FI112650B - Menetelmä uusien sykloalkyylialkyyliamiinien valmistamiseksi, jotka ovat lääkeaineina käyttökelpoisia sigmareseptoriligandeja, ja aminoalkoholivälituote - Google Patents

Menetelmä uusien sykloalkyylialkyyliamiinien valmistamiseksi, jotka ovat lääkeaineina käyttökelpoisia sigmareseptoriligandeja, ja aminoalkoholivälituote Download PDF

Info

Publication number
FI112650B
FI112650B FI933403A FI933403A FI112650B FI 112650 B FI112650 B FI 112650B FI 933403 A FI933403 A FI 933403A FI 933403 A FI933403 A FI 933403A FI 112650 B FI112650 B FI 112650B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
methyl
amino
formula
ethyl
methylene chloride
Prior art date
Application number
FI933403A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI933403A (fi
FI933403A0 (fi
Inventor
Jean-Louis Junien
Alain Pierre Calvet
Henri Jacobelli
Francois Joseph Roman
Original Assignee
Jouveinal Inst Rech
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jouveinal Inst Rech filed Critical Jouveinal Inst Rech
Publication of FI933403A0 publication Critical patent/FI933403A0/fi
Publication of FI933403A publication Critical patent/FI933403A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI112650B publication Critical patent/FI112650B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/34—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton
    • C07C211/38—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton containing condensed ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/42—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups or hydroxy groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/02—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C225/14—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C225/16—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C07C225/18—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings the carbon skeleton containing also rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/44—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atom of at least one of the oxyimino groups being part of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/12—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being at least seven-membered

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

i 112650
Menetelmä uusien sykloalkyylialkyyliamiinien valmistamiseksi, jotka ovat lääkeaineina käyttökelpoisia sigmaresepto-riligandeja, ja aminoalkoholivälituote 5 Tämä keksintö koskee uusien sykloalkyylialkyyli amiinien valmistusta, jotka ovat terapeuttisesti käyttökelpoisia sigmareseptoriligandeja.
Siitä lähtien kun sigmareseptorit havaittiin ensimmäisen kerran, suuri määrä niiden parissa tehtyä työtä on 10 osoittanut niiden osallisuuden erilaisissa mentaalisissa häiriötiloissa ja hiljattain niiden paikallisen osallisuuden tietyissä gastrointestinaalisissa sairauksissa. Sen seurauksena useiden vuosien ajan on ehdotettu lukuisia, erilaisia kemiallisia rakenteita omaavia molekyylejä, joi-15 den osalta tavoitteena on ollut affiniteetti sigmaresepto-reihin, minkä vuoksi niiden on arveltu olevan käyttökelpoisia psykoosien ja/tai gastrointestinaalisten sairauksien hoidossa.
Itse asiassa useimmat näistä yhdisteistä eivät ole 20 spesifisiä ligandeja sigmareseptoreille ja niillä on vuorovaikutusta muiden reseptoreiden kanssa, mukaan luettuna f fensyklidiinireseptorit (PCP-reseptorit) ja dopaminergiset ·' (D2) reseptorit; tämän affiniteettien moninaisuuden seura- :· uksena niitä ei voida käyttää hoidollisissa sovellutuksissa 25 ilman, että on vaara aiheuttaa vakavia sivuvaikutuksia, ku-jV. ten ekstrapyramidaalisia oireita, joista voidaan palautua .·;··, vain vaikeasti tai vain osittain.
* · · Näistä molekyyleistä parhaiten tunnetut kuuluvat , kemiallisesti erilaisiin ryhmiin ja ovat mm: \ 30 - N-allyylinormetatsosiini (SKF 10047) ja syklatso- ‘ siini, joilla on bentsomorfaanityyppinen rakenne ja joilla ; ; ; on paitsi sigma-affiniteetti myös voimakas affiniteetti fensyklidiinireseptoreihin (PCP-reseptoreihin), jälkimmäi-, sen ollessa osallisena psykoottisissa oireissa, jotka hei- · 35 jastuvat ajan ja paikan tajun häviämisenä, kiihtymys- ja • t hallusinaatiotiloina; 2 112650 - 1,3-di-o-tolyyliguanidiini (DTG), jonka tunnusomainen kemiallinen sekvenssi on guanidiini ja joka lukuunottamatta sen vaikeutta kulkea veri-aivo-esteen poikki aiheuttaa rotilla samanlaisia oireita kuin PCP; 5 - (+)-3-(3-hydroksifenyyli)-N-(1-propyyli)piperi- diini-(+)-3-PPP, joka osoittaa voimakasta affiniteettia do-paminergisiin (D2) reseptoreihin; - haloperidoli (INN), joka on 4-[4-(p-kloorifenyy-li)-4-hydroksipiperidino]-4'-fluoributyrofenoni, jota käy- 10 tetään sen neuroleptisten ominaisuuksien vuoksi ja jota myös pidetään sigmaligandivertailuyhdisteenä, vaikka sen käyttö on osoittautunut olevan erityisen vaativaa, koska sillä on voimakas affiniteetti dopaminergisiin D2-reseptoreihin, jotka voivat aiheuttaa ekstrapyramidaalisia 15 häiriöitä, jotka ovat kataleptistä tyyppiä.
Alan nykyisen tason vaikeuksien voittamiseksi on keksitty juuri uusia yhdisteitä, joilla on poikkeuksellinen affiniteetti sigmareseptoreihin, samalla kun nämä ei-toivotut affiniteetit vältetään olennaisilta osin. Tämä 20 sigma-affiniteetti ilmaistaan konkreettisessa muodossa "in vivo" eläimillä näiden yhdisteiden kykynä estää sähköshokin : .* aiheuttamat kouristukset ja myös niiden kykynä estää ·,./ kysteamiinin aiheuttamat haavaumat, mikä oikeuttaa niiden käytön tiettyjen keskushermoston ja/tai gastrointes-25 tinaalisen alueen sairauksien hoitona.
Keksinnön kohteena on menetelmä sykloalkyylialkyy-liamiinien valmistamiseksi, jotka ovat lääkeaineina käyttökelpoisia sigmareseptoriligandeja ja joilla on , yleinen kaava (I), ja niiden additiosuolojen valmistami- 'w; 30 seksi farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa, ' ’ V1 V2 ’j1 ; -(^^CH2)n ( I ) 3 Ί12650 jossa Ri on H tai alempi alkyyli; X ja Y, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat H, OH, alempi alkyyli, alempi alkoksi, halogeeni tai nitriili; 5 Vi ja V2 muodostavat yhdessä kaksoissidoksen, joka on kiinnittynyt happiatomiin tai hydroksi-iminoradikaaliin N-OH, tai ne ovat sitoutuneet etyleenidioksiketjuksi -O-CH2-CH2-O-; A esittää valenssisidosta, happiatomia, metyleeni-10 ryhmää tai etyleeniryhmää; m on 0, 1 tai 2; ja n on kokonaisluku 1-5.
Keksintö koskee näiden yhdisteiden (I) sekä rasee-misten tai optisesti aktiivisten muotojen että niiden 15 additiosuolojen valmistusta farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa. Esimerkkinä voidaan käyttää suoloja, jotka on muodostettu etikkahapon, bentseenisulfonihapon, kamferi-sulfonihapon, sitruunahapon, etaanisulfonihapon, fumaari-hapon, bromivetyhapon, maitohapon, maleiinihapon, omena-20 hapon, metaanisulfonihapon, limahapon, typpihapon, pamo- iinihapon, fosforihapon, salisyylihapon, steariinihapon, : ,· meripihkahapon, rikkihapon ja viinihapon kanssa ja eri- tyisemmin suolahapon kanssa.
'* Edellä mainittujen parametrien joukosta alempi al- ; * -'; 25 kyyli ja alempi alkoksi ovat 1-4 hiiliatomia sisältäviä • substituentteja, halogeeni tarkoittaa klooria tai bromia tai erityisemmin fluoria.
Näiden yhdisteiden joukosta edullisia ovat yhdis-.. , teet, joissa Vi ja V2 yhdessä muodostavat kaksoissidoksen, 30 joka on kiinnittynyt happiatomiin, A on CH2 muodostaen si- • ' ten renkaan, joka sisältää 6 hiiliatomia, ja Ri on alempi . : alkyyli, mainittujen yhdisteiden sisältyessä seuraavan kaa- ; van (I.a) piiriin: 112650 4 O R, x N /^~Λ (CH2 )m-CH^JCH2 ) n A (l a)
Yhdisteet (I.a), joissa Ri on CH3, m = 1 tai 2 ja 10 n = 2 tai 3, ovat erityisen edullisia.
Kuten on mainittu, yhdisteiden (I) farmakologiset tutkimukset osoittavat yllättävää sigma-affiniteettia, jota ei voitaisi ennustaa alan aikaisemman tason opetusten perusteella.
15 US-patenttijulkaisu 3 189 612 sisältää kuvauksen rakenteista, jotka ovat peräisin indanonista, synteesin välituotteista yhdisteiden valmistamiseksi, joihin keksintö liittyy, antihistamiinisista yhdisteistä, joilla on kaava (A) 20 R1 f : \\R2 —^ch?^2—<CH’ ' ^CH3 ;V; 25 : (A) » < * > I f * » · jossa Ri ja R2 ovat oleellisesti alempia alkyyli-,, , ryhmiä. Ei mainita farmakologista aktiivisuutta indanoniyh- *_ ·’ 30 disteiden osalta, joissa Ri ja R2 muodostavat yhdessä ke- *·’ tonifunktion.
US-patentti j ulkaisu 4 564 641 sisältää kuvauksen tetrahydronaftaleenijohdannaisista, joilla on kaava (B) 5 112650 5 /r3
CHpCH9N
0 \«< (B) 10 jossa Ri ja R2 ovat identtisiä tai erilaisia ja ovat kumpikin vety, halogeeni, trifluorimetyyli, C1-4-alkyyli tai Ci-4-alkoksi, R3 on Ci-6-alkyyli ja R4 on vety, Ci-6-alkyyli tai 15 bentsyyli tai vaihtoehtoisesti R3 ja R4 voivat yhdessä muodostaa C2-5-alkyyliketjun. Tässä patentissa kuvatut yhdisteet poikkeavat kaavan (I) mukaisista yhdisteistä erityisesti kemiallisen rakenteensa suhteen, joka on tunnettu siitä, että karbonyylifunktion viereinen hiili on 20 substituoitu sekä fenyyliradikaalilla että N-mono- tai N-disubstituoidulla aminoetyyliradikaalilla; lisäksi on : todettu, että nämä yhdisteet osoittavat estävää aktii- visuutta noradrenaliinin uudelleenoton suhteen. Missään tapauksessa mainitun patentin jälkeen julkaistut farma-: 25 kologiset julkaisut eivät ole maininneet näiden yhdisteiden affiniteettia sigmareseptoreihin.
Julkaisu J. Med. Chem. , 1977, vuosik. 20, nro 5, 699 - 705, sisältää erityisesti kuvauksen yhdisteistä, .. . joilla on yleinen kaava (C) 30
: : Y
\ JL /NH2 x o (C) ; 35 s 112650
O
ja joilla on kipua lievittävää ja rauhoittavaa aktiivisuutta. Niiden kemiallinen rakenne on erilainen kuin kaavan (I) mukaisten uusien yhdisteiden rakenne, siten niiden hiiliketju, joka yhdistää tetralonirengas-5 järjestelmän typpiatomiin, sisältää vain yhden hiiliatomin ja lisäksi typpiatomi ei ole missään tapauksessa sub-stituoitu minkäänlaisella sykloalkyylialkyyliradikaalilla.
EP-hakemusjulkaisu 0 383 318 sisältää kuvauksen aralkyyliamiineista, joilla on kaava (D) 10 R1 ^ I /r2 I B I A Y xp3 15 (D) jossa Ri on vety tai alempi alkyyli; R2 on aromaattinen ryhmä, joka voi olla substituoi- 2 0 tu; R3 on vety, alempi alkyyliryhmä tai aromaattinen * * * t t ' ryhmä, joka voi olla substituoitu; n voi tarkoittaa arvoja 0-7; ; A on mahdollisesti substituoitu rengas, joka sisäl- 25 tää 5-8 hiiliatomia ja voi sisältää yhden tai kaksi hete- 2.'. roatomia, jotka ova happi ja rikki; ja , B on bentseenirengas, joka voi olla substituoitu; ja näiden yhdisteiden fysiologisesti hyväksyttävistä suoloista, jolloin mainittuja yhdisteitä ja suoloja käy-f 30 tetään kolinesteraasi-inhibiittoreina ja aineina aivotoi- minnan parantamiseksi.
; : Tämän eurooppalaisen patenttihakemuksen yhdisteet poikkeavat kaavan (I) mukaisista uusista yhdisteistä kemiallisen rakenteensa suhteen, erityisesti amiinifunk-' 35 tioon liittyvien substituenttien luonteen suhteen, jolloin EP-hakemusjulkaisussa 0 383 318 mainitut substituentit 112650 7 käsittävät nimenomaan aromaattisen ryhmän R2, joka on poissa tämän keksinnön rakenteista, ja lisäksi hiiliketjun suhteen, joka yhdistää renkaan A amiinifunktioon ja voi sisältää 0-7 hiiliatomia, kun taas tässä keksinnössä tämä 5 ketju koostuu yksinomaan kahdesta hiiliatomista.
Siis EP-hakemusjulkaisun 0 383 318 yhdisteet poikkeavat kaavan (I) mukaisista yhdisteistä kolineste-raasia estävän ominaisuutensa vuoksi, kun taas niiden ei ole mainittu olevan sigmareseptoriligandeja tai aktiivisia 10 gastrointestinaalisen alueen suhteen.
Keksinnön mukainen menetelmä kaavan (I) mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen valmistamiseksi on kuvattu patenttivaatimuksessa 1.
Oleellisesti menetelmä yhdisteiden (I) valmista-15 miseksi, joilla on kaava (I.a), jossa symboleilla X, Y, A, Ri, m ja n on edellä annetut merkitykset, käsittää seu-raavat vaiheet, kuten on esitetty kaaviossa 1: t 8 112650 c
CM
cb £
X
(J
- / " □:—z o zzz/ < V7 >-
x—I
0
H
> 03 03 * 1 · c « . * c ^
CM
· » c ™ X
·::· (S) Q Q
;*··: W I I * I £ -
, * p ry X
l , * A ^ X O
CM — O W
5 = r ~ - J
> l ,k . . V X / \ o—o < ; : a f~\ °~A\ / 5 / 6; ^
, * V
9 112650 i) saatetaan rengasrakenteiseksi ja dekarboksyloi-daan kuumentamalla happamassa väliaineessa malonivälituote (VIII) 5 ^ 1
OR I
X 1 /'—\ ( CH2 )m-CR^JCH2 ) n Ör (Vili) 10 jossa R on vety, alempi alkyyli tai alempi sykloal-kyyli tai ii) saatetaan rengasrakenteiseksi hapan välituote 15 (IX) R1
OH I
x _i I
\(CH2)m-CH ( CH2 ) n Y v S ^ ^
20 A
(IX) ’ . Friedel-Crafts-tyyppisen asylointimenetelmän avulla tai ;;*· 25 iii) edullisen menetelmän mukaisesti hapetetaan i .* aminoalkoholin (II) * * 9 < 9 V : OH Ri Λ’ 30 -CH^(CH2)n (ii) hydroksyylifunktio sopivan hapettavan reagenssin avulla, , ; 35 ja kuten kaaviossa 2 on esitetty 11 v £ R Π 10 I Ιζ.υΟΟ c c
OJ CM
(:) (:)
I I
E « ε
CM C\J
X - I u o — o _ ^ Γ - ~ Γ -
cr-Z ct-Z
oo —· c)q O )_( O )-( V 7 ^7 >- >-
CN
0
•H
> (Ö /(0 c
CM
9 ε ,—v
(M
x L) — Y a CE-Z _ orz/ \ -► o-z-/ \ . , >- >- 112650 11 jotta saadaan yhdiste (I), jossa Vi ja V2 muodostavat kaksoissidoksen, joka on kiinnittynyt hydroksi-iminoradi-kaaliin =N-OH, yhdisteen vastatessa kaavaa (I.b)
5 OH
N R.
x jj 1 ^ ^(CH2)m-CH ( CHP ) n Y —(— _J d 10 ( I · b) yhdiste (I.a) saatetaan reagoimaan hydroksyyliamiinin kanssa, ja jotta saadaan yhdiste (I), jossa Vi ja V2 ovat 15 sitoutuneet etyleenidioksiketjuksi -O-CH2-CH2-O- ja joka vastaa kaavaa (I.c) / \ "1 2 0 X °\/° I ^ ^(CH2 ]m-CH (CH2 ) n . ·, (I.c) * » f : 25 yhdiste (I.a) saatetaan reagoimaan kondensoimalla se ;v; etyleeniglykolin kanssa mahdollisesti katalyytin läsnä- ollessa tai edullisen menetelmän mukaisesti pelkistetään metallihydridin tai metalliorgaanisen hydridin avulla välituoteamidi (III.a), jolla on kaava 30
ΓΛ C
' ' X 0\/0 /^— ^(CH2)m-CH (CH2)n : : 35 ’ ' -· ; ·., o Λ; A ( l I I,a) 12 1 12650
Edellä esitetyissä valmistusmenetelmissä käytetään välituotteita (II), (III.a), (VIII) ja (IX), joiden valmistus on esitetty tämän patenttimäärittelyn seuraavassa osassa.
5 Yleisesti ottaen ensimmäisessä menetelmässä, kuten se on esitetty kaaviossa 1, saatetaan rengasrakenteiseksi ja sitten dekarboksyloidaan kuumentamalla happamassa väliaineessa malonivälituote (VIII), jotta saadaan yhdiste (I.a). Tällaiset välituotteet (VIII), joita käytetään täs-10 sä reaktiossa, ovat tunnettuja ja niitä voidaan valmistaa erityisesti US-patentissa 3 189 612 kuvatun menetelmän mukaisesti.
Toisessa menetelmässä, joka on myös kuvattu kaaviossa 1, saatetaan rengasrakenteiseksi hapan välituote 15 (IX) katalyytin läsnäollessa ja esimerkiksi niin kutsutun Fridel-Crafts-asylointireaktion mukaisesti, jotta saadaan yhdiste (I.a). Tällaiset välituotteet (IX), joita käytetään tässä reaktiossa, ovat tunnettuja ja niitä voidaan valmistaa erityisesti US-patenttijulkaisussa 4 564 641 20 kuvatun menetelmän mukaisesti.
Kolmas menetelmä, joka on edullinen menetelmä, kä-sittää välituoteaminoalkoholin (II) hapetusreaktion, jot-ta saadaan yhdiste (I.a). Erityisesti tämän edullisen, kohdassa iii) kaaviossa 1 esitetyn valmistusmenetelmän 25 toteuttaminen käsittää sekundaarisen aminoalkoholin (II) hydroksyylifunktion hapettamisen sopivan reagenssin avul-; la, joka on valittu ryhmästä, joka koostuu näiden hapetus- : ten toteuttamiseksi ehdotetuista reagensseista, jotka on kuvattu esimerkiksi julkaisussa "Advanced Organic Chemist-30 ry", M. March, 3. painos, sivut 1057 - 1060. Reaktio to-r teutetaan edullisesti käyttäen mangaanijohdannaisia, kuten kaliumpermanganaattia (KMn04) ja mangaanidioksidia (Mn02), tai kromijohdannaisia, kuten kromitrioksidia (Cr03), Cr03-pyridiinikompleksia, pyridiniumdikromaattia ja pyridinium-: : ; 35 kloorikromaattia, joka on edullinen reagenssi. Käytettäes- 112650 13 sä tätä reagenssia, reaktio toteutetaan inertissä liuotti-messa, joka voidaan valita eetteriliuottimista, kuten dietyylieetteristä, metyyli-t-butyylieetteristä, di- isopropyyli- tai dibutyylieettereistä, tetrahydrofuraanista 5 (THF) ja 1,4-dioksaanista tai nitrobentseenistä, pyridiinista tai halogenoiduista hiilivedyistä, jotka sisältävät 1-6 hiiliatomia ja joista metyleenikloridi on edullinen, jolloin edullisella tavalla saatetaan reagoimaan 1,5 - 4 moolia pyridiniumkloorikromaattia moolia kohden 10 yhdistettä (II) 15 - 100 °C:n lämpötilassa, riippuen liuot-timesta, 15 - 30 tunnin ajaksi. Erityisemmin menetelmässä lisätään 20 - 35 °C:n lämpötilassa yksi mooli yhdistettä (II) liuotettuna metyleenikloridiin 2,4 - 2,8 mooliin hapettavaa reagenssia. Tässä lämpötilassa reaktio saadaan 15 täydellisesti päätökseen tavallisesti 20 - 25 tunnin kuluttua ja hapettamisesta tuloksena saatu keksinnön yhdiste (I.a) eristetään ja puhdistetaan tavanomaisin menetelmin, jotka on kuvattu kokeellisessa osassa.
Keksintö koskee myös aminoalkoholivälituote-20 yhdistettä, joka on kuvattu patenttivaatimuksessa 7.
Kaaviossa 3 kuvataan välituoteyhdisteen (II) val-• mistaminen, mainitun välituotteen ollessa tässä edulli- ^ : sessä menetelmässä käytettävä suora prekursori.
i * · t i4 112650
C
ro ö I 2 ε 3
CM
X
a . T - cc —2 — \ ^ \ / , , t-v η λ 10 υ // \\ -* _· -► a xAi/ ~ ~ o - l u > v \ ‘‘ ΓΟ _/ \ o
OXXXf < -H
)-\ (ö // A (Ö V l / \ w ^ I 7 \ C /o
V- \ '—' OJ
\ w I
\ x ..o..
x o o : I 1 .
'—V CM
™ 2? x x o - U w — · >- v i5 1 12650 jolloin mainitussa valmistusmenetelmässä lähdetään haposta (IV) ja valmistetaan siitä amidi (III), joka pelkistetään sitten, jolloin saadaan alkoholi (II).
Yleisesti puhuen amidit (III), jotka ovat uusia 5 tuotteita, saadaan saattamalla reagoimaan sekundaarinen amiini (XI), jolla on kaava R 1—NH (CH2)m CH (CH2)n 10 ^ ^ (XI) jossa I*! on alempi alkyyli, happokloridin kanssa, joka on valmistettu prekursorihaposta (IV) ja tionyylikloridista, 15 ja keksinnön olosuhteissa amiini yleensä liuotetaan liuot-timeen, joka on inertti käytetyn pelkistävän aineen suhteen, metyleenikloridin ollessa edullinen, tai vaihtoehtoisesti saatetaan reagoimaan prekursoriasidi (IV) amiinin (XI) kanssa inertissä liuottimessa, kuten metyleeniklori-20 dissa ja karbodi-imidin, kuten disykloheksyylikarbodi-imi-din (DCCI) tai 1-(N,N-dimetyyli-(3-aminopropyyli)]-3-etyy-,, . likarbodi-imidin, läsnäollessa, jotka ovat edullisia kon- ’ densaatioaineita.
’*·’ Näin saatu välituoteamidi (III) liuotetaan liuotti- 25 meen, joka on inertti käytettyjen reagoivien aineiden suh-: ’,· teen, ja sitten se pelkistetään sopivan pelkistävän aineen V avulla, jolloin saadaan aminoalkoholi (II), joka on saatu : i : erottamattomien isomeerien seoksena. Tämän välituotevai- heen toteuttamiseksi käytettävät pelkistävät aineet on 30 valittu metallihydridien tai metalliorgaanisten hydridien ·*, luokasta, erityisemmin hydrideistä, jotka on johdettu boo- • rista (BH3), ja hydrideistä, jotka on johdettu alumiinista ’ * ja joiden joukosta voidaan mainita esimerkkeinä yksinker- täiset alumiinihydridit, kuten A1H3 tai Dibal [(CH3)2CH-35 CH2]2A1H ja alumiinin ja alkalimetallien, kuten natriumin 16 1 12650 ja litiumin, hydridiseokset, jolloin litiumalumiinihydridi (LiAlH4 tai LAH) on edullinen. Kuten kaaviossa 3 on esitetty, amidit (III.a) saadaan kondensoimalla välituotteet (III) etyleeniglykolin kanssa happokatalyytin, kuten p-to-5 lueenisulfonihapon, läsnäollessa. Myös alkoholit (II), joissa R-l on vety, N-metyloidaan edullisesti alkyloimalla pelkistävästi formaldehydin tai muurahaishapon avulla vastaavien N-metyloitujen johdannaisten valmistamiseksi.
Hapot (IV) ovat tunnettuja ja jos niitä ei ole 10 markkinoilla ne valmistetaan kuvattujen menetelmien mukaisesti, kuten esimerkiksi julkaisuissa J. Am. Chem. Soc. 1954, 76, sivu 4588; J. Agric Food Chem. 1984, 32, sivut 1125 - 1129; Chem. Pharm. Bull. 1987, 35, sivut 1790 -1795 kuvattujen menetelmien mukaan tai myös menetelmän 15 mukaan, jota on ehdotettu julkaisussa C. C. Chan ja P. S. Farmer, Pharmazie (1986), 41 (12), 835 - 836. Amiineja (XI) on saatavissa markkinoilta, erityisesti amiineja, joissa R1 on vety. Kun Rx on alempi alkyyli, sekundaariset amiinit (XI) ovat tunnettuja ja niitä voidaan valmistaa 20 alan tekniikan tasolla kuvattujen menetelmien mukaan tai vaihtoehtoisesti menetelmän mukaan, jota on ehdotettu jul-;·, . kaisussa F. F. Blicke, E. Monroe, J. Amer. Chem. Soc., ' 1939 (61), sivut 91 - 95.
• » Tätä keksintöä kuvataan seuraavien esimerkkien 25 avulla, joita ei ole tarkoitettu rajoittaviksi. Tuotteiden : *' puhtausaste, fysikaalis-kemialliset tunnuspiirteet ja ra- * * * kenteellinen identiteetti määritetään ja raportoidaan seu-•.; raavasti: - tuotteet puhdistetaan sopivan tekniikan avulla, 1 * : 30 erityisesti pylväskromatografian avulla, edullisesti niin kutsutun "Chromatoflash"-tekniikan avulla käyttäen piidi-oksidipylvästä ("Merck"-tavaramerkki, tuote Kieselgel H ;/ 60, hiukkaskoko 230 - 400 mesh'iä). Saatujen tuotteiden t ;·’ puhtausaste määritetään ohutkerroskromatografiamenetelmän ; : : 35 (TLC-menetelmän) avulla käyttäen piidioksidia ("Merck"- 17 112050 käyttövalmiit levyt); esimerkeissä esitetään Rf-arvot, jotka on havaittu yhdessä verraten käytettyihin eluointi-liuottimiin.
- tuotteiden fysikaalis-kemialliset tunnusmerkit 5 esitetään a) sulamispisteen avulla, joka on määritetty kapil-laariputkimenetelmän avulla, ja esitettyä arvoa ei ole korjattu; b) yhdisteiden infrapunaspektrografiän (IR) avulla 10 käyttäen KBr-levyjä; voimakkaimmat absorptiot on raportoitu niiden aallonpituusarvon avulla cm_1:nä.
- tuotteiden rakenteellinen identiteetti määritetään a) protoniydinmagneettiresonanssin (NMR) avulla, 15 joka on tutkittu taajuudella 90 MHz, jolloin tuotteet on liuotettu deuterokloroformiin, kun läsnä on jäämiä nat-riumhydroksidista, kun tuote on tutkittu suolana, useimmiten hydrokloridina. Esitetään signaalien ilmeneminen ja niiden kemiallinen siirtymä ppm:na suhteessa sisäisenä 20 vertailuna käytettyyn tetrametyylisilääniin. Osoitetaan myös protonit, jotka on nimetty vaihtuviksi deuterlumoksi-dilisäyksen jälkeen.
,···, b) prosentuaalisen alkuaineanalyysin avulla, jonka ' tuloksia, noudattaen hyväksyttyjä normeja, ei ole rapor- 25 toitu, mutta ne on osoitettu suoritetuiksi esittämällä • · « j# ;* määritetyt alkuaineet.
* * *
Esimerkki 1 2[2-[ (N-syklopropyylimetyyli-N-metyyli)amino]- etyyli]-1-okso-l,2-dihydroindeenihydrokloridi '' 30 (Kaava I.a; X = Y = H; Rx = CH3; A = valenssisidos; m = 1; n = 2)
Vaihe 1: N-syklopropyylimetyyli-N-metyyli-2-[2-(1- okso-1,2-dihydroindenyyli)]asetamidi (III; X=Y=H; Rx= CH3; A = valenssidos; m = 1; ; 35 n = 2) 112650 18 a) Pannaan 70 ml vedetöntä metyleenikloridia, johon on lisätty 6,8 g (35,7 mmol) (1-indanoni)-2-etikkahappoa, 250 ml:n reaktoriin, joka on asetettu palautusjäähdy-tysasentoon ja pidetty suojattuna kosteudelta kalsium- 5 kloridisuojaputken avulla typpi-ilmakehän alla.
Lisätään tipoittain liuos, jossa on 9,9 g (6,1 ml - 83,0 mmol) tionyylikloridia 70 ml:ssa vedetöntä metyleenikloridia, sekoittaen saatuun suspensioon 15 minuutin kuluessa.
10 Tämän lisäyksen jälkeen suspensiota kuumennetaan palautusjäähdyttäen yhden tunnin ajan. Saatu oranssinvärinen liuos haihdutetaan tyhjössä ja vesihauteella. Saadaan oranssinvärinen öljyinen jäännös, joka koostuu raa'asta happokloridistä, joka käytetään seuraavassa vaiheessa il- 15 man lisäkäsittelyä.
b) Lisätään 10,0 g (120,0 mmol) N-(syklopropyylime-tyyli)metyyliamiinia liuotettuna 70 ml:aan vedetöntä tet-rahydrofuraania (THF) 500 ml:n reaktoriin, joka on asetettu palautusjäähdytysasentoon varustettuna kalsiumkloridi- 20 suojaputkella typpi-ilmakehän alla ja sitten lisätään 70 ml vedetöntä metyleenikloridia. Edellä vaiheessa la) :v. valmistettu happokloridi liuotettuna 110 ml:aan vedetöntä .···, metyleenikloridia lisätään tipoittain ja sekoittaen 15 • » minuutin kuluessa 25 - 30 °C:n lämpötilassa, li’; 25 Saatu oranssinvärinen liuos kuumennetaan öljyhau- teella palautusjäähdytyslämpötilaan, jota pidetään 2 tun- * * · ’ ’ nin ajan. Tuote jäähdytetään 20 - 25 °C:n lämpötilaan, v : minkä jälkeen liuos uutetaan peräkkäin - 50 ml:11a kyllästettyä NaHC03-liuosta ' t'· 30 - 50 ml:11a N HCl-liuosta ; - kahdesti 50 ml:11a vettä, i. Orgaaninen faasi kuivataan Na2S04:lla ja sitten liuottimet poistetaan tislaamalla tyhjössä ja vesihauteel-la 50 °C:n lämpötilassa.
112650 19
Saadaan 8,0 g öljymäistä jäännöstä, joka puhdistetaan "Chromatoflash"-tekniikan avulla.
Eluoiminen etyyliasetaatilla tuottaa 5,6 g puhdistettua N-syklopropyylimetyyli-N-metyyli-2-[2-(1-okso-l,2-5 dihydroindenyyli)]asetamidia. Saanto = 60,9 %.
- TLC: Rf = 0,70 (etyyliasetaatti).
Vaihe 2: 2-[2-[(N-syklopropyylimetyyli-N-metyyli)a- mino]etyyli]-1-hydroksi-l,2-dihydroindeeni (isomeerit II; X = Y = H; Rx = CH3; A = valenssisi-10 dos; m=l;n=2)
Lisätään 55 ml vedetöntä dietyylieetteriä ja 3,1 g (81,6 mmol) litiumalumiinihydridiä (LAH) 250 ml:n reaktoriin, joka on asetettu palautusjäähdytysasentoon käyttäen kalsiumkloridisuojaputkea typpi-ilmakehän alla.
15 Saatuun suspensioon lisätään liuos, jossa on 5,6 g (21,8 mmol) edellä vaiheessa Ib) saatua amidia liuotettuna 55 ml:aan eetteriä, tipoittain ja sekoittaen 15 minuutin kuluessa.
Lisääminen aiheuttaa eksotermisen reaktion ja päät-20 tyy eetterin refluksointiin. Sitten seosta kuumennetaan öljyhauteella tämän refluksoinnin ylläpitämiseksi 2 tunnin : , ajan. Harmaaseen suspensioon, joka on jäähdytetty alle 10 °C:n lämpötilaan, lisätään tipoittain peräkkäin varovaisesti : ;; ; 25 - 3,1 ml vettä, - 3,1 ml 15-%:ista (paino/tilavuus) NaOH-liuosta, ·' - 7,0 ml vettä.
Saatua valkoista suspensiota sekoitetaan huoneenlämpötilassa 1½ tunnin ajan ja sitten liukenematon aine 30 suodatetaan pois käyttäen Biichner-suodatinta ja pestään .eetterillä.
Eetterifaasit yhdistetään ja haihdutetaan tyhjössä vesihauteella 50 °C:n lämpötilassa.
20 112650
Saadaan 4,5 g jäljelle jäänyttä raakaa tuotetta, joka on värillisen öljyn muodossa ja puhdistetaan "Chroma-toflash"-tekniikan avulla.
Eluoimalla metyleenikloridin ja metanolin seoksel-5 la, joka sisältää 10 % ammoniakkiliuosta (95 : 5, tilavuus/tilavuus) tuote saadaan puhdistetuksi keltaisen öljyn muodossa, joka koostuu isomeerien seoksesta.
Paino: 4,0 g Saanto: 74,9 % 10 - TLC: Rf = 0,30 ja 0,50 (vallitseva) (metyleeni- kloridi/metanoli, 10 % NH40H - 95 : 5, paino/tilavuus).
Vaihe 3: 2-[2-[(N-syklopropyylimetyyli-N-metyyli)a-mino]etyyli]-1-okso-l,2-dihydroindeeni (l.a; X = Y = H; R1 = CH3; A = valenssisidos; m = 1; 15 n = 2)
Pannaan 4,0 g (16,3 mmol) edellä vaiheessa 2 valmistettujen aminoalkoholien isomeerien seosta ja 190 ml vedetöntä metyleenikloridia pyöreäpohjäiseen pulloon. Lisätään sekoittaen 9,25 g (43,0 mmol) pyridiniumkloori-20 kromaattia.
Saatua mustahkoa seosta sekoitetaan 16 tunnin ajan 20 - 25 °C:n lämpötilassa. Tuotteen annetaan seistä, minkä % jälkeen pinnalle noussut metyleenikloridifaasi dekantoi- daan pois ja jäljelle jäänyt kumi käsitellään jälleen me-25 tyleenikloridilla, joka myös dekantoidaan. Yhdistetyt or- • ’ gaaniset faasit suodatetaan piimään läpi ja sitten ne ’ uutetaan kahdesti 100 ml:11a N NaOH-liuosta.
V * Emäksinen faasi hylätään ja orgaaniseen faasiin lisätään 250 ml eetteriä. Muodostuva sakka suodatetaan : 30 pois piimään avulla ja suodos väkevöidään tyhjössä vesi- ; hauteella 50 °C:n lämpötilassa. Jäännös otetaan 150 ml:aan heksaania, liukenematon aine suodatetaan pois ja suodos uutetaan kahdesti 25 ml:11a 10-%:ista (tilavuus/tilavuus) ' HCl-liuosta.
21 112050
Orgaaninen faasi hylätään ja hapan faasi tehdään emäksiseksi pH-arvoon 12 lämpötilassa, joka on suunnilleen 10 °C, 10 N NaOH-liuoksen avulla.
Emäksinen seos uutetaan kolme kertaa 50 ml:11a eet-5 teriä. Yhdistetyt eetterifaasit pestään vedellä ja sitten ne kuivataan Na2S04:lla. Eetteri poistetaan tislaamalla tyhjössä vesihauteella 50 °C:n lämpötilassa. Tuote saadaan värittömän öljyn muodosssa, jonka puhtausaste on tyydyttävä TLC-tutkimuksen mukaan.
10 Paino: 3,5 g
Saanto: 88,2 % - TLC: Rf = 0,25 - 0,40 (metyleenikloridi/metanoli, 10-%:inen NH40H - 95 : 5, tilavuus/tilavuus).
Hydrokloridin valmistus 15 Edellä saatu aminoketoni liuotetaan 35 ml:aan vede töntä metyleenikloridia. Lisätään suunnilleen 5 ml noin 5 N eetteripitoista suolahappoa 10 °C:n lämpötilassa ja liuottimet poistetaan tislaamalla tyhjössä ja vesihauteella 50 °C:n lämpötilassa. Jäännös liuotetaan 20 ml:aan iso-20 propanolia. Hydrokloridin saostamiseksi lisätään 50 ml eetteriä. Liukenematon aine suodatetaan pois, pestään eet-;v. terillä ja kuivataan tyhjössä. Paino = 3,5 g.
#*·. Tuote otetaan puhdistamista varten 25 ml:aan eette riä 15 ml:n avulla isopropanolia. Liukenematon aine suoda-25 tetaan pois, pestään eetterillä ja sitten kuivataan: 1 ·' Paino: 3,0 g ·' .* Saanto: 74,6 % 1 I <
V · Sulamispiste: 160 - 162 °C
- TLC: Rf = 0,30 - 0,40 (metyleenikloridi/metanoli, ; 30 10 % NH40H:a - 95 : 5, tilavuus/tilavuus).
- Analyysi (C16H22C1N0): C, H, Cl, N, O
- IR (Kbr): 2900, 2500, 1710, 1610, 1460, 1204, '-/ 1020, 750 cm'1.
t I » 22 112650 - NMR: 0 - 0,2 (m, 2H); 0,3 - 0,6 (m, 2H); 0,6 - 1 (m, 1H); 1,3 - 3,5 (m, 9H); 2,3 (s, 3H); 7,2 - 7,8 (m, 4H).
Esimerkki 2 5 2-[2-[(N-syklopropyylimetyyli-N-metyyli) amino]- etyyli] -1-okso-l, 2,3,4-tetrahydronaftaleenihydro-kloridi (Kaava I.a; X = Y = H; Rx = CH3; A = CH2; m = 1; n = 2) 10 Vaihe 1 : N-syklopropyylimetyyli-N-metyyli-2-[2- (1-okso-l,2,3,4-tetrahydronaftyyli)]asetamidi (III; X = Y = H; R3 = CH3; A = CH2; m = 1; n = 2) a) Pannaan 320 ml vedetöntä metyleenikloridia, johon on lisätty 30,6 g (150 mmol) 1-okso-l,2,3,4-tetrahyd- 15 ro-2-naftaleenietikkahappoa, 1 l:n reaktoriin, joka on asetettu palautusjäähdytysasentoon typpi-ilmakehän alla suojattuna kosteudelta kalsiumkloridisuojaputken avulla.
Saatua oranssinväristä liuosta sekoitetaan ja sitten lisätään tipoittain 10 minuutin kuluessa liuos, jossa 20 on 41,5 g (25,3 ml - 35 mmol) tionyylikloridia liuotettuna 320 ml:aan vedetöntä metyleenikloridia.
;· Tämän lisäämisen jälkeen liuosta kuumennetaan öljy- ( hauteella ja se saatetaan refluksoimaan ja refluksointia ylläpidetään yhden tunnin ajan. Saatu oranssinvärinen 25 liuos jäähdytetään ensin ja sitten se haihdutetaan tyhjös- I ( · • ( sä vesihauteella 50 °C:n lämpötilassa. Saadaan 30,0 g vä- i » i > rillistä jäännöstä, joka koostuu raa'asta happokloridistä, V ' joka käytetään seuraavassa vaiheessa ilman lisäkäsittelyä.
b) Pannaan 25,5 g (300,0 mmol) N-(syklopropyyli- : 30 metyyli)metyyliamiinia liuotettuna vedettömään THFriin : 1 l:n reaktoriin, joka on asetettu palautusjäähdytysasen- toon typen alla, ja sitten lisätään 450 ml vedetöntä metyleenikloridia .
' Edellä vaiheessa la) valmistettu happokloridi liuo- ; 35 tettuna 320 ml:aan vedetöntä metyleenikloridia lisätään 23 112650 tipoittain ja sekoittaen 15 minuutin kuluessa huoneenlämpötilassa.
Saatu ruskea liuos kuumennetaan palautusjäähdytys-lämpötilaan öljyhauteella ja palautusjäähdytystä ylläpide-5 tään 3 tunnin ajan. Seos jäähdytetään huoneenlämpötilaan, minkä jälkeen se pestään 250 ml :11a NaHC03-liuos ta.
Pinnalle noussut orgaaninen faasi uutetaan 250 ml:11a 10-%:ista HCl-liuosta ja sitten se pestään 250 ml:11a vettä.
10 Sitten orgaaninen faasi kuivataan Na2S04:lla ja liuottimet poistetaan tislaamalla tyhjössä ja vesihauteella 50 °C:n lämpötilassa.
Saadaan 39,0 g (öljymäistä) jäännöstä, joka puhdistetaan "Chromatoflash"-tekniikan avulla.
15 Eluointi etyyliasetaatilla tuottaa 26,8 g puhdis tettua N-syklopropyylimetyyli-N-metyyli-2-[2-(1-okso- l,2,3,4-tetrahydronaftyyli)]asetamidia. Saanto = 65,9 %.
- TLC: Rf = 0,80 (etyyliasetaatti)
Vaihe 2: 2-[2-[(N-syklopropyylimetyyli-N-metyyli)a-20 mino]etyyli]-1-hydroksi-l,2,3,4-tetrahydronafta- leeni (Isomeerit II; X = Y = H; R3 = CH3; A = CH2; m = 1; n = 2)
Pannaan 250 ml vedetöntä dietyylieetteriä ja 13,9 g 25 (367,0 mmol) litiumalumiinihydridiä (LAH) sekoittaen 1 l:n : reaktoriin, joka on asetettu palautusjäähdytysasentoon • · t : suojattuna kosteudelta kalsiumkloridisuojaputken avulla ja v ; typpi-ilmakehän alla.
Liuos, jossa on 26,8 g (98,8 mmol) edellä vaiheessa 30 Ib) saatua amidia liuotettuna 250 ml:aan eetteriä, lisä-tään saatuun suspensioon tipoittain ja sekoittaen 30 minuutin kuluessa.
; Lisääminen tuottaa eksotermisen reaktion ja päättyy *·' eetterin refluksointiin. Sitten liuosta kuumennetaan öljy- 112650 24 hauteessa tämän refluksoinnin ylläpitämiseksi 45 minuutin ajan.
Saatuun suspensioon, joka on jäähdytetty alle 0 °C:n lämpötilaan, lisätään peräkkäin tipoittain ja varo-5 vaisesti: - 13,9 ml demineralisoitua vettä, - 13,9 ml 15-%:ista (paino/tilavuus) NaOH-liuosta, - 31 ml demineralisoitua vettä.
Saatua suspensiota sekoitetaan 30 minuutin ajan 10 0 °C:n lämpötilassa ja sitten liukenematon aine suodate taan pois tyhjössä Biichner-suodattimen avulla, joka on päällystetty piimaalla.
Suodos haihdutetaan tyhjössä vesihauteella 50 °C:n lämpötilassa.
15 Jäljelle jäänyt raaka tuote painaa 23,3 g ja puh distetaan "Chromatoflash"-tekniikan avulla.
Eluoiminen metyleenikloridin ja metanolin seoksella, joka sisältää 10 % ammoniakkiliuosta (95 : 5, tila-vuus/tilavuus) tekee mahdolliseksi tuotteen puhdistamisen 20 keltaisen öljyn muotoon, joka koostuu isomeerien seoksesta.
: ·. ·, Paino: 9,8 g .·-·. Saanto: 38,2 % - TLC: Rf = 0,50 - 0,70 (metyleenikloridi/metanoli, 25 10 % NH40H:a, 95 : 5, tilavuus/tilavuus).
; Vaihe 3: 2-[2-[(N-syklopropyylimetyyli-N-metyyli)a- mino]etyyli]-1-okso-l,2,3,4-tetrahydronaftaleeni V ' (I.a; X = Y = H; R3 = CH3; A = CH2; m = 1; n = 2)
Pannaan 9,7 g (37,4 mmol) edellä vaiheessa 2 val-• 1 : 30 mistettujen aminoalkoholien isomeerien seosta liuotettuna ; : 430 ml:aan vedetöntä metyleenikloridia yhden litran reak toriin, joka on asetettu palautusjäähdytysasentoon typen alla ja suojattuna kosteudelta kalsiumkloridisuojaputken ’ avulla. Lisätään sekoittaen 21,2 g (98,0 mmol) pyridinium- ; : : 35 kloorikromaattia.
25 112050
Saatua mustahkoa seosta sekoitetaan 20 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Pinnalle noussut faasi dekantoidaan pois ja suodatetaan piimään läpi. Jäljelle jäänyt kumi uutetaan kahdesti 150 ml:11a metyleenikloridia, joka de-5 kantoidaan ja suodatetaan piimään läpi. Orgaaniset faasit uutetaan peräkkäin kolme kertaa 150 ml:11a NaOH-liuosta ja sitten 150 ml:11a vettä. Vesipitoiset faasit hylätään ja saatuun orgaaniseen faasiin lisätään 500 ml eetteriä. Muodostuva sakka suodatetaan pois piimään avulla ja suodos 10 väkevöidään tyhjössä vesihauteella 50 °C:n lämpötilassa. Saatu jäännös otetaan 150 ml:aan heksaania. Höytyinen liukenematon aine suodatetaan pois ja heksaanifaasin sisältävä suodos uutetaan kahdesti 75 ml:11a 10-%:ista HCl-liuos-ta.
15 Orgaaninen faasi hylätään ja hapan faasi tehdään emäksiseksi pH-arvoon 12 kylmässä tilassa NaOH-liuoksen avulla.
Emäksinen seos uutetaan kolme kertaa 100 ml:11a eetteriä. Yhdistetyt eetterifaasit pestään vedellä ja sit-20 ten kuivataan Na2S04:lla. Eetteri poistetaan tislaamalla tyhjössä vesihauteella 50 °C:n lämpötilassa. Saadaan 7,7 g : 2- [2- [ (N-syklopropyylimetyyli-N-metyyli)amino]etyyli] -1- .···, okso-1,2,3,4-tetrahydronaftaleenia sinipunervan öljyn muo- • dossa. Saanto = 80 %.
25 - TLC: Rf = 0,60 (metyleenikloridi/metanoli, 10 % ; NH4OH:a - 80 : 20, tilavuus/tilavuus).
Hydrokloridin valmistus · Edellä saatu aminoketoni liuotetaan 80 ml:aan eetteriä. Liuos jäähdytetään, minkä jälkeen siihen lisätään : · : 30 12 ml likimäärin 5 N eetteripitoista suolahappoa ja liuot- ; timet poistetaan tislaamalla tyhjössä vesihauteella 50 °C:n lämpötilassa. Saatu violetinvärinen jäännös liuo-,,, tetaan 25 ml:aan isopropanolia. Lisätään 50 ml eetteriä ;* hydrokloridiin, joka saostuu hitaasti. Kun tuote on seis- 112650 26 syt 48 tuntia kylmässä, liukenematon aine suodatetaan pois, pestään eetterillä ja kuivattiin tyhjössä.
Paino = 7,0 g
Sakka liuotetaan puhdistamista varten 25 ml:aan 5 isopropanolia ja 50 ml:aan eetteriä. Liuosta sekoitetaan kahden tunnin ajan kylmässä ja liukenematon aine suodatetaan pois, sitten se pestään eetterillä ja kuivataan tyhjössä 60 °C:n lämpötilassa.
Paino = 6,0 g 10 Saanto = 68,3 %
Sulamispiste = 123 - 125 °C
- TLC: Rf = 0,50 - 0,65 (metyleenikloridi/metanoli, 10 % NH40H:a - 80 : 20, tilavuus/tilavuus).
- Analyysi (C17H24C1N0): C, H, Cl, N, 0 15 - IR (KBr): 2920, 2005, 1680, 1600, 1422, 1220, 1000, 740 cm'1 - NMR: 0 - 0,2 (m, 2H); 0,3 - 0,6 (m, 2H); 0,6 - 1 (m, 1H); 2,3 (s, 3H); 1,3 - 3,1 (m, UH); 7,1 - 8,1 (m, 4H).
20 Esimerkki 3 2-[2-[(N-syklobutyylimetyyli-N-metyyli)amino]etyyli ] -1 -okso-1,2,3,4-tetrahydronaf taleenihydrokloridi • · (Kaava I.a; X = Y = H; A = CH2; Rx = CH3; m = 1; n = 3) 25 Edellä esimerkissä 2 kuvatun menetelmän mukaisesti : lähtienl-okso-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftaleenietikkahapos- ; ta ja N-(syklobutyylimetyyli)metyyliamiinista saadaan seu- v : raavat yhdisteet peräkkäin vaiheissa 1-3.
Vaihe 1: N-syklobutyylimetyyli-N-metyyli-2-[2-(Ι- ΒΟ okso-1,2,3,4-tetrahydronaftyyli)]asetamidi (III; X = Y = H; A = CH2; Rx = CH3; m = 1; n = 3)
Saanto = 65,6 % ; - TLC: Rf = 0,80 (etyyliasetaatti) 112650 27
Vaihe 2: 2-[2-[(N-syklobutyylimetyyli-N-metyyli)a-mino]etyyli]-1-hydroksi-l,2,3,4-tetrahydronafta-leeni (Isomeerit II; X = Y = H; A = CH2; Rx = CH3; m = 1; 5 n = 3)
Saanto 91,5 % - TLC: Rf = 0,50; vallitsevasti 0,70 (metyleeni- kloridi/metanoli, 10 % NH40H:a - 95 : 5, tilavuus/tila- vuus).
10 Vaihe 3: 2-[2-[(N-syklobutyylimetyyli-N-metyyli)a- mino]etyy1i]-1-okso-1,2,3,4-tetrahydronaftaleeni (I.a; X = Y = H; A = CH2; R3 = CH3; m = 1; n = 3) Saanto = 83,9 % (violetti öljy) - TLC; Rf = 0,60 (metyleenikloridi/metanoli, 10 % 15 NH40H:a - 95 ; 5, tilavuus/tilavuus).
Hydrokloridi Saanto = 52,9 %
Sulamispiste = 120 - 121 °C.
- TLC: Rf = 0,40 - 0,60 (metyleenikloridi/metanoli, 20 10 % NH40H:a - 95 : 5, tilavuus/tilavuus).
- Analyysi (C18H26C1N0): C, H, Cl, N, 0 - IR (KBr): 2900, 2500, 1680, 1600, 1450, 1280, 1210, 1105, 740 cm'1.
- NMR: 1,25 - 2,8 (m, 15H), 2,2 (s, 3H); 2,85 - 25 3,20 (m, 2H); 7,1 - 8,1 (m, 4H).
·' ·' Esimerkki 4 : .* 2-[2-[ (N-syklopropyylietyyli-N-metyyli)amino]- V ·* etyyli]-1-okso-l,2,3,4-tetrahydronaftaleenihydro- kloridi 30 (Kaava I.a; X = Y = H; A = CH2; R3 = CH3; m = 2; n = 2) ,Edellä esimerkissä 2 kuvatun menetelmän mukaisesti ‘ lähtienl-okso-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftaleenietikkahapos- '··*’ ta ja N-( syklopropyylietyyli )metyyliamiinista saadaan seu- : 35 raavat yhdisteet peräkkäin vaiheissa 1-3.
28 112650
Vaihe 1: N-syklopropyylietyyli-N-metyyli-2-[2-(1-okso-1,2,3,4-tetrahydronaftyyli)]asetamidi (III; X = Y = H; A = CH2; R: = CH3; m = 2; n = 2) Saanto = 64,8 % 5 - TLC: Rf = 0,80 (etyyliasetaatti)
Vaihe 2: 2-[2-[(N-syklopropyylietyyli-N-metyyliJa-mino] etyyli] -1-hydroksi-l,2,3,4-tetrahydronaftalee-ni (Isomeerit II; X = Y = H; A = CH2; Rx = CH3; m = 2; 10 n = 2)
Saanto 93 % - TLC: Rf = 0,20 (metyleenikloridi/metanoli, 10 % NH40H:a - 95 : 5, tilavuus/tilavuus).
Vaihe 3: 2-[2-[(N-syklopropyylietyyli-N-metyyli)a-15 mino]etyyli]-1-okso-l,2,3,4-tetrahydronaftaleeni (I.a; X = Y = H; A = CH2; R3 = CH3; m = 2; n = 2) Saanto = 73,4 % (vihertävä öljy) - TLC: Rf = 0,60 - 0,70 (metyleenikloridi/metanoli, 10 % ΝΗ,ΟΗ:a - 95 : 5, tilavuus/tilavuus).
20 Hydrokloridi
Saanto = 44,1 %
Sulamispiste = 103 - 106 °C.
• · ,·* b - TLC: Rf = 0,50 (metyleenikloridi/metanoli, 10 % NH4OH:a - 95 : 5, tilavuus/tilavuus).
25 - Analyysi (C18H26C1N0): C, H, Cl, N, 0 f - IR (KBr): 2900, 2800, 1680, 1600, 1450, 1360, 1210, 1005, 740 cm-1.
V : - NMR: 0 - 0,1 (m, 2H), 0,4 - 0,5 (m, 2H); 0,5 - 0,8 (m, 1H); 1,2 - 2,7 (m, UH); 2,8 - 3,1 (m, 2H); 7,1 -; V 30 8,1 (m, 4H).
29 112650
Esimerkki 5 2-[2-[(N-sykloheksyylimetyyli-N-metyyli)amino]-etyyli] -1-okso-l, 2,3,4-tetrahydronaftaleenihydro-kloridi 5 (Kaava I.a; X = Y = H; Rx = CH3; A = CH2; m = 1; n = 5)
Yhdiste valmistetaan esimerkissä 2 kuvatun menetelmän mukaisesti lähtien 1-okso-l,2,3,4-tetrahydro-2-nafta-leenietikkahaposta ja N-sykloheksyylimetyylimetyyliamii-10 nista.
Vaihe 1: N-sykloheksyylimetyyli-N-metyyli-2-[2-(1-okso-1,2,3,4-tetrahydronaftyyli)]asetamidi (III.a; X = Y = H; R3 = CH3; A = CH2; m = 1; n = 5) Saanto = 53 % 15 - TLC: Rf = 0,8 (keltainen öljy etyyliasetaatin avulla toteutetun kromatografisen puhdistamisen jälkeen).
Vaihe 2: 2-[2-[(N-sykloheksyylimetyyli-N-metyyli)a-mino]etyyli]-1-hydroksi-l,2,3,4-tetrahydronafta-leeni 20 (Isomeerit II; X = Y = H; Rx = CH3; A = CH2; m = 1; n = 5) .Saanto 83,5 % , ··, - TLC; Rf = 0,70 ja 0,80 (metyleenikloridi/metano- * · li, 10 % NH40H:a - 95 : 5, tilavuus/tilavuus).
!!‘1 25 Vaihe 3: 2-[2-[ (N-sykloheksyylimetyyli-N-metyyli)a- i · · * · ; mino]etyyli]-1-okso-l,2,3,4-tetrahydronaftaleeni * · (I.a; X = Y = H; A = CH2; Rx = CH3; m = 1; n = 5) V ’ Saanto = 73,4 % (vihertävä öljy) - TLC; Rf = 0,60 - 0,70 (metyleenikloridi/metanoli, ’,· 30 10 % NH40H:a - 95 ; 5, tilavuus/tilavuus).
; .* Hydroklor idi .Saanto = 80 %
Sulamispiste = 165 °C.
- TLC: Rf = 0,25 - 0,45 (metyleenikloridi/metanoli, : 35 10 % NH40H:a - 95 : 5, tilavuus/tilavuus).
112650 30
- Analyysi (C20H30C1NO): C, H, Cl, N, O
- IR (KBr): 2900, 2400, 1680, 1600, 1440, 1220, 900, 740 cm'1.
- NMR: 0,5 - 2,8 (m, 20H), 2,15 (s, 3H); 2,8 - 3,1 5 (m, 2H); 7,1 - 8,1 (m, 4H).
Esimerkki 6 2-[2-[(N-sykloheksyylimetyyli-N-metyyli)amino]-etyyli] -6-metoksi-l-okso-l, 2,3,4-tetrahydronafta-leenihydrokloridi 10 (Kaava I.a; X = 6-0CH3; Y = H; Rx = CH3; A = CH2; m = 1; n = 5)
Vaihe 1: N-sykloheksyylimetyyli-N-metyyli-2-[2-(6-metoksi-l-okso-1,2,3,4-tetrahydronaftyyli)]aset-amidi 15 (III; X = 0CH3; Y = H; Rx = CH3; A = CH2; m = 1; n = 5)
Pannaan 60 ml metyleenikloridia, joka on aikaisemmin kuivattu molekyyliseulalla, reaktoriin, joka on suojattu kosteudelta; sitten lisätään 1,00 g (4,3 mmol) 20 l-okso-6-metoksi-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftaleenietikka- happoa, 0,68 g (5,4 mmol) N-sykloheksyylimetyylimetyyli-amiinia ja 1,33 g (6,45 mmol) disykloheksyylikarbodi-imi-j··*. diä (DCCI).
’’ Liukenemisen jälkeen seosta sekoitetaan 1½ tunnin • I · 25 ajan 20 - 25 °C:n lämpötilassa, sitten se uutetaan. Saa- : ·’ daan 1,7 g raakaa tuotetta, joka otetaan 20 ml:aan vede- .* töntä eetteriä. Liukenematon aine suodatetaan pois ja hy- v * lätään. Eetteripitoinen faasi puhdistetaan "Chromato- flash"-tekniikan avulla. Tuote eluoidaan etyyliasetaatin ; ’ : 30 ja heksaanin seoksella (70 : 30), jolloin saadaan 0,70 g puhdistettua tuotetta.
Saanto = 47,5 % - TLC: Rf = 0,60 - 0,70 (etyyliasetaatti/heksaani - » 1 ’;** 70 : 30, tilavuus/tilavuus).
31 112650
Vaihe 2: 2—[2—[(N-sykloheksyylimetyyli-N-metyyli)-amino]etyyli] -6-metoksi-l-hydroksi-l, 2,3,4-tetra-hydronaftaleeni (Isomeerit II; X = 6-OCH3; Y = H; Rt = CH3; A = CH2; 5 m = 1; n = 5)
Valmistettiin edellisessä vaiheessa saadusta tuotteesta ja esimerkin 2 vaiheessa 2 kuvatun menetelmän mukaan. Saanto 92,1 % - TLC: Rf = 0,15 - 0,40 (metyleenikloridi/metanoli, 10 10 % NH40H:a - 97 : 3, tilavuus/tilavuus).
Vaihe 3: 2-[2-[(N-sykloheksyylimetyyli-N-metyyli)a-mino]etyyli] -6-metoksi-l-okso-l, 2,3,4-tetrahydro-naftaleeni
Valmistettiin esimerkin 2 vaiheessa 3 kuvatun mene-15 telmän mukaisesti.
Saanto 73,1 % - TLC: Rf = 0,20 - 0,30 (metyleenikloridi/metanoli, 10 % NH40H:a - 97 : 3, tilavuus/tilavuus).
Hydrokloridi: 20 Saanto 73 %
Sulamispiste 172 °C.
,V. - TLC: Rf = 0,25 (metyleenikloridi/metanoli, 10 % . ···. NH40H:a - 97 : 3, tilavuus/tilavuus).
- Analyysi (C21H32C1N02): C, H, Cl, N, O
25 - IR (KBr): 2900, 2550, 1675, 1600, 1440, 1250, ; 1100, 840, 760 cm'1.
: - NMR: 0,6 - 2,7 (m, 20H); 2,2 (s, 3H); 2,8 - 3,1 v : (m, 2H): 3,8 (s, 3H); 6,6 - 6,9 (m, 2H); 8,0 (d, 1H).
Esimerkki 7 30 2-[2-(N-syklopropyyliamino)etyyli] -1-okso-l, 2,3,4- tetrahydronaftaleeni
' ♦ I
(Kaava I.a; X=Y=H;R1=H;A= CH2; m = 0; n = 2) < *
Vaihe 1: N-syklopropyyli-2-[2-(1-okso-l,2,3,4-tet- ::: 35 rahydronaftyyli)]asetamidi (III; X = Y = H; R1 = H; A = CH2; m = 0; n = 2) 32 112 6 5 0
Yhdiste valmistetaan edellä esimerkin 6 vaiheessa 1 kuvatun menetelmän mukaisesti lähtien 1-okso-l,2,3,4-tet-rahydro-2-naftaleenietikkahaposta ja syklopropyyliamiinis-ta.
5 Saanto = 86 % - TLC: Rf = 0,10 - 0,20 (etyyliasetaatti/heksaani -70 : 30, tilavuus/tilavuus).
Vaihe 2: 2-[2-(N-syklopropyyliamino)etyyli]-1-hydr-oksi-1,2,3,4-tetrahydronaftaleeni 10 (Isomeerit II; X = Y = H; Rx = H; A = CH2; m = 0; n = 2)
Valmistettiin edellisessä vaiheessa saadusta yhdisteestä ja esimerkin 2 vaiheessa 2 kuvatun menetelmän mukaisesti .
15 Saanto = 80 % - TLC: Rf = 0,20 - 0,30 (metyleenikloridi/metanoli, 10 % NH4OH:a - 95 : 5, tilavuus/tilavuus)
Vaihe 3: 2-[2-(N-syklopropyyliamino)etyyli]-1-okso- 1,2,3,4-tetrahydronaftaleeni 20 (I.a; X = Y = H; Rx = H; Ά = CH2; m - 0; n = 2)
Valmistettiin esimerkin 2 vaiheessa 3 kuvatun mene-i'.\ telmän mukaisesti.
Saanto = 14,0 % (epästabiili) <t - TLC: Rf = 0,15 - 0,25 (metyleenikloridi/metanoli, I!',’ 25 10 % NH40H:a - 90 : 10, tilavuus/tilavuus).
I. - Analyysi (C15H19NO): C, H, N, 0 ; - IR (KBr): 2900, 2850, 1680, 1600, 1450, 1280, V '' 1220, 1030, 740 cm'1.
- NMR: 0,0 - 0,1 (m, 2H); 0,2 - 0,6 (m, 3H); 1,65 -; v 30 2,35 (m, 5H); 2,5 - 3,25 (m, 5H, yksi vaihtuva); 7,1 - 7,6 (m, 3H); 7,9 - 8,1 (m, 1H).
33 112 6 5 0
Esimerkki 8 2-[2-[(N- syklopropyy 1 i -N-me tyy 1 i) amino ] etyy 1 i ] -1 -okso-1,2,3,4-tetrahydronaftaleenihydrokloridi (Kaava I.a; X = Y = H; Rx = CH3; A = CH2; m = 0; 5 n = 2)
Vaihe 1: 2-[2-[(N-syklopropyyli-N-metyyli)amino]- etyyli]-1-hydroksi-l,2,3,4-tetrahydronaftaleeni (Isomeerit II; X = Y = H; Rx = CH3; A = CH2; m = 0; n = 2) 10 a) Pannaan 15,0 g (65,2 mmol) edellä esimerkin 7 vaiheessa 2 saatua amiinia pyöreäpohjaiseen pulloon. Sitten lisätään 9,4 g (196 mmol) puhdasta muurahaishappoa jäähdyttäen, sitten 13,3 g formaldehydin vesiliuosta (37-%:inen, paino/tilavuus). Seosta sekoitetaan 24 tunnin ajan 15 80 °C:n lämpötilassa ja sitten se jäähdytetään. Lisätään 19,6 ml 1 N HCl-liuosta. Sitten uutetaan kolme kertaa kulloinkin 30 ml:11a eetteriä, vesipitoinen faasi tehdään emäksiseksi huoneenlämpötilassa 10 N NaOH-liuoksen avulla, sitten se uutetaan eetterillä. Liuotin haihdutetaan sitten 20 ja tuote saadaan öljyn muodossa (saanto 92 %). Tuote puhdistetaan kromatografian avulla käyttäen piihappopylvästä eluoiden valikoivasti etyyliasetaatilla.
,· ·, Saanto = 72 % t - TLC: Rf = 0,35 - 0,50 (etyyliasetaatti).
25 Vaihe 2: 2-[2-[(N-syklopropyyli-N-metyyli)amino]- etyyli]-l-okso-l,2,3,4-tetrahydronaftaleeni ; (I.a; X = Y = H; Rx = CH3; A = CH2; m = 0; n = 2) V ’ Valmistettiin edellisessä vaiheessa 1 saadusta tuotteesta ja esimerkin 2 vaiheessa 3 kuvatun menetelmän • 30 mukaisesti.
Saanto = 67 %.
- TLC: Rf = 0,70 - 0,90 (metyleenikloridi/metanoli, 10 % NH40H:a - 95 : 5, tilavuus/tilavuus).
34 112650
Hydrokloridi
Saanto = 77 %
Sulamispiste = 167 - 169 °C
- TLC: Rf = 0,65 - 0,75 (metyleenikloridi/metanoli, 5 10 % NH4OH:a - 95 : 5, tilavuus/tilavuus).
- Analyysi (C16H21C1N0): C, H, Cl, N, 0 - IR (KBr): 2900, 2600, 2450, 1675, 1600, 1410, 1220, 1030, 740 cm·1.
- NMR: 0,2 - 0,55 (m, 4H); 1,35 - 2,8 (m, 8H); 2,35 10 (s, 3H); 2,85 - 3,1 (m, 2H); 7,1 - 7,6 (m, 3H); 7,9 - 8,15 (m, 1H).
Esimerkki 9 2- [2-[(N-syklopropyylimetyyli-N-propyyli)amino]-etyyli] -1-okso-l, 2,3,4-tetrahydronaftaleenihydro-15 kloridi (Kaava I.a; X = Y = H; Rx = nCaH,; A = CH2; m = 1; n = 2)
Vaihe 1: N-syklopropyylimetyyli-N-propyyli-2-[2- (1-okso-l,2,3,4-tetrahydronaftyyli)]asetamidi 20 (III; X = Y = H; Rx = C^; A = CH2; m = 1; n = 2)
Yhdiste valmistetaan kuten edellä esimerkin 6 vai-heessa 1 on kuvattu 1-okso-l, 2,3,4-tetrahydro-2-nafta-leenietikkahaposta ja N-syklopropyylimetyylipropyyliamii-nista. Saatu raaka tuote puhdistetaan pylväskromatografian ; 25 avulla käyttäen etyyliasetaatin ja heksaanin seosta elu- ointiliuottimena.
Saanto = 65 % : - TLC: Rf = 0,60 - 0,65 (etyyliasetaatti/heksaani - 70 : 30, tilavuus/tilavuus).
30 Vaihe 2: 2-[2-[(N-syklopropyylimetyyli-N-propyyli)- amino]etyyli]-1-hydroksi-l,2,3,4-tetrahydronaf-taleeni (Isomeerit II; X = Y = H; Rx = nC^; A = CH2; m = 1; : n = 2) 35 1^650
Valmistettiin edellisessä vaiheessa saadusta tuotteesta ja esimerkin 2 vaiheessa 2 kuvatun menetelmän mukaisesti .
- TLC: Rf = 0,10 - 0,50 (metyleenikloridi/metanoli, 5 10 % - 95 : 5, tilavuus/tilavuus).
Vaihe 3: 2-[2-[(N-syklopropyylimetyyli-N-propyyli) -amino]etyyli]-1-okso-l,2,3,4-tetrahydronaftaleeni (I.a; X = Y = H; Rj = nC^,; Ά = CH2; m = 1; n = 2) Valmistettiin esimerkin 2 vaiheessa 3 kuvatun mene-10 telmän mukaisesti. Saatu tuote puhdistettiin pylväskroma-tografian avulla käyttäen eluointiliuottimena metyleeni-kloridin ja metanolin seosta, jossa oli 10 % NH40H:a. Saanto = 55,0 % - TLC: Rf = 0,30 - 0,60 (metyleenikloridi/metanoli, 15 10 % NH40H:a - 95 : 5, tilavuus/tilavuus).
Hydrokloridi Saanto = 60 %
Sulamispiste = 98 - 100 °C
- TLC: Rf = 0,40 (metyleenikloridi/metanoli, 10 % 20 NH40H:a - 95 : 5, tilavuus/tilavuus).
- Analyysi (C19H28C1N0): C, H, Cl, N, O
- IR (KBr): 2900, 2450, 1670, 1600, 1470, 1450, : 1270, 1220, 730 cm-1.
’ - NMR: 0,0 - 0,2 (m, 2H); 0,3 - 0,6 (m, 2H); 0,6 - ; 25 1,0 (m, 4H); 1,1 - 2,8 (m, 13H); 2,8 - 3,15 (m, 2H); : ·: 7,1 - 7,6 (m, 3H); 7,9 - 8,2 (m, 1H).
Esimerkki 10 2-[2-[(N-syklopropyylimetyyli-N-metyyli)amino]-etyyli]-1-bentsosuberonihydrokloridi 30 (Kaava I.a; X = Y = H; Rx = CH3; Ά = CH2-CH2; m = 1; n = 2) * * '
Yhdiste valmistetaan 2-(1-bentsosuberoni)etikkaha- posta ja N-syklopropyylimetyylimetyyliamiinista esimerkin '·*·' 2 vaiheissa 1-3 kuvatun menetelmän mukaisesti.
• » 36 112050
Vaihe 1: N-syklopropyylimetyyli-N-metyyli-2-[(1- bentsosuberoni)-2-yyli]asetamidi (III; X = Y = H;R1 = CH3; A = CH2-CH2; m = 1; n = 2) Saanto = 42,8 % 5 - TLC: Rf = 0,80 (öljy kromatografisen puhdistami sen jälkeen, jossa käytettiin etyyliasetaattia).
Vaihe 2: 2-[2-[(N-syklopropyylimetyyli-N-metyyli)-amino]etyyli]-1-bentsosuberoli (Isomeerit II; X = Y = H; Rx = CH3; A = CH2-CH2; 10 m = 1; n = 2)
Saanto = 80,1 % - TLC: Rf = 0,60 - 0,65 (metyleenikloridi/metanoli, 10 % NH40H - 95 : 5, tilavuus/tilavuus).
Vaihe 3: 2-[2-[(N-syklopropyylimetyyli-N-metyyli)a-15 mino]etyyli]-1-bentsosuberoni (I.a; X = Y = H; Rx = CH3; A = CH2-CH2; m = 1; n = 2) Saanto = 75,6 % - TLC: Rf = 0,70 - 0,80 (metyleenikloridi/metanoli, 10 % NH40H:a - 95 : 5, tilavuus/tilavuus).
20 Hydrokloridi
Saanto = 55 %
Sulamispiste = 97 - 99 °C
- TLC: Rf = 0,50 - 0,60 (metyleenikloridi/metanoli, 10 % NH40H:a - 95 : 5, tilavuus/tilavuus).
25 - Analyysi (C18H26C1N0): C, H, Cl, N, 0 : - IR (KBr): 2900, 2590, 2500, 1670, 1600, 1440, : V 1280, 1100, 960, 740 cm'1.
:T: - NMR: 0 - 0,15 (m, 2H); 0,3 - 0,6 (m, 2H), 0,6 - 0,9 (m, 1H); 1,4 - 2,5 (m, UH); 2,3 (s, 3H); 2,8 - 3,1 ;··*: 30 (rn, 2H); 7,1 - 7,7 (m, 4H).
Esimerkki 11 2-[2-[(N-sykloheksyylimetyyli-N-metyyli)amino]- etyyli]-1-bentsosuberonihydrokloridi (Kaava I.a; X = Y = H; Rx = CH3; A = CH2-CH2; m = 1; : ; ; 35 n = 5) 37 1 12 6 5 0
Valmistettiin kuten edellä esimerkissä 10 on kuvattu 2-( 1-bentsosuberoni)etikkahaposta ja N-sykloheksyyli-metyylimetyyliamiinista.
Vaihe 1: N-sykloheksyylimetyyli-N-metyyli-2-[(1- 5 bentsosuberoni)-2-yyli]asetamidi (III; X = Y = H; Rx = CH3; A = CH2-CH2; m = 1; n = 5) Saanto = 89,9 % - TLC: Rf = 0,70 (metyleenikloridi/metanoli, 10 % NH4OH:a - 95 : 5, tilavuus/tilavuus).
10 Vaihe 2: 2-[2-[(N-sykloheksyylimetyyli-N-metyyli)a- mino]etyyli]-1-bentsosuberoli (Isomeerit II; X = Y = H; Rx = CH3; A = CH2-CH2; m = 1; n = 5)
Saanto = 95,2 % 15 - TLC: Rf = (0,30 - 0,40) (metyleenikloridi/metano li, 99 : 1, tilavuus/tilavuus).
Vaihe 3: 2-[2-[(N-sykloheksyylimetyyli-N-metyyliJa-minoJetyyli] -1-bentsosuberoni (I.a; X = Y = H; Rx = CH3; A = CH2-CH2; m = 1; n = 5) 20 Saanto = 73,9 % - TLC: Rf = 0,40 - 0,50 (metyleenikloridi/metanoli, 99 : 1, tilavuus/tilavuus).
Hydrokloridi ”! Saanto = 92,8 %
;;‘t‘ 25 Sulamispiste = 138 - 140 °C
I · « : ·* - TLC: Rf = 0,45 (metyleenikloridi/metanoli, 10 % i * · ‘ 99 : 1, tilavuus/tilavuus).
V * - Analyysi (C21H32C1N0): C, H, Cl, N, 0 - IR (KBr): 2900, 2600, 1675, 1600, 1440, 1280, | : 30 720 cm'1.
- NMR: 0,6 - 2,5 (m, 22H); 2,2 (s, 3H), 2,8 - 3,1 (m, 2H); 7,0 - 7,7 (m, 4).
38 112 6 5 0
Esimerkki 12 2-[2-[(N-syklopropyylimetyyli-N-metyyli)amino]-etyyli ] -1- [ spiro (syklodioksietyyli) ] -1,2,3,4-tetra-hydronaftaleeni 5 (Kaava I.c; X = Y = H; Rx = CH3; A = CH2; m = 1; n = 2)
Vaihe 1: N-syklopropyylimetyyli-N-metyyli-2-[2-[ΙΕ spiro (syklodioksietyyli) ] -1,2,3,4-tetrahydronaf-tyyli]]asetamidi 10 (III.a; X = Y = H; Rx = CH3; A = CH2; m = 1; n = 2)
Liuotetaan 6,6 g (24,3 mmol) N-syklopropyylimetyyli -N-metyyli-2- (1-okso-l,2,3,4-tetrahydronaftyyli)aset-amidia, kuten se on valmistettu esimerkin 2 vaiheessa 1, 29,7 ml etyleeniglykolia ja 0,22 g p-tolueenisulfonihappoa 15 260 ml:aan tolueenia reaktorissa, joka on varustettu jääh dytysjärjestelmällä ja asetettu palautusjäähdytysasentoon ja lisäksi varustettu Dean-Starck-erotusjärjestelmällä muodostuneen veden poistamiseksi. Seosta kuumennetaan palautus jäähdyttäen poistaen muodostunut vesi. Reaktion ete-20 nemistä seurataan kaasukromatografian avulla. Palautus-jäähdytetään 40 tunnin ajan, minkä jälkeen 27 ml vettä on poistettu ja kaasukromatografia osoittaa, että tuotetta on muodostunut 80 %. Liuos jäähdytetään, se uutetaan 150 ml:11a NaHC03:n kyllästettyä liuosta, sitten se pestään ’··* 25 kaksi kertaa 150 ml:11a vettä.
* « · '> ·' Orgaaninen faasi kuivataan Na2S04:lla ja sitten l ,· liuotin haihdutetaan. Saadaan 7,0 g vihertävää öljyistä v : jäännöstä, joka puhdistetaan "Chromatoflash"-tekniikan avulla. Eluoiminen etyyliasetaatin ja heksaanin seoksella 30 tuottaa 3,6 g puhdistettua tuotetta.
Saanto = 47,0 % - TLC: Rf = 0,40 - 0,50 (etyyliasetaatti)
Vaihe 2: 2-[2-[(N-syklopropyylimetyyli-N-metyyli)a-mino]etyyli]-1-[spiro(syklodioksietyyli)]-1,2,3,4-; ; 35 tetrahydronaftaleeni (I.c; X = Y = H; R3 = CH3; A = CH2; m = 1; n = 2) 39 112650
Amidi liuotetaan eetteriin ja pelkistetään litium-alumiinihydridillä tavanomaisen menetelmän mukaisesti. Saanto = 90,6 % - TLC: Rf = 0,50 (metyleenikloridi/metanoli, 10 % 5 NH40H:a - 95 : 5, tilavuus/tilavuus) - Analyysi (C19H27N02): C, H, N, 0 - IR (KBr): 2900, 2800, 1450, 1290, 1060, 940, 760 cm-1.
- NMR: 0,1 - 0,2 (m, 2H); 0,3 - 0,6 (m, 2H); 0,6 -10 1,0 (m, 1H); 1,0 - 2,6 (m, 9H); 2,3 (s, 3H); 2,6 - 2,9 (m, 2H); 3,9 - 4,2 (m, 4H); 6,9 - 7,5 (m, 4H).
Esimerkki 13 2 — [2 — [ (N-syklobutyylimetyyli-N-metyyli)amino]-etyyli]-1-hydroksi-imino-l,2,3,4-tetrahydronaf-15 taleeni (Kaava I.b; V! - V2 - NOH; X = Y = H; Rx = CH3; A = CH2; m = 1; n = 3)
Reaktoriin lisätään 0,90 g (3,3 mmol) 2-[2-[(N-syklobutyylimetyyli-N-metyyli )amino]etyyli] -1-okso-l, 2, -20 3,4-tetrahydronaftaleenia (esimerkki 3 - vaihe 3), 0,69 g (10,0 mmol) hydroksyyliamiinihydrokloridia, 50 ml vedetön-tä pyridiinia ja 5,0 ml absoluuttista etanolia. Seosta • * sekoitetaan ja kuumennetaan ja tulokseksi saatua liuosta palautusjäähdytetään 2 tunnin ajan. Sitten liuottimet 25 poistetaan tislaamalla tyhjössä. Jäännös otetaan 50 ml:aan « · # : ·* vettä. Seos tehdään emäksiseksi pH-arvoon 12 10 N NaOH- : .* liuoksen avulla. Muodostuva sakka suodatetaan pois, pes- ν’ ; tään eetterillä ja sitten kuivataan tyhjössä 50 °C:n läm pötilassa.
: * : 30 Paino = 0,30 g
Saanto = 31,8 %
Sulamispiste = 120 - 122 °C
’ ’ - TLC: Rf = 0,50 (metyleenikloridi/metanoli, 10 % ··* NH40H:a - 95/5, tilavuus/tilavuus).
; 35 - Analyysi (C18H26N20): C, H, N, 0
' I
112650 40 - IR (KBr): 2900, 1490, 1460, 1440, 1160, 1060, 1000, 960, 760 cm'1.
- NMR: 1,5 - 3,7 (m, 19H); 2,2 (s, 3H); 7,0 - 8,1 (m, 4H).
5 Esimerkki 14 3-[2-[(N-syklopropyylimetyyli-N-metyyli) amino]-etyyli]-4-kromanonihydrokloridi (Kaava I.a; X = Y = H; R4 = CH3; A = 0; m = 1; n = 2) 10 Tuote valmistetaan esimerkin 2 vaiheiden 1-3 me netelmän mukaisesti 2-(4-kromanoni)etikkahaposta ja N-syklopropyylimetyylimetyyliamiinista.
Vaihe 1: N-syklopropyylimetyyli-N-metyyli-2-[(4- kromanoni)-3-yyli]asetamidi 15 (III; X = Y = H; Rj = CH3; A = O; m = 1; n = 2)
Saanto = 39,1 % - TLC: Rf = 0,30 - 0,40 (etyyliasetaatti/heksaani -70 : 30, tilavuus/tilavuus).
Vaihe 2: 3-[2-[(N-syklopropyylimetyyli-N-metyyli)-20 amino]etyyli]-4-kromanoli (Isomeerit II; X = Y = H; R3 = CH3; A = 0; m = 1; n = 2) * ·
Saanto 98,2 % • · - TLC: Rf = 0,40 - 0,50 (metyleenikloridi/metanoli, 25 10 % NH40H:a - 95 : 5, tilavuus/tilavuus).
: ·' Vaihe 3: 3-[2-[(N-syklopropyylimetyyli-N-metyyli)- : .* amino]etyyli]-4-kromanoni * » » V : (i.a; X = Y = H; Rx = CH3; A = 0; m = 1; n = 2)
Saanto = 68,0 % 30 - TLC: Rf = 0,40 - 0,50 (metyleenikloridi/metanoli, 10 % NH40H:a - 95 : 5, tilavuus/tilavuus).
Hydrokloridi ; Saanto = 77,1 %
Sulamispiste = 170 - 172 °C
41 112050 - TLC: Rf = 0,45 (metyleenikloridi/metanoli, 10 % NH4OH:a - 95 : 5, tilavuus/tilavuus) - Analyysi (C16H22C1N02): C, H, Cl, N, 0 - IR (KBr): 2950, 2400, 1680, 1600, 1480, 1300, 5 1220, 1030, 820, 740 cm*1.
- NMR: 0,05 - 0,4 (m, 2H); 0,4 - 0,6 (m, 2H); 0,65 - 1,0 (m, 1H); 1,4 - 1,8 (m, 1H); 1,9 - 3,0 (m, 6H); 2,35 (s, 3H); 4,1 - 4,7 (m, 2H); 6,85 - 7,95 (m, 4H).
Esimerkki 15 10 3-[2-[(N-sykloheksyylimetyyli-N-metyyli)amino]- etyyli]-4-kromanonihydrokloridi (Kaava I.a; X = Y = H; R3 = CH3; A = O; m = 1; n = 5)
Vaihe 1: N-sykloheksyylimetyyli-N-metyyli-2-[(4- 15 kromanoni)-3-yyli]asetamidi (III; X = Y = H; Rx = CH3; A = 0;m=l;n = 5)
Pannaan 250 ml metyleenikloridia, joka on aikaisemmin kuivattu molekyyliseulalla, reaktoriin, joka on suojattu kosteudelta, sitten lisätään 15,05 g (73 mmol) 2-(4-20 kromanoni)etikkahappoa ja 11,55 g (90 mmol) N-syklohek-syylimetyylimetyyliamiinihydrokloridia. Lisätään liuos, jossa on 20,85 g (109 mmol) l-[(3-dimetyyliamino)propyy- ,···, li]-3-etyylikarbodi-imidiä 100 ml;ssa metyleenikloridia, * * "! sekoittaen 25 °C:n lämpötilassa. Liuosta sekoitetaan 2 II*,* 25 tunnin ajan 20 - 25 °C:n lämpötilassa, sitten se uutetaan I * · 4 peräkkäin 100 ml;11a 1 N HCl-liuosta, kaksi kertaa ’ >* 100 ml:11a vettä, sitten 100 ml:11a kyllästettyä NaHC03- · liuosta ja lopuksi kaksi kertaa 100 ml:11a vettä. Liuos kuivataan Na2S04:lla, minkä jälkeen metyleenikloridi haih-; 30 dutetaan tislaamalla tyhjössä. Raaka jäännös on keltainen öljy (22,5 g), joka puhdistetaan kromatografian avulla
* > I
käyttäen piidioksidipylvästä. Eluoiminen asetonin ja etyyliasetaatin seoksella (70 : 30, tilavuus/tilavuus) tuottaa ’ 18,85 g puhdasta tuotetta.
! : 35 Saanto = 85,1 % - TLC: Rf = 0,90 - 0,95 (etyyliasetaatti) 42 112550
Vaihe 2: 3-[2-[(N-sykloheksyylimetyyli-N-metyyli)a-mino]etyyli]-4-kromanoli (Isomeerit II; X = Y = H; = CH3; A = O; m = 1; n = 5) 5 Välituote saadaan käyttämällä LAH:ä edellisessä vaiheessa valmistetun amidin pelkistämiseksi esimerkin 2 vaiheessa 2 kuvatun menetelmän mukaisesti.
Saanto = 88,8 % - TLC: Rf = 0,75 - 0,90 (metyleenikloridi/metanoli, 10 10 % NH4OH:a - 90 : 10, tilavuus/tilavuus)
Vaihe 3: 3-[2-[(N-sykloheksyylimetyyli-N-metyyli)a-mino]etyyli]-4-kromanoni (I.a; X = Y = H;R1 = CH3; A = 0; m = 1; n = 5) Saadaan hapettamalla edellisessä vaiheessa saatu 15 aminoalkoholi esimerkin 2 vaiheessa 3 kuvatun menetelmän mukaisesti.
Saanto = 65,8 % - TLC: Rf = 0,90 (metyleenikloridi/metanoli, 10 % NH40H:a - 95 : 5, tilavuus/tilavuus) 20 Hydrokloridi
Saanto = 59 %
Sulamispiste = 204 - 205 °C
« * - TLC: Rf = 0,85 (metyleenikloridi/metanoli, 10 % NH40H:a - 95 : 5, tilavuus/tilavuus) ; 25 - Analyysi (C19H28C1N02): C, H, Cl, N, 0 : - IR (KBr): 2900, 2850, 2600, 1680, 1600, 1480, I V 1290, 1120, 930, 750 cm'1.
V : - NMR: 0,5 - 2,65 (m, 17H); 2,15 (s, 3H); 2,65 - 3,05 (m, 1H); 4,1 - 4,7 (m, 2H); 6,7 - 7,1 (m, 2H); 7,25 -30 7,55 (m, 1H); 7,7 - 7,95 (m, 1H).
Esimerkki 16 3-[2-[(N-sykloheksyylimetyyli-N-metyyli)amino]-etyyli]-6-fluori-4-kromanonihydrokloridi (Kaava I.a; X = F;Y = H;R1 = CH3; A = 0; m = 1; 35 n = 5) 43 1 12050
Vaihe 1: N-sykloheksyylimetyyli-N-metyyli-2-[(6- fluori-4-kromanoni)-3-yyli]asetamidi (III; X = F; Y = H; R3 = CH3; A = O; m = 1; n = 5) Tämä välituote valmistetaan kondensoimalla 2-(6-5 fluori-4-kromanoni)etikkahappo N-sykloheksyylimetyylime- tyyliamiinin kanssa edellä esimerkin 15 vaiheessa 1 kuvatun menetelmän mukaisesti.
Saanto = 95 % - TLC: Rf = 0,60 (etyyliasetaatti/heksaani - 70 : 10 30, tilavuus/tilavuus)
Vaihe 2: 3-[2-[(N-sykloheksyylimetyyli-N-metyyli)a-mino]etyyli]-6-fluori-4-kromanoli (Isomeerit II; X=F;Y=H;R1= CH3; A = O; m = 1; n = 5) 15 Valmistettiin pelkistämällä LAH:n avulla, kuten on kuvattu esimerkin 2 vaiheessa 2.
Saanto = 67 % - TLC: Rf = 0,70 - 0,80 (metyleenikloridi/metanoli, 10 % NH40H:a - 95 : 5, tilavuus/tilavuus) 20 Vaihe 3: 3-[2-[(N-sykloheksyylimetyyli-N-metyyli)a- mino]etyyli]-6-fluori-4-kromanoni (I.a; X = F; Y = H; Rx = CH3; A = 0; m = 1; n = 5) ' Valmistetaan esimerkin 2 vaiheen 3 mukaisesti.
Saanto = 64 % ; ; 25 - TLC: Rf = 0,90 (metyleenikloridi/metanoli, 10 % * ’ NH40H:a - 95 : 5, tilavuus/tilavuus).
Hydrokloridi v ’ Saanto = 80 %
Sulamispiste = 228 - 230 °C
: : 30 - TLC: Rf = 0,80 - 0,85 (metyleenikloridi/metanoli, 10 % NH40H:a - 95 : 5, tilavuus/tilavuus) - Analyysi (C19H27C1FN02) : C, H, Cl, F, N, 0 - IR (KBr): 2800, 2750, 2600, 1685, 1620, 1490, : 1430, 1280, 820, 740 cm*1.
44 1 12 6 5 0 - NMR: 0,4 - 2,6 (m, 17H); 2,15 (s, 3H); 2,6 - 3,05 (m, 1H); 4,1 - 4,7 (m, 2H); 6,8 - 7,3 (m, 2H); 7,4 - 7,65 (m, 1H).
Esimerkki 17: 2-[2-[(N-allyyli-N-metyyli)amino]- 5 etyyli] -1-okso-l, 2,3,4-tetrahydronaf taleenihydro- kloridi (Kaava I.a; X = Y = H; A = CH2; R3 = CH3; m = 1; n = 1)
Seuraten esimerkissä 2 kuvattua menetelmää saadaan 10 1-okso-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftaleenietikkahaposta ja N-allyylimetyyliamiinista seuraavat yhdisteet peräkkäin vaiheissa 1-3.
Vaihe 1: N-allyyli-N-metyyli-2-[2-(1-okso-l,2,3,4-tetrahydronaftyyli)]asetamidi 15 (III; X = Y = H; A = CH2; Rx = CH3; m = 1; n = 1)
Saanto = 75 % - TLC: Rf = 0,70 - 0,80 (etyyliasetaatti)
Vaihe 2: 2-[2-[(N-allyyli-N-metyyli)amino]etyyli]-1-hydroksi-l,2,3,4-tetrahydronaftaleeni 20 (Isomeerit II; X = Y = H; A = CH2; R2 = CH3; m = 1; n = 1)
Saanto = 83 % ,··, - TLC: Rf = 0,50 - 0,60 - 0,70 (metyleenikloridi/- ' ! metanoli, 10 % NH40H:a - 95 : 5, tilavuus/tilavuus) 25 Vaihe 3: 2-[2-[(N-allyyli-N-metyyli)amino]etyyli]- 1-okso-l,2,3,4-tetrahydronaftaleeni (I.a; X = Y = H; A = CH2; = CH3; m = 1; n = 1) V · Saanto = 74 % (violettiöljy) - TLC: Rf = 0,40 - 0,50 (metyleenikloridi/metanoli, ’ ·' 30 10 % NH40H:a - 95 : 5, tilavuus/tilavuus)
Hydrokloridi J Saanto = 57,9 %
Sulamispiste = 132 - 134 °C
- TLC: Rf = 0,40 - 0,60 (metyleenikloridi/metanoli, : : 35 10 % NH40H:a - 95 : 5, tilavuus/tilavuus).
45 1 12 0 5 0
- Analyysi (C16H22C1N0): C, H, Cl, N, O
- IR (KBr): 2900, 2600, 2500, 1680, 1600, 1440, 1305, 1290, 1220, 1100, 740 cm-1.
- NMR: 1,4 - 2,7 (m, 7H); 2,25 (s, 3H); 2,85 - 3,01 5 (m, 4H), 5,0 - 5,3 (m, 2H); 5,65 - 6,1 (m, 1H); 7,1 - 7,55 (m, 3H), 7,90 - 8,1 (m, 1H).
Keksinnön yhdisteet (I) ja niiden suolat osoittivat kykynsä vuorovaikuttaa sigmareseptoreiden kanssa biokemiallisissa ja farmakologisissa seulontakokeissa, jotka 10 toteutettiin "in vitro" käyttäen ligandeja ( + )-[3H]~ SKF10,047 ja [3H]-DTG, jotka ilmaisevat tutkittavien yhdisteiden sitoutumisaffiniteetit sigmareseptoreita koskien. Kokeet, joissa tutkittiin sitoutuminen fensyklidiiniresep-toreihin ja dopamiini D2 -reseptoreihin, toteutettiin kek-15 sinnön yhdisteiden mahdollisten ei-toivottujen vuorovaikutusten tutkimiseksi näiden reseptoreiden kanssa. Käytetyt ligandit ovat [3H]-TCP fensyklidiinin tapauksessa ja [3H)-spiroperidoli dopamiinin tapauksessa.
Lisäksi "in vivo" kokeet tekivät mahdolliseksi sen, 20 että voitiin havaita keksinnön yhdisteiden (I) kyky estää sähköshokkien aiheuttamat kouristukset rotilla, ja myös niiden kyky estää kysteamiinin aiheuttamat gastroduodenaa-liset haavat.
1) "In vitro" tutkimus 25 Sitoutumiskokeet toteutetaan käyttäen sigmaligan- deja (+ )-[3H]-SKF10,047 ja [3H]-TCP tekniikan mukaan, joka ; .* on kuvattu julkaisussa Largent B. L. et ai., J. Pharmacol, v * Exp. Ther. 238, 1986, sivut 739 - 748, ja jonka periaate on saattaa kilpailuun tutkittavan tuotteen ja radioaktii-:': 30 visen tunnusomaisen ligandin vastaavat affiniteetit kos kien sigmareseptoreita.
Sitoutuminen käyttäen ligandia [3H]-DTG toteutetaan teknikkan mukaan, joka on kuvattu julkaisussa Weber, E. M. et ai., Proc. Natl. Acad. Sei., 83 : 8784 - 8788, 1986, ja : 35 sitoutuminen käyttäen [3H]spiroperidoli-ligandia toteute- „ 112650 46 taan tekniikan mukaan, joka on kuvattu julkaisussa Fields, J. Z., Reisine, R. D. ja Yamamura, H. I., Brain Res., 136, 578 (1977).
Tekniikassa tutkittavien tuotteiden sopivat konsen-5 traatiot omaavia liuoksia inkuboidaan tavanomaisten memb-raaninäytteiden kanssa, jotka on kuormitettu merkityllä ligandilla ja sitten määritetään liuoksen radioaktiivisuus suodattamisen jälkeen.
Tuloksia käsitellään siten, että lasketaan tutkitit) tavan tuotteen IC50-arvo, joka edustaa liuoksen nanomolaa-rista konsentraatiota, joka kykenee estämään 50 % tritiumilla käsitellyn ligandin sitoutumisesta membraanien sig-mareseptoreihin. Tulokset esitetään seuraavissa taulukoissa 1.A ja l.B verrattuna tuloksiin, jotka on saatu käyt-15 täen haloperidolia, joka valittiin vertailuyhdisteeksi.
SKF 10,047 -sitoutumiskokeet on toteutettu käyttäen marsun tai rotan aivomembraaneja; DTG- ja TCP-kokeet on toteutettu käyttäen rotan aivomembraane ja; D2-sitoutumisko-keet on toteutettu käyttäen marsun aivomembraaneja.
20
Taulukko l.A
Sitoutumiskokeet in vitro Tutkittu SKF10047 DTG PCP D2 tuote guinea- guinea- guinea- rotta 25 Esimerkki marsu marsu marsu ; nro IC50 (nM) IC50 (nM) IC50 (nM) IC50 (nM) V : 2 12 52,00 >10 000 >10 000 3 5,24 ei tehty >10 000 1172 30 4 2,83 56,00 >10 000 1910
Haloperidoli 8,95 22,67 1268 2
• I
47 1 12 0 5 0
Taulukko l.B
Sigma-sitoutumiskokeiden tulokset (SKF 10,047/rotan aivomembraanit)
Tutkittu IC50 (nM) Tutkittu IC50 (nM) 5 tuote tuote
Esim. Esim.
1 10,7 11 6,6 2 19,4 12 30,5 10 3 11,1 13 7,7 4 10,6 14 13,7 5 8,2 15 5,7 6 8,2 16 6,2 9 10,4 17 13,3 15 10 5,7 haloperidoli 24,6
Tulokset osoittavat, että keksinnön tuotteilla (I), joita kuvaavat edellä esitettyjen esimerkkien yhdisteet, on selvä spesifinen affiniteetti sigmareseptoreihin, joka 20 on suurempi voimakkuudeltaan kuin haloperidolin osoittama affiniteetti. Lisäksi verrattaessa tuloksia vertailuyhdis-teen tuloksiin taulukon l.A tulokset osoittavat, että kek-sinnön yhdisteillä (I) on affiniteetti, jota voidaan pitää “! nollana PCP-reseptoreiden suhteen ja samoin nollana tai 25 muuten merkityksettömänä affiniteettina D2-reseptoreiden suhteen, mikä osoittaa niiden terapeuttista arvoa.
2) "In vivo" tutkimus V a) Kouristukset rotilla: sähköshokki
Yhdisteiden (I) psykotrooppiset ominaisuudet määri-30 tettiin suojana sähköshokkien aiheuttamia kouristuksia vastaan rotilla.
Sähköshokin antaminen aiheuttaa eläimellä kouristustilan, jolle on tunnusomaista etu- ja takajalkojen kouristuksenomainen ojentaminen.
48 1 12 6 5 0 Käytännössä tutkimus toteutetaan käyttäen 10 urospuolisten Sprague Dawley-rottien ryhmiä, rottien painaessa suunnilleen 100 g, jolloin rotille annetaan tutkittavaa tuotetta ihonalaisesti vesiliuoksessa määrän ollessa 0,5 5 ml 100 grammaa kohden eläimen painoa.
Sitten sähköshokki tuotetaan 30 minuutin kuluttua ruiskeen antamisesta käyttäen Ugo Basile Ect Unit 7801 -sähköshokkilaitetta (Apelex): taajuus 50 cps/s, pulssin laajuus 0,6 ms, shokin kesto 1 s, voimakkuus 90 mA. Näissä 10 koeolosuhteissa eläimet osoittavat toonisia kouristuksia, jotka ilmenevät etu- ja takajalkojen ojentumisena. Jokainen eläin saa sitten pistemäärän, joka on 1 toonisten kouristusten ilmetessä ja 0, kun tooniset kouristukset puuttuvat. Jokaisesta ryhmästä lasketaan niiden eläinten pro-15 senttiosuus, joilla ei ilmennyt kouristuksia. Tuloksia verrataan tilastollisesti kontrolliryhmän ja käsitellyn ryhmän välillä käyttäen testiä, joka on julkaistu julkaisussa Fisher, R. A. ja Yates, F., Biometrika, 1948, 35 -149, ja ED50 (tutkittavan yhdisteen annos, joka tuottaa 20 suojan 50 %:lla eläimistä) lasketaan käyttäen menetelmää, joka on kuvattu julkaisussa Litchfield, J. T. ja Wilcoxon ; F. (J. Pharmacol. Exp. Therap., 1949, 96 - 99).
Tutkimuksen tulokset raportoidaan keksinnön tuot-J teiden osalta taulukossa 2.
25 b) Kysteamiinin aiheuttama haava )’ Keksinnön yhdisteiden aktiivisuus gastrointestinaa- lisen alueen osalta osoitettiin rotilla yhdisteiden kykynä · estää gastroduodenaaliset haavat, jotka aiheutetaan anta malla eläimille kysteamiinia (Robert et ai., Digestion, i‘v 30 1974, 11, 199 - 211).
Käytännössä koe toteutetaan menetelmän mukaan, joka . on kuvattu julkaisussa Selye, H ja Szabo, S., Nature, 1973, 244 : 458 - 459, ja jossa käytetään urospuolisten i ; Sprague Dawley -rottien ryhmiä, rottien painaessa keski- || 35 määrin 200 g, jolloin rotille annetaan kysteamiinihydro- 49 1 12 0 5 0 kloridin liuos ihonalaisena ruiskeena määrän ollessa 400 mg/kg, jolloin tutkittavat tuotteet annetaan eläimille suun kautta tai pohjukaissuolen sisäisesti 1½ tunnin kuluttua ennen haavan aiheuttavaa ainetta. Sitten 18 tuntia 5 myöhemmin rotat lopetetaan nyrjäyttämällä niskat ja mahalaukku ja pohjukaissuoli poistetaan, huuhdotaan fysiologisella liuoksella ja kiinnitetään levylle. Antropyloro-duodenaalisen alueen haavojen läsnäolo tutkitaan ja niiden ala, mm2, arvioidaan kertomalla vamman kahden olennaisen 10 akselin pituudet. Tulosten tilastollinen analyysi toteute taan käyttäen Student'in testiä koskien haava-alueita verrattuna kontrolliryhmään. Tulokset esitetään taulukossa 2 ja ilmaistaan haavojen arvojen ED50-arvoina, jotka ovat tuotteen tehokkaat annokset (mg/kg), jotka estävät 50 % 15 kysteamiinin aiheuttamista haavoista.
Taulukko 2 Kokeet in vivo
Tutkitut Kysteamiini-haava Sähköshokit 20 tuotteet ED50 mg/kg ED50 mg/kg
Esim. nro 2 n.d. 0,1 3 8,6 (po) 5,7 (ip) 0,9 25 4 15,6 (po) 1,0
> I I
;t ;* 10 n.d. 1,6 : 12 11,6 (ip) 1,7 V : 14 N.D. 3,5 J ’ ; 30 (po) = suun kautta (ip) = vatsakalvonontelon sisäisesti ,n.d. = ei tehty I. »
Keksinnön tuotteiden akuutti myrkyllisyys tutkit-: : : 35 tiin sen jälkeen kun rotille oli annettu suun kautta main- 50 112550 itut tuotteet, jolloin voitiin määrittää niiden keskimääräinen LD50-arvo, joka on tappava annos, joka aiheuttaa kuoleman 50 %:lla eläimistä koeolosuhteissa. Käytettäessä annoksia, jotka olivat lähes sata kertaa niin suuria kuin 5 yhdisteiden fysiologisesti aktiivinen annos, tämän myrkyllisyyden katsottiin olevan merkityksetön.
Nämä keksinnön yhdisteiden farmakologiset ominaisuudet, kuten ne on kuvattu, yhdistettynä vähäiseen myrkyllisyyteen tekevät mahdolliseksi niiden käyttökelpoisuu-10 den lääketuotteina sairauksien estämiseksi ja hoitamiseksi, jotka saavat aikaan tiettyjä mentaalisia häiriöitä, erityisesti psykoottisia tiloja, kuten masennustiloja, muisti- ja käytöshäiriöitä, stressiä ja pelkoa, sekä mainitut lääketuotteet ovat käyttökelpoisia gastrointestinaa-15 lisen alueen toimintahäiriöissä, kuten esimerkiksi erilaisissa haavoissa, mukaan luettuna stressiin liittyvät haavat.
Annostukset ovat yleensä 1-1 000 mg ja erityisemmin 5 - 500 mg tuotetta riippuen hoidettavan sairauden 20 luonteesta ja ankaruudesta. Nämä päivittäiset hoitavat annostukset voidaan jakaa useisiin annoksiin. Yleisesti ottaen päivittäinen annos, joka on 5 - 500 mg tuotetta jaettuna 2-4 annokseen, tuottaa tyydyttävän hoidollisen tuloksen.
25 Keksinnön tuottteiden antaminen hoidettaville poti laille toteutetaan lääketuotteiden muodossa, joiden luonne < * sopii hoidettavaan sairauteen.
: Riippuen tapauksesta lääkevalmisteet ovat esimer kiksi tabletteja, rakeita, kapseleita, jauheita, liuoksia, ’ ,· 30 suspensioita, geelejä tai peräpuikkoja, rajoittumatta näi- : ; hin esimerkkeihin. Nämä erilaiset farmaseuttiset annostus- muodot valmistetaan tuotteista, jotka ovat perusmuodossa tai niiden suolojen muodossa, ja menetelmien mukaan, joita yleisesti käytetään farmaseuttisessa käytännössä.
„ 112650 51
Yleensä lääkemuodoissa, jotka ovat luonteeltaan "kiinteitä", aktiivinen aine käsittää 2-50 paino-% lopullisen annostusmuodon kokonaispainosta, kun taas täyteaineet käsittävät 98 - 50 %. Kun kysymyksessä ovat" neste-5 mäiset" annostusmuodot tai annostusmuodot, joita voidaan pitää nestemäisinä, aktiivisen aineen määrä on 0,1 - 10 paino-% lopullisesta annostusmuodosta, kun taas täyteaineet voivat käsittää 99,9 - 90 paino-% tästä annostus-muodosta .
10 Esimerkkinä kuvataan tablettien ja isotonisen liuoksen valmistuskaava ja valmistus käyttäen esimerkin 2 yhdistettä.
Tabletit Valmistuskaava: 15 - aktiivinen aine (esimerkin 2 yhdiste) 10,0 - 50,0 mg - polyvinyylipyrrolidoni 20,0 mg - karboksimetyylitärkkelys 8,0 mg - magnesiumstearaatti 2,0 mg - kolloidinen piidioksidi 0,4 mg 20 - laktoosi q.s. 200,0 mg
Valmistus:
Aktiivinen aine vesi-alkoholiliuoksessa sekoitetaan laktoosin kanssa ja sitten rakeistetaan polyvinyylipyrro-lidonin kanssa, joka on myös liuoksessa. Hiukkaset kuiva-25 taan ja seulotaan seulan läpi, jonka silmäkoko on 1 mm.
; Karboksimetyylitärkkelys sekoitetaan kolloidisen piidiok- I sidin kanssa ja sitten lisätään rakeisiin. Sitten tehdään v : perinpohjainen sekoitus magnesiumstearaatin kanssa ja val misteesta tehdään tabletteja, joiden paino on 200 mg.
30 Ruiskutettava isotoninen liuos
Valmistuskaava: - aktiivinen aine (I), esimerkin 2 hydrokloridi 10,0 mg - natriumkloridi 9,0 mg - tislattu vesi q.s. 1,0 ml ’ 35 52 112050
Valmistus:
Isotoninen liuos jaetaan sopivan tilavuuden omaaviin ampulleihin, jotka suljetaan tiiviisti ja sen jälkeen steriloidaan tavanomaisesti lämmön avulla tai muussa ta-5 pauksessa liuos steriloidaan suodattamalla ja jaetaan ampulleihin, jotka sitten suljetaan tiiviisti, jolloin kaikki nämä toimintavaiheet toteutetaan steriilissä ilmakehässä.

Claims (10)

  1. 53 112050
  2. 1. Menetelmä sykloalkyylialkyyliamiinien valmistamiseksi, jotka ovat lääkeaineina käyttökelpoisia 5 sigmareseptoriligandeja ja joilla on yleinen kaava (I), ja niiden additiosuolojen valmistami- seksi farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa, Vi v2 R, ^(CH2)m-CH__(CH2) n ( I ) 15 jossa Ri on H tai alempi alkyyli; X ja Y, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat H, OH, alempi alkyyli, alempi alkoksi, halogeeni tai nitriili; Vj ja V2 muodostavat yhdessä kaksoissidoksen, joka 20 on kiinnittynyt happiatomiin tai hydroksi-iminoradikaaliin N-OH, tai ne ovat sitoutuneet etyleenidioksiketjuksi • -O-CH2-CH2-O-; : : A esittää valenssisidosta, happiatomia, metyleeni- :* ryhmää tai etyleeniryhmää; . 25 m on 0, 1 tai 2; ja , v, n on kokonaisluku 1-5; tunnettu siitä, että * 1 * (A) valmistettaessa sykloalkyylialkyyliamiini, jossa Vi ja V2 yhdessä muodostavat kaksoissidoksen, joka on ·' 30 kiinnittynyt happiatomiin, mainitun sykloalkyylialkyyli- amiinin vastatessa kaavaa (I.a) ϊ,; o r, x I : ; : 35 CH2 )m-CH (CH2)n (I.a) 112650 54 i) syklisoidaan ja dekarboksyloidaan kuumentamalla happamassa väliaineessa malonivälituote (VIII) R, s x ?R I ^ 5 0=C\ /N. f \ kNVj γΓ ^(CH2)m-CH (CH2)n γ-n- c=o V J iR (Vili) 10 jossa R on vety, alempi alkyyli tai alempi sykloalkyyli, tai (ii) syklisoidaan happovälituote (IX) R1 v OH I 15 \ 1 I ^ J ^(CH2)m CH^JCH2Jn (IX) 20 Friedel-Crafts-tyyppisen asylointimenetelmän avulla, tai • ,·* (iii) hapetetaan aminoalkoholin (II) hydroksyyli- : : funktio : ·. ·. 25 °H *| 1 (CH2 ) iti-oT^CH2)n (M) 30 käyttäen hapettavaa reagenssia, joka on peräisin kromista, ja . (B) valmistettaessa sykloalkyylialkyyliamiini, jossa Vi ja V2 muodostavat kaksoissidoksen, joka on : 35 kiinnittynyt hydroksi-iminoradikaaliin, mainitun u sykloalkyylialk- yyliamiinin vastatessa kaavaa (I.b) SS 112650 OH N Rt X N
  3. 5 -CH^JCH2]n A ( I -b) 10 edellä saatu sykloalkyylialkyyliamiini (I.a) saatetaan reagoimaan hydroksyyliamiinin kanssa, ja (C) valmistettaessa sykloalkyylialkyyliamiini, jossa Vi ja V2 ovat sitoutuneet etyleenidioksiketjuksi ja joka vastaa kaavaa (I.c) 15 / \ X CL.0 ^ X(CHp)m-CH (CHp)n y—I— \__J 20. t . c ) : ,·' edellä saatu sykloalkyylialkyyliamiini (I.a) saatetaan reagoimaan kuumentamalla etyleeniglykolin kanssa happamassa ’ ;· väliaineessa tai pelkistetään amidivälituote (III.a) 25 iv / \ ^ . : . X 0\/0 ' '"-(CHjOm-CH JCH2 ) n 30 0 ( n |.a) metallihydridin tai metalliorgaanisen hydridin avulla. 56 1 12650
  4. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Vi ja V2 muodostavat yhdessä kaksoissidoksen, joka on kiinnittynyt happiatomiin.
  5. 3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että A esittää metyleeniryhmää.
  6. 4. Jonkin patenttivaatimuksista 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Ri on CH3.
  7. 5. Jonkin patenttivaatimuksista 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että m = 1 tai 2 ja n = 2 10 tai 3.
  8. 6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä kaavan (I) mukaisten sykloalkyylialkyyliamiinien valmistamiseksi, tunnettu siitä, että ne ovat: 2- [2-[(N-syklobutyylimetyyli-N-metyyli)amino]- 15 etyyli]-1-okso-l,2,3,4-tetrahydronaftaleeni tai sen hydro-kloridi ja 2- [2- [ (N-syklopropyylietyyli-N-metyyli)amino]-etyyli]-1-okso-l,2,3,4-tetrahydronaftaleeni tai sen hydro-kloridi.
  9. 7. Kaavan (II) mukainen aminoalkoholiyhdiste : OH R1 :· -Ch" ''(CHp ) n
  10. 25 YtXJ ^ jv. A (M) jossa Ri on H tai alempi alkyyli; X ja Y, jotka voivat olla identtisiä tai erilaisia, ·* 30 ovat H, OH, alempi alkyyli, alempi alkoksi, halogeeni tai -. ‘ nitriili; A esittää valenssisidosta, happiatomia, metyleeni-ryhmää tai etyleeniryhmää; m on 0, 1 tai 2; ja : 35 n on kokonaisluku 1-5. =7 112650
FI933403A 1992-07-31 1993-07-29 Menetelmä uusien sykloalkyylialkyyliamiinien valmistamiseksi, jotka ovat lääkeaineina käyttökelpoisia sigmareseptoriligandeja, ja aminoalkoholivälituote FI112650B (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR929209536A FR2694287B1 (fr) 1992-07-31 1992-07-31 Nouvelles cycloalkylalkylamines ligands aux récepteurs sigma, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique.
FR9209536 1992-07-31

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI933403A0 FI933403A0 (fi) 1993-07-29
FI933403A FI933403A (fi) 1994-02-01
FI112650B true FI112650B (fi) 2003-12-31

Family

ID=9432517

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI933403A FI112650B (fi) 1992-07-31 1993-07-29 Menetelmä uusien sykloalkyylialkyyliamiinien valmistamiseksi, jotka ovat lääkeaineina käyttökelpoisia sigmareseptoriligandeja, ja aminoalkoholivälituote

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5326784A (fi)
EP (1) EP0581677B1 (fi)
JP (1) JP3179942B2 (fi)
KR (1) KR100314102B1 (fi)
AT (1) ATE147373T1 (fi)
AU (1) AU660829B2 (fi)
CA (1) CA2101575C (fi)
DE (1) DE69307210T2 (fi)
ES (1) ES2099395T3 (fi)
FI (1) FI112650B (fi)
FR (1) FR2694287B1 (fi)
MX (1) MX9304578A (fi)
NO (1) NO179512C (fi)
NZ (1) NZ248279A (fi)
TW (1) TW230190B (fi)
ZA (2) ZA935482B (fi)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5504253A (en) * 1994-07-15 1996-04-02 Nps Pharmaceuticals, Inc. Amine preparation
US5648541A (en) * 1995-09-28 1997-07-15 Nps Pharmaceuticals, Inc. Chiral reductions of imines leading to the syntheses of optically active amines
FR2751645B1 (fr) * 1996-07-29 1998-12-24 Sanofi Sa Amines pour la fabrication de medicaments destines a empecher la proliferation de cellules tumorales
CA3192518A1 (en) 2020-09-17 2022-03-24 Xavier MANIERE Compounds for treating virus infections

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0038388A1 (en) * 1980-04-17 1981-10-28 Exxon Research And Engineering Company Foam dispensing nozzle and method and apparatus for transporting laminates comprising a foamable plastics material using a nozzle
JP2931986B2 (ja) * 1989-02-17 1999-08-09 武田薬品工業株式会社 アラルキルアミン誘導体
WO1991009594A1 (en) * 1989-12-28 1991-07-11 Virginia Commonwealth University Sigma receptor ligands and the use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
JP3179942B2 (ja) 2001-06-25
US5326784A (en) 1994-07-05
FR2694287A1 (fr) 1994-02-04
MX9304578A (es) 1994-01-31
EP0581677A1 (fr) 1994-02-02
AU660829B2 (en) 1995-07-06
FI933403A (fi) 1994-02-01
AU4427993A (en) 1994-02-03
ATE147373T1 (de) 1997-01-15
JPH06206851A (ja) 1994-07-26
NO932728D0 (no) 1993-07-29
NO932728L (no) 1994-02-01
DE69307210T2 (de) 1997-05-15
FR2694287B1 (fr) 1994-09-16
ZA935434B (en) 1994-02-22
CA2101575C (en) 2004-03-23
KR100314102B1 (ko) 2002-08-28
KR940005550A (ko) 1994-03-21
FI933403A0 (fi) 1993-07-29
ES2099395T3 (es) 1997-05-16
DE69307210D1 (de) 1997-02-20
TW230190B (fi) 1994-09-11
CA2101575A1 (en) 1994-02-01
NO179512C (no) 1996-10-23
ZA935482B (en) 1994-02-28
NZ248279A (en) 1995-12-21
NO179512B (no) 1996-07-15
EP0581677B1 (fr) 1997-01-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1341024C (en) Benzo-fused cycloalkane and oxa- and thia-, cycloalkane trans-1, 2-diamine derivatives
UA81749C2 (uk) Фенілпіперазинові похідні як інгібітори зворотного захоплення серотоніну
CA2004575A1 (en) 2-amino-4 or 5-methoxycyclohexyl amides useful as analgesics
US20070054950A1 (en) 3-Azabicyclo[3.1.0]hexane derivatives
WO1998058901A1 (fr) Derives de la 3-anilino-2-cycloalcenone
US20050032837A1 (en) 4-Phenyl-piperidine compounds and their use as modulators of opioid receptors
EP1615893B1 (en) 2-azabicyclo¬3.3.1 nonane derivatives as opioid receptor antagonists
CS258150B2 (en) Method of arylcyclobutylalkylamines production
JPH09508893A (ja) シグマ受容体のリガンドである 新規２−アリールアルケニルアザシクロアルカン誘導体、その製造方法及び治療薬としてのその使用
IL106124A (en) N) Hetero (-aryl-N) Hetero (-terlin-alkyl-piperazines, having serotonergic, dopaminergic and adrenergic activity
KR100213531B1 (ko) 헥사히드로아제핀 유도체, 그것들의 제법과 그것들을 함유하는 약학 조성물
HU209481B (en) Process for the production of substituted 2-amino-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalene and 3-aminochromane derivatives
US7041662B2 (en) Substituted benzo [b] azepin-2-one compounds
JPH11189577A (ja) ３−アニリノ−２−シクロアルケノン誘導体
CS414091A3 (en) Condensed benzazepines
FI112650B (fi) Menetelmä uusien sykloalkyylialkyyliamiinien valmistamiseksi, jotka ovat lääkeaineina käyttökelpoisia sigmareseptoriligandeja, ja aminoalkoholivälituote
SK160495A3 (en) Isoquinoline derivatives as therapeutic agents
AU771199B2 (en) 1-phenyl-4-(1-(2-aryl)cyclopropyl) methylpiperazines: dopamine receptor ligands
AU6678598A (en) 1-(isoquinolin-1-yl)-4-(1-phenylmethyl)piperazines; dopamine receptor subtype specific ligands
SK282451B6 (sk) 5-Naftalen-1-yl-1,3-dioxánové deriváty, spôsob ich prípravy a liečivo s ich obsahom
US6008352A (en) 1-(isoquinolin-1-yl)-4-(1-phenylmethyl) piperazines; dopamine receptor subtype specific ligands

Legal Events

Date Code Title Description
MA Patent expired