluène. On obtient ainsi le produit césiré. r ; clwC

Analyse élérertaire : C h .% £ " i — r- in f e- r\ r* <- — r>

- v C ! w ü i ’t Γ î. .Cl C j t v C· * C :J

w f v w V w k t- <t **t V V ; kl' w

ZxerDle Ξ.

£y^tnè_se ^ce_ ^-te_nta_n£y2c!ti n_ca_c£ta_te ce seci^ur.

in u r< x U Γΐ.~υ cl r*M \ - î_ ï t_t f Γ\ * - ______ p: f r- -j « /-«λ »- · λ<· p ' · -

^Ι.λ" 1 “f" t . «» 1 v ” V £ . k'v'v^k ar'*'" w. — ! ν,,Λ .»'‘‘νν"'1ΐ·" w Γ*.“ w V w ' G

Ô L -1 _ J ü ·! l.

15 ml N £ C K A b-Seus fcrte sei ta ci er, 1t ç '1,155 rcl ε ’ :ε chlorure de tertancyle sert ajoutés er rêre tares eue w .. 5 v g . * . i . i_ g r : C £ i g cC i j „ ; C u g C . S .- c “ ri tien ce 1'odeur du chlorure c 'acide, cuis évaporée a sec et le sol les résiduel est extrait par ce 1 ' i s c -20 c r o d a η ο 1 bouillant.

_e premier jet de la cristallisation consiste en le sel sodique ce 1 'acice pentanoïque. Les jets suivants, obtenus car refroidissement de la solution i sopropa noli que , contiennent le d r o d u i t désiré qui est purifié par cristal -25 lisatior. dans l'éthanol.

Analyse élémentaire : C H N

' % c a 1c u1é 4 6,40 6 ,57 7 ,75

% trouvé 46,00 6.65 7 ,5S

! 21

Exemple 3.

S ynthèse du 2-nar.tî πcy Iari noacéiete ·:* rf tftyl ç. d ç (0,0-0 r c , ε ; ce c r. 1 c r r » trace ce 2 - a r i r c 5 c 4 c a c e c s méthyle et II rl ' C , C 8 G r.c 1 e ; ce tri étr.ylsr.i r-e sort agités perce rt üre reit c teirpé^e te "e ar:ic-ts cars 5 10 0 r 1 c* c π I c "cf r r r a L 1 i r c ο I e 11 - * r r r e p ï t ^ I i r ^ par filtration, le filtrat est r&frcici ê C:C et cr y, y ajoute lentement à Cc C 4 ,8 rl (0 ,C-4C rôle) ce cr.I crurç de pentancyle. A la fin ce l'addition, or laisse venir le relance à température ambiante et on le verse dans 10 500 rl c‘ 'étr.er. Le sel i ce cui se fc-rre est fi I tré .

la press éthérée est lavée à l'eau, sec née sur KçSC,, L. 6 Γ r C C a î l δ t ” t r C U £ ς >λ b· ^ j c r " * t c. r ~ γ* c. 1 r ^ c, ~ * 1 v 2 c 1 C J r 9 w r “ £ " "I O r< C £ c . I! w c ~ i · t: f r c r 1 ^ r 1 1 C « 1 C £ 1 r;cc ' G*"-= .

Analyse élêrertaire : C H f, ' r;;-!.lc = c / 7 ? 7 r r r· c /- V» W~ * V- t '· wwjii- W J ' W W*V-- C J- r , , , , £ £ ^ £ C C 7 G C ^ vivw.’yw WJ-.· ^ s ' -1 w.5w^

Les produits ce l'invention ont été souris à une série ce tests biochimiques et pharmacologiques'qui ont cércntré leur activité anticonvulsivante et leur faible toxicité.

- ^ 25 La méthodologie ainsi eue les résultats obtenus sont résumés ci-après.

v L’activité anticonvulsi varie a été examinée dans le test des convulsions induites par la bicuculline.

Les produits de l'invention sont administrés par voie 30 orale à la dose de 10 m ç/K g à 20 souris (CDI, Charles River) .

Après 3 heures, la bicuculline est administrée à la dose de 0,7 ir.g/Kg par voie intraveineuse. Le nombre d! anirsux

L· S

qui présentent 1 'extension torique est note. Les résul-tats sent calculés er, Dcurcertsce ce c rotecti on ce 1 ! ex-ter si or. torique.

Dans ce test, plusieurs procuits pr sentent une protection 5 égale ou supérieure au val croate ce s o c i u ^ utilisé c c ~ ~ e précuit ge **é‘é,”er.:=. tels :,= é ce o *-c· te c t ior - l'acice 2-per.tancyl ami noacéti eue 55 - le G-pentarcylamiroacétate de sodium £5

10 - le 2-pentancylami ncacétate c'e r.éthy]e 4C

- valproate de s oc i ut. -0 D'3 L X 3 Cr'3 3 C‘ ~ ς C * * "* r v c r ' 3.1 Λ· Γ « £ ~ ·* n *j ^ p - -g ur c ·*· r- ^c ne " £ ] « j é ζ ί n *r ». c ·{ c. - S»A ς r '· ç * c r z r ç *! e. * £. ^ 5 i r, ·? λ \ -, ** i - "J *] · r c u. 1 CO u- L ί W k i w Ü w w w,' lu 1 . J -U, V'WWÎ' L- O- les sulvertes : pour le 2-per.tanoyl ami noacetete ce sodium : 5,4 irg/Kç pour l'acice L - p e r, t a n c y 1 a m i r, c a c § t i c u e : 1G rr c./ K g 20 p o u r le v a 1 p r ca t e ce s o d i ut, : 3 0 r c / K c

Dans un test équivalent, où l'ecent corvulsivant a été le pentviènetétrazo1e. les deux produits ci-dessus ont éçale-ir.ent donné une r e i 11 e u r e protection vis-à-vis de l'extension 25 tonicue que le valproate de sodium.

< La toxicité ces composes ce 1'invention a été examinée selon y la méthode de Litchfieid et Wilcoxon (J. Pharnacol . Exp.

Trier., 9_6_, 95 , 1949} et l'effet sur le comportement a été étudié en utilisant une méthode dérivée de celle de S.

30 Irvin (Gordon Res. Conf. on Médicinal Chem., 1933, 1959).

Les composés, suspendus dans un mucilage a 1 % de çon.me adragante, ont été administrés à des souris par voie orale et ils se sont montrés peu toxiques. Par exemple pour le / 2-pentanoyla,τιnoacétate de méthyle , la LD-q est supérieure g ! g/Kg, et pour le 2-pentanoylamincacétate de sodium, la LD-n est sucé rieurs à 3 g/Kg.

Aucun ces produits testés n ' a ir^it un cor; porter srt Ξ anormal chez le souris.

Les substances ce 1 ! i r.ver.ti cr or t la prccriécé d’inricer les convulsions induites car la ci eu cul 11 ns chez la souris, indiquant qu’ils ont une activité su*' le système nerveux 10 central .

Il en résulte que ces produits sort indiqués pour le trai -terrent ce l’épilepsie et ces cyskirésîes corcr.e la maladie ce Parkinson.

Ξ r, 3 u 3 " 3 5 3 3 S D f' 3 3 u 3 S I ,w é 5 r 3 3 3 ü Γ i Γ 3 c T 6 3 3 C u Γ " £ 3 ^ g î " 15 33rer3 3 s s trouDl es 3 î c r. 1 ς s s ; c:es 3 r 51 e s ce le rëreire et pour le trai terrsr.t ce 1 1 arexi e céréO'-a'e.

Four 1 1 adnri ni s trati cr ces nouveaux composés de 1 ' i nver.ti en , la dose journalière sera ce 13 rrç à 2 c, la dose unitaire 20 sera de 10 mg t 502 ng. Ecart donné le "cible toxicité des produits ce i ' i r.ver.ti en, les doses indiquées peuvent être augmentées sans danger.

A titre d’exemple non limitatif, quelques formulations 25 galéniques sont données ci-apres dans lesquelles la substance active est indiquée par la lettre A. Ce produit actif peut être choisi parmi les composés suivants : 1 'acide 2-pentanoylaminoacëtîque le 2-pentanoylamiPoacétate de socium 30 le 2-pentanoylamincacétate ce rétnyle 1 ‘acide 2 - p h é ny 1 é t h a n oy 1 arr inoacétique 1 'acide 2-(4-phényi butanoyl}ami noacétique 1 ‘acide 2-n.octsney1 amincecétique le 2-( 2 - rr: é t hy 1 prcoanoyl arir -o Jacétate d’éthyle h

Comprisés.

A 3OC r-g ciricon Sta-Rx 1:00 180 r.c phosphate calcique 100 r:.ç : aércsil 5 rg stéarate ce magnésium 15 r:

'" A IC

N - . » , - ..

anccn ce rsi s cUw :c 10 lactose 78 rç aércsil E rç taie : r ç s : e a r a c e c e r a çr e s i u r l r c lactose 11C r g aricor ce cals 10 '7 gélatine Ere stéarate de magnésium 12 r g 2 0 A 200 rg polyvi nyi pyrreli cône IC rg amidon de maïs IGG me C u t i na H R 10 fc 2 5

Injectable 1.K. ou I.V.

A 100 rç chloruresodique 20 rg acétate socîque 6 rg 30 eau distillée pour injectable ad 5 rl

Injectable I.M.

A 200 me benzeate de benzyle 1 rg huile pour injection ad 5 r. 1 2 5

Sirop.

A 5 c acice citrique 0.5c :Mr = S£jjt ... V.· - 5 s a c c c a ^ e s e 7 C g ~ r ~ C * n

Cto··«- v » - ^ eâUcd ICC ci =;

Sc 1 uci c i-.

10 A 2 g s o r b i t c 1 E 0 ç c]v zê r i r £ 20 c ... /»- « *· ^ n ·* ' C- *cl r 1 *ν· r ç ^ ~ i c s s u c t; c " r è r c i i ί s s 2 c i sj ^ r . 1 L* P " C £ t0 î r £ h lîP ·, g butylhydroxycnisol IC rç ç 1 y c é r i c e s s e m i - s y n t n é t i cyj e s e c 3 g

Claims

26 REVENDICATIONS.
1. Dérivé c 'acide 2-anino= cé-':iqus rép'-r.ôH.r.- à la forme le générale I : Γ T L _ ^ NJ ' Z ·+ · Cens 1 ccuss : R, représente - or ç *-c -r-e a 1 r y 1 e 1 i - ~ a i *' s ou rar fi é Γ Γ Γ r ;* " r λ r ,. p w c· ’ v ; ’ ^ ’ - - s ~ s - ~ ; w c ? u r ^u >- : pi · - un croups alkyle 11 ·· I a I *' ·:- ou - a r. i f i é C, , C „, C _ ou C. suestitué c s r un i a5 o a C ^ C C Γ £ Γ h ·§ Γ. Y le O U Z - § Γ c X V O u i r Q C V e Π t C ~ C. c ' “· ζ ·“ T * . CC ·“ Ä V* W-W- w e '·/ U· W > «· V. « e v. u > · ’ r r t 11 v /* - ** p - c ' t' o ~ c r - ' λ — w'C.C *· w » ~ WW.C C v-w · ‘NT ~ ~ ~ 5 ^ . 1 „ — 2 r ' - ' ^ ^ r- - - ^ ^ — ** <* r r w3} -'A- - un. ceux ou c:ss~e..rs v- a c i c a u x a 1 -kcxy lirésides eu rari fiés C. . C„, r- r· - *3 » V / · w-· ^ représente - ce l'hvcrocèr.e c ~ - un groupe a 1 k y 1 e i r.f éri eu»· » linéaire ou r c r. i f i é C, , C „ , C - eu C, ici A x- - ο r, c r o u p e u - p n t η ε i i c j'i e ainsi que les sels ce ces dérivés, ferrés svec ces ’ rétaux ou des bases non toxiques et pr erraceuti cuer.ent utilisables.
2. Dérivé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que, dans la formule généra'a I, R. représente un groupe altvle linéaire ou ramifié C «-C c. i w (- «-> I / 2 7
2. Dérivés ε u i , a η t la r s v e r a i c a 11 ο n ! , c a r a c t é r i s e s en ce eue, cars la forru le générale I, R. rt-réser :e un c - ο une cl >-y! e 1 i réel re ou •'c.-.i fi é C--C, - . j. "" C I L' V. j ré taux alcalins, reis que 1s sonium ou le joua s sium. 5. dérivé suivant la revendication 1, en ce eue cens la formule I, i ~ r c ainsi que les sels ce ces dérivés fermés s"ec ces
6. Dérivé suivent la revend·! côtier. 1, ce rectéri sé en ce eue, cens la f crr.ul e çér.éra le I, R- représente un occupe alkyle C, , linéaire et ''c- r** * » 1 C i·. I . i «· · η . Dérivé suivant la r e v e π c i c a t i c r. 1 , c a ** a c t § i s é en ce qu'il est choisi c · ns le croûte 'C’né per 'es ccmecsés suivants : q l'acide 2-pentanoyl soi noacéti eue le 2-pentar,cyl ari noccétate ce réthyle le 2-pentanoyl ami nc-acétate ce sociur 1 ‘acide Σ-pr.snyl étr.cr.cyl ami noacéti cue 1 'acide 2 - i é - p h é ny 1 b u t a n oy 1 ) a r. i η o a c é t i c u e 1 'acide 2 - n . c eta noy 1 arr.i nca ce t i que le 2-(2-rétnylprctancylarinolecétate c'éthyle. «*\ r> £. Procédé ce syr.these ces dérives suivant l'u~ - c"e" c^ncu** ces revend i ca a i on s précédantes csrantér sé e~ ne ^ ' » i consiste i s tunstère à uns réaction de condensation un composé ce formule : " ?» — clV ^ ^ V!r*-£ C, C‘3 — -ni- p- * 0 * »·>-- . ilr i. “ — Z 02ΓΪΓΛΙ X S Λ , 03. ^ un ccr.posé ce formule P,-CCTT-CT-1' avec ur. composé Τ' ~ J_ Δ ce formule I-'S, ce manière à obtenir le composé correspondant de formule I, Ô5,r:S C3S “CITululsS/ ^ ^ r· K" ”Ow n ^ K" y ^ ^ ^ ^ Γ· Γ ^ C 0 et rcti fi s T -C. , - r. réel ; = '. : e - z y 1 e eu m=r ν'! s « eu _ r r : c i c e i e ". *,y s eu zr.éry'e substitué ce -cnilre I ective*· Tester vi s - E-vi s ciu su:sti tuti en r.’jtléophi le), un çrouzs r c d ozérure r 1 ? I- ή 0 c ·' _ n r _ y r g ·~ ~ ’ p; je" V '"“ΟΓέίΕ’ΌΕ un Etcce de cnlcre, ce treize eu d'ioce), un çrcupe cnr.ydri ce ·; -CC—C-CC-R^,, représentant le çrcure R-, un çrcupe ~ 1 l' y 1 c ~ - Γ pu f ^ Γ *" L» p 6 J c r. Z V , 0 C U ^ ^ r I , ^ n ^ t K‘ - t. P ” c. r. 1 ' ! ? r; -> μ , , c ; i - , w t w· > i vt* -f - u * ' «I Π Y' r\ r *- c. S t Λ Γ V ** Γ* Γ1 “ ** f\ ’ V 1 *— , - L I sJ wi C ! \ w G i «J w » J t l II- t w. w» c- -J i J i w ·· f „ .Π 1, \--"ü J 29 et Y représenter, t le crcuce -2^.221-. eu ' e ·. ·· · .. r e - Z-Ξ cars 1 ecue 1 Ξ "ep^-sente un ç•'cure e.' >· ; xy- s ·* - - Γ y 1 £ — 2 C C 9 - ' CU U Γ C r Γ " “ c r ** i - j s 'j > r ' - r- s ^ . . . . — £. ~ - lrr*· r ^ r -.--.-c. »- V k. - - » ». V v* ** : »., i ν' ^ — l t y- ·- · 1 - «1 «ί - — ··--»*-». ·«· — —**·-. *- l w ) ·» ~ . I /' " \ . . y 3 i -•X- v* - - *-· « r- ' r C, ‘ — ' ! f r· 1 Γ1' — 5 ! \ 1 i N H. :,r / t «-> y* r* ' i ί2 η - 1 fL " C Π ! 1 V* r W 1 ^ r* $ ri £. / — ^ ^ « Y ι : Γ· *“ v* r*· . r·. C V- S wt . V' »J K — ! ‘ W. i 'w- w- w i t U t w '-i v- w i »- C \ v A · U i1 » ' 'w? U j_- _ r — C0"·"'*'1- 'jr- r ^ c ’ ' c “ c ^ ^ l cr v ' i ^ ^ c * - ~ " · 1 c. Iw p r· y- - ; -, cl * r r c *·*·_' "I r. _ ^ / _ ' r ~ - c ; » ^ _____...r. ; /‘V t _ --, “\;/N f ” = ‘~“s ~ ~ ~ ** ** 0. “ C- c ' r r r c ^ ” r pu ^ c. — v- ^ **· t. ^ £ c ^ pi ^ ^ p ci tr.i cacétîl s ou ur, ci thicscltsls cycl i eue , ur· groupe ^ ,2 -ci r.ycrcxvcl ky' e (-CHC-.-2f 2-- -. ; ou =1 - 1. e r y 1 e -22 = 22:-9.), de-s lesquels F. rep-réserte un r a c i c a 1 a 1 k v 1 e "linéaire C., - C .. , un crouoe a c é t v 1 e " i L v (-22-CH.}, un croupe 1-hydrcxyéthyle (-CH2H-CH.), u- croupe acétor.yle (-29.-22-CH.) ou ur çroure 2- U .- — y* p v' \ / ·*-y* r· r' "! c. « * ^ ^ «. Λ — A ^2 ^ L.’ A Wi./-· w < · w· i · W 1 . y 5 C ν' p·. /: y - ' : ’ ‘ f C Γ £· Γ ς {i ^ C. p *P_£ pi *" ·Ρ_, V^ » £ ^ _ " w wr" ‘ w‘\ Ü cens leouel B. et E. peuvent être écaux ou c i f f é r e r. t s entre eux et représentent u r. e fonction choisie parmi la série suivante : r, i tri 1 e , ca r t o-xylique, carbamoyle ou a 1koxycarbcny1e (-2002.), R., R., R. , R. et X possédant les valeurs den- i L ù h nées précëcernrr.enÎ, / - s. Ο tel qu'un halogene c:c:e 1s chiure, le kröne ru l'iode, un macros O-”'2 s vis ru c—ucs"le, un sulfate — y—s y _ y?ou v représentant ce i'hydrogène ou un orrai tel que le lithiuo, -j le s;ûium, le potassium ou le un une sium, qu'un groupe ni tri le, tr iha ion. s th vie, un groupe cithic-5 ce te le ou c i ch i os c é t a 1 e cyclique -CH'£?_; , i /TOV Vc. Γ-~ ΘΓ. CC’ITS "CIT w Srr V'. Ί.S"J.Π C2T C'-’J.“v^vr-r. v.-*U l*n >·· <1 J *-· — ' - c p·" c p' 0 *- · - *" 0 -----''00 ·. « COCP · fernes c'étilecsie et ce cvskir.ésies, telles eue 2a maladie ce Parkinson, et pour le traitement ce l'anoxie mémoire, caractérisée en ce eu'il comprend une cuar.tite active d'au nein s un ces dérivés ce formule I ou un ce ses sels, éver,tue 1 lernent en association à un ou plusieurs excipients phartnaceutiçuerr.sr.t appropriés et/ou I d'autres aaer‘'"S t"'*-·s~u.~ leu·- s
10, Médicament suivant la revendication Ç, caractérisé en ce eu'il se présente sous ferne ce dragées, comcrirés, gélules, tablettes, granulés, capsules, suppositoires, solutions, sirons, émulsions, suspensions ou gels, contenant ces additifs ou excipients classiques en pharmacie galénique. 31
11. Procédé d ' uti1i Scti en ce dérivés ce fc^rule I , caractéri sé en ce ce'cr '.es a c r " r i s t r e S ces cc^es :c*rnfièr&s ce IC r: h 2 g car . ; i e craie ce r e : -t a ' e et ce 10 r e à 100 r ç :·=*" v c i e : a >' e r t é r a ! e . i
12. Procédé eftilisatier ce d é r i v é s ce f c τ f e I * . , . - .... £ - r ç I c * p j *· r î ¢, p ^ ^ c. ~ c. z £ ' - ^ , r*' ~ 1 '~m et ce dys K i r,é si es telles cee la cclacie ce Fc r ?. i rsor. ~ de rrêrr.e que car. s "e traitement ce farefe céfc*'al e5 ces troubles psycr.i eues et ces trccf.es ce la rerci re. s : . : - l . i i