JP3179942B2 - シクロアルキルアルキルアミン，その製造方法およびその治療への応用 - Google Patents

シクロアルキルアルキルアミン，その製造方法およびその治療への応用

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は，シグマ受容体リガンドである新
規なシクロアルキルアルキルアミン，それらの製造方
法，およびそれらの治療への適用に関する。
【０００２】シグマ受容体が最初に検出されて以来，そ
れに関連した多くの研究が行われ，その様々な精神機能
障害における関与，さらに最近になって，ある種の胃腸
疾患における局所的関与が明らかにされてきた。その結
果，この数年，シグマ受容体に対する親和性の保持を目
指し，精神病および／または胃腸疾患の治療への利用性
が予想される，様々の化学構造をもつ多くの分子が提案
されてきたのである。
【０００３】実際には，これらの化合物の大部分はシグ
マ受容体に対する特異的なリガンドではなく，フェンシ
クリジン（PCP ）受容体およびドーパ作動性（D2）受容
体を含めた他の受容体と相互作用し，この多重親和性の
結果，これらの化合物は，ほとんどまたは部分的にしか
可逆性を示さない錐体外路症状のような重篤な副作用を
生じる危険があって，予想された治療的適用に使用する
ことはできなかった。
【０００４】これらの分子の中で最もよく知られている
ものとしては，化学的には共通点のないグループに属す
る，とくに， N-アリルノルメタゾシン（SKF10047）およびシクラゾシ
ン：これらはベンゾモルファン型構造を有し，シグマ受
容体親和性のほかに，失見当識，興奮または幻覚状態に
反映される精神症状の発現に関係するフェンシクリジン
（PCP ）受容体に強い親和性をもつ； 1,3-ジ-o- トリルグアニジン（DTG ）: グアニジンに特
徴的な化学配置を有し，血液脳関門を通過し難いほか
に，ラットにおいて，PCP の場合に類似の症状を引き起
こす； (+)-3-(3- ヒドロキシフェニル)-N-(1- プロピル) ピペ
リジン (+)-3-PPP：ドーパミン作動性（D2）受容体に強
い親和性を示す； ハロペリドール（INN ）：4-[4-(p-クロロフェニル)-4-
ヒドロキシピペリジノ]-4'- フルオロブチロフェノン
で，その神経遮断作用が利用されている。また，シグマ
リガンド基準化合物とも考えられているが，緊張型の錐
体外路障害を誘発することがあるドーパ作動性D2受容体
に対する強力な親和性のために，その使用にはとくに厳
密さが要求される；を挙げることができる。
【０００５】このような現在の技術水準の欠点を克服
し，シグマ受容体に対して優れた親和性を有し，しかも
上述の望ましくない親和性を実質的に欠く新規な化合物
が発見された。このシグマ活性は，その化合物の，電気
ショックによって惹起されるけいれんの阻害能，またシ
ステアミン誘発潰瘍の阻害能により，動物においてイン
ビボで具体的な形で表現され，中枢神経系および／また
は胃腸管のある種の疾患にたいする治療的応用が約束す
るものである。
【０００６】すなわち，本発明は，シクロアルキルアル
キルアミンであり，またシグマ受容体リガンドである，
一般式（Ｉ）
【化１０】 （式中，Ｒ1 はＨまたは低級アルキルであり，Ｘおよび
Ｙは互いに同種でも異種でもよく，Ｈ，ＯＨ，低級アル
キル，低級アルコキシ，ハロゲンまたはニトリルであ
り，Ｖ1 およびＶ2 は両者で酸素原子にもしくはヒドロ
キシイミノ基Ｎ- ＯＨに結合した二重結合を形成する
か，エチレンジオキシ鎖- Ｏ- ＣＨ2-ＣＨ2-Ｏ- として
連結し，Ａは原子価結合，酸素原子，メチレン基または
エチレン基を表し，ｍは０，１または２であり，ｎは１
〜５の整数値である）で示される，新規な化合物に関す
る。
【０００７】本発明は，これらの化合物（Ｉ）のラセミ
または光学活性型の両者，およびそれらの医薬的に許容
される酸との付加塩を包含する。この目的では，たとえ
ば，酢酸，ベンゼンスルホン酸，カンファースルホン
酸，クエン酸，エタンスルホン酸，フマール酸，臭化水
素酸，乳酸，マレイン酸，リンゴ酸，メタンスルホン
酸，ムチン酸，硝酸，パモエ酸，リン酸，サリチル酸，
ステアリン酸，コハク酸，硫酸および酒石酸，とくに塩
酸との塩が使用される。上記パラメーター中，低級アル
キルおよび低級アルコキシは１〜４個の炭素原子を有す
る置換基であり，ハロゲンは塩素もしくは臭素，または
とくにフッ素を意味する。
【０００８】この一群の化合物中，Ｖ1 およびＶ2 は両
者で酸素原子に結合した二重結合を形成し，Ａはメチレ
ン基を表し，すなわち６個の炭素原子を含む環を形成
し，Ｒ 1 は低級アルキルである化合物が好ましく，これ
らの化合物は式（Ｉ. ａ）
【化１１】 で表される。化合物（Ｉ. ａ）において，Ｒ1 はＣ
Ｈ3 ，ｍは１または２，ｎは２または３である化合物が
とくに好ましい。
【０００９】上述のように，本発明の化合物は，その薬
理学的研究により，驚くべきことに，従来技術の教示に
基づいては全く予期できなかったシグマ親和性を示すこ
とが明らかにされた。
【００１０】米国特許第3,189,612 号には，インダンか
ら誘導される構造およびその化合物の製造のための合成
中間体の記載があるが，この発明は，式（Ａ）
【化１２】 （式中，Ｒ1 およびＲ2 は基本的に低級アルキル基であ
る）の抗ヒスタミン化合物に関するものである。Ｒ1 お
よびＲ2 が両者でケトン基を形成するインダン化合物の
薬理活性については何の記載もない。
【００１１】米国特許第4,564,641 号には，式（Ｂ）
【化１３】 （式中，Ｒ1 およびＲ2 は同種または異種で，それぞれ
水素，ハロゲン，トリフルオロメチル，Ｃ1 〜Ｃ4 ー ア
ルキルまたはＣ1 〜Ｃ4 ー アルコキシであり，Ｒ 3 はＣ
1 〜Ｃ6-アルキルであり，Ｒ4 は水素，Ｃ1 〜Ｃ6-アル
キルもしくはベンジルであるか，またはＲ3 およびＲ4
は両者でＣ2 〜Ｃ5-アルキル鎖を形成することができ
る）のテトラヒドロナフタレン誘導体の記述がある。こ
の特許に記載された化合物は，とくにカルボニル基に隣
接した炭素がフェニル基およびＮ- モノまたはＮ- ジ置
換アミノエチル基の両者で置換されている化学構造的な
特徴に関して，本発明の化合物とは異なっている。しか
も，これらの化合物は，ノルアドレナリンの再取り込み
の阻害活性を示すと述べられている。この特許に続いて
多様な薬理学的論文が刊行されているが，これらの化合
物のシグマ受容体に対する親和性についての指摘はいず
れにも見当らない。
【００１２】J.Med.Chem.,1977年,20 巻，5 号，699-70
5 頁に発表された論文には，さらに特定されて，一般式
（Ｃ）
【化１４】 の化合物の記載がある。これらの化合物は鎮痛およびト
ランキライザー活性を有するとされている。これらの化
学構造は本発明の新規化合物の構造とは異なっている。
すなわち，テトラロン環系を窒素原子に連結する炭素鎖
には炭素原子は１個しかなく，しかも窒素原子はどんな
種類のシクロアルキルアルキル基ででも置換されること
はない。
【００１３】欧州特許出願第0,383,318 号には，式
（Ｄ）
【化１５】 （式中，Ｒ1 は水素または低級アルキルであり，Ｒ2 は
置換されていてもよい芳香族基であり，Ｒ3 は水素，低
級アルキルまたは置換されていてもよい芳香族基であ
り，ｎは０〜７の値とすることができる。Ａは任意に置
換されていてもよい５〜８炭素原子の環で，それは１ま
たは２個の酸素または硫黄のヘテロ原子からなってもよ
く，Ｂは置換されていてもよいベンゼン環である）のア
ラールキルアミンおよびこれらの化合物の生理的に許容
される塩が記載されている。これらの化合物はコリンエ
ステラーゼ阻害剤および脳機能改善剤として使用され
る。
【００１４】この欧州特許出願の化合物は，それらの化
学構造で，とくにアミン基に対する置換基の性質におい
て出願第0,383,318 号ではそれが明らかに芳香族基Ｒ2
であるのに対してこれは本発明の構造にはなく，さらに
環Ａとアミン基を連結する炭素鎖が０〜７の炭素原子か
らなるのに対して本発明ではこの鎖は２個の炭素原子に
限定されていて，本発明の式（Ｉ）の新規化合物とは異
なる。出願第0,383,318 号の化合物はまた，コリンエス
テラーゼ阻害作用を示し，一方，シグマ受容体リガンド
または胃腸管に対する活性の記載はなく，本発明の化合
物とは異なっている。
【００１５】本発明の他の態様は，式（Ｉ）の化合物お
よびそれらの塩の製造方法である。とくに，式（Ｉ.
ａ）において，Ｘ，Ｙ，Ａ，Ｒ1 ，ｍおよびｎは上に定
義した通りである式（Ｉ）の化合物の製造方法は，反応
式１に示すように，
【化１６】 i)マロン酸中間体（VIII）
【化１７】 （式中，Ｒは水素，低級アルキルまたは低級シクロアル
キルである）を酸媒体中で加熱して環化および脱炭酸を
行うか，または ii) 酸中間体（IX）
【化１８】 をフリーデルクラフト型アシル化法によって環化する
か，または iii)好ましい方法によれば，アミノアルコール（II）
【化１９】 のヒドロキシル基を適当な酸化剤で酸化することからな
り，また，反応式２に示すように，
【化２０】 Ｖ1 およびＶ2 がヒドロキシイミノ基＝Ｎ- ＯＨに結合
した二重結合を形成し，式（Ｉ. ｂ）
【化２１】 に相当する本発明の化合物の製造には，化合物（Ｉ.
ａ）をヒドロキシルアミンと反応させ，Ｖ1 およびＶ2
がエチレンジオキシ基- Ｏ- ＣＨ2-ＣＨ2-Ｏ- として連
結した，式（Ｉ. ｃ）
【化２２】 に相当する本発明の化合物の製造には，化合物（Ｉ.
ａ）を，所望により触媒の存在下にエチレングリコール
との縮合によって反応させるか，または式
【化２３】 のアミド中間体（III.ａ）を金属もしくは有機金属水素
化物で還元する。
【００１６】上掲の製造方法では，中間体（II），（II
I.ａ），（VIII）および（IX）を使用するが，それらの
製造については本明細書の次の部分に記載する。
【００１７】一般的にいえば，反応式１で示した第一の
方法は，化合物（Ｉ. ａ）を得るために，マロン酸中間
体（VIII）を酸性媒体中で加熱して，環化ついで脱炭酸
させることからなる。この反応に使用される中間体（VI
II）は既知化合物であり，とくに米国特許第3,189,612
号に記載された方法に従って製造できる。
【００１８】同じく反応式１に例示された第二の方法で
は，化合物（Ｉ. ａ）を得るために，酸中間体（IX）
を，触媒の存在下，たとえばいわゆるフリーデル- クラ
フトアシル化反応によって環化することからなる。この
反応に使用される中間体（IX）は既知であって，とくに
米国特許第4,564,641 号に記載された方法に従って製造
できる。
【００１９】好ましい方法，第三の方法は，化合物
（Ｉ. ａ）を得るための中間体アミノアルコール（II）
に対する酸化反応である。さらに詳しくは，この好まし
い製造方法の実施は，反応式１のiii)に示すように，二
級アミノアルコール（II）のヒドロキシル基の，これら
の酸化を実施するために提案されている試薬群から選ば
れる適当な試薬，たとえば"Advanced Organic Chemistr
y",M.March編, ３版，1057-1060 頁に記載されている試
薬による酸化からなる。この反応は好ましくは，マンガ
ン誘導体，たとえば過酸化マンガン（KMnO4 ）および二
酸化マンガン（MnO2），またはクロム誘導体たとえば三
酸化クロム（CrO3），CrO3- ピリジン錯体，二クロム酸
ピリジニウム，および好ましい試薬であるクロロクロム
酸ピリジニウムを使用して行われる。この試薬の場合
は，反応は，ジエチルエーテル，メチルt-ブチルエーテ
ル，ジイソプロピルもしくはジブチルエーテル，テトラ
ヒドロフラン（THF ）および1,4-ジオキサンのようなエ
ーテル性溶媒，またはニトロベンゼン，ピリジンもしく
は炭素原子１〜６個からなるハロゲン化炭化水素とくに
好ましくはメチレンクロリドから選ばれる不活性溶媒中
で実施され，好ましい様式においては，化合物（II）１
モルあたり1.5 〜４モルのクロロクロム酸ピリジニウム
を，溶媒に応じて15〜100 ℃の温度で，15〜30時間反応
させる。さらに詳しくは，この方法では，温度20〜35℃
で，メチレンクロリドに溶解した化合物（II）１モル
を，2.4 〜2.8 モルの酸化剤に加える。この温度では，
反応は通常，20〜25時間後に完結し，酸化で得られた本
発明の化合物（Ｉ. ａ）を実験の部に記載した標準方法
で単離し，精製する。
【００２０】この好ましい方法で採用される直接の前駆
体である中間体化合物（II）の製造方法は反応式３に例
示するように，酸（IV）に出発し，アミド（III ）を製
造し，これをついで還元してアルコール（II）を得る。
【化２４】
【００２１】一般的にいえば，新規生成物であるアミド
（III ）は，式（ＸＩ）
【化２５】 （式中，Ｒ1 は低級アルキルである）の二級アミンを，
前駆体の酸（IV）とチオニルクロリドから製造された酸
クロリドと，本発明の条件下，一般的にはアミンを使用
した還元剤に不活性な溶媒，好ましくはメチレンクロリ
ドに溶解して反応させるか，あるいは，前駆体の酸（I
V）をアミン（ＸＩ）と不活性溶媒たとえばメチレンク
ロリド中，カルボジイミドたとえば好ましい縮合剤であ
るジシクロヘキシルカルボジイミド（DCCI）または1-
[N,N- ジメチル-(3-アミノプロピル)]-3- エチル- カル
ボジイミドの存在下に反応させる。
【００２２】この場合得られる中間体アミド（III ）
は，使用する反応試薬に不活性な溶媒に溶解し，ついで
適当な還元剤で還元すると，アミノアルコール（II）が
異性体の混合物として得られる。これは分離しない。こ
の中間工程を実施するために用いられる還元剤は，金属
または有機金属水素化物，さらに詳しくはホウ素（B
H3）とアルミニウム由来の水素化物から誘導される水素
化物から選択される。とくに，単純な水素化アルミニウ
ムたとえばAlH3もしくはDibal [(CH3)2CHCH2]2AlHおよ
びアルミニウムとアルカリ金属たとえばナトリウムもし
くはリチウムの混合水素化物を例として挙げることがで
きる。水素化リチウムアルミニウム（LiAlH4またはLAH
）が好ましい。反応式３に示すように，アミン（III.
ａ）は中間体（III ）を，酸触媒たとえばp-トルエンス
ルホン酸の存在下にエチレングリコールと縮合させて得
られる。また，Ｒ1 が水素であるアルコール（II）は，
ホルムアルデヒドおよびギ酸とによる還元アルキル化で
有利にN-メチル化されて，相当するN-メチル化誘導体が
製造される。酸（IV）は既知である。市販されていない
場合には，J.Am.Chem.Soc.1954,76,4588頁；J.Agric.Fo
od Chem. 1984,32,1125-1129頁；Chem.Pharm.Bull.198
7,35,1790-1795 頁に発表されている方法，あるいはC.
C.Chan & P.S.Farmer,Parmazie(1986),41(12),835-836
に提案された方法によって製造される。アミン（ＸＩ）
は，とくにＲ1 が水素である化合物は市販品を入手でき
る。Ｒ1 が低級アルキルの場合，二級アミン（ＸＩ）は
既知であり，現在の技術水準またはF.F.Blicke, E.Monr
oe, J.Amer.Chem.Soc.,1939(61),91-95頁に提案された
方法で製造できる。
【００２３】本発明を以下に実施例によって例示する
が，これらは本発明を限定するものではない。生成物の
純度，物理化学的性状および構造の確認についての記載
は，以下のように測定し，記録したものである。生成物
は適当な技術で，とくにカラムクロマトグラフィーによ
って精製される。シリカ（Merck ブランドの製品，Kies
elgel H20 ，粒子サイズ230 〜400 メッシュ）カラム上
いわゆる「クロマトフラッシュ」法が好ましく使用され
る。得られた生成物の純粋度は，シリカ（Merck のその
まま使用できるプレート）上薄層クロマトグラフィー
（ＴＬＣ）によって決定した。実施例には，得られたＲ
ｆ値を使用した溶出溶媒の表示とともに示す。生成物の
物理化学的性状は， a)毛細管法で測定した融点，値は補正していない， b)KBr 錠剤中の化合物の赤外（ＩＲ）スペクトル；最も
強い吸収をそれらの波数cm-1で記録する。 生成物の構造の確認は，以下による。 a)90MHz で試験したプロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）；生
成物を重水素化クロロホルムに溶解する。化合物が塩，
大部分は塩酸塩として試験される場合には，痕跡量の水
酸化ナトリウムを存在させる。シグナルの外観と，内部
標準として使用したテトラメチルシランに対してppm で
表示した化学シフトを示す。重水の添加後に置換可能で
あったプロトンも指示する。 b)元素百分率分析；容認された基準に従い，その結果は
示していないが，検定された元素を示して実施されたこ
とを表示する。
【００２４】例１：2-[2-[(N- シクロプロピルメチル-N
- メチル) アミノ] エチル]-1-オキソ-1,2- ジヒドロイ
ンデン塩酸塩 （式Ｉ. ａ；Ｘ＝Ｙ＝Ｈ；Ｒ1 ＝ＣＨ3 ；Ａ＝原子価結
合；ｍ＝１；ｎ＝２）工程１ ：N-シクロプロピルメチル-N- メチル-2-[2-(1-
オキソ-1,2- ジヒドロインデニル)]- アセトアミド （III ；Ｘ＝Ｙ＝Ｈ；Ｒ1 ＝ＣＨ3 ；Ａ＝原子価結合；
ｍ＝１；ｎ＝２） a)無水メチレンクロリド70mlに(1- インダノン)-2-酢酸
6.8g(35.7mmol)を加え，これを，還流位置にセットし，
塩化カルシウム保護管で湿気から保護し，窒素気相下に
置いた250-mlの反応器中に導入する。チオニルクロリド
9.9g(6.1ml,83.0mmol)の無水メチレンクロリド70ml中溶
液を撹拌しながら15分を要して滴加すると，懸濁液が得
られる。この添加後，懸濁液を１時間還流加熱する。得
られた橙色の溶液を真空下，水浴上で蒸発させる。粗製
の酸クロリドからなる橙色の油状残留物が得られ，これ
はさらに精製することなく，そのまま次工程に使用す
る。
【００２５】b)無水THF （テトラヒドロフラン）70ml中
に溶解したN-( シクロプロピルメチル)-メチルアミン1
0.0g(120.0mmol)を，還流位置にセットし，塩化カルシ
ウム保護管を付し，窒素気相下に置いた500-mlの反応器
中に導入し，ついで無水メチレンクロリド70mlを加え
る。無水メチレンクロリド110ml に溶解した，上記工程
1aで製造された酸クロリドを，撹拌しながら15分を要し
て，25〜30℃の温度で滴加する。 得られた橙色の溶液
を油浴上で還流加熱し，これを２時間続ける。冷却後，
溶液を順次， −50mlの飽和炭酸水素ナトリウム溶液 −50mlのＮ塩酸溶液 −50mlの水で２回 によって抽出する。有機相をNa2SO4上で脱水し，ついで
溶媒を真空下，50℃の水浴上で蒸留して除去する。油状
の残留物8.0gが得られ，これを「クロマトフラッシュ」
で精製する。酢酸エチルで溶出すると，精製N-シクロプ
ロピルメチル-N- メチル-2-[2-(1-オキソ-1,2- ジヒド
ロインデニル)]- アセトアミド5.6gを得ることができ
る。収率＝60.9％ ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.70（酢酸エチル）
【００２６】工程２：2-[2-[(N- シクロプロピルメチル
-N- メチル) アミノ] エチル]-1-ヒドロキシ-1,2- ジヒ
ドロインデン （異性体混合物II；Ｘ＝Ｙ＝Ｈ；Ｒ1 ＝ＣＨ3 ；Ａ＝原
子価結合；ｍ＝１；ｎ＝２） 無水ジエチルエーテル55mlと水素化リチウムアルミニウ
ム（LAH ）3.1g (81.6mmol)を，還流位置にセットし，
塩化カルシウム保護管を付し，窒素気相下に置いた250-
mlの反応器中に導入する。エーテル55mlに溶解した，上
記工程1b) で得られたアミド5.6g(21.8mmol)の溶液を，
撹拌しながら15分を要して滴加すると，懸濁液が得られ
る。この添加により発熱が起こり，最後にはエーテルが
還流する。ついで混合物を油浴上で加熱してこの還流を
２時間続けさせる。灰色の懸濁液を10℃未満の温度に冷
却し，ついで順次， −3.1ml の水 −3.1ml の15％（w/v ）水酸化ナトリウム溶液 −7.0ml の水 を注意して滴加する。得られた白色の懸濁液を，室温で
1.5 時間撹拌し続け，不溶性の物質をついでブフナー濾
斗上で濾過し，エーテルで洗浄する。エーテル相を合わ
せて，真空下，50℃の水浴上で蒸発させる。残った粗製
生成物4.5gが着色油状物の形で得られ，これを「クロマ
トフラッシュ」で精製する。10％アンモニア溶液（95:5
v/v）を含有するメチレンクロリドとメタノールの混合
物で溶出すると，生成物を異性体の混合物からなる黄色
油状物の形に精製することができる。 重量：4.0g，収率＝74.9％ ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.30および0.50（優位）（メチレンクロ
リド／メタノール，10％NH4OH −95:5 v/v）
【００２７】工程３：2-[2-[(N- シクロプロピルメチル
-N- メチル) アミノ] エチル]-1-オキソ-1,2- ジヒドロ
インデン （Ｉ. ａ；Ｘ＝Ｙ＝Ｈ；Ｒ1 ＝ＣＨ3 ；Ａ＝原子価結
合；ｍ＝１；ｎ＝２） 上記工程２で製造されたアミノアルコールの異性体混合
物4.0g(16.3mmol)および無水メチレンクロリド190ml
を，丸底フラスコに導入する。クロロクロム酸ピリジニ
ウム9.25g(43.0mmol) を撹拌しながら加える。得られた
黒色を帯びた混合物を，20〜25℃で16時間撹拌を続け
る。放置したのち，上清のメチレンクロリド相を傾瀉
し，残ったゴム状物を再びメチレンクロリドで処理し，
これもまた傾瀉する。有機相を合わせて珪藻土を通して
濾過し，ついでＮ水酸化ナトリウム溶液100ml で２回抽
出する。アルカリ相を棄て，有機相にエーテル250ml を
加える。生成した沈殿を珪藻土を通して濾過し，濾液を
真空下，50℃の水浴上で濃縮する。残留物を150ml のヘ
キサンに取り，不溶性の物質を濾過し，濾液を25mlの10
％(v/v) 塩酸溶液で２回抽出する。有機相を棄てて，酸
性相を，温度10℃付近で10Ｎ水酸化ナトリウムによりpH
12のアルカリ性にする。アルカリ性の混合物を50mlのエ
ーテルで３回抽出する。エーテル相を合わせて水で洗浄
し，ついでNa2SO4上で脱水する。エーテルを真空下，50
℃の水浴上で蒸留して除去する。生成物は無色油状物の
形で得られ，ＴＬＣで検査して純度は満足できる状態で
ある。 重量：3.5g，収率＝88.2％ ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.25-0.40 （メチレンクロリド／メタノ
ール，10％NH4OH −95:5v/v ）
【００２８】塩酸塩の製造 上に得られたアミノケトンを35mlの無水メチレンクロリ
ドに溶解する。約５Ｎのエーテル性塩化水素約５mlを10
℃で加え，ついで溶媒を真空下，50℃の水浴上で蒸留し
て除去する。残留物を20mlのイソプロパノールに溶解す
る。50mlのエーテルを加えると，塩酸塩が沈殿する。不
溶性の物質を濾過し，エーテルで洗浄し，真空下に乾燥
する。重量＝3.5g。精製のため，生成物を25mlのエーテ
ル中15mlのイソプロパノールに取る。不溶性の物質を濾
過し，エーテルで洗浄し，ついで乾燥する。 重量＝3.0g，収率＝74.6％，融点＝160 〜162 ℃ ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.30-0.40 （メチレンクロリド／メタノ
ール，10％NH4OH −95:5v/v ） 分析（Ｃ16Ｈ22Ｃl ＮＯ）Ｃ，Ｈ，Ｃl ，Ｎ，Ｏ ＩＲ（KBr ）：2900,2500,1710,1610,1460,1204,1020,7
50cm-1 ＮＭＲ：0-0.2(m,2H);0.3-0.6(m,2H);0.6-1(m,1H);1.3-
3.5(m,9H);2.3(s,3H);7.2-7.8(m,4H)
【００２９】例２：2-[2-[(N- シクロプロピルメチル-N
- メチル) アミノ] エチル]-1-オキソ-1,2,3,4- テトラ
ヒドロナフタレン塩酸塩 （式Ｉ. ａ；Ｘ＝Ｙ＝Ｈ；Ｒ1 ＝ＣＨ3 ；Ａ＝ＣＨ2 ；
ｍ＝１；ｎ＝２）工程１ ：N-シクロプロピルメチル-N- メチル-2-[2-(1-
オキソ-1,2,3,4- テトラヒドロナフチル)]- アセトアミ
ド （III ；Ｘ＝Ｙ＝Ｈ；Ｒ1 ＝ＣＨ3 ；Ａ＝ＣＨ2 ；ｍ＝
１；ｎ＝２） a)無水メチレンクロリド320ml に1-オキソ-1,2,3,4- テ
トラヒドロ-2- ナフタレン- 酢酸30.6g(150mmol)を加
え，これを，還流位置にセットし，窒素気相下に置き，
塩化カルシウム保護管で湿気から保護した１-lの反応器
中に導入する。得られた橙色の溶液を撹拌し, チオニル
クロリド41.5g(25.3ml,35mmol)を無水メチレンクロリド
320ml 中に溶解した溶液を10分を要して滴加する。この
添加後，溶液を油浴上で加熱して還流させ，これを１時
間保持する。得られた橙色の溶液をまず冷却し，ついで
真空下，50℃の水浴上で蒸発させる。粗製の酸クロリド
からなる得られた着色残留物30.0g は，さらに精製する
ことなく，そのまま次工程に使用する。
【００３０】b)無水THF 中に溶解したN-( シクロプロピ
ルメチル)-メチルアミン25.5g(300.0 mmol) を，還流位
置にセットし，窒素気相下に置いた１-lの反応器中に導
入し，ついで無水メチレンクロリド450ml を加える。無
水メチレンクロリド320ml に溶解した，上記工程1a) で
製造された酸クロリドを，撹拌しながら15分を要して，
室温で滴加する。得られた褐色の溶液を油浴上で還流加
熱し，還流を３時間続ける。室温に冷却後，混合物を25
0ml の炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄する。上部の有機
相を250ml の10％塩酸溶液で抽出し，ついで水250ml で
洗浄する。有機相をついでNa2SO4上で脱水し，溶媒を真
空下，50℃の水浴上で蒸留して除去する。油状の残留物
39.0g が得られ，これを「クロマトフラッシュ」で精製
する。酢酸エチルで溶出すると，精製N-シクロプロピル
メチル-N- メチル-2-[2-(1-オキソ-1,2,3,4- テトラヒ
ドロナフチル)]- アセトアミド26.8g を得ることができ
る。収率＝65.9％ ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.80（酢酸エチル）
【００３１】工程２：2-[2-[(N- シクロプロピルメチル
-N- メチル) アミノ] エチル]-1-ヒドロキシ-1,2,3,4-
テトラヒドロナフタレン （異性体混合物II；Ｘ＝Ｙ＝Ｈ；Ｒ1 ＝ＣＨ3 ；Ａ＝Ｃ
Ｈ2 ；ｍ＝１；ｎ＝２） 無水ジエチルエーテル250ml および水素化リチウムアル
ミニウム（LAH ）13.9g(367.0mmol)を，還流位置にセッ
トし，塩化カルシウム保護管で湿気から保護し，窒素気
相下に置いた１-lの反応器中に導入する。エーテル250m
l に溶解した，上記工程1b) で得られたアミド26.8g(9
8.8mmol)の溶液を，撹拌しながら30分を要して滴加する
と，懸濁液が得られる。この添加により発熱が起こり，
最後にはエーテルが還流する。ついで溶液を油浴上で加
熱してこの還流を45分間続けさせる。得られた懸濁液を
０℃未満の温度に冷却し，ついで順次， −13.9mlの脱イオン水 −13.9mlの15％（w/V ）水酸化ナトリウム溶液 −31mlの脱イオン水 を注意して滴加する。得られた懸濁液を，０℃で30分間
撹拌し続け，不溶性の物質をついで珪藻土でコートした
ブフナー濾斗上，真空下に濾過する。濾液を，真空下，
50℃の水浴上で蒸発させる。得られた残留粗生成物の重
量は23.3g で，これを「クロマトフラッシュ」で精製す
る。10％アンモニア溶液（95:5 v/v）を含有するメチレ
ンクロリドとメタノールの混合物で溶出すると，異性体
の混合物からなる精製された生成物を，黄色油状物の形
で得ることができる。 重量：9.8g，収率＝38.2％ ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.50-0.70 （メチレンクロリド／メタノ
ール，10％NH4OH 95:5v/v）
【００３２】工程３：2-[2-[(N- シクロプロピルメチル
-N- メチル) アミノ] エチル]-1-オキソ-1,2,3,4- テト
ラヒドロナフタレン （Ｉ. ａ；Ｘ＝Ｙ＝Ｈ；Ｒ1 ＝ＣＨ3 ；Ａ＝ＣＨ2 ；ｍ
＝１；ｎ＝２） 無水メチレンクロリド430ml に溶解した上記工程２で製
造されたアミノアルコールの異性体混合物9.7g(37.4mmo
l)を，還流位置にセットし，窒素気相下に置き，塩化カ
ルシウム保護管で湿気から保護した１-lの反応器中に導
入する。クロロクロム酸ピリジニウム21.2g(98.0mmol)
を撹拌しながら加える。得られた黒色を帯びた混合物
を，室温で20時間，撹拌し続ける。上相を傾瀉し，珪藻
土を通して濾過する。残ったゴム状物をメチレンクロリ
ド150ml で２回抽出し，これを傾瀉し，珪藻土を通して
濾過する。有機相を順次，Ｎ水酸化ナトリウム溶液150m
l で３回，ついで水150ml で抽出する。水相を傾瀉し，
得られた有機相にエーテル500ml を加える。生成した沈
殿を珪藻土を通して濾過し，濾液を真空下，50℃の水浴
上で濃縮する。得られた残留物を150ml のヘキサンに取
る。綿毛状の不溶性物質を濾過し，ヘキサン相を含む濾
液を75mlの10％塩酸溶液で２回抽出する。有機相を棄て
て，酸性相を冷却状態で，水酸化ナトリウム溶液により
pH12のアルカリ性にする。アルカリ性の混合物を100ml
のエーテルで３回抽出する。エーテル相を合わせて水で
洗浄し，ついでNa2SO4上で脱水する。エーテルを真空
下，50℃の水浴上で蒸留して除去する。7.7gの2-[2-[(N
- シクロプロピルメチル-N- メチル) アミノ] エチル]-
1-オキソ-1,2,3,4- テトラヒドロナフタレンが紫色の油
状物の形で得られる。収率＝80％ ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.60（メチレンクロリド／メタノール，
10％NH4OH −80:20 v/v ）
【００３３】塩酸塩の製造 上に得られたアミノケトンを80mlのエーテルに溶解す
る。溶液を冷却後，約５Ｎのエーテル性塩化水素12mlを
加え，ついで溶媒を真空下，50℃の水浴上で蒸留して除
去する。得られた紫色の残留物を25mlのイソプロパノー
ルに溶解する。50mlのエーテルを加えると，塩酸塩が徐
々に沈殿する。48時間冷所に放置し，不溶性の物質を濾
過し，エーテルで洗浄し，真空下に乾燥する。 重量＝7.0g。 精製のため，沈殿を25mlのイソプロパノールと50mlのエ
ーテル中に取る。この溶液を２時間冷所で撹拌放置し，
不溶性の物質を濾過し，ついでエーテルで洗浄し，真空
下60℃で乾燥する。 重量＝6.0g，収率＝68.3％，融点＝123 〜125 ℃ ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.50-0.65 （メチレンクロリド／メタノ
ール，10％NH4OH −80: 20 v/v） 分析（Ｃ17Ｈ24Ｃl ＮＯ）Ｃ，Ｈ，Ｃl ，Ｎ，Ｏ ＩＲ（KBr ）：2920,2005,1680,1600,1422,1220,1000,7
40cm-1 ＮＭＲ：0-0.2(m,2H); 0.3-0.6(m,2H); 0.6-1(m,1H);
2.3(s,3H); 1.3-3.1(m,11H); 7.1-8.1(m,4H)
【００３４】例３：2-[2-[(N- シクロブチルメチル-N-
メチル) アミノ] エチル]-1-オキソ-1,2,3,4- テトラヒ
ドロナフタレン塩酸塩 （式Ｉ. ａ；Ｘ＝Ｙ＝Ｈ；Ａ＝ＣＨ2 ；Ｒ1 ＝ＣＨ3 ；
ｍ＝１；ｎ＝３） 上の例２の記載と同様の操作により，1-オキソ-1,2,3,4
- テトラヒドロ-2- ナフタレン- 酢酸およびN-( シクロ
ブチルメチル)-メチルアミンに出発して，工程１〜３で
順次，以下の化合物が得られる。工程１ ：N-シクロブチルメチル-N- メチル-2-[2-(1- オ
キソ-1,2,3,4- テトラヒドロナフチル)]- アセトアミド （III ；Ｘ＝Ｙ＝Ｈ；Ａ＝ＣＨ2 ；Ｒ1 ＝ＣＨ3 ；ｍ＝
１；ｎ＝３）収率＝65.6％ ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.80（酢酸エチル）工程２ ：2-[2-[(N- シクロブチルメチル-N- メチル) ア
ミノ] エチル]-1-ヒドロキシ-1,2,3,4- テトラヒドロナ
フタレン （異性体混合物II；Ｘ＝Ｙ＝Ｈ；Ａ＝ＣＨ2 ；Ｒ1 ＝Ｃ
Ｈ3 ；ｍ＝１；ｎ＝３）収率＝ 91.5 ％ ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.50；優位なスポット0.70（メチレンク
ロリド／メタノール，10％NH4OH 95:5 v/v）工程３ ：2-[2-[(N- シクロブチルメチル-N- メチル) ア
ミノ] エチル]-1-オキソ-1,2,3,4- テトラヒドロナフタ
レン （Ｉ. ａ；Ｘ＝Ｙ＝Ｈ；Ａ＝ＣＨ2 ；Ｒ1 ＝ＣＨ3 ；ｍ
＝１；ｎ＝３）収率＝83.9％（紫色の油状物） ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.60（メチレンクロリド／メタノール，
10％NH4OH −95:5 v/v）塩酸塩 収率＝52.9％，融点＝120 〜121 ℃ ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.40-0.60 （メチレンクロリド／メタノ
ール，10％NH4OH −95:5v/v ） 分析（Ｃ18Ｈ26Ｃl ＮＯ）Ｃ，Ｈ，Ｃl ，Ｎ，Ｏ ＩＲ（KBr ）：2900,2500,1680,1600,1450,1280,1210,1
105,740cm -1 ＮＭＲ：1.25-2.8(m,15H); 2.2(s,3H); 2.85-3.20(m,2
H); 7.1-8.1(m,4H)
【００３５】例４：2-[2-[(N- シクロプロピルエチル-N
- メチル) アミノ] エチル]-1-オキソ-1,2,3,4- テトラ
ヒドロナフタレン塩酸塩 （式Ｉ. ａ；Ｘ＝Ｙ＝Ｈ；Ａ＝ＣＨ2 ；Ｒ1 ＝ＣＨ3 ；
ｍ＝２；ｎ＝２） 上の例２の記載と同様の操作により，1-オキソ-1,2,3,4
- テトラヒドロ-2- ナフタレン- 酢酸およびN-( シクロ
プロピルエチル)-メチルアミンに出発して，工程１〜３
で順次，以下の化合物が得られる。工程１ ：N-シクロプロピルエチル-N- メチル-2-[2-(1-
オキソ-1,2,3,4- テトラヒドロナフチル)]- アセトアミ
ド （III ；Ｘ＝Ｙ＝Ｈ；Ａ＝ＣＨ2 ；Ｒ1 ＝ＣＨ3 ；ｍ＝
２；ｎ＝２）収率＝64.8％ ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.80（酢酸エチル）工程２ ：2-[2-[(N- シクロプロピルエチル-N- メチル)
アミノ] エチル]-1-ヒドロキシ-1,2,3,4- テトラヒドロ
ナフタレン （異性体混合物II；Ｘ＝Ｙ＝Ｈ；Ａ＝ＣＨ2 ；Ｒ1 ＝Ｃ
Ｈ3 ；ｍ＝２；ｎ＝２）収率＝ 93 ％ ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.20（メチレンクロリド／メタノール，
10％NH4OH −95:5 v/v）工程３ ：2-[2-[(N- シクロプロピルエチル-N- メチル)
アミノ] エチル]-1-オキソ-1,2,3,4- テトラヒドロナフ
タレン （Ｉ. ａ；Ｘ＝Ｙ＝Ｈ；Ａ＝ＣＨ2 ；Ｒ1 ＝ＣＨ3 ；ｍ
＝２；ｎ＝２）収率＝73.4％（帯緑色の油状物） ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.60-0.70 （メチレンクロリド／メタノ
ール，10％NH4OH −95:5v/v ）塩酸塩 収率＝44.1％，融点＝103 〜106 ℃ ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.50（メチレンクロリド／メタノール，
10％NH4OH −95:5 v/v） 分析（Ｃ18Ｈ26Ｃl ＮＯ）Ｃ，Ｈ，Ｃl ，Ｎ，Ｏ ＩＲ（KBr ）：2900,2800,1680,1600,1450,1360,1210,1
005,740cm -1 ＮＭＲ：0ー0.1(m,2H); 0.4-0.5(m,2H); 0.5-0.8(m,1H);
1.2-2.7(m,11H); 2.8-3.1(m,2H); 7.1-8.1(m,4H)
【００３６】例５：2-[2-[(N- シクロヘキシルメチル-N
- メチル) アミノ] エチル]-1-オキソ-1,2,3,4- テトラ
ヒドロナフタレン塩酸塩 （式Ｉ. ａ；Ｘ＝Ｙ＝Ｈ；Ｒ1 ＝ＣＨ3 ；Ａ＝ＣＨ2 ；
ｍ＝１；ｎ＝５） この化合物は例２に記載した操作により，1-オキソ-1,
2,3,4- テトラヒドロ-2- ナフタレン- 酢酸およびN-シ
クロヘキシルメチル- メチルアミンから製造される。工程１ ：N-シクロヘキシルメチル-N- メチル-2-[2-(1-
オキソ-1,2,3,4- テトラヒドロナフチル)]- アセトアミ
ド （III.ａ；Ｘ＝Ｙ＝Ｈ；Ｒ1 ＝ＣＨ3 ；Ａ＝ＣＨ2 ；ｍ
＝１；ｎ＝５）収率＝53％ ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.8 （酢酸エチルクロマトグラフィー精
製後黄色油状物）工程２ ：2-[2-[(N- シクロヘキシルメチル-N- メチル)
アミノ] エチル]-1-ヒドロキシ-1,2,3,4- テトラヒドロ
ナフタレン （異性体混合物II；Ｘ＝Ｙ＝Ｈ；Ｒ1 ＝ＣＨ3 ；Ａ＝Ｃ
Ｈ2 ；ｍ＝１；ｎ＝５）収率＝ 83.5 ％ ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.70および0.80（メチレンクロリド／メ
タノール，10％NH4OH−95:5 v/v）工程３ ：2-[2-[(N- シクロヘキシルメチル-N- メチル)
アミノ] エチル]-1-オキソ-1,2,3,4- テトラヒドロナフ
タレン （Ｉ. ａ；Ｘ＝Ｙ＝Ｈ；Ａ＝ＣＨ2 ；Ｒ1 ＝ＣＨ3 ；ｍ
＝１；ｎ＝５）収率＝73.4％（緑色の油状物） ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.60-0.70 （メチレンクロリド／メタノ
ール，10％NH4OH −95:5v/v ）塩酸塩 収率＝80％，融点＝165 ℃ ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.25-0.45 （メチレンクロリド／メタノ
ール，10％NH4OH −95:5v/v ） 分析（Ｃ20Ｈ30Ｃl ＮＯ）Ｃ，Ｈ，Ｃl ，Ｎ，Ｏ ＩＲ（KBr ）：2900,2400,1680,1600,1440,1220,900,74
0cm -1 ＮＭＲ：0.5-2.8(m,20H); 2.15(s,3H); 2.8-3.1(m,2H);
7.1-8.1(m,4H)
【００３７】例６：2-[2-[(N- シクロヘキシルメチル-N
- メチル) アミノ] エチル]-6-メトキシ-1- オキソ-1,
2,3,4- テトラヒドロナフタレン塩酸塩 （式Ｉ. ａ；Ｘ＝6-ＯＣＨ3 ；Ｙ＝Ｈ；Ｒ1 ＝ＣＨ3 ；
Ａ＝ＣＨ2 ；ｍ＝１；ｎ＝５）工程１ ：N-シクロヘキシルメチル-N- メチル-2-[2-(6-
メトキシ-1- オキソ-1,2,3,4- テトラヒドロナフチル)]
- アセトアミド （III ；Ｘ＝ＯＣＨ3 ；Ｙ＝Ｈ；Ｒ1 ＝ＣＨ3 ；Ａ＝Ｃ
Ｈ2 ；ｍ＝１；ｎ＝５） モルキュラーシーブ上で予め脱水したメチレンクロリド
60mlを湿気から保護した反応器に導入し，ついで，1-オ
キソ-6- メトキシ-1,2,3,4- テトラヒドロ- ナフタレン
- 酢酸1.00g(4.3mmol)，N-シクロヘキシルメチル- メチ
ルアミン0.68g(5.4 mmol) およびジシクロヘキシルカル
ボジイミド（DCCI）1.33g(6.45mmol) を加える。溶解
後，混合物を１時間30分，20〜25℃で攪拌し，ついで抽
出する。粗生成物1.7gが得られ，これを20mlの無水エー
テルに取る。不溶性の物質を濾過し，棄てる。エーテル
相を「クロマトフラッシュ」で精製する。酢酸エチルと
ヘキサンの混合物（70:30 ）で溶出すると，精製された
生成物0.70g を得ることができる。収率＝47.5％ ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.60-0.70 （酢酸エチル／ヘキサン−7
0:30 v/v ）工程２ ：2-[2-[(N- シクロヘキシルメチル-N- メチル)
アミノ] エチル]-6-メトキシ-1- ヒドロキシ-1,2,3,4-
テトラヒドロナフタレン （異性体混合物II；Ｘ＝6-ＯＣＨ3 ；Ｙ＝Ｈ；Ｒ1 ＝Ｃ
Ｈ3 ；Ａ＝ＣＨ2 ；ｍ＝１；ｎ＝５） 上記工程で得られた生成物から，例２の工程２に記載の
操作に従い，製造される。収率＝ 92.1 ％ ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.15-0.40 （メチレンクロリド／メタノ
ール，10％NH4OH −97:3v/v ）工程３ ：2-[2-[(N- シクロヘキシルメチル-N- メチル)
アミノ] エチル]-6-メトキシ-1- オキソ-1,2,3,4- テト
ラヒドロナフタレン 例２の工程３に記載の操作に従い，製造される。収率＝
73.1％ ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.20-0.30 （メチレンクロリド／メタノ
ール，10％NH4OH −97:3v/v ）塩酸塩 収率＝73％，融点＝172 ℃ ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.25（メチレンクロリド／メタノール，
10％NH4OH −97:3 v/v） 分析（Ｃ21Ｈ32Ｃl ＮＯ）Ｃ，Ｈ，Ｃl ，Ｎ，Ｏ ＩＲ（KBr ）：2900,2550,1675,1600,1440,1250,1100,8
40,760cm-1 ＮＭＲ：0.6-2.7(m,20H); 2.2(s,3H); 2.8-3.1(m,2H);
3.8(s,3H); 6.6-6.9(m,2H); 8.0(d,1H)
【００３８】例７：2-[2-(N-シクロプロピルアミノ) エ
チル]-1-オキソ-1,2,3,4- テトラヒドロナフタレン （式Ｉ. ａ；Ｘ＝Ｙ＝Ｈ；Ｒ1 ＝Ｈ；Ａ＝ＣＨ2 ；ｍ＝
０；ｎ＝２）工程１ ：N-シクロプロピル-2-[2-(1- オキソ-1,2,3,4-
テトラヒドロナフチル)]- アセトアミド （III ；Ｘ＝Ｙ＝Ｈ；Ｒ1 ＝Ｈ；Ａ＝ＣＨ2 ；ｍ＝０；
ｎ＝２） この化合物は，1-オキソ-1,2,3,4- テトラヒドロ-2- ナ
フタレン- 酢酸およびシクロプロピルアミンに出発し
て，上記例６工程１に記載の操作に従い製造される。収
率＝86％ ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.10-0.20 （酢酸エチル／ヘキサン−7
0:30 v/v ）工程２ ：2-[2-(N-シクロプロピルアミノ) エチル]-1-ヒ
ドロキシ-1,2,3,4- テトラヒドロナフタレン （異性体混合物II；Ｘ＝Ｙ＝Ｈ，Ｒ1 ＝Ｈ；Ａ＝Ｃ
Ｈ2 ；ｍ＝０；ｎ＝２） 前工程で得られた化合物から，例２の工程２に記載の操
作に従って製造される。収率＝ 80 ％ ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.20-0.30 （メチレンクロリド／メタノ
ール，10％NH4OH −95:5v/v ）工程３ ：2-[2-(N-シクロプロピルアミノ) エチル]-1-オ
キソ-1,2,3,4- テトラヒドロナフタレン （Ｉ. ａ；Ｘ＝Ｙ＝Ｈ；Ｒ1 ＝Ｈ；Ａ＝ＣＨ2 ；ｍ＝
０；ｎ＝２） 例２の工程３に記載の操作に従って製造される。収率＝
14.0％（不安定） ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.15-0.25 （メチレンクロリド／メタノ
ール，10％NH4OH −90: 10 v/v） 分析（Ｃ15Ｈ19ＮＯ）Ｃ，Ｈ，Ｎ，Ｏ ＩＲ（KBr ）：2900,2850,1680,1600,1450,1280,1220,1
030,740cm -1 ＮＭＲ：0.0ー0.1(m,2H); 0.2-0.6(m,3H); 1.65-2.35(m,
5H); 2.5-3.25(m,5H,1exch.); 7.1-7.6(m,3H); 7.9-8.1
(m,1H)
【００３９】例８：2-[2-[(N- シクロプロピル-N- メチ
ル) アミノ] エチル]-1-オキソ-1,2,3,4- テトラヒドロ
ナフタレン塩酸塩 （式Ｉ. ａ；Ｘ＝Ｙ＝Ｈ；Ｒ1 ＝ＣＨ3 ；Ａ＝ＣＨ2 ；
ｍ＝０；ｎ＝２）工程１ ：2ー[2ー [(N-シクロプロピル-N- メチル) アミ
ノ] エチル]-1-ヒドロキシ-1,2,3,4- テトラヒドロナフ
タレン （異性体混合物II；Ｘ＝Ｙ＝Ｈ；Ｒ1 ＝ＣＨ3 ；Ａ＝Ｃ
Ｈ2 ；ｍ＝０；ｎ＝２） a)上記例７の工程２で得られたアミン15.0g(65.2mmol)
を丸底フラスコに導入する。ついで純粋なギ酸9.4g(196
mmol) を冷却しながら加え，続いてホルムアルデヒド水
溶液(37 ％ w/v)13.3gを加える。混合物を80℃で24時間
攪拌したのち，冷却する。１Ｎ塩酸溶液19.6mlを加え
る。30mlのエーテルで３回抽出したのち，水相を室温に
おいて，10Ｎ水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性とし，
ついでエーテルで抽出する。溶媒を蒸発させると，生成
物が油状物として得られる（収率：92％）。生成物はシ
リカカラム上クロマトグラフィーに付し，酢酸エチルで
選択溶出して精製する。収率＝ 72 ％ ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.35-0.50 （酢酸エチル）工程２ ：2-[2-[(N- シクロプロピル-N- メチル) アミ
ノ] エチル]-1-オキソ-1,2,3,4- テトラヒドロナフタレ
ン （Ｉ. ａ；Ｘ＝Ｙ＝Ｈ；Ｒ1 ＝ＣＨ3 ；Ａ＝ＣＨ2 ；ｍ
＝０；ｎ＝２） 上記工程１で得られた生成物から，例２の工程３に記載
の操作に従って製造される。収率＝ 67 ％ ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.70-0.90 （メチレンクロリド／メタノ
ール，10％NH4OH −95:5v/v ）塩酸塩 収率＝77％，融点＝167 〜169 ℃ ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.65-0.75 （メチレンクロリド／メタノ
ール，10％NH4OH −95:5v/v ） 分析（Ｃ16Ｈ21Ｃl ＮＯ）Ｃ，Ｈ，Ｃl ，Ｎ，Ｏ ＩＲ（KBr ）：2900,2600,2450,1675,1600,1410,1220,1
030,740cm -1 ＮＭＲ：0.2ー0.55(m,4H); 1.35-2.8(m,8H); 2.35(s,3
H); 2.85-3.1(m,2H);7.1-7.6(m,3H); 7.9-8.15(m,1H)
【００４０】例９：2-[2-[(N- シクロプロピルメチル-N
- プロピル) アミノ] エチル]-1-オキソ-1,2,3,4- テト
ラヒドロナフタレン塩酸塩 （Ｉ. ａ；Ｘ＝Ｙ＝Ｈ；Ｒ1 ＝Ｃ3 Ｈ7 ；Ａ＝ＣＨ2 ；
ｍ＝１；ｎ＝２）工程１ ：N-シクロプロピルメチル-N- プロピル-2-[2ー(1
- オキソ-1,2,3,4- テトラヒドロナフチル)]ー アセトア
ミド （III ；Ｘ＝Ｙ＝Ｈ；Ｒ1 ＝Ｃ3 Ｈ7 ；Ａ＝ＣＨ2 ；ｍ
＝１；ｎ＝２） この化合物は上記例６の工程１記載と同様にして，1-オ
キソ-1,2,3,4- テトラヒドロ-2- ナフタレンー 酢酸およ
びN-シクロプロピルメチル- プロピルアミンから製造さ
れる。得られた粗生成物を，酢酸エチルとヘキサンの混
合物を溶出溶媒として用いて，カラムクロマトグラフィ
ーにより精製する。収率＝65％ ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.60-0.65 （酢酸エチル／ヘキサン−7
0:30 v/v ）工程２ ：2-[2-[(N- シクロプロピルメチル-N- プロピ
ル) アミノ] エチル]-1-ヒドロキシ-1,2,3,4- テトラヒ
ドロナフタレン （異性体混合物II；Ｘ＝Ｙ＝Ｈ，Ｒ1 ＝ｎ−Ｃ3 Ｈ7 ；
Ａ＝ＣＨ2 ；ｍ＝１；ｎ＝２） 前工程で得られた生成物から，例２の工程２に記載の操
作に従って製造される。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.10-0.50 （メチレンクロリド／メタノ
ール，10％−95:5 v/v）工程３ ：2-[2-[(N- シクロプロピルメチル-N- プロピ
ル) アミノ] エチル]-1-オキソ-1,2,3,4- テトラヒドロ
ナフタレン （Ｉ. ａ；Ｘ＝Ｙ＝Ｈ；Ｒ1 ＝Ｃ3 Ｈ7 ；Ａ＝ＣＨ2 ；
ｍ＝１；ｎ＝２） 例２の工程３に記載の操作に従って製造される。得られ
た生成物は，溶出溶媒として，メチレンクロリドとメタ
ノール，10％NH4OH の混合物を用いたカラムクロマトグ
ラフィーによって精製する。収率＝55.0％ ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.30-0.60 （メチレンクロリド／メタノ
ール，10％NH4OH −95:5v/v ）塩酸塩 収率＝60％，融点＝98〜100 ℃ ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.40（メチレンクロリド／メタノール，
10％NH4OH −95:5 v/v） 分析（Ｃ19Ｈ28Ｃl ＮＯ）Ｃ，Ｈ，Ｃl ，Ｎ，Ｏ ＩＲ（KBr ）：2900,2450,1670,1600,1470,1450,1270,1
220,730cm -1 ＮＭＲ：0.0-0.2(m,2H);0.3ー0.6(m,2H); 0.6-1.0(m,4
H);1.1-2.8(m,13H); 2.8-3.15(m,13H); 2.8-3.15(m,2
H);7.1-7.6(m,3H); 7.9-8.2(m,1H)
【００４１】例10：2-[2-[(N- シクロプロピルメチル-N
- メチル) アミノ] エチル]-1-ベンゾスベロン塩酸塩 （Ｉ. ａ；Ｘ＝Ｙ＝Ｈ；Ｒ1 ＝ＣＨ3 ；Ａ＝ＣＨ2-ＣＨ
2 ；ｍ＝１；ｎ＝２） この化合物は，2-(1- ベンゾスベロン)-酢酸およびN-シ
クロプロピルメチル-メチルアミンから，例２の工程１
〜３に記載の操作に従って製造される。工程１ ：N-シクロプロピルメチル-N- メチル-2-[(1- ベ
ンゾスベロン)-2-イル] ー アセトアミド （III ；Ｘ＝Ｙ＝Ｈ；Ｒ1 ＝ＣＨ3 ；Ａ＝ＣＨ2-Ｃ
Ｈ2 ；ｍ＝１；ｎ＝２）収率＝42.8％ ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.80（酢酸エチルを用いてクロマトグラ
フィー精製後油状物）工程２ ：2-[2-[(N- シクロプロピルメチル-N- メチル)
アミノ] エチル]-1-ベンゾスベロール （異性体混合物II；Ｘ＝Ｙ＝Ｈ，Ｒ1 ＝ＣＨ3 ；Ａ＝Ｃ
Ｈ2-ＣＨ2 ；ｍ＝１；ｎ＝２）収率＝80.1％ ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.60-0.65 （メチレンクロリド／メタノ
ール，10％NH4OH −95:5v/v ）工程３ ：2-[2-[(N- シクロプロピルメチル-N- メチル)
アミノ] エチル]-1-ベンゾスベロン （Ｉ. ａ；Ｘ＝Ｙ＝Ｈ；Ｒ1 ＝ＣＨ3 ；Ａ＝ＣＨ2-ＣＨ
2 ；ｍ＝１；ｎ＝２）収率＝75.6％ ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.70-0.80 （メチレンクロリド／メタノ
ール，10％NH4OH −95:5v/v ）塩酸塩 収率＝55％，融点＝97〜99℃ ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.50-0.60 （メチレンクロリド／メタノ
ール，10％NH4OH −95:5v/v ） 分析（Ｃ18Ｈ26Ｃl ＮＯ）Ｃ，Ｈ，Ｃl ，Ｎ，Ｏ ＩＲ（KBr ）：2900,2590,2500,1670,1600,1440,1280,1
100,960,740cm -1 ＮＭＲ：0-0.15(m,2H);0.3ー0.6(m,2H); 0.6-0.9(m,1H);
1.4-2.5(m,11H); 2.3(s,3H); 2.8-3.1(m,2H);7.1-7.7
(m,4H)
【００４２】例11：2-[2-[(N- シクロヘキシルメチル-N
- メチル) アミノ] エチル]-1-ベンゾスベロン塩酸塩 （Ｉ. ａ；Ｘ＝Ｙ＝Ｈ；Ｒ1 ＝ＣＨ3 ；Ａ＝ＣＨ2-ＣＨ
2 ；ｍ＝１；ｎ＝５） 2-(1- ベンゾスベロン)-酢酸およびN-シクロヘキシルメ
チル- メチルアミンから，上記例10の記載に従って製造
される。工程１ ：N-シクロヘキシルメチル-N- メチル-2-[(1- ベ
ンゾスベロン)-2-イル] ー アセトアミド （III ；Ｘ＝Ｙ＝Ｈ；Ｒ1 ＝ＣＨ3 ；Ａ＝ＣＨ2-Ｃ
Ｈ2 ；ｍ＝１；ｎ＝５）収率＝89.9％ ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.70（メチレンクロリド／メタノール，
10％NH4OH −95:5 v/v）工程２ ：2-[2-[(N- シクロヘキシルメチル-N- メチル)
アミノ] エチル]-1-ベンゾスベロール （異性体混合物II；Ｘ＝Ｙ＝Ｈ，Ｒ1 ＝ＣＨ3 ；Ａ＝Ｃ
Ｈ2-ＣＨ2 ；ｍ＝１；ｎ＝５）収率＝95.2％ ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.30-0.40 （メチレンクロリド／メタノ
ール，10％NH4OH −99:1v/v ）工程３ ：2-[2-[(N- シクロヘキシルメチル-N- メチル)
アミノ] エチル]-1-ベンゾスベロン （Ｉ. ａ；Ｘ＝Ｙ＝Ｈ；Ｒ1 ＝ＣＨ3 ；Ａ＝ＣＨ2-ＣＨ
2 ；ｍ＝１；ｎ＝５）収率＝73.9％ ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.40-0.50 （メチレンクロリド／メタノ
ール，10％NH4OH −99:1v/v ）塩酸塩 収率＝92.8％，融点＝138 〜140 ℃ ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.45（メチレンクロリド／メタノール，
10％NH4OH −99:1 v/v） 分析（Ｃ21Ｈ32Ｃl ＮＯ）Ｃ，Ｈ，Ｃl ，Ｎ，Ｏ ＩＲ（KBr ）：2900,2600,,1675,1600,1440,1280,720cm
-1 ＮＭＲ：0.6-2.5(m,22H); 2.2(s,3H); 2.8-3.1(m,2H);
7.0-7.7(m,4H)
【００４３】例12：2-[2-[(N- シクロプロピルメチル-N
- メチル) アミノ] エチル]-1-[ スピロ( シクロジオキ
シエチル)]-1,2,3,4- テトラヒドロナフタレン塩酸塩 （式Ｉ. ｃ；Ｘ＝Ｙ＝Ｈ；Ｒ1 ＝ＣＨ3 ；Ａ＝ＣＨ2 ；
ｍ＝１；ｎ＝２）工程１ ：N-シクロプロピルメチル-N- メチル-2-[2-[1-
[スピロ( シクロジオキシエチル)]-1,2,3,4- テトラヒ
ドロ-2- ナフチル]]- アセトアミド （III.ａ；Ｘ＝Ｙ＝Ｈ；Ｒ1 ＝ＣＨ3 ；Ａ＝ＣＨ2 ；ｍ
＝１；ｎ＝２） 例２の工程１で製造されたN-シクロプロピルメチル-N-
メチル-2-[2-(1- オキソ-1,2,3,4- テトラヒドロナフチ
ル)]- アセトアミド6.6g(24.3mmol)，エチレングリコー
ル29.7ml，およびp-トルエンスルホン酸0.22g を，冷却
システムを装着し，還流位置にセットし，生成した水を
除去するためのDean Starck 分離装置を付した反応器
中，トルエン260ml に溶解する。混合物を，生成する水
を除去しながら，加熱還流する。進行はガスクロマトグ
ラフィーで追跡する。40時間還流すると，水27mlが除去
され，ＧＣは形成された生成物80％の進行を示す。溶液
を冷却し，150ml の炭酸水素ナトリウム飽和溶液で抽出
し，ついで150mlの水で２回洗浄する。有機相をNa2SO4
上で脱水し，ついで溶媒を蒸発させる。緑色の油状残留
物7.0gが得られ，これを「クロマトフラッシュ」で精製
する。酢酸エチル／ヘキサン混合物で溶出すると，精製
された生成物3.6gを得ることができる。収率＝47.0％ ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.40-0.50 （酢酸エチル）
【００４４】工程２：2-[2-[(N- シクロプロピルメチル
-N- メチル) アミノ] エチル]-1-[スピロ( シクロジオ
キシエチル)]-1,2,3,4- テトラヒドロナフタレン （Ｉ. ｃ；Ｘ＝Ｙ＝Ｈ；Ｒ1 ＝ＣＨ3 ；Ａ＝ＣＨ2 ；ｍ
＝１；ｎ＝２） アミドをエーテルに溶解し，常法に従って水素化リチウ
ムアルミニウムで還元する。収率＝90.6％ ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.50（メチレンクロリド／メタノール，
10％NH4OH 95:5v/v ） 分析（Ｃ19Ｈ27ＮＯ）Ｃ，Ｈ，Ｎ，Ｏ ＩＲ（KBr ）：2900,2800,1450,1290,1060,940.760cm-1 ＮＭＲ：0.1-0.2(m,2H);0.3-0.6(m,2H);0.6-1.0(m,1H);
1.0-2.6(m,9H);2.3(s,3H);2.6-2.9(m,2H);3.9-4.2(m,4
H);6.9-7.5(m,4H)
【００４５】例13：2-[2-[(N- シクロブチルメチル-N-
メチル) アミノ] エチル]-1-ヒドロキシイミノ-1,2,3,4
- テトラヒドロナフタレン塩酸塩 （式Ｉ. ｂ；Ｖ1-Ｖ2 ＝Ｎ- ＯＨ；Ｘ＝Ｙ＝Ｈ；Ａ＝Ｃ
Ｈ2 ；Ｒ1 ＝ＣＨ3 ；ｍ＝１；ｎ＝３） 2-[2-[(N- シクロブチルメチル-N- メチル) アミノ] エ
チル]-1-オキソ-1,2,3,4- テトラヒドロナフタレン（例
３，工程３）0.90g(3.3mmol)，ヒドロキシルアミン0.69
g(10.0mmol) ，無水ピリジン50mlおよび無水エタノール
50mlを反応器に導入する。混合物を撹拌しながら加熱
し，ついで得られた溶液を２時間還流させる。溶媒を真
空下に蒸留して除去する。残留物を50mlの水に取る。混
合物を10Ｎ水酸化ナトリウム溶液でpH12のアルカリ性に
する。生成した沈殿を濾過し，エーテルで洗浄し，つい
で真空下50℃で乾燥する。重量＝0.30g 収率＝31.8％，融点＝120 〜122 ℃ ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.50（メチレンクロリド／メタノール，
10％NH4OH −95:5 v/v） 分析（Ｃ18Ｈ26Ｎ2 Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ，Ｏ ＩＲ（KBr ）：2900,1490,1460,1440,1160,1060,1000,9
60,760cm-1 ＮＭＲ：1.5-3.7(m,19H); 2.2(s,3H); 7.0-8.1(m,4H)
【００４６】例14：3-[2-[(N- シクロプロピルメチル-N
- メチル) アミノ] エチル]-4-クロマノン塩酸塩 （式Ｉ. ａ；Ｘ＝Ｙ＝Ｈ；Ｒ1 ＝ＣＨ3 ；Ａ＝Ｏ；ｍ＝
１；ｎ＝２） この生成物は，2-(4- クロマノン) 酢酸とN-シクロプロ
ピルメチル- メチル-アミンから，例２の工程１〜３の
操作に従って製造される。工程１ ：N-シクロプロピルメチル-N- メチル-2-[(4- ク
ロマノン)-3-イル]-アセトアミド （III ；Ｘ＝Ｙ＝Ｈ；Ｒ1 ＝ＣＨ3 ；Ａ＝Ｏ；ｍ＝１；
ｎ＝２）収率＝39.1％ ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.30-0.40 （酢酸エチル／ヘキサン−7
0:30 v/v ）工程２ ：3-[2-[(N- シクロプロピルメチル-N- メチル)
アミノ] エチル]-4-クロマノール （異性体混合物II；Ｘ＝Ｙ＝Ｈ，Ｒ1 ＝ＣＨ3 ；Ａ＝
Ｏ；ｍ＝１；ｎ＝２）収率＝98.2％ ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.40-0.50 （メチレンクロリド／メタノ
ール，10％NH4OH −95:5v/v ）工程３ ：2-[2-[(N- シクロプロピルメチル-N- メチル)
アミノ] エチル]-4-クロマノン （Ｉ. ａ；Ｘ＝Ｙ＝Ｈ；Ｒ1 ＝ＣＨ3 ；Ａ＝Ｏ；ｍ＝
１；ｎ＝２）収率＝68.0％ ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.40-0.50 （メチレンクロリド／メタノ
ール，10％NH4OH −95:5v/v ）塩酸塩 収率＝77.1％，融点＝170 〜172 ℃ ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.45（メチレンクロリド／メタノール，
10％NH4OH −95:5 v/v） 分析（Ｃ16Ｈ22Ｃl ＮＯ2 ）Ｃ，Ｈ，Ｃl ，Ｎ，Ｏ ＩＲ（KBr ）：2950,2400,,1680,1600,1480,1300,1220,
1030,820,740cm-1 ＮＭＲ：0.05-0.4(m,2H);0.4-0.6(m,2H);0.65\1.0(m,1
H);1.4-1.8(m,1H);1.9-3.0(m,6H);2.35(s,3H);4.1-4.7
(m,2H);6.85-7.95(m,4H)
【００４７】例15：3-[2-[(N- シクロヘキシルメチル-N
- メチル) アミノ] エチル]-4-クロマノン塩酸塩 （式Ｉ. ａ；Ｘ＝Ｙ＝Ｈ；Ｒ1 ＝ＣＨ3 ；Ａ＝Ｏ；ｍ＝
１；ｎ＝５）工程１ ：N-シクロヘキシルメチル-N- メチル-2-[(4- ク
ロマノン)-3-イル]-アセトアミド （III ；Ｘ＝Ｙ＝Ｈ；Ｒ1 ＝ＣＨ3 ；Ａ＝Ｏ；ｍ＝１；
ｎ＝５） モルキュラーシーブ上で予め脱水したメチレンクロリド
250ml を湿気から保護した反応器に導入し，ついで，2-
(4- クロマノン)-酢酸15.05g(73mmol)およびN-シクロヘ
キシルメチル- メチルアミン塩酸塩11.55g(90mmol)を加
える。100ml のメチレンクロリド中20.85g(109mmol) の
1-[(3-ジメチルアミノ) プロピル-3- エチル- カルボジ
イミドの溶液を撹拌しながら，25℃で加える。この溶液
を２時間，20〜25℃で攪拌し続け，ついで順次，100ml
の１Ｎ塩酸溶液，100ml の水で２回，次に100ml の飽和
炭酸水素ナトリウム溶液，最後に100ml の水によって２
回，抽出する。Na2SO4上で脱水し，メチレンクロリドを
真空下に蒸留して蒸発させる。粗製の残留物は黄色油状
（22.5g ）で，これをシリカカラム上クロマトグラフィ
ーによって精製する。アセトンと酢酸エチルの混合物
（70:30 v/v ）で溶出すると，純粋な生成物18.85gを得
ることができる。収率＝85.1％ ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.90-0.95 （酢酸エチル）工程２ ：3-[2-[(N- シクロヘキシルメチル-N- メチル)
アミノ] エチル]-4-クロマノール （異性体混合物II；Ｘ＝Ｙ＝Ｈ；Ｒ1 ＝ＣＨ3 ；Ａ＝
Ｏ；ｍ＝１；ｎ＝５） この中間体は，上記工程で製造されたアミドを，例２の
工程２に記載の操作に従い，LAH を用いて還元すると得
られる。収率＝ 88.8 ％ ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.75-0.90 （メチレンクロリド／メタノ
ール，10％NH4OH −90: 10 v/v）工程３ ：3-[2-[(N- シクロヘキシルメチル-N- メチル)
アミノ] エチル]-4-クロマノン （Ｉ. ａ；Ｘ＝Ｙ＝Ｈ；Ｒ1 ＝ＣＨ3 ；Ａ＝Ｏ；ｍ＝
１；ｎ＝５） 例２の工程３に記載の操作に従い前工程で得られたアミ
ノアルコールの酸化によって得られる。収率＝65.8％ ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.90（メチレンクロリド／メタノール，
10％NH4OH −95:5 v/v）塩酸塩 収率＝59％，融点＝204 〜205 ℃ ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.85（メチレンクロリド／メタノール，
10％NH4OH −95:5 v/v） 分析（Ｃ19Ｈ28Ｃl ＮＯ2 ）Ｃ，Ｈ，Ｃl ，Ｎ，Ｏ ＩＲ（KBr ）：2900,2850,2600,1680,1600,1480,1290,1
120,930,750cm -1 ＮＭＲ：0.5-2.65(m,17H);2.15(s,3H);2.65-3.05(m,1
H);4.1-4.7(m,2H);6.7-7.1(m,2H);7.25-7.55(m,1H);7.7
-7.95(m,1H)
【００４８】例16：3-[2-[(N- シクロヘキシルメチル-N
- メチル) アミノ] エチル]-6-フルオロ-4- クロマノン
塩酸塩 （式Ｉ. ａ；Ｘ＝Ｆ；Ｙ＝Ｈ；Ｒ1 ＝ＣＨ3 ；Ａ＝Ｏ；
ｍ＝１；ｎ＝５）工程１ ：N-シクロヘキシルメチル-N- メチル-2-[(6- フ
ルオロ-4- クロマノン)-3-イル]-アセトアミド （III ；Ｘ＝Ｆ；Ｙ＝Ｈ；Ｒ1 ＝ＣＨ3 ；Ａ＝Ｏ；ｍ＝
１；ｎ＝５） この中間体は，上記例15の工程１に記載の操作によっ
て，2-(6- フルオロ-4-クロマノン)-酢酸をN-シクロヘ
キシルメチル- メチルアミンと縮合させることにより，
製造される。収率＝95％ ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.60（酢酸エチル／ヘキサン−70:30 v/
v ）工程２ ：3-[2-[(N- シクロヘキシルメチル-N- メチル)
アミノ] エチル]-6-フルオロ-4- クロマノール （異性体混合物II；Ｘ＝Ｆ；Ｙ＝Ｈ；Ｒ1 ＝ＣＨ3 ；Ａ
＝Ｏ；ｍ＝１；ｎ＝５） 例２の工程２に記載の操作に従い，LAH を用いて還元し
て製造される。収率＝67％ ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.70-0.80 （メチレンクロリド／メタノ
ール，10％NH4OH −95:5v/v ）工程3 ：3-[2-[(N- シクロヘキシルメチル-N- メチル)
アミノ] エチル]-6-フルオロ-4- クロマノン （Ｉ. ａ；Ｘ＝Ｆ；Ｙ＝Ｈ；Ｒ1 ＝ＣＨ3 ；Ａ＝Ｏ；ｍ
＝１；ｎ＝５） 例２の工程３に記載の操作に従い，製造される。収率＝
64％ ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.90（メチレンクロリド／メタノール，
10％NH4OH −95:5v/v）塩酸塩 収率＝80％，融点＝228 〜230 ℃ ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.80-0.85 （メチレンクロリド／メタノ
ール，10％NH4OH −95:5 v/v） 分析（Ｃ19Ｈ27Ｃl ＦＮＯ2 ）Ｃ，Ｈ，Ｃl ，Ｎ，Ｏ ＩＲ（KBr ）：2800,2750,2600,1685,1620,1490,1430,1
280,820,740cm -1 ＮＭＲ：0.4-2.6(m,17H);2.15(s,3H);2.6-3.05(m,1H);
4.1-4.7(m,2H);6.8-7.3(m,2H);7.4-7.65(m,1H)
【００４９】例17：2-[2-[(N- アリル-N- メチル) アミ
ノ] エチル]-1-オキソ-1,2,3,4- テトラヒドロナフタレ
ン塩酸塩 （式Ｉ. ａ；Ｘ＝Ｙ＝Ｈ；Ａ＝ＣＨ2 ；Ｒ1 ＝ＣＨ3 ；
ｍ＝１；ｎ＝１） 1-オキソ-1,2,3,4- テトラヒドロ-2- ナフタレン- 酢酸
とN-アリル- メチルアミンから例２に記載の操作に従
い，以下の化合物が工程１〜３により順次得られる。工程１ ：N-アリル-N- メチル-2-[2-( オキソ-1,2,3,4-
テトラヒドロナフチル)]- アセトアミド （III ；Ｘ＝Ｙ＝Ｈ；Ａ＝ＣＨ2 ；Ｒ1 ＝ＣＨ3 ；ｍ＝
１；ｎ＝1 ）収率＝75％ ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.70-0.80 （酢酸エチル）工程２ ：2-[2-[(N- アリル-N- メチル) アミノ] エチ
ル]-1-ヒドロキシ-1,2,3,4- テトラヒドロナフタレン （異性体混合物II；Ｘ＝Ｙ＝Ｈ；Ａ＝ＣＨ2 ；Ｒ1 ＝Ｃ
Ｈ3 ；ｍ＝１；ｎ＝１）収率＝83％ ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.50-0.60-0.70（メチレンクロリド／メ
タノール，10％NH4OH95:5v/v ）工程３ ：2-[2-[(N- アリル-N- メチル) アミノ] エチ
ル]-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン （Ｉ. ａ；Ｘ＝Ｙ＝Ｈ；Ａ＝ＣＨ2 ；Ｒ1 ＝ＣＨ3 ；ｍ
＝１；ｎ＝１）収率＝74％（紫色油状物） ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.40-0.50 （メチレンクロリド／メタノ
ール，10％NH4OH −95:5v/v ）塩酸塩 収率＝57.9％，融点＝132 〜134 ℃ ＴＬＣ：Ｒｆ＝0.40-0.60 （メチレンクロリド／メタノ
ール，10％NH4OH −95:5v/v ） 分析（Ｃ16Ｈ22Ｃl ＮＯ）Ｃ，Ｈ，Ｃl ，Ｎ，Ｏ ＩＲ（KBr ）：2900,2600,2500,1680,1600,1440,1305,1
290,1220,1100,740cm -1 ＮＭＲ：1.4-2.7(m,7H);2.25(s,3H);2.85-3.01(m,4H);
5.0-5.3(m,2H);5.65-6.1(m,1H);7.1-7.55(m,3H);7.90-
8.1(m,1H)
【００５０】本発明の化合物（Ｉ）およびそれらの塩
は，シグマ受容体に対する試験化合物の結合親和性を検
出するリガンド，(+)-[3H]-SKF10,047および[3H]-DTGを
用いてインビトロで実施した生化学的および薬理学的ス
クリーニング試験において，シグマ受容体と相互作用す
る能力を示した。フェンシクリジンおよびドーパミンD2
受容体への結合試験も，本発明の化合物がこれらの受容
体と望ましくない相互作用をする可能性を検討するため
に行った。使用したリガンドは，フェンシクリジンにつ
いては[3H]-TCP，ドーパミンについては[3H]スピロペリ
ドールである。
【００５１】さらに，インビボ試験では，本発明の化合
物（Ｉ）がラットにおいて電気ショックで誘発されるけ
いれんを阻止できること，またシステアミンの投与によ
って惹起される胃十二指腸潰瘍を阻止できることが明ら
かにされた。
【００５２】１）インビトロ試験 シグマリガンド(+)-[3H]-SKF10,047および[3H]-TCPとの
結合実験は，LargentB.L.ら: J.Pharmacol.Exp.Ther. 2
38, 1986, p739-748 に記載された方法に従って行われ
た。その原理は，試験生成物とシグマ受容体に対する放
射性特性リガンドの各親和性を競合させるものである。
リガンド[3H]-DTGとの結合は，Weber,E.M.ら:1986, Pro
c.Natl.Acad.Sci.,83:8784-8788 の技術により，リガン
ド[3H]- スピロペリドールとの結合は，Fields,J.Z.,Re
isine,R.D. & Yamamura,H.I.,Brain Res.,136,578(197
7) の技術により，実施した。この方法は，適当な濃度
の試験生成物溶液を，標識リガンドを負荷した標準膜サ
ンプルとインキュベートし，ついで濾過後の溶液中の放
射能を測定するものである。
【００５３】結果を処理し，使用した膜のシグマ受容体
へのトリチュウム化リガンドの結合を50％阻止できる溶
液のナノモル濃度を表す，試験化合物のIC50を計算す
る。これらを対照化合物として選ばれたハロペリドール
と比較して，以下の表１Ａおよび１Ｂに示す。SKF10,04
7 結合試験はモルモットまたはラット脳の膜を用いて行
い，DTG およびTCP の結合試験はラット脳の膜を用いて
行い，D2結合試験はモルモット脳の膜を用いて実施し
た。
【表１】 Ａ：インビトロ結合試験 試験 SKF10047 DTG PCP D2 化合物 モルモット モルモット モルモット ラット IC50(nM) IC50(nM) IC50(nM) IC50(nM) 例２ 12 52.00 ＞10000 ＞10000 例３ 5.24 n.d. ＞10000 1172 例４ 2.83 56.00 ＞10000 1910 ハロペリドール 8.95 22.67 1268 2 n.d.: 実施せず Ｂ：シグマ結合結果（SKF10,047 ／ラット脳膜） 試験化合物 IC50(nM) 試験化合物 IC50(nM) 例１ 10.7 例11 6.6 例２ 19.4 例12 30.5 例３ 11.1 例13 7.7 例４ 10.6 例14 13.7 例５ 8.2 例15 5.7 例６ 8.0 例16 6.2 例９ 10.4 例17 13.3 例10 5.7 ハロペリドール 24.6
【００５４】結果は，上記実施例の化合物によって例示
された本発明の生成物（Ｉ）が，シグマ受容体に対する
明らかに特異的な親和性を有し，その強度はハロペリド
ールより高いことを示している。さらに，この対照化合
物に比較して顕著な点は，表１Ａから明らかなように，
本発明の化合物（Ｉ）の親和性は，PCP 受容体に対して
は０，同様にD2受容体に対しては０またはほとんど無視
できる程度で，これはそれらの治療的価値を指示するも
のである。
【００５５】２）インビボ試験 a)ラットけいれん：電気ショック 化合物（Ｉ）の向精神作用は，ラットにおいて電気ショ
ックによって誘発されるけいれんに対する保護によって
測定した。電気ショックの放射により，動物には，前お
よび後肢のけいれん性伸展を特徴とするけいれん状態を
生じる。実際には，試験は，体重約100gのSprague Dawl
eyラット10匹を１群として，これに試験生成物の水溶液
を，動物の体重100gあたり0.5ml の基準で皮下投与す
る。
【００５６】ついで注射30分後に，UGO BASILE ECT UNI
T 7801電気ショック装置（APELEX）により，頻度50cps/
sec ，パルス幅0.6ms ，ショック持続１sec ，強度90mA
の電気ショックを与える。これらの実験条件下に，動物
には，前および後肢の伸展が現れる強直性けいれんを生
じる。ついで，各動物について，強直性けいれんの存在
は１，強直性けいれんの不存在は０として，評点を付与
する。各群について，けいれんを発現しない動物の百分
率を計算する。結果は，Fisher R.A. & YatesF.の試験
（Biometrika,1948,35-149）により対照群および処置群
間で統計的に比較し，ED50（50％の動物に保護を生じる
試験化合物の用量）をLitchfield J.T.& Wilcoxon F.
（J.Pharmacol.Exp.Therap.,1949,96-99）の方法で計算
する。本発明の化合物についての試験結果は表２に示
す。
【００５７】b)システアミン誘発潰瘍 胃腸管に対する本発明の化合物の活性は，ラットにおい
て，システアミンの投与によって生じる胃十二指腸潰瘍
の阻止能（Robertら，Digestion,1974,11,199-211 ）に
よって示された。実際には，試験は，平均体重200gのSp
rague Dawley雄性ラットの群について，Selye,H. & Sza
bo,S.,Nature,1973,244:458-459 記載の方法により実施
する。すなわち，動物に400mg/kgのシステアミン塩酸塩
の溶液を皮下注射により投与し，潰瘍形成剤の投与前１
時間30分に試験生成物を動物に経口または十二指腸内投
与する。18時間後に，ラットを頚椎伸長により屠殺し，
胃および十二指腸を摘出し，生理的溶液で洗浄し，カー
ド上に貼り付ける。洞幽門十二指腸領域の潰瘍の存在を
探索し，それらの領域を病変の２つの主垂直軸の積によ
って評価し，mm2 で表す。結果の統計的分析には，対照
群と比較した潰瘍面積のStudent 検定を用いて行った。
結果は表２に示し，システアミン誘発潰瘍の50％阻止の
ための生成物の有効用量（mg/kg ），潰瘍評点のED50で
表す。
【表２】 インビボ試験 試験生成物 システアミン潰瘍 電気ショック ED 50mg/kg ED 50mg/kg 例２ n.d. 0.1 例３ 8.6(po) 5.7(ip) 0.9 例４ 15.6(po) 1.0 例10 n.d. 1.6 例12 11.6(ip) 1.7 例14 n.d. 3.5 (po)＝経口経路 (ip)＝腹腔内経路 n.d.＝実施せず
【００５８】本発明の生成物の急性毒性はラットへの経
口投与後に検討した。これは，実験条件下に動物の50％
が死亡する致死用量，LD50のおおよその値の測定を可能
にするものである。それらの生理学的活性用量の100 倍
に近い用量でのこの毒性は無視できるものと考えられ
た。
【００５９】本発明の化合物の上述の薬理学的特性は，
その低毒性とあいまって，ある種の精神障害を生じる状
態，とくにうつ状態，記憶および行動障害，ストレスな
らびに不安のような精神病状態，さらにはたとえばスト
レスに関連した潰瘍を包含する様々な潰瘍のような胃腸
管の機能障害の症例の予防的および治療的処置のための
医薬製品としての有用性が期待させるものである。
【００６０】投与量は一般的に，処置される症状の性質
ならびに重篤度に依存して，生成物１〜1,000mg ，さら
に特定すれば５〜500mg である。これらの１日治療投与
量は数回に分服させることができる。一般的にいえば，
生成物５〜500mg の１日投与量を２〜４回に分割投与す
ると，満足できる治療結果が得られる。
【００６１】処置すべき患者への本発明の生成物の投与
は，処置すべき状態に適した性質の形態の医薬品を用い
て行われる。症例に応じて，医薬製品は，それらに限定
されるものではないがたとえば，錠剤，糖衣錠，カプセ
ル剤，散剤，溶液，懸濁液，ゲルまたは坐剤とすること
ができる。これらの各種医薬剤形は，塩基または塩の形
の生成物から，製剤学的実務において一般的に用いられ
る方法により製造される。
【００６２】一般的に，固体の医薬剤形では，活性物質
は最終剤形の総重量の２〜50％を添加し，一方，賦形剤
は98〜50％とする。液体剤形またはその範囲に含まれる
と考えてよい剤形では，活性物質の量は最終剤形の重量
に対して0.1 〜10％，一方，賦形剤はこの剤形の99.9〜
90％とする。
【００６３】一例として，例２の化合物を含有する錠剤
および等張性溶液の処方および製造法を示す。 錠剤 処方： 活性物質（例２の化合物） 10.0〜50.0 mg ポリビニルピロリドン 20.0 mg カルボキシメチルデンプン 8.0 mg ステアリン酸マグネシウム 2.0 mg コロイド性シリカ 0.4 mg 乳糖 全量 200.0 mg とする 製造法：活性物質の含水アルコール溶液を乳糖と混合
し，ついで同じく溶液としたポリビニルピロリドンを用
いて顆粒化する。粒子を乾燥し，間隙１mmのスクリーン
で篩過する。カルボキシメチルデンプンをコロイド性シ
リカと混合し，顆粒に加える。ついでステアリン酸マグ
ネシウムと緊密に混合物し，この製品を１錠あたり200.
0mg に打錠する。
【００６４】 注射用等張性溶液 処方： 活性物質（Ｉ），例２の塩酸塩 10.0 mg 食塩 9.0 mg 蒸留水 全量 1.0 mg とする 製造法：等張性溶液を適当な容量のアンプルに充填し，
密封後，通常の加熱法で滅菌するか，あるいは溶液を滅
菌濾過し，アンプルに充填し，ついで密封する。これら
の操作はすべて滅菌雰囲気下に行う。
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 1/04 Ａ６１Ｐ 1/04 25/00 １０１ 25/00 １０１ 25/02 25/02 Ｃ０７Ｃ 251/44 Ｃ０７Ｃ 251/44 Ｃ０７Ｄ 311/32 Ｃ０７Ｄ 311/32 311/68 311/68 317/72 317/72 493/10 493/10 Ｄ (72)発明者 アンリ ジャコベリ フランス国パレ − ヴィエユ − ポ スト，アブニュ デュ ジェネラル ド ゥ ゴール 65 (72)発明者 フランソワ ジョセフ ロマン フランス国ヴィトリ − シュル − セーヌ，アレ ピエール フレスネ 11 (56)参考文献 特開 平３−141244（ＪＰ，Ａ) 特表 平６−509069（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07C 225/18 A61K 31/13 A61K 31/15 A61K 31/275 A61K 31/35 C07C 251/44 C07D 311/32 C07D 311/68 C07D 317/72 C07D 493/10 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (9)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 （式中， Ｒ1はＨまたは低級アルキルであり， ＸおよびＹは互いに同種でも異種でもよく，Ｈ，ＯＨ，
    低級アルキル，低級アルコキシ，ハロゲンまたはニトリ
    ルであり， Ｖ1およびＶ2は両者で酸素原子にもしくはヒドロキシイ
    ミノラジカルＮ-ＯＨに結合した二重結合を形成する
    か，エチレンジオキシ鎖-Ｏ-ＣＨ2-ＣＨ2-Ｏ-として連
    結し， Ａは原子価結合，酸素原子，メチレン基またはエチレン
    基を表し， ｍは０，１または２であり， ｎは１〜５の整数値である）で示される，シグマ受容体
    リガンドであるシクロアルキルアルキルアミンおよびそ
    の医薬的に許容される酸との付加塩。
  2. 【請求項２】 Ｖ1およびＶ2は両者で酸素原子に結合し
    た二重結合を形成する請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ａはメチレン基を表す、請求項１および
    ２のいずれかに記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ1はＣＨ3である、請求項１〜３のいず
    れかに記載の化合物。
  5. 【請求項５】 ｍは１または２，ｎは２または３であ
    る、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
  6. 【請求項６】 2-[2-[(N-シクロブチルメチル-N-メチ
    ル)アミノ]エチル]-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロナ
    フタレンおよびその塩酸塩，ならびに2-[2-[(N-シクロ
    プロピルエチル-N-メチル)アミノ]エチル]-1-オキソ-1,
    2,3,4-テトラヒドロナフタレンおよびその塩酸塩からな
    る群から選択される式（Ｉ）のシクロアルキルアルキル
    アミン。
  7. 【請求項７】 請求項１において定義されたシクロアル
    キルアルキルアミン（Ｉ）を製造するにあたり，Ｖ1お
    よびＶ2が両者で酸素原子に結合した二重結合を形成
    し，式（Ｉ.ａ） 【化２】 のシクロアルキルアルキルアミンに相当する化合物を製
    造する場合には，マロン酸中間体（VIII） 【化３】 （式中，Ｒは水素，低級アルキルまたは低級シクロアル
    キルである）を酸媒体中で加熱して環化および脱炭酸を
    行うか，または酸中間体（IX） 【化４】 をフリーデルクラフト型アシル化法によって環化する
    か，またはアミノアルコール（II） 【化５】 のヒドロキシル基をクロミウムから誘導される酸化剤で
    酸化し， Ｖ1およびＶ2がヒドロキシイミノラジカルに結合した二
    重結合を形成し，式（Ｉ.ｂ） 【化６】 に相当するシクロアルキルアルキルアミンを製造する場
    合には，すでに製造されたシクロアルキルアルキルアミ
    ン（Ｉ.ａ）をヒドロキシルアミンと反応させ， Ｖ1およびＶ2がエチレンジオキシ鎖として連結し，式
    （Ｉ.ｃ） 【化７】 に相当するシクロアルキルアルキルアミンを製造する場
    合には，すでに製造されたシクロアルキルアルキルアミ
    ン（Ｉ.ａ）を酸媒体中エチレングリコールと加熱する
    か，またはアミド中間体（III.ａ） 【化８】 を金属もしくは有機金属水素化物で還元することからな
    る方法。
  8. 【請求項８】 哺乳動物またはヒトにおいてシグマ受容
    体により調節されている生理機構の破綻によって生じる
    疾患を主として処置するための医薬製品において、請求
    項１〜６のいずれかに記載のシクロアルキルアルキルア
    ミン（Ｉ）と治療用に許容される担体を含有する、上記
    医薬製品。
  9. 【請求項９】 式（II） 【化９】 （式中， Ｒ1はＨまたは低級アルキルであり， ＸおよびＹは互いに同種でも異種でもよく，Ｈ，ＯＨ，
    低級アルキル，低級アルコキシ，ハロゲンまたはニトリ
    ルであり， Ａは原子価結合，酸素原子，メチレン基またはエチレン
    基を表し， ｍは０，１または２であり， ｎは１〜５の整数である）で示される中間体。
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