FR2694287A1 - Nouvelles cycloalkylalkylamines ligands aux récepteurs sigma, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique. - Google Patents

Nouvelles cycloalkylalkylamines ligands aux récepteurs sigma, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique. Download PDF

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Abstract

Nouvelles cycloalkylalkylamines ligands aux récepteurs sigma de formule (I) (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle, R1 est H ou alkyl inférieur; X et Y sont H, OH, alkyl inférieur, alkoxy inférieur, halogène ou nitrile; V1 et V2 sont liés à un oxygène ou à un radical hydroxyimino ou à une chaîne éthylène dioxy; A est une liaison de valence, un oxygène, un groupe méthylène ou éthylène; m est 0, 1 ou 2 et n varie de 2 à 5. Médicament psychotrope aussi utile en gastroentérologie.

Description

NOUVELLES CYCLOALKYLALKYLAMINES LIGANDS AUX RECEPTEURS SIGMA,
LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN
THERAPEUTIQUE
La présente invention a pour objet de nouvelles cycloalkylalkylamines, ligands aux récepteurs sigma, leur
procédé de préparation et leur application en thérapeutique.
Depuis la mise en évidence des récepteurs sigma, les nombreux travaux effectués sur ce sujet ont montré leur implication dans divers dysfonctionnements psychiques et, plus récemment, leur
implication locale dans certains désordres gastrointestinaux.
En conséquence, depuis quelques années, on a proposé de nombreuses molécules de structures chimiques diverses qui visent à posséder une affinité aux récepteurs sigma et pour lesquelles on a envisagé leur utilisation aux traitements des
psychoses et/ou des désordres gastrointestinaux.
En fait la plupart de ces composés ne sont pas des ligands spécifiques aux récepteurs sigma et interagissent avec d'autres récepteurs parmi lesquels les récepteurs de la phénylcyclidine (PCP) et les récepteurs dopaminergiques (D 2); du fait de ces affinités multiples, ils ne peuvent être utilisés pour les applications thérapeutiques envisagées, sans risquer d'entrainer des effets secondaires graves, comme des manifestations extrapyramidales qui ne sont que difficilement
ou partiellement réversibles.
Les plus connues de ces molécules appartiennent à des familles chimiquement disparates et sont entre autres: la N-allyl-normétazocine (SKF 10047) et la cyclazocine qui ont une structure de type benzomorphane et qui, outre leur affinité sigma, ont une forte affinité pour les récepteurs de la phénylcyclidine (PCP), ceux-ci étant impliqués dans des manifestations psychotiques se traduisant par des états de désorientation, d'excitation ou d'hallucinations; la 1,3-di-o- tolylguanidine (DTG) dont la séquence chimique caractéristique est une guanidine et qui, outre sa difficulté à franchir la barrière hémato- méningée, provoque chez le rat des symptomes analogues à ceux de la PCP; la (+)-( 3-hydroxyphényl)-3-N-(propyl-l)pipéridine (+)-3-PPP qui montre une forte affinité pour les récepteurs dopaminergiques (D 2);
l'halopéridol (DCI) qui est la 4-l 4-(p-chlorophényl)-4-
hydroxypipéridinol-4 '-fluorobutyrophénone utilisée pour ses propriétés neuroleptiques et qui est encore considéré comme composé ligand sigma de référence bien que son emploi s'avère particulièrement délicat de par sa -forte affinité aux récepteurs dopaminergiques D 2 qui peut induire des troubles
extrapyramidaux de type cataleptique.
Surmontant les difficultés de l'état de la technique il vient d'être découvert de nouveaux composés qui présentent une affinité remarquable pour les récepteurs sigma tout en étant sensiblement dépourvus de ces affinités indésirables précédemment énoncées Cette activité sigma est concrétisée "in vivo" chez l'animal par l'aptitude des composés à inhiber les convulsions provoquées par électrochoc et également à inhiber les ulcères provoqués par la cystéamine, ce qui autorise leur utilisation comme thérapie de certains désordres du système
nerveux central et/ou du tractus gastrointestinal.
La présente invention concerne donc des composés nouveaux qui sont des cycloalkylalkylamines ligands aux récepteurs sigma et de formule générale (I) V 1 V 2 Pl X ( N(CH 2)mC CH 2)n (I) dans laquelle: Rl est H ou alkyl inférieur; X et Y identiques ou différents sont H, OH, alkyl inférieur, alkoxy inférieur, halogène ou nitrile; V 1 et V 2 forment ensemble une double liaison liée à un atome d'oxygène ou bien à un radical hydroxyimino N-OH, ou bien sont reliés par une chaîne éthylène dioxy -O-CH 2-CH 2-O-; A représente une liaison de valence, un atome d'oxygène, un
groupe méthylène ou encore un groupe éthylène.
m est égal à 0, 1 ou 2;
n a pour valeur un entier de 2 à 5.
L'invention se rapporte à la fois aux formes racémiques ou optiquement actives de ces composés (I) et à leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables A cet effet on utilise à titre d'exemple, les sels avec les acides acétique, benzènesulfonique, camphosulfonique, citrique, éthanesulfonique, fumarique, bromhydrique, lactique, maléique, malique, méthanesulfonique, mucique, nitrique, pamoïque, phosphorique, salicylique, stéarique, succinique, sulfurique,
tartrique et plus particulièrement l'acide chlorhydrique.
Dans l'ensemble de ces composés on préfère ceux dans lesquels V 1 et V 2 forment ensemble une double liaison liée à un atome d'oxygène, A est égal à CH 2 pour former ainsi un cycle à 6 atomes de carbones, RI est alkyl inférieur et qui sont compris dans la formule (I a)
O R 1
y 41 N(CH 2)m-C CH 2)n (I al On préfère particulièrement les composés (I a) dans lesquels R 1
est CH 3, m = 1 ou 2 et N = 2 ou 3.
Tel qu'annoncé, les études pharmacologiques des composés de l'invention montrent une affinité sigma surprenante et
imprévisible au regard de ce qu'enseigne l'art antérieur.
Au brevet des Etats-Unis n 3,189,612 il est décrit des structures dérivées d'indanone, intermédiaires de synthèse pour la préparation des composés visés par l'invention, composés antihistaminiques de formule (A)
CCH)N <CH 3
l CH 2) 2 N<CH 3
(A)
dans laquelle essentiellement R 1 et R 2 sont alkyl inférieurs.
Il n'est mentionné aucune activité pharmacologique pour les composés d'indanone dans lesquels R 1 et R 2 forment ensemble une
fonction cétone.
Au brevet des Etats-Unis n 4 564 641 sont décrits des dérivés de tétrahydronaphtalènes de formule (B)
R 1
R 3 o R (B)
CH 2 CH 2 N,, (B)
dans laquelle: R 1 et R 2 sont identiques ou différents et sont chacun hydrogène, halogène, trifluorométhyl, C 1-C 4 alkyl ou C 1-C 4 alkoxy, R 3 est C 1-C 6 alkyl et R 4 est l'hydrogène, C 1-C 6 alkyl ou benzyl ou
encore, R 3 et R 4 ensemble peuvent former une chaîne alkyl C 2-C 5.
Les composés décrits dans ce brevet sont différents de ceux de la présente invention notamment de par leur structure chimique qui est caractérisée par le fait que le carbone adjacent à la fonction carbonyle est substitué à la fois par un radical phényl et par un radical aminoéthyl N mono ou N disubstitué; d'autre part ces composés sont annoncés montrer une activité inhibitrice de la recapture de la noradrénaline En aucun cas les divers articles de pharmacologie publiés postérieurement au brevet n'ont annoncé une affinité de ces composés aux
récepteurs sigma.
Dans l'article paru dans J Med Chem, 1977, vol 20, n 5, 699-
705, il est plus particulièrement décrit des composés de formule générale (C) y NH 2
1 1-1 (C)
X O qui possèdent une activité analgésique et tranquilisante Leur structure chimique est différente de celle des nouveaux composés de l'invention; ainsi, leur chaine carbonée reliant le cycle tétralone à l'atome d'azote ne comporte qu'un seul atome de carbone et par ailleurs l'atome d'azote n'est en aucun cas
substitué par un radical cycloalkylalkyl quelconque.
A la demande de brevet européen N O O 383 318 sont décrits des aralkylamines de formule (D) Ri
| /R 2
< (CH-2)n-N-CH \ l E A
(D)
dans laquelle: Ri est hydrogène ou alkyl inférieur; R 2 est un groupe aromatique pouvant être substitué; R 3 est l'hydrogène, un groupe alkyl inférieur ou un groupe aromatique pouvant être substitué; N peut prendre des valeurs de O à 7; A est un cycle de 5 à 8 atomes de carbones éventuellement substitué, pouvant comprendre un ou deux atomes hétérocycliques qui sont l'oxygène et le soufre; et B est un cycle benzène qui peut être substitué, et les sels physiologiquement acceptables de ces composés, qui sont utilisés comme inhibiteurs de la cholinestérase et comme agents améliorants la fonction cérébrale. Les composés de cette demande européenne sont différents des nouveaux composés selon l'invention de formule (I) de par leur structure chimique, notamment par la nature des substituants de la fonction amine qui, dans la demande O 383 318, comprend expressement un groupe aromatique R 2 qui est absent des structures de la présente invention, et, par ailleurs, de par la chaîne carbonée reliant le cycle A à la fonction amine qui peut comprendre de O à 7 atomes de carbone alors que dans la présente invention cette chaîne est exclusivement composée de
deux atomes de carbone.
Egalement, les composés de la demande O 383 318 diffèrent de la présente invention par leur propriété inhibitrice de la cholinestérase sans qu'ils soient décrits comme ligands aux
récepteurs sigma, ni actifs sur le tractus gastrointestinal.
Un autre aspect de la présente invention est de viser un procédé de préparation des composés de formule (I) et de leurs sels Essentiellement le procédé de préparation d'un composé (I) de formule (I a) dans laquelle X, Y, A, Ri, m et N ont les significations précédemment définies, consiste tel que montré au schéma 1: i) à cycliser et décarboxyler par chauffage en milieu acide un intermédiaire malonique (VIII)
OR 1
X I
0 = N
y O = (CH 2)mCH 3 CH 2)n A UR (V I I Il dans lequel R est l'hydrogène, alkyl inférieur ou cycloalkyl inférieur, ou ii) à cycliser un intermédiaire acide (IX)
OH R 1
O= A < v (-CH 2)m CH CH 2)n (IX) (x) par une méthode d'acylation de type Friedel-Crafts, ou T vwa HOS (XI) u(CHO) IH-WCHO), _/ (tl) te' l) u e H) H 3 u-W(ZH 3) ' x "Id O Cl Ii) u
(I IA)
uc t 4 o) WH-ot Ho) ON 9 _ 1 A O Id V, O:D co a) N, (i) L iii) selon le procédé préféré à procéder à l'oxydation de la fonction hydroxyle d'un amino alcool (II) OH Ri
X 1
y J SN(CH 2)m C CH 2)n par un réactif oxydant approprié, et, comme il est montré au schéma ( 2), pour préparer un composé de l'invention (I) dans lequel Vl et V 2 forment une double liaison liée à un radical hydroxyimino =N-OH, et qui répondent à la formule (I b) OH
N R 1
y '(CH 2)m C CH 2)n (I b) à faire réagir un composé (I a) avec l'hydroxylamine et, pour préparer un composé de l'invention (I) dans lequel Vl et V 2 sont reliés par une chaîne éthylène dioxy -O-CH 2-CH 2-O-, et qui répondent à la formule (I c) N It:éCH 2)m CHH (CH 2)n A (I c) à faire réagir un composé (I a) par condensation avec
l'éthylène glycol éventuellement en présence d'un catalyseur.
Tels qu'énoncés les procédés de préparation font appel aux intermédiaires (II), (VIII) et (IX) dont la préparation est
rapportée dans la suite de ce mémoire.
De façon générale le premier procédé, tel que montré au schéma ( 1) consiste à cycliser puis décarboxyler par chauffage en N a) u C HZD) HoW ( e HD) o X 1 u ( H 3 o) H Z v Wa HDS (q' I) u( HO) HN w( ZHO
/._,,')'-N,
HO (,aI) o O milieu acide un intermédiaire malonique (VIII) afin d'obtenir le composé (I a) De tels intermédiaires (VIII) utilisés dans cette réaction sont connus et peuvent être notamment préparés selon la méthode décrite dans le brevet des Etats-Unis n 3189612. Le deuxième procédé, également illustré au schéma ( 1), consiste à cycliser un intermédiaire acide (IX), en présence d'un catalyseur et selon par exemple la réaction d'acylation dite de Friedel-Crafts, afin d'obtenir le composé (I a) De tels intermédiaires (IX) utilisés dans cette réaction sont connus et peuvent notamment être préparés selon la méthode décrite dans
le brevet des Etats-Unis n 4 564 641.
Le troisième procédé, qui est celui préféré, met en jeu une réaction d'oxydation sur un amino alcool intermédiaire (II) pour obtenir le composé (I a) Plus précisémment, la mise en oeuvre de ce procédé de préparation préféré présenté en iii) au schéma ( 1) consiste: à oxyder la fonction hydroxyle de l'amino alcool secondaire (II) par un réactif approprié choisi dans le groupe de ceux proposés pour réaliser ces oxydations, qui sont décrits par exemple dans "Advanced Organic Chemistry" M MARCH, 3 d Edition, pl O 57-1060 On utilise favorablement des dérivés du manganèse comme le permanganate de potassium (K Mn O 4), l'oxyde de manganèse (Mn 02), ou des dérivés du chrome comme le trioxyde de chrome (Cr 03), le complexe Cr O 3-pyridine, le dichromate de pyridinium et le chlorochromate de pyridinium qui est le réactif préféré Avec ce réactif, la réaction est effectuée dans un solvant inerte qui peut être choisi parmi les solvants éthérés comme le diéthyléther, le méthyl-t butyl éther, les éthers di-isopropyliques ou dibutyliques, le tétrahydrofurane (THF), le dioxane-1,4, ou le nitrobenzène, la pyridine, ou les hydrocarbures halogénés comprenant 1 à 6 atomes de carbones et parmi lesquels on préfére le chlorure de méthylène, et consiste de la façon qui est préférée, pour 1 mole de composé (II) à faire réagir 1,5 à 4 moles de chlorochromate de pyridinium à une température comprise entre 15 et 100 C selon le solvant et ce durant 15 à 30 heures Plus précisément, la méthode consiste à ajouter à une température comprise entre 20 et 350 C une mole de composé (II), en solution dans le chlorure de méthylène, à 2,4 à 2,8 moles du réactif oxydant A cette température,la réaction est habituellement complète après 20 à 25 heures et le composé de l'invention (I a) résultant de l'oxydation est isolé et purifié par les méthodes usuelles qui sont décrites dans la
partie expérimentale.
La préparation du composé intermédiaire (II) qui est le précurseur direct mis en oeuvre dans ce procédé préféré est illustrée au schéma ( 3) et consiste à partir d'un acide (IV), à en préparer l'amide (III) qui est ensuite réduit pour obtenir
l'alcool (II).
D'une façon générale, les amides (III) qui sont des produits nouveaux, sont obtenus par addition d'une amine secondaire (XI) de formule f I NH -(CH 2 m -CH (CH 2)n (XI) dans laquelle R 1 est alkyl inférieur, sur un chlorure d'acide préparé à partir de l'acide précurseur (IV) et de chlorure de thionyle; dans les conditions de l'invention, on utilise de façon préférée l'amine en solution dans un solvant inerte à l'agent réducteur utilisé, le chlorure
de méthyle étant préféré.
L'amide intermédiaire (III) ainsi obtenu est mis en solution dans un solvant inerte aux réactifs utilisés et est alors réduit par un agent réducteur approprié pour donner l'amino alcool (II) Les réducteurs utilisés pour la mise en oeuvre de cette étape intermédiaire sont choisis parmi la classe des hydrures métalliques ou organométalliques, plus précisément les hydrures dérivés du bore (BH 3), les hydrures dérivés de l'aluminium parmi lesquels on peut citer à titre d'exemples des hydrures d'aluminium simples comme Al H 3 ou le Dibal l(CH 3)2 CHCH 212 Al H, des hydrures mixtes d'aluminium et de métaux alcalins comme le sodium ou le lithium, l'hydrure de lithium aluminium (Li Al H 4 ou LAH) étant préféré Les acides (IV) sont connus et peuvent être fabriqués selon des procédés décrits il
ú VRSHOS
Co l N co /:,a Ce i) (IH) v ( i i i) UC'HJ/HDD)H 3 UCOHH) Ho W(-HO) I x
W H: HO
(AI) X dans l'état de la technique ou encore par la méthode proposée
par C C Chan and P S Farmer, Pharmazie ( 1986), 41 ( 12),835-836.
Les amines secondaires (XI) sont connues et peuvent être préparées selon des méthodes décrites dans l'état de la technique ou encore d'après la méthode proposée par F F Blicke,
E.Monroe, J Amer Chem Soc, 1939 ( 61), p 91-95.
La présente invention est illustrée de façon non limitative par
les exemples qui suivent.
L'état de pureté, les caractéristiques physico chimiques et l'identité structurelle des produits sont déterminés et rapportés comme suit: les produits sont purifiés par des techniques appropriées notamment par la chromatographie sur colonne pour laquelle on utilise favorablement la technique dite de "Chromatoflash" sur colonne de silice (marque "Merck", produit Kieselgel H 60, granulométrie 230 à 400 mesh) L'état de pureté des produits obtenus est déterminé par la méthode de chromatographie sur couche mince (CCM) de silice (plaques prêtes à l'emploi "Merck"); les Rf observés ainsi que les références des solvants d'élution utilisés sont indiqués dans
les exemples.
les caractéristiques physico chimiques des produits, sont représentées: a) par le point de fusion, déterminé par la méthode du tube capillaire et dont la valeur indiquée n'est pas corrigée b) par la spectrographie infra rouge (IR) des composés en pastilles de K Br; les absorptions les plus intenses sont
rapportées par la valeur de leur longueur d'onde en cm 1.
l'identité structurelle des produits est déterminée en accord avec: a) la résonance magnétique nucléaire du proton (RMN) étudiée à M Hz, les produits étant solubilisés dans le deutérochloroforme L'aspect des signaux, leur déplacement chimique exprimé en p p m par rapport au tétraméthylsilane utilisé comme référence interne sont indiqués Les protons dits échangeables après addition d'oxyde de deutérium sont également signalés. b) l'analyse centésimale élémentaire dont les résultats, conformes aux normes admises ne sont pas reportés, mais sont signalés être effectuées par la représentation de l'élément dosé.
EXEMPLE 1: Chlorhydrate de r(N-cycloprop 1 lméthyl-N-méthyl)-
éthylaminol-2-indanone-1 (Formule I a; X=Y=H; R 1 =CH 3; A=liaison de valence; mi=l; n= 2)
Stade 1: l(N-cyclopropylméthyl-N-méthyl)-acétamidol-2-
indanone-1; (III; X=Y=H; Ri=CH 3; A=liaison de valence; m=l; n= 2) a) Dans un réacteur de 250 ml équipé en position de reflux et maintenu à l'abri de l'humidité par une garde à chlorure de calcium et sous atmosphère d'azote, on introduit 70 ml de chlorure de méthylène anhydre dans lequel on ajoute 6,8 g ( 35,7
mmole) d'acide (indanone-l)-2-acétique.
A la suspension obtenue, on ajoute sous agitation et goutte à goutte en 15 minutes une solution de 9,9 g ( 6,1 ml-83,0 mmole) de chlorure de thionyle dans 70 ml de chlorure de méthylène
anhydre.
Après cette introduction la suspension est chauffée au reflux durant une heure La solution orangée obtenue est évaporée sous vide et sur bain marie On obtient un résidu huileux orangé constitué par le chlorure de l'acide brut qui est engagé tel
quel dans l'étape suivante.
b) Dans un réacteur de 500 ml équipé en position de reflux avec une garde de chlorure de calcium et sous atmosphère d'azote, on
introduit 10,0 g ( 120,0 mmole) de N-cyclopropylméthyl-
méthylamine en solution dans 70 ml de THF (tétrahydrofurane)
anhydre puis on ajoute 70 ml de chlorure de méthylène anhydre.
Sous agitation et à une température comprise entre 25 et 300 C on ajoute goutte à goutte en 15 minutes le chlorure d'acide préparé au stade la) précédent, en solution dans 110 ml de
chlorure de méthylène anhydre.
La solution orangée obtenue est chauffée sur bain d'huile au
reflux que l'on maintient deux heures.
Après refroidissement à 20-250 C la solution est extraite successivement par: ml d'une solution saturée en Na HCO 3 ml d'une solution H Cl N
deux fois 50 ml d'eau.
La phase organique est déshydratée sur Na 2 SO 4 puis les solvants sont éliminés par distillation sous vide et sur bain marie à C. On obtient un résidu huileux de 8,0 g que l'on purifie par "Chromatoflash". L'élution par l'acétate d'éthyle permet d'obtenir 5,6 g de l(Ncyclopropylméthyl-N-méthyl)-acétamidol-2-indanone-1 purifié Rdt = 60, 9 % CCM: Rf = 0,70 (acétate d'éthyle)
Stade 2: l(N-cyclopropylméthyl-N-méthyl)-éthylaminol-2-
indanol-1; (isomères II; X=Y=H; R 1 =CH 3; A=liaison de valence; m=l; n= 2) Dans un réacteur de 250 ml équipé en position de reflux avec une garde de chlorure de calcium et sous atmosphère d'azote, on introduit 55 ml d'éther diéthylique anhydre et 3,1 g ( 81,6
mmole) d'hydrure de lithium aluminium (LAH).
A la suspension obtenue on ajoute sous agitation, goutte à goutte et en 15 minutes une solution de 5,6 g ( 21,8 mmole) de l'amide obtenue au stade lb) précédent en solution dans 55 ml
d'éther.
L'introduction est exothermique et se termine au reflux de l'éther On chauffe ensuite au bain d'huile pour maintenir ce
reflux pendant deux heures.
A la suspension grise qui est refroidie à une température inférieure à 10 C on ajoute successivement goutte à goutte et avec précautions: 3, 1 ml d'eau, 3,1 ml de solution Na OH à 15 % (p/v)
7,0 ml d'eau.
La suspension blanche obtenue est maintenue à température ambiante sous agitation une heure et demie, l'insoluble est
alors filtré sur b chner et lavé à l'éther.
Les phases éthérées sont réunies et évaporées sous vide sur
bain marie à 50 C.
On obtient 4,5 g de produit brut résiduel qui se présente sous la forme d'une huile colorée que l'on purifie par "Chromatoflash". L'élution par un mélange chlorure méthylène-méthanol à 10 % d'ammoniaque ( 95/5-v/v) permet de purifier le produit sous la
forme d'une huile jaune, constitué par un mélange d'isomères.
Poids = 4,0 g Rdt = 74,9 % CCM: Rf = 0,30 et 0,50 (majoritaire) (chlorure de
méthylène-methanol, NH 40 H-95/5-v/v).
Stade 3: l(N-cyclopropylméthyl-N-méthyl)éthylaminol-2-
indanone-1; (I a; X=Y=H; R 1 =CH 3; A=liaison de valence; m=l; n= 2) Dans un ballon on introduit 4,0 g ( 16,3 mmole) du mélange d'isomères d'amino alcools préparé au stade 2 précédent et 190 ml de chlorure de méthylène anhydre Sous agitation, on ajoute
9,25 g ( 43,0 mmole) de chlorochromate de pyridinium.
Le mélange noirâtre obtenu est maintenu sous agitation 16 heures à 20 C Apres repos la phase chlorure de méthylène surnageante et est décantée, la gomme résiduelle est traitée à nouveau par du chlorure de méthylène que l'on décante également Les phases organiques réunies sont filtrées sur terre d'infusoire puis extraites par deux fois 100 ml de solution Na OH N. La phase alcaline est écartée, on ajoute 250 ml d'éther à la phase organique Le précipité qui se forme est filtré sur terre d'infusoire et le filtrat concentré sous vide sur bain marie à 500 C Le résidu est repris par 150 ml d'hexanes, l'insoluble filtré, le filtrat est extrait à deux reprises par deux fois ml de solution H Cl 10 % (v/v) La phase organique est écartée, et la phase acide alcalinisée à une température voisine de 10 C jusqu'à p H 12 par une solution Na OH 10 N.
Le mélange alcalin est extrait par trois fois 50 ml d'éther.
Les phases éthérées réunies sont lavées à l'eau puis déshydratées sur Na 2 SO 4 L'éther est éliminé par distillation sous vide sur bain marie à 50 C On obtient le produit sous forme d'huile incolore dans un état de pureté satisfaisant
après examen en CCM.
Poids = 3,5 g Rdt = 88,2 % CCM: Rf = 0,25-0,40 (chlorure de méthylène-méthanol, NH 40 H
%-95/5-v/v).
Préparation du chlorhydrate L'amino-cétone obtenue ci-dessus est solubilisée dans 35 ml de chlorure de méthylène anhydre On ajoute à 10 C environ 5 ml d'éther chlorhydrique environ 5 N puis on chasse les solvants par distillation sous vide et sur bain marie à 50 C Le résidu est dissout dans 20 ml d'isopropanol On ajoute 50 ml d'éther pour précipitation du chlorhydrate L'insoluble est filtré, lavé à l'éther et séché sous vide Poids = 3,5 g Le produit est repris pour purification par 15 ml d'isopropanol et 25 ml d'éther L'insoluble est filtré, lavé à l'éther puis séché. Poids = 3,0 g Rdt = 74,6 % F = 160-162 C CCM: Rf = 0,30 -0,40 (chlorure de méthylène-méthanol,NH 4 OH
10 %-95/5-v/v).
Analyse (C 16 H 22 Cl NO) C,H,C 1,N,O IR (K Br): 2900, 2500, 1710, 1610, 1460, 1204, 1020, 750 cm-l RMN: 0-0,2 (m,2 H); 0,3-0,6 (m,2 H); 0,6-l(m, l H); 1,3-3,5 (m,9 H); 2,3 (s,3 H); 7,2-7,8 (m,4 H)
EXEMPLE 2: Chlorhydrate de r (N-cyclopropylméthyl-N-méthyl)-
éthylaminol-2-tétrahydro-1,2,3,4-naphtalènone-1 (Formule I a; X=Y=H; R 1 =CH 3; A=CH 2; m= 1; n= 2)
Stade 1: l(N-cyclopropylméthyl-N-méthyl)-acétamidol-2-
tétrahydro-l,2,3,4-naphtalénone-1; (III; X=Y=H; Ri=CH 3; A=CH 2; m=l; n= 2) a) Dans un réacteur d'un litre équipé en position de reflux sous atmosphère d'azote et protégé de l'humidité par une garde à chlorure de calcium, on introduit 320 ml de chlorure de méthylène anhydre dans lequel on ajoute 30,6 g ( 150 mmole)
d'acide (tétrahydro-l,2,3,4-naphtalénone-1)-2-acétique.
La solution orangée obtenue est mise sous agitation puis on ajoute goutte à goutte en 10 minutes une solution de 41,5 g ( 25,3 ml-35 mmole) de chlorure de thionyle en solution dans 320
ml de chlorure de méthylène anhydre.
Après cette introduction la solution est chauffée sur bain d'huile et portée au reflux que l'on maintient durant une heure La solution orangée obtenue est d'abord refroidie puis evaporée sous vide au bain marie à 50 C On obtient un résidu coloré de 30,0 g constitué par le chlorure de l'acide brut que
l'on engage tel que dans la phase suivante.
b)Dans un réacteur d'un litre équipé en position de reflux sous
atmosphère d'azote, on introduit 25,5 g ( 300 mmole) de N-
cyclopropylméthyl-méthylamine en solution dans du THF anhydre
puis on ajoute 450 ml de chlorure de méthylène anhydre.
Sous agitation et à température ambiante on ajoute goutte à goutte en 15 minutes le chlorure d'acide précédemment préparé au stade la), en solution dans 320 ml de chlorure de méthylène anhydre. La solution marron obtenue est chauffée au reflux sur bain d'huile et maintenue au reflux pendant trois heures Apres refroidissement à température ambiante le mélange est lavé sur
250 ml d'une solution de Na HCO 3.
La phase organique surnageante est extraite par 250 ml d'une
solution de HC 1 10 % puis lavées par 250 ml d'eau.
La phase organique est ensuite déshydratée sur Na 2 SO 4 et les solvants sont éliminés par distillation sous vide et sur bain
marie à 50 C.
On obtient un résidu (huileux) de 39,0 g que l'on purifie par "Chromatoflash". L'élution par l'acétate de d'éthyle permet d'obtenir 26,8 g de
l(N-cyclopropylméthyl-N-méthyl)-acétamidol-2-tétrahydro-
1,2,3,4-naphtalénone-1 purifié Rdt = 65,9 % CCM: Rf 0,80 (acétate d'éthyle)
Stade 2: l(N-cyclopropylméthyl-N-méthyl)-éthylaminol-2-
tétrahydro-l,2,3,4-naphtol-1 (isomères II; X=Y=H; R 1 =CH 3; A=CH 2; m=l; n= 2) Dans un réacteur d'un litre équipé en position de reflux, protégé de l'humidité par une garde à chlorure de calcium et sous atmosphère d'azote, on introduit sous agitation 250 ml d'éther diéthylique anhydre et 13,9 g ( 367,0 mmole) d'hydrure
de lithium aluminium (LAH).
A la suspension obtenue on ajoute sous agitation, goutte à goutte et en 30 minutes une solution de 26,8 g ( 98,8 mmole) de l'amide obtenue au stade lb) précédent, en solution dans 250 ml d'éther. L'introduction est exothermique et se termine au reflux de l'éther On chauffe ensuite la solution dans un bain d'huile
pour maintenir ce reflux pendant 45 minutes.
A la suspension obtenue qui est refroidie jusqu'à une température inférieure à O C on ajoute successivement goutte à goutte et avec précautions: 13,9 ml d'eau déminéralisée 13,9 ml de solution Na OH à 15 % (p/v)
31 ml d'eau déminéralisée.
La suspension obtenue est maintenue 30 minutes sous agitation à O C, puis l'insoluble est filtré sous vide sur buchner garni
de terre infusoire.
Le filtrat est évaporé sous vide sur bain marie à 50 C. Le produit brut résiduel obtenu pèse 23,3 g et est purifié par
"Chromatoflash". L'élution par un mélange chlorure méthylène-méthanol à 10 % d'ammoniaque ( 95/5-v/v) permet de purifier le produit sous
forme d'une huile jaune, constitué par un mélange d'isomères.
Poids = 9,8 g Rdt = 38,2 % CCM: Rf= 0,50-0,70 (chlorure de méthylène-methanol, NH 40 H
%-v/V).
Stade 3: l(N-cyclopropylméthyl-N-méthyl)-éthylaminol-2-
tétrahydro-l,2,3,4-naphtalénone-1; (I.a; X=Y=H; R 1 =CH 3; A=CH 2; m=l; n= 2) Dans un réacteur d'un litre équipé en position de reflux sous atmosphère d'azote et protégé de l'humidité par une garde à chlorure de calcium, on introduit 9,7 g ( 37,4 mmole) du mélange d'isomères d'amino alcools préparé au stade 2 précédent en solution dans 430 ml de chlorure de méthylène anhydre Sous agitation, on ajoute 21,2 g ( 98,0 mmole) de chlorochromate de pyridinium. Le mélange noirâtre obtenu est maintenu 20 heures sous agitation à température ambiante La phase surnageante est décantée et filtrée sur terre d'infusoire La gomme résiduelle est extraite par deux fois 150 ml de chlorure de méthylène, que l'on décante et filtre sur terre d'infusoire Les phases organiques sont extraites successivement par trois fois 150 ml de solution Na OH (N) puis par 150 ml d'eau Les phases aqueuses sont écartées et on ajoute 500 ml d'éther à la phase organique obtenue Le précipité qui se forme est filtré sur terre d'infusoire et le filtrat concentré sous vide sur bain
marie à 50 C Le résidu obtenu est repris dans 150 ml d'hexane.
L'insoluble floconneux est filtré et le filtrat contenant la phase hexane est extrait par deux fois 75 ml de solution H Cl %. La phase organique est écartée, la phase acide alcalinisée à
froid jusqu'à p H 12 par une solution de Na OH.
Le mélange alcalin est extrait par trois fois 100 ml d'éther.
Les phases éthérées réunies sont lavées à l'eau puis déshydratées sur Na 2 SO 4 L'éther est éliminé par distillation sous vide sur bain marie à 50 C On obtient 7,7 g de
l(N-cyclopropylméthyl-N-méthyl)-éthylaminol-2-tétrahydro-
1,2,3,4-naphtalénone-1 sous la forme d'une huile violacée.
Rdt = 80 %
-CCM: Rf= 0,60 (chlorure de méthylène-méthanol,NH 40 H 10 %-
/20-v/v) Préparation du chlorhydrate L'amino-cétone obtenue ci-dessus est solubilisée dans 80 ml d'éther Apres refroidissement de la solution, on ajoute 12 ml d'éther chlorhydrique environ 5 N et on chasse les solvants par distillation sous vide sur bain marie à 50 C Le résidu de
couleur violette obtenu est dissout dans 25 ml d'isopropanol.
On ajoute 50 ml d'éther au chlorhydrate qui précipite lentement Apres 48 heures au froid et au repos, l'insoluble
est filtré, lavé à l'éther et séché sous vide.
Poids = 7,0 g Le précipité est repris pour purification par 25 ml d'isopropanol et 50 ml d'éther La solution est laissée deux heures à froid sous agitation, l'insoluble est filtré puis lavé
à l'éther et séché sous vide à 60 C.
Poids = 6,0 g Rdt = 68,3 % F = 123-125 C CCM: Rf = 0,50-0,65 (chlorure de méthylène-méthanol,NH 4 OH %-80/20-v/v) Analyse (C 17 H 24 Cl NO) C,H,Cl,N,O IR (K Br): 2920, 2005, 1680, 1600, 1422, 1220, 1000, 740 cm 1 RMN: 0-0,2 (m,2 H); 0,3-0,6 (m,2 H); 0,6-l(m,l H); 2,3 (s,3 H); 1,3-3,1 (m,11 H); 7,1-8,1 (m,4 H)
EXEMPLE 3: Chlorydrate de l(N-cvclobutylméthyl-N-méthyl)-
éthylaminol-2-tétrahydro-1,2,3,4-naphtalénone-1 (Formule I a; X=Y=H; A=CH 2; R 1 =CH 3; m=l; n= 3) Selon le mode opératoire décrit à l'exemple 2 précédent, à partir d'acide (tétrahydro-l,2,3,4-naphtalénone1)-2-acétique et de N-cyclobutylméthyl-méthyl amine on obtient successivement
aux stades 1 à 3 les composés suivants.
Stade 1: l(N-cyclobutylméthyl-N-méthyl)-acétamidol-2-
tétrahydro-1,2,3,4-naphtalénone-1; (III; X=Y=H; A=CH 2; R 1 =CH 3; m= 1; n= 3) Rdt = 65,6 % CCM: Rf = 0,80 (acétate d'éthyle)
Stade 2: l(N-cyclobutylméthyl-N-méthyl)-éthylaminol-2-
tétrahydro-1,2,3,4-naphtol-1; (isomères II; X=Y=H; A=CH 2; R 1 =CH 3; m=l; n= 3) Rdt = 91,5 %
CCM:Rf = 0,50; majoritaire 0,70 (chlorure de méthylène-
méthanol,NH 4 OH 10 %-95/5-v/v)
Stade 3: l(N-cyclobutylméthyl-N-méthyl)-éthylaminol-2-
tétrahydro-1,2,3,4-naphtalénone-1; (I.a; X=Y=H; A=CH 2; R 1 =CH 3; m= 1; n= 3) Rdt = 83,9 % (huile violette)
CCM: Rf= 0,60 (chlorure de méthylène -méthanol, NH 40 H 10 %-
/5-v/v) Chlorhydrate Rdt = 52,9 % F = 120-121 C CCM: Rf = 0,40-0,60 (chlorure de méthylène -méthanol, NH 4 OH 10 %-95/5-v/v) Analyse (C 18 H 26 Cl NO)C, H, Cl, N, O IR (K Br): 2900, 2500, 1680, 1600, 1450, 1280, 1210, 1105, 740 cm-1
RMN: 1,25-2,8 (m,15 H); 2,2 (s,3 H); 2,85-3,20 (m,2 H); 7,1-
8,1 (m,4 H)
EXEMPLE 4: Chlorydrate de r (N-cyclopropyléthyl-N-méthyl) -
éthylaminol-2-tétrahydro-1,2,3,4-naphtalénone-1 (Formule I a; X=Y=H; A=CH 2; R 1 =CH 3; m= 2; n= 2) Selon le mode opératoire décrit à l'exemple 2 précédent, à partir d'acide (tétrahydro-l,2,3,4naphtalénone-1)-2-acétique et de N-cyclobutylméthyl-méthyl amine on obtient successivement
aux stades 1 à 3 les composés suivants.
Stade 1: l(N-cyclopropyléthyl-N-méthyl)-acétamidol-2-
tétrahydro-l,2,3,4-naphtalénone-1 (III; X=Y=H; A=CH 2; R 1 =CH 3; m= 2; n= 2) Rdt = 64,8 % CCM: Rf= 0,80 (acétate d'éthyle)
Stade 2: l(N-cyclopropyléthyl-N-méthyl)-éthylaminol-2-
tétrahydro-l,2,3,4-naphtol-1; (isomères II; X=Y=H; A=CH 2; R 1 =CH 3; m= 2; n= 2) Rdt = 93 % CCM: Rf = 0,20 (chlorure de méthylène - méthanol, NH 4 OH %-95/5-v/v)
Stade 3: l(N-cyclopropyléthyl-N-méthyl)-éthylaminol-2-
tétrahydro-l,2,3,4-naphtalénone-1; (I.a; X=Y=H; A=CH 2; R 1 =CH 3; m= 2; n= 2) Rdt = 73,4 % (huile verdâtre) CCM: Rf= 0,60-0,70 (chlorure de méthylène -méthanol, NH 4 OH %-95/5-v/v) Chlorhydrate Rdt = 44,1 % F = 103-106 C CCM: Rf = 0,50 Analyse (C 18 H 26 Cl NO) C, H, Cl, N, O IR (K Br): 2900, 2800, 1680, 1600, 1450, 1360, 1210, 1005, 740 cm 1
RMN: 0-0,1 (m,2 H); 0,4-0,5 (m,2 H); 0,5-0,8 (m,1 H); 1,2-
2,7 (m,ll H); 2,8-3,1 (m,2 H); 7,1-8,1 (m,4 H) Les composés de l'invention (I) et leurs sels ont montré leur capacité d'interaction avec les récepteurs sigma dans les essais de screening biochimiques et pharmacologiques réalisés "in vitro" avec les ligands (+)l 3 HlSKF 10,0047 et l 3 HlDTG, ligands qui mettent en évidence les affinités de liaison aux récepteurs sigma des composés étudiés Des tests de binding aux récepteurs de la phénylcyclidine et de la dopamine D 2 ont été réalisés pour étudier les interactions éventuelles et
indésirables des composés de l'invention avec ces récepteurs.
Les ligands utilisés sont le l 3 HlTCP pour la phénylcyclidine et
le l 3 Hl-Spiropéridol pour la dopamine.
Par ailleurs des tests "in vivo" ont permis de mettre en évidence la capacité des composés de l'invention (I) d'inhiber les convulsions induites par des électrochocs chez le rat et également leur capacité à inhiber des ulcères gastroduodénaux
provoqués par administration de cystéamine.
1) Etude "in vitro" Les expériences de binding sont réalisées avec les ligands sigma (+)l 3 HlSKF 10,0047 et l 3 HlTCP, selon la technique décrite par Largent B L et al dans J Pharmacol Exp Thér 238, 1986, p 739-748 dont le principe est de mettre en compétition les affinités respectives du produit à étudier et celle d'un ligand
radioactif caractéristique des récepteurs sigma.
Le binding avec le ligand l 3 HlDTG est réalisé selon la technique de Weber,E M et al, 1986, Proc Natl Acad Sci, 83:8784-8788, et le binding avec le ligand l 3 Hl-Spiropéridol est réalisé selon la technique de Fields,J Z, Reisine,R D and
Yamamura, H I, Brain Res, 136,578 ( 1977).
La technique consiste à faire incuber des solutions de concentrations appropriées des produits à l'essai avec des
24 2694287
prélèvements standards de membranes chargées par le ligand marqué puis à déterminer après filtration la radioactivité de
la solution.
Les résultats sont traités de façon à calculer la CI 50 du produit à l'étude, qui représente la concentration nanomolaire de solution capable d'inhiber 50 % des liaisons du ligand tritié aux récepteurs sigma des membranes utilisées Ils sont présentés au tableau 1 qui suit en comparaison avec les résultats obtenus avec l'halopéridol choisi comme composé de
référence.
* Les tests de binding SKF 10,0047, DTG et PCP sont effectués avec des membranes de cerveaux de rats; les tests de binding D 2
sont effectués avec des membranes de cerveaux de cobaye.
Tableau 1: TESTS DE BINDING IN VITRO Ces résultats montrent que les produits de l'invention (I) illustrée par les composés des exemples précédents, ont une spécificité d'affinité manifeste pour les récepteurs sigma d'intensité égale voire supérieure à celle montrée par l'Halopéridol De plus, et de façon remarquable en comparaison avec ce produit de référence, les composés de l'invention (I) montrent une affinité que l'on peut considérer nulle pour les récepteurs PCP et une affinité également nulle sinon négligeable pour les récepteurs D 2 ce qui est démonstratif de
leur intérêt thérapeutique.
2) Etude "in vivo"
PRODUITS: 50 0-SKF 1 0047DTG PCP D
TESTES CI 50 n K CI 50:M CI 5 o n MCI 50 n
EXEMPLE 2 12 52,00 > 10000 > 10000
EXEMPLE 3 5,24 n t > 10000 1172
EXEMPLE 4 2,83 56,00 > 10000 1910
Halopéridol 8,95 22,67 1268 2 a) Convulsions chez le rat: électrochoc Les propriétés psychotropes des composés (I) ont été déterminées par la protection des convulsions induites par
électrochocs chez le rat.
L' émission d'un électrochoc provoque chez l'animal un état convulsif caractérisé par l'extension convulsive des pattes
avant et arrière.
Pratiquement l'étude est réalisée sur des lots de 10 rats mâles Spargue Dawley, d'un poids de 100 grammes environ auxquels on administre le produit à étudier en solution aqueuse par voie sous-cutanée à raison de 0,5 ml par 100 grammes de poids de l'animal. On provoque ensuite un choc électrique 30 minutes après l'injection grâce à un appareil pour électrochoc ECT UNIT 7801 UGO BASILE (APELEX): fréquence de 50 cps/sec, largeur du choc de 0,6 ms, durée du choc lsec, intensité 90 m A Dans ces conditions expérimentales, les animaux présentent des convulsions toniques qui se manifestent par une extension des pattes avant et arrières Chaque animal reçoit alors un score qui est égal à 1 pour la présence -de convulsions toniques, et zéro pour l'absence de convulsions toniques Dans chaque lot, le pourcentage d'animaux ne présentant pas de convulsions est calculé Les résultats sont comparés de façon statistique entre lot témoin et lot traité par le test de Fischer R A et Yates F. (Biometrika, 1948, 35-149) et la DE 50 (dose du composé testé entrainant une protection chez 50 % des animaux) est calculée par la méthode de Litchfield J T et Wilcoxon F.
(J.Pharmacol Exp Therap, 1949, 96-99).
Les résultats de l'étude sont reportés pour les produits de
l'invention dans le tableau 2.
b) Ulcère à la cystéamine L'activité des composés de l'invention sur le tractus gastrointestinal a été montré chez le rat par leur aptitude à inhiber les ulcères gastroduodénaux provoqués par administration de cystéamine (Robert et coll,Digestion, 1974,
11, 199-211).
Pratiquement, l'étude est réalisée d'après la méthode décrite
26 2694287
par Selye,H and Szabo,S, Nature, 1973, 244:458-459 sur des lots de rats mâles Spargue Dawley d'un poids moyen de 200 g auquels on administre par injection sous-cutanée une solution de chlorhydrate de cystéamine à raison de 400 mg/Kg Les produits à tester étant administrés aux animaux par voie orale ou intraduodénale 1 heure trente avant l'agent ulcérogène Dix huit heures après, les rats sont sacrifiés par élongation, leur estomac et duodénum sont prélevés, rincés avec du soluté physiologique et épinglés sur un carton La présence d'ulcères de la zone antro-pylor-duodénale est recherchée et leur surface, exprimée en mm 2, est évaluée en multipliant les deux axes perpendiculaires principaux de la lésion L'analyse statistique des résultats est réalisée à partir du test de Student pour les surfaces ulcérées comparativement à un lot témoin Les résultat sont présentés au tableau 2 et exprimés en DE 50 de scores d'ulcération qui sont les doses efficaces en (mg/Kg) de produit pour inhiber 50 % des ulcères provoqués par
la cystéamine.
Tableau 2: TESTS IN VIVO La toxicité aig e des produits de l'invention a été recherchée après administration par voie orale chez le rat ce qui a permis de déterminer une valeur approchée de leur DL 50, qui est la dose léthale provoquant la mort de 50 % des animaux dans les conditions de l'expérience A des doses près de cent fois supérieures à leur dose physiologiquement active, cette
toxicité a été considérée comme négligeable.
Telles que décrites, ces propriétés pharmacologiques associées à la faible toxicité des composés de l'invention permettent -?li PRODUITS::i?l: Ulcère;cystéamineh:;::;i Electrochocs TESTES DE 50 mg/Kg DE 50 mg/kg:
EXEMPLE 2 NT 0,1
EXEMPLE 3 8,6 0,9
EXEMPLE 4 15,6 1,0
d'envisager leur utilité sous forme de médicaments pour des traitements préventifs et curatifs d'affections entrainant certains désordres psychiques, notamment les états psychotiques comme les états dépressifs, les troubles de la mémoire et du comportement, le stress et l'anxiété, ainsi que dans le cas de dysfonctionnements du tractus gastrointestinal comme par
exemple divers ulcères dont ceux liés au stress.
De façon courante les posologies sont comprises de 1 à l OO Omg et plus particulièrement de 5 à 500 mg de produit selon la nature et la gravité de l'affection à traiter Ces doses thérapeutiques journalières peuvent être réparties en plusieurs prises De façon générale une posologie journalière de 5 mg à 500 mg de produit répartis en deux à quatre prises conduit à un
résultat thérapeutique satisfaisant.
L'administration des produits de l'invention aux patients à traiter est réalisée sous la forme de médicaments de nature
adaptée à l'affection à soigner.
Selon les cas, les préparations médicamenteuses seront, comme exemples non limitatifs, des comprimés, dragées, capsules, poudres, solutions, suspensions, gels ou suppositoires Ces diverses formes pharmaceutiques sont préparées à partir des produits sous forme de base ou de leurs sels et selon des méthodes couramment mises en oeuvres dans la pratique pharmaceutique. Généralement dans les formes médicamenteuses de nature "solide", le principe actif représente de 2 à 50 % en poids du total de la forme terminée alors que les excipients représentent de 98 à 50 t Pour les formes "liquides", ou pouvant être considérées comme telles, la quantité de principe actif est comprise entre 0,1 et 10 % en poids de la forme terminée alors que les excipients peuvent représenter de 99,9
à 90 % en poids de cette forme.
A titre d'illustration il est décrit la formule et la préparation de comprimés et de soluté isotonique avec le
composé de l'exemple 2.
Comprimés Formule: principe actif (composé de l'exemple 2) 10,0 à 50, 0 mg polyviylpyrrolidone 20,0 mg carboxyméthylamidon 8,0 mg stéarate de magnésium 2,0 mg silice colloïdale 0,4 mg lactose en quantité suffisante pour 200,0 mg Préparation: Le principe actif en solution hydroalcoolique est mélangé au lactose puis granulé avec la polyvinylpyrrolidone également en solution Les grains sont séchés et tamisés sur une grille d'ouverture de 1 mm Le carboxyméthylamidon est mélangé à la silice colloïdale puis ajouté aux granulés On mélange ensuite intimement avec le stéarate de magnésium puis comprime à raison
de 200,0 mg par comprimés.
Soluté isotonique injectable Formule: substance active (I), chlorydrate de l'exemple 2 10,0 mg chlorure de sodium 9,0 mg eau distillée en quantité suffisante pour 1,0 ml Préparation: Le soluté isotonique est réparti en ampoules de volume approprié qui sont, après scellement, stérilisées par des moyens thermiques habituels ou bien le soluté est stérilisé par filtration, réparti en ampoules qui sont ensuite scellées, l'ensemble de ces opérations étant réalisé sous atmophère stérile.

Claims (8)

REVENDICATIONS:
1 Nouvelles cycloalkylalkylamines ligands aux récepteurs sigma de formule générale (I) V 1 V 2 Pl X Y(CH 2)m CH (CH 2)n Y (I) dans laquelle: Rl est H ou alkyl inférieur; X et Y identiques ou différents sont H, OH, alkyl inférieur, alkoxy inférieur, halogène ou nitrile; V 1 et V 2 forment ensemble une double liaison liée à un atome d'oxygène ou bien à un radical hydroxyimino N-OH, ou bien sont reliés par une chaîne éthylène dioxy -O-CH 2-CH 2-O-; A représente une liaison de valence, un atome d'oxygène, un
groupe méthylène ou encore un groupe éthylène.
m est égal à 0, 1 ou 2; n a pour valeur un entier de 2 à 5; et leurs sels d'addition aux acides pharmaceutiquement
acceptables.
2 Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que V 1 et V 2 forment ensemble une double liaison liée à un atome d'oxygène.
3 Composés selon l'une des revendications 1 ou 2 caractérisés
en ce que A représente un groupe méthylène.
4 Composés selon l'une des revendications 1 à 3 caractérisés
en ce que R 1 est CH 3.
Composés selon l'une des revendications 1 à 4 caractérisés
en ce que m = 1 ou 2.
6 Composés selon l'une des revendications 1 à 5 caractérisés
en ce que N = 2 ou 3.
7 Procédé de préparation des cycloalkylalkylamines (I) définies à la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste pour préparer une cycloalkylalkylamine dans laquelle V 1 et V 2 forment ensemble une double liaison liée à un atome d'oxygène et qui correspondent à une cycloalkylalkylamine de formule (I.a)
0 R 1
" (CH 2)m C CH 2)n Cl.a) soit à cycliser et décarboxyler par chauffage en milieu acide un intermédiaire malonique (VIII) OR X i O = y '" CH 2 2) mn C H A UR
(VIII)
dans lequel R est l'hydrogène, alkyl inférieur ou cycloalkyl inférieur, soit à cycliser un intermédiaire acide (IX) X y. OH I R 1 i CH 2) m C CH 2) n (IX) par une méthode d'acylation de type Friedel- Crafts, soit à oxyder la fonction hydroxyle d'un amino alcool (II)
OH R 1
N(CH 2)m CH (CH 2)n CY ( I l) par un réactif oxydant dérivé du chrome et, pour préparer une cycloalkylalkylamine dans laquelle Vl et V 2 forment une double liaison liée à un radical hydroxyimino répondant à la formule (I b)
OH
N R 1
<(CH 2)m C CCH 2)n (I b) à faire réagir une cycloalkylalkylamine (I a) déjà présentée avec l'hydroxylamine et, pour préparer une cycloalkylalkylamine dans laquelle Vl et V 2 sont reliés par une chaîne éthylène dioxy répondant à la formule (I c) YAR (CH 2)m CH s CH 2)n à faire réagir une cycloalkylalkylamine (I a) déjà présentée
par chauffage avec l'éthylène glycol en milieu acide.
8 Médicament, notamment antipsychotique caractérisé en ce qu'il comprend une cycloalkylalkylamine (I) suivant l'une des
revendications 1 à 6.
9 Médicament, notamment utile en gastroentérologie caractérisé en ce qu'il comprend une cycloalkylalkylamine (I) suivant l'une
des revendications 1 à 6.
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