JP2931986B2 - アラルキルアミン誘導体 - Google Patents

アラルキルアミン誘導体

Info

Publication number
JP2931986B2
JP2931986B2 JP2029961A JP2996190A JP2931986B2 JP 2931986 B2 JP2931986 B2 JP 2931986B2 JP 2029961 A JP2029961 A JP 2029961A JP 2996190 A JP2996190 A JP 2996190A JP 2931986 B2 JP2931986 B2 JP 2931986B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
phenyl
alkoxy
amino
carbonyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2029961A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH03141244A (ja
Inventor
義一 後藤
明伸 永岡
雄二 石原
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Publication of JPH03141244A publication Critical patent/JPH03141244A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP2931986B2 publication Critical patent/JP2931986B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/74—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/02—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C225/14—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C225/16—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C07C225/18—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings the carbon skeleton containing also rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/70—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with ring systems containing two or more relevant rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、医薬、特に老年性痴呆、アルツハイマー病
等における脳機能改善剤として有用な新規アラルキルア
ミン誘導体又はその塩に関する。
従来の技術 社会の高齢化が進む中で、種々の脳機能改善作用を有
する化合物が提案されている。その中にあって、コリン
エステラーゼ阻害剤であるフィゾスチグミンに脳機能改
善作用が見い出されている。
発明が解決しようとする課題 フィゾスチグミンはしかしながら、作用持続時間が短
い、毒性が強い等の欠点を有している。
本発明の目的は脳機能改善作用を有することが知られ
ている公知の化合物に比べてより強い作用を有し、作用
持続時間が長く、しかも毒性が弱い化合物を提供するこ
とである。
課題を解決するための手段 本発明者らは、コリンエステラーゼ阻害作用を有する
脳機能改善薬として有用な化合物の探索に鋭意努力を重
ねた結果、式（Ｉ） ［式中、R1は水素原子又は低級アルキル基を示し、R2は
置換基を有していてもよい芳香族基を示し、R3は水素原
子又は低級アルキル基もしくは置換基を有していてもよ
い芳香族基を示し、ｎは０〜７整数を示し、環Ａは置換
されていてもよく、環構成ヘテロ原子としてO,Sの１〜
２個を含んでいてもよい５〜８員環状基を示し、環Ｂは
置換されていてもよいベンゼン環を示す］で表わされて
いるアラルキルアミン誘導体またはその塩の創製に成功
するとともに、これらの化合物が優れた脳機能改善作用
を示すことを知見し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物［以
下単に化合物（Ｉ）と称することがある。］またはその
塩、それらの製造法及びそれらを含有するコリンエステ
ラーゼ阻害剤及び脳機能改善剤に関する。
前記式（Ｉ）において、R1,R3で示される低級アルキ
ル基としては、C1-6のアルキル基（例、メチル，エチ
ル,n−プロピル,i−プロピル,n−ブチル,i−ブチル,t−
ブチル,n−ペンチル,n−ヘキシルなど）があげられる。
前記式（Ｉ）において、R2およびR3で示される「置換
基を有していてもよい芳香族基」の「芳香族基」として
は、フェニル基，ナフチル基などがあげられる。
これらの芳香族基の置換基としては、例えば、C1-4ア
ルキル（例えば、メチル，エチル，プロピル，ブチル
等）、ハロゲン原子（例、クロル、ブロム、ヨード）、
ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ（例、メ
トキシ，エトキシ，プロピルオキシ，ブチルオキシ，イ
ソプロピルオキシ）C1-4アルキルチオ（例、メチルチ
オ，エチルチオ，プロピルチオ，イソプロピルチオ，ブ
チルチオ）、アミノ，モノまたはジC1-4アルキル置換ア
ミノ（例、メチルアミノ，エチルアミノ，プロピルアミ
ノ，ジメチルアミノ，ジエチルアミノ）,C1-4アルキル
カルボニルアミノ（例えば、アセチルアミノ，プロピオ
ニルアミノ，ブチリルアミノ等）、C1-4アルキルスルホ
ニルアミノ（例えば、メチルスルホニルアミノ、エチル
スルホニルアミノ，プロピルスルホニルアミノ等）、C
1-4アルコキシカルボニル（例、メトキシカルボニル，
エトキシカルボニル，プロポキシカルボニル，イソブト
キシカルボニル），ヒドロキシカルボニル,C1-6アルキ
ルカルボニル（例、メチルカルボニル，エチルカルボニ
ル，ブチルカルボニル，シクロヘキシルカルボニル），
カルバモイル，モノまたはジC1-4アルキル置換カルバモ
イル（例、メチルカルバモイル，エチルカルバモイル，
プロピルカルバモイル，ブチルカルバモイル，ジエチル
カルバモイル，ジブチルカルバモイル等）、C1-6アルキ
ルスルホニル（例えば、メチルスルホニル，エチルスル
ホニル，プロピルスルホニル，シクロペンチルスルホニ
ル，シクロヘキシルスルホニル等）、１−４個の置換基
を有していてもよいフェニル，ナフチル，フェノキシ，
ベンゾイル，フェノキシカルボニル，フェニルC1-4アル
キルカルバモイル、フェニルカルバモイル，フェニルC
1-4アルキルカルボニルアミノ，ベンゾイルアミノ，フ
ェニルC1-4アルキルスルホニル，フェニルスルホニル，
フェニルC1-4アルキルスルフィニル，フェニルC1-4アル
キルスルホニルアミノ及びフェニルスルホニルアミノ
［それぞれのフェニル基又はナフチル基における置換基
としては、たとえばメチル、エチル、プロピル、ブチ
ル、イソプロピルなどのC1-4アルキル基、メトキシ、エ
トキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、ｎ
−ブチルオキシなどのC1-4アルコキシ基，クロル，ブロ
ム，ヨードなどのハロゲン原子，水酸基，ベンジルオキ
シ，アミノ，モノまたはジC1-4アルキル置換アミノ，ニ
トロ,C1-4アルコキシカルボニルなどがあげられる。］
などがあげられる。
これら芳香族基の置換基の数は１〜３個程度が適当で
ある。
前記式（Ｉ）において、環Ｂは置換されていてもよい
ベンゼン環を示し、その置換基としては、例えばC1-4ア
ルキル（例えば、メチル，エチル，プロピル，ブチル
等）、ハロゲン原子（例えば、クロル、ブロム、ヨード
等）、ニトロ，シアノ，ヒドロキシ,C1-4アルコキシ
（例えば、メトキシ，エトキシ，プロピルオキシ，ブチ
ルオキシ，イソプロピルオキシ等）、C1-4アルキルチオ
（例えば、メチルチオ，エチルチオ，プロピルチオ，イ
ソプロピルチオ，ブチルチオ等）、アミノ，モノまたは
ジC1-4アルキル置換アミノ（例えば、メチルアミノ，エ
チルアミノ，プロピルアミノ，ジメチルアミノ，ジエチ
ルアミノ等）、５〜８員環状アミノ（例えば、ピロリジ
ノ，ピペリジノ，ヘキサメチレンイミノ，モルホリノ，
チオモルホリノ，ピペラジニル，イミダゾリニル等）、
C1-4アルキルカルボニルアミノ（例えば、アセチルアミ
ノ，プロピオニルアミノ，ブチリルアミノ等）、C1-4ア
ルキルスルホニルアミノ（例えば、メチルスルホニルア
ミノ、エチルスルホニルアミノ，プロピルスルホニルア
ミノ等）、C1-4アルコキシカルボニル（例えば、メトキ
シカルボニル，エトキシカルボニル，プロポキシカルボ
ニル，イソブトキシカルボニル等）、ヒドロキシカルボ
ニル,C1-6アルキルカルボニル（例えば、メチルカルボ
ニル，エチルカルボニル，ブチルカルボニル，シクロヘ
キシルカルボニル等）、カルバモイル，モノまたはジC
1-4アルキル置換カルバモイル（例えば、メチルカルバ
モイル，エチルカルバモイル，プロピルカルバモイル，
ブチルカルバモイル，ジエチルカルバモイル，ジブチル
カルバモイル等）、 C1-6アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニル，
エチルスルホニル，プロピルスルホニル，シクロペンチ
ルスルホニル，シクロヘキシルスルホニル等）、１−４
個の置換基を有していてもよいフェニル，ナフチル，フ
ェノキシ，ベンゾイル，フェノキシカルボニル，フェニ
ルC1-4アルキルカルバモイル，フェニルカルバモイル，
フェニルC1-4アルキルカルボニルアミノ，ベンゾイルア
ミノ，フェニルC1-4アルキルスルホニル，フェニルスル
ホニル、フェニルC1-4アルキルスルフィニル，フェニル
C1-4アルキルスルホニルアミノ及びフェニルスルホニル
アミノ，（それぞれのフェニル基又はナフチル基におけ
る置換基としては、たとえばメチル、エチル、プロピ
ル、ブチル、イソプロピルなどのC1-4アルキル基、メト
キシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピルオ
キシ、ｎ−ブチルオキシなどのC1-4アルコキシ基、クロ
ル、ブロム、ヨードなどのハロゲン原子、水酸基、ベン
ジルオキシ、アミノ、例えばメチルアミノ、ジメチルア
ミノ等のモノまたはジC1-4アルキル置換アミノ，ニト
ロ,C1-4アルコキシカルボニルなどがあげられる。）な
どがあげられる。環Ｂは、これらから選ばれる１〜３個
の置換基（この場合同一でも異なっていてもよい）をベ
ンゼン環が有している場合が好ましい。
環Ａは炭素環でも、又環構成ヘテロ原子としてO,Sを
１〜２個含む複素環でもよい。又飽和であっても不飽和
であってもよい。
環Ａとしては、とりわけ炭素環が好ましい。
環Ａが有していてもよい置換基としては、水酸基、オ
キソ基、低級アルコキシカルボニル基及び置換基を有し
ていてもよい芳香族基があげられる。ここで低級アルコ
キシカルボニルとしてはC1-4アルコキシカルボニル
（例、メトキシカルボニル，エトキシカルボニル,n−プ
ロポキシカルボニル,n−ブトキシカルボニル,t−ブトキ
シカルボニルなど）があげられる。
また環Ａの置換基としての「置換基を有していてもよ
い芳香族基」の「芳香族基」及びその「置換基」として
は、「R2およびR3で示される置換基を有していてもよい
芳香族基」の「芳香族基」及び「置換基」として前にあ
げた基があげられる。
前記式（Ｉ）で示される化合物の好ましい実施態様を
述べると、R1としてはメチル，エチル，イソプロピルな
どが好ましく、特にエチルが好ましい。
R2としては、無置換あるいは１乃至２個のメトキシ，
エトキシなどのアルコキシ基で置換されたフェニル基ま
たはナフチル基が好ましく、特に、フェニル基、２−メ
トキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、2,3−ジ
メトキシフェニル基またはナフチル基が好ましい。
R3としては水素原子が好ましい。
ｎは3,4,5が好ましい。
の好ましい基としては、具体的には、例えば （式中,mは1,2または3,R4は水素原子，低級アルコキシ
カルボニルまたは置換基を有していてもよい芳香族基を
示す。）， （式中、R5は置換基を有していてもよい芳香族基を示
す。）， （式中，各信号は前義の通りである。）， （式中，各信号は前義の通りである。）， （式中，各記号は前義の通りである。）， 等が挙げられる。
ここでR4,R5で表わされる「置換基を有していてもよ
い芳香族基」としては、環Ａの置換基として上記した
「置換基を有していてもよい芳香族基」が、又R4で表わ
される「低級アルコキシカルボニル」は環Ａの置換基と
して上記した「低級アルコキシカルボニル」がそれぞれ
そのままあてはまる。
又環Ｂの置換基としては、前述した基のうち、特にC
1-4アルコキシ，ニトロ，シアノ，ハロゲン原子,C1-4ア
ルキルカルボニルアミノ,C1-4アルキルスルホニル，ピ
ペリジノ，ピロリジノなどが好ましい。
本発明化合物（Ｉ）は酸付加塩、とりわけ生理学的に
許容される酸付加塩を形成していてもよく、それらの塩
としては、たとえば無機酸（例、塩酸，硝酸，リン酸，
臭化水素酸，硫酸）との塩、あるいは有機酸（酢酸，ギ
酸，プロピオン酸，フマル酸，マレイン酸，コハク酸，
酒石酸、クエン酸，リンゴ酸，蓚酸，安息香酸，メタン
スルホン酸，ベンゼンスルホン酸）との塩が挙げられ
る。
又、目的化合物（Ｉ）中に、−COOHなどの酸性基を有
している場合、目的化合物（Ｉ）は、例えば、ナトリウ
ム，カリウム，カルシウム，マグネシウム，アンモニウ
ム等の無機塩基又は例えばトリエチルアミン等の有機塩
基と塩を形成していてもよい。
次に本発明化合物（Ｉ）の製造法について述べる。
以下の製法説明は、目的化合物（Ｉ）自体のみなら
ず、上述したその塩にも適用されるが、以下の説明では
単に化合物（Ｉ）と略称する。
化合物（Ｉ）は例えば、式（II） ［式中、Ｙは例えばハロゲンあるいはアルキル−又はア
リール−スルホニルオキシなどの離脱基を示し、他の各
記号は前記と同意義である。］で表わされる化合物と、
式（III） ［式中の各記号は前記と同意義である。］で表わされる
化合物またはその塩を反応させることにより製造するこ
とができる。
Ｙで表わされるアルキル−又はアリール−スルホニル
のアルキルとしては例えば、メチル，エチル，プロピル
などのC1-4低級アルキルが、アリールとしては、例え
ば、フェニルやｐ−メチルフェニルなどの置換されてい
てもよいフェニルが通常適用される。式（III）で表わ
される化合物の塩としては目的化合物（Ｉ）に関して前
記したような酸付加塩があげられる。この反応は溶媒を
用いてまたは用いないで行なわれる、この反応は塩基の
存在下または非存在下に行なわれる。
塩基としては、たとえば炭酸ナトリウム，炭酸カリウ
ム，炭酸リチウム，水酸化ナトリウム，水酸化カリウ
ム，ナトリウムメトキシド，ナトリウムエトキシド，水
素化ナトリウムなどの無機塩基やピリジン,4−ジメチル
アミノピリジン，トリエチルアミンなどの有機塩基があ
げられる。溶媒を使用する場合、該溶媒としてはたとえ
ばメタノール，エタノール，プロパノール，イソプロパ
ノール,n−ブタノール,t−ブタノールなどの低級アルコ
ール類，ジオキサン，エーテル，テトラヒドロフランな
どのエーテル類，トルエン，ベンゼン，キシレンなどの
芳香族炭化水素類，ジメチルホルムアミド，ジメチルア
セトアミド，ヘキサメチルホスホノトリアミドなどのア
ミド類，酢酸エチル，酢酸ブチルなどのエステル類など
反応の進行を阻害しない溶媒が適宜に使用される。本反
応は冷却下（約０℃〜10℃），室温下（約10℃〜40
℃），あるいは加熱下（約40℃〜120℃）で行うことが
でき、反応時間は、通常、10分〜48時間，好ましくは２
〜16時間である。また使用する化合物（III）の量は、
通常、化合物（II）に対して好ましくは0.3〜5.0倍モル
である。塩基を使用する場合の塩基の使用量は、通常、
化合物（III）に対して、約当モル量から過剰量、好ま
しくは、1.1〜５倍モル量用いられる。さらに本反応は
所望によりヨウ化化号物、たとえばヨウ化ナトリウム，
ヨウ化カリウム，ヨウ化リチウムなどの存在下に行って
もよい。これらのヨウ化合物の存在下で反応を行う場
合、その使用量は、化合物（II）に対し、通常１〜５倍
モル当量で好ましくは1.1〜1.5倍モル量である。
上記式（II）で表わされる化合物は公知の方法、例え
ば、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー
（J.Org.Chem.）33,2457（1968），39,2637（1974）に
記載された方法、またはそれに準じた方法によって製造
することができる。
またこのようにして得られた化合物（Ｉ）を出発化合
物として、同じく化合物（Ｉ）に含まれる別の化合物に
導くこともできる。
例えば、化合物（Ｉ）のうち、環Ａ上に で表わされる基が含まれる化合物は、環Ａ上の で表わされる基のα位に低級アルコキシカルボニル基を
有する化合物］を公知の方法、例えば、ジャーナル・オ
ブ・オーガニック・ケミストリー（J.Org.Chem.）33,24
57（1968）に記載された方法、またはそれに準じた方法
によって加水分解後脱炭酸することにより製造すること
ができる。
具体例としては、式 ［式中、R6′は低級アルキル基を示し、他の各記号は前
記と同意義。］で表わされる化合物（Ｉ）を、加水分解
後脱炭酸することにより、式 ［式中の各記号は前記と同意義である。］で表わされる
化合物（Ｉ）を製造する方法があげられる。
又、化合物（Ｉ）のうち、環Ａ上に で表わされる基が含まれる化合物は、該当する基が である対応する化合物を、還元することにより製造する
ことができる。還元は、例えば、水素化アルミニウムリ
チウム、水素化ホウ素ナトリウムなどの金属水素錯化合
物を用いて還元等、自体公知の方法によって製造するこ
とができる。
具体例としては、式 ［式中、R6は水素原子又は低級アルコキシカルボニルあ
るいは置換基を有していてもよい芳香族基を示し、他の
各記号は前記と同意義である。］で表わされる化合物
（Ｉ）又はその塩を、還元することにより、式 ［式中、m,n,R1,R2,R3,R6は前記と同意義で、Ｙ′は を示す。］で表わされる化合物（Ｉ）を製造する方法等
があげられる。ここでR6で表わされる「低級アルコキシ
カルボニル基」及び「置換基を有していてもよい芳香族
環基」としては、環Ａの置換基としてそれぞれあげたも
のがあてはまる。
また、化合物（Ｉ）のうち、環Ａ上に で表わされる基が含まれる化合物は、環Ａ上の当該位置
が式 で表わされる基である化合物を、酸の存在下に脱水する
ことにより製造することができる。酸としては例えば塩
酸，硫酸などの無機酸やｐ−トルエンスルホン酸などの
有機酸等が挙げられる。脱水は自体公知の方法によって
行なうことができる。
具体例としては、式 ［式中の各記号は前記と同意義である。］で表わされる
化合物又はその塩を、脱水することにより、式 ［式中の各記号は前記と同意義である。］で表わされる
化合物（Ｉ）を製造する方法があげられる。
また、ベンゼン環Ｂがアミノ基，モノまたはジC1-4ア
ルキル置換アミノ基，または５〜８員環状アミノ基を有
する場合は、活性化されたフッ素原子をベンゼン環上に
有する化合物、例えば ［式中、各記号は前記と同意義である。］で表わされる
化合物を、自体公知の方法により対応するアミンと反応
させることによっても製造することができる。
化合物（Ｉ）は、その他公知方法又はそれに準じる方
法により製造することもできる。
本発明の化合物（Ｉ）は、哺乳動物の中枢神経系に作
用し、強いコリンエステラーゼ阻害活性を有し、人また
は動物（例えば、マウス）における各種健忘誘発作用に
対し優れた抗健忘作用を示す。
本発明の化合物（Ｉ）は、フェゾスチグミンと比較し
て、中枢神経に対する作用と末梢神経に対する作用との
分離が極めてよく、抗健忘作用を示す用量は、痙攣作
用，流涎作用，下痢などの末梢神経作用は無いか、もし
くは極めて軽微で、作用持続時間が長く、毒性が低い特
長を有する、また経口投与により著効を奏する。
従って本発明化合物は人を含む哺乳動物の脳機能改善
薬として有用である。
本発明の化合物の有用な対象疾病名としては、たとえ
ば老年性痴呆，アルツハイマー病，ハンチントン舞踏
病，運動過多病、躁病などが挙げられ、これらの疾病の
予防または治療に用いることができる。
本発明の化合物はたとえば、錠剤，顆粒剤，カプセル
剤，注射剤，坐剤など種々の剤型でヒトを含む哺乳動物
に経口的、もしくは非経口的に投与しうる。投与量は対
象疾患の種類，症状などにより差異はあるが、一般的に
成人においては、経口投与の場合、一日につき約0.001m
g〜100mg、好ましくは0.01〜30mg,より好ましくは0.3〜
10mgである。
発明の効果 本発明に係る化合物は哺乳動物の中枢神経系に作用
し、強いコリンエステラーゼ阻害活性を有する。従っ
て、たとえば老年痴呆、アルツハイマー病、ハンチント
ン舞踏病などの予防、治療に用いることができ、医薬と
して有用なものである。
実施例 以下において、実施例、参考例、製剤例および実験例
により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれ
らに限定されるものではない。
実施例、参考例のカラムクロマトグラフィにおける溶
出は、特記しない場合はTLC（Thin Layer Chromatograp
hy,薄層クロマトグラフィ）による観察下に行なわれ
た。TLC観察においては、TLCプレートとしてメルク（Me
rck）社製の60F254を、展開溶媒としてカラムクロマト
グラフィで溶出溶媒として用いられた溶媒を、検出法と
してUV検出器を採用した。また、TLCプレート上のスポ
ットに48％HBrを噴霧し、加熱して加水分解した後にニ
ンヒドリン（ninhydrin）試薬を噴霧し、再び加熱して
赤〜赤紫色に変わる現象も検出法として併用して目的物
を含む溶出分画を確認し、集めた。特記しない限りカラ
ム用シリカゲルはメルク社製のキーゼルゲル60（70〜23
0メッシュ）を用いた。
尚“常温”あるいは“室温”とあるのは通常約５℃か
ら40℃を意味し、常圧とあるのは、一気圧近辺を意味す
る。
また、特記しない限り％は重量百分率を示す。
参考例１ ２−（５−ブロモペンチル）−5,6−ジメトキシ−１
−インダノン−２−カルボン酸エチル 5,6−ジメトキシ−１−インダノン−２−カルボン酸
エチル（1.0g）のジメチルホルムアミド（10ml）溶液に
水素化ナトリウム（0.11g）を加え、室温で30分かくは
んした後、1,5−ジブロモペンタン（1.8g）を加え、さ
らに２時間かくはんした。水を加えて反応を終了させ、
生成物をジクロロメタンで抽出し、水洗後ジクロロメタ
ン溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧で溶媒
を留去した。残った油状物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（展開溶媒；ジクロロメタン−酢酸エチル＝
20:1（V/V））にかけ、目的物の入った溶液の溶媒を留
去して融点85−87℃の無色結晶1.1gを得た。
元素分析値 C19H25BrO5として 計算値:C55.22 H6.10 実験値:C55.31 H6.05 参考例２ 参考例１と同様にして、第１表に示す化合物が得られ
た。
実施例１ 5,6−ジメトキシ−２−［５−［Ｎ−エチル−Ｎ−
［（２−メトキシフェニル）メチル］アミノ］ペンチ
ル］−１−インダノン−２−カルボン酸エチル 参考例１の２−（５−ブロモペンチル）−5,6−ジメ
トキシ−１−インダノン−２−カルボン酸エチル（0.16
g）とＮ−エチル−Ｎ−［（２−メトキシフェニル）メ
チル］アミン（0.13g）のトルエン（5ml）溶液を16時間
加熱還流した後、溶媒を減圧で留去した。残った油状物
をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル−
メタノール＝20:1（V/V））にかけ、目的物の入った溶
液の溶媒を減圧で留去して無色油状物0.15gを得た。
元素分析値 C29H39NO6として 計算値:C70.00 H7.90 N2.81 実験値:C69.85 H7.91 N2.68 実施例２ 5,6−ジメトキシ−２−［５−［Ｎ−エチル−Ｎ
［（２−メトキシフェニル）メチル］アミノ］ペンチ
ル］−１−インダノン・塩酸塩 参考例１の２−（５−ブロモペンチル）−5,6−ジメ
トキシ−１−インダノン−２−カルボン酸エチル（0.7
g）とＮ−エチル−Ｎ［（２−メトキシフェニル）メチ
ル］アミン（０・56g）のトルエン（15ml）溶液を12時
間加熱還流した後、溶媒を減圧で留去した。残った油状
物をエタノール（10ml）に溶かした後、水酸化カリウム
（0.63g）の水（2ml）溶液を加え、６時間加熱還流し
た。溶媒を減圧で留去した後、水（50ml）を加えた。生
成物をジクロロメタンで抽出し、水洗した後、ジクロロ
メタン溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧
で留去した。残った油状物をカラムクラマトグラフィー
（展開溶媒；酢酸エチル−メタノール＝20:1（V/V））
にかけ、目的物の入った溶液の溶媒を減圧で留去し、３
規定塩化水素のエタノール溶液0.56mlを加え、溶媒を留
去して吸湿性の非結晶性粉末0.58gを得た。
元素分析値 C26H35NO4・HClとして 計算値:C67.59 H7.85 N3.03 実験値:C67.31 H7.66 N2.81 実施例３ 実施例２と同様にして、第２表に示す化合物が得られ
た。
実施例４ 1,2−ジヒドロ−5,6−ジメトキシ−２−［５−［Ｎ−
エチル−Ｎ−［（２−メトキシフェニル）メチル］アミ
ノ］ペンチル］−１−ヒドロキシインデン 実施例２の5,6−ジメトキシ−２−［５−［Ｎ−エチ
ル−Ｎ−［（２−メトキシフェニル）メチル］アミノ］
ペンチル］−１−インダノン・塩酸塩（0.75g）のメタ
ノール（10ml）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（0.3g）
を徐々に加え、室温で６時間かくはんした後、水を加え
過剰の水素化ホウ素ナトリウムを分解した。溶媒を減圧
で留去した後、生成物をジクロロメタンで抽出し、水洗
した。ジクロロメタン溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥
した後、溶媒を減圧で留去して無色油状物0.63gを得
た。
元素分析値 C26H37NO4として 計算値:C73.04 H8.72 N3.28 実験値:C72.91 H8.56 N3.20 実施例５ 5,6−ジメトキシ−２−［５−［Ｎ−エチル−Ｎ−
［（２−メトキシフェニル）メチル］アミノ］ペンチ
ル］インデン・塩酸塩 実施例４の1,2−ジヒドロ−5,6−ジメトキシ−２−
［５−［Ｎ−エチル−Ｎ−［（２−メトキシフェニル）
メチル］アミノ］ペンチル］−１−ヒドロキシインデン
（0.4g）のトルエン−エタノール（10ml/2ml）溶液に濃
硫酸（１滴）を加え、100℃で30分間加熱かくはんし
た。溶媒を減圧で留去した後、５％水酸化ナトリウム
（10ml）を加え、生成物をジクロロメタンで抽出し、水
洗した。ジクロロメタン溶液を無水硫酸ナトリウムで乾
燥した後、溶媒を減圧で留去し、３規定塩化水素のエタ
ノール溶液（0.3ml）を加え、溶媒を留去して吸湿性の
非晶状粉末0.39gを得た。
元素分析値 C26H35NO3・HClとして 計算値:C70.02 H8.14 N3.14 実験値:C69.94 H8.01 N3.04 実施例６ 5,6−ジメトキシ−２−［５−［Ｎ−エチル−Ｎ−
［（２−メトキシフェニル）メチル］アミノ］ペンチ
ル］−２−フェニル−１−インダノン・塩酸塩 実施例１と同様にして、無色非晶状粉末を得た。
元素分析値 C32H29NO4・HClとして 計算値:C71.42 H7.49 N2.60 実験値:C71.33 H7.41 N2.46 実施例７ ２−［４−［Ｎ−エチル−Ｎ−（フェニルメチル）ア
ミノ］ブチル］−５−ピロリジノ−１−インダノン・フ
マル酸塩 参考例２（化合物番号５）の２−（４−ブロモブチ
ル）−５−フルオロ−１−インダノン−２−カルボン酸
エチル（1.5g）とＮ−エチル−Ｎ−（フェニルメチル）
アミン（1.14g）のトルエン（15ml）溶液を16時間加熱
還流した後、溶媒を減圧で留去した。残った油状物をカ
ラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル）にか
け、２−［４−［Ｎ−エチル−Ｎ−（フェニルメチル）
アミノ］ブチル］−５−フルオロ−１−インダノン−２
−カルボン酸エチルの入った溶液の溶媒を減圧で留去し
て無色油状物1.05gを得た。得られた油状物（1.0g）と
ピロリジン（3ml）の混合物を、封管中100℃で４時間反
応させた。ピロリジンを減圧で留去した後、エタノール
（10ml），水（2ml），水酸化カリウム（1g）を加え
た。その混合物を、２時間加熱還流した後、溶媒を減圧
で留去し、ジクロロメタンで生成物を抽出した。ジクロ
ロメタン溶液を水洗した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶媒を減圧で留去した。残った油状物をカラムクロ
マトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル）にかけ、目的
物の入った溶液を減圧で留去し、無色油状物0.7gを得
た。その油状物（0.7g）とフマル酸（0.21g）の混合物
をメタノールに溶かし均一溶液とした後、溶媒を減圧で
留去して無色非晶状粉末0.9gを得た。
元素分析値 C26H34N2O・C4H4O4として 計算値:C71.12 H7.56 N5.53 実験値:C70.03 H7.41 N5.51 実施例８ ２−［４−［Ｎ−エチル−Ｎ−［（２−メトキシフェ
ニル）メチル］アミノ］ブチル］−５−ピロリジノ−１
−インダノン・フマル酸塩 実施例７と同様にして、無色非晶状粉末を得た。
元素分析値 C27H36N2O2・C4H4O4として 計算値:C69.38 H7.51 N5.22 実験値:C69.24 H7.45 N5.01 製剤例１ （１） 5,6−ジメトキシ−２−［５−［Ｎ−エチル−
Ｎ−［（２−メトキシフェニル）メチル］アミノ］ペン
チル］−１−インダノリン・塩酸塩（実施例２に従って
得た化合物） 1g （２） 乳糖 197g （３） トウモロコシ澱粉 50g （４） ステアリン酸マグネシウム 2g （１），（２）および20gのトウモロコシ澱粉を混和
し、15gのトウモロコシ澱粉と25mlの水とから作ったペ
ーストとともに顆粒化し、これに15gのトウモロコシ澱
粉と（４）を加え、混合物を圧縮錠剤機で圧縮して、錠
剤１錠当たり（１）0.5mgを含有する直径3mmで錠剤2000
個を製造した。
製剤例２ （１） 5,6−ジメトキシ−２−［５−［Ｎ−エチル−
Ｎ−［（２−メトキシフェニル）メチル］アミノ］ペン
チル］−１−インダノン・塩酸塩（実施例２に従って得
た化合物） 2g （２） 乳糖 196g （３） トウモロコシ澱粉 50g （４） ステアリン酸マグネシウム 2g （１），（２）および20gのトウモロコシ澱粉を混和
し、15gのトウモロコシ澱粉と25mlの水から作ったペー
ストとともに顆粒化し、これに15gのトウモロコシ澱粉
と（４）を加え、混合物を圧縮錠剤機で圧縮して、錠剤
１錠当たり（１）1mgを含有する直径5mmで錠剤2000個を
製造した。
［実験例］ 本発明化合物のコリンエステラーゼ阻害作用を（acet
yl−［3H］）−アセチルコリンを使用して検討した。す
なわち、コリンエステラーゼ源として、Wistar雄性ラッ
ト大脳皮質ホモジネートのS1画分を用い、基質として
（acetyl−［3H］）−アセチルコリンを、また被検体と
して本発明化合物を添加し、30分間インキュベートの後
に反応を止め、トルエン系シンチレーターを加えて振と
うし、反応により生成した［3H］−酢酸をトルエン層に
移行させて液体シンチレーションカウンターで計数する
ことにより、コリンエステラーゼ活性を求めた。
被検化合物のコリンエステラーゼ阻害活性は50％阻害
濃度（IC50）で表わした。同じ方法によりフィゾステグ
ミンのコリンエステラーゼ作用も測定した。結果を第３
表に示す。
例えば、化合物３−１は実施例３の化合物番号１を表
わす。
上記結果より、本発明化合物は、すぐれたコリンエス
テラーゼ作用を奏することがわかる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 217/58 Ｃ０７Ｃ 217/58 Ｃ０７Ｄ 295/12 Ｃ０７Ｄ 295/12 Ｚ 317/70 317/70 521/00 521/00 // Ｃ１２Ｎ 9/99 Ｃ１２Ｎ 9/99 (56)参考文献 特開 昭63−264557（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−108746（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−264556（ＪＰ，Ａ) 米国特許2541967（ＵＳ，Ａ) 米国特許2549685（ＵＳ，Ａ) 英国公開1076966（ＧＢ，Ａ) 西独国特許公開2339715（ＤＥ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (5)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 ［式中、R1は水素原子又はC1-6アルキル基を示し、 R2は（１）C1-4アルキル、（２）ハロゲン原子、（３）
    ニトロ、（４）シアノ、（５）ヒドロキシ、（６）C1-4
    アルコキシ、（７）C1-4アルキルチオ、（８）アミノ、
    （９）モノ−またはジ−C1-4アルキル置換アミノ、（1
    0）C1-4アルキル−カルボニルアミノ、（11）C1-4アル
    キルスルホニルアミノ、（12）C1-4アルコキシ−カルボ
    ニル、（13）ヒドロキシカルボニル、（14）C1-6アルキ
    ル−カルボニル、（15）カルバモイル、（16）モノ−ま
    たはジ−C1-4アルキル置換カルバモイル、（17）1-6ア
    ルキルスルホニルおよび（18）置換基として、１〜４個
    のC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ハロゲン原子、水酸
    基、ベンジルオキシ、アミノ、モノ−またはジ−C1-4ア
    ルキル置換アミノ、ニトロまたはC1-4アルコキシ−カル
    ボニルを、フェニル又はナフチル部に有していてもよい
    （ｉ）フェニル、（ii）ナフチル、（iii）フェノキ
    シ、（iv）ベンゾイル、（ｖ）フェノキシカルボニル、
    （vi）フェニル−C1-4アルキル−カルバモイル、（vi
    i）フェニルカルバモイル、（viii）フェニル−C1-4ア
    ルキル−カルボニルアミノ、（ix）ベンゾイルアミノ、
    （ｘ）フェニル−C1-4アルキルスルホニル、（xi）フェ
    ニルスルホニル、（xii）フェニル−C1-4アルキルスル
    フィニル、（viii）フェニル−C1-4アルキルスルホニル
    アミノまたは（xiv）フェニルスルホニルアミノから選
    ばれる置換基１〜３個を有していてもよい芳香族基を示
    し、 R3は水素原子、C1-6アルキル基または（１）C1-4
    アルキル、（２）ハロゲン原子、（３）ニトロ、（４）
    シアノ、（５）ヒドロキシ、（６）C1-4アルコキシ、
    （７）C1-4アルキルチオ、（８）アミノ、（９）モノ−
    またはジ−C1-4アルキル置換アミノ、（10）C1-4アルキ
    ル−カルボニルアミノ、（11）C1-4アルキルスルホニル
    アミノ、（12）C1-4アルコキシ−カルボニル、（13）ヒ
    ドロキシカルボニル、（14）C1-6アルキル−カルボニ
    ル、（15）カルバモイル、（16）モノ−またはジ−C1-4
    アルキル置換カルバモイル、（17）C1-6アルキルスルホ
    ニルおよび（18）置換基として、１〜４個のC1-4アルキ
    ル、C1-4アルコキシ、ハロゲン原子、水酸基、ベンジル
    オキシ、アミノ、モノ−またはジ−C1-4アルキル置換ア
    ミノ、ニトロまたはC1-4アルコキシ−カルボニルを、フ
    ェニル又はナフチル部に有していてもよい（ｉ）フェニ
    ル、（ii）ナフチル、（iii）フェノキシ、（iv）ベン
    ゾイル、（ｖ）フェノキシカルボニル、（vi）フェニル
    −C1-4アルキル−カルバモイル、（vii）フェニルカル
    バモイル、（viii）フェニル−C1-4アルキル−カルボニ
    ルアミノ、（ix）ベンゾイルアミノ、（ｘ）フェニル−
    C1-4アルキルスルホニル、（xi）フェニルスルホニル、
    （xii）フェニル−C1-4アルキルスルフィニル、（xii
    i）フェニル−C1-4アルキルスルホニルアミノまたは（x
    iv）フェニルスルホニルアミノから選ばれる置換基１〜
    ３個を有していてもよい芳香族基を示し、 ｎは３、４または５を示し、 環Ａは式 ［式中、ｍは１、２または3; R4は水素原子、C1-4アルコキシ−カルボニル基また
    は（１）C1-4アルキル、（２）ハロゲン原子、（３）
    ニトロ、（４）シアノ、（５）ヒドロキシ、（６）C1-4
    アルコキシ、（７）C1-4アルキルチオ、（８）アミノ、
    （９）モノ−またはジ−C1-4アルキル置換アミノ、（1
    0）C1-4アルキル−カルボニルアミノ、（11）C1-4アル
    キルスルホニルアミノ、（12）C1-4アルコキシ−カルボ
    ニル、（13）ヒドロキシカルボニル、（14）C1-6アルキ
    ル−カルボニル、（15）カルバモイル、（16）モノ−ま
    たはジ−C1-4アルキル置換カルバモイル、（17）C1-6ア
    ルキルスルホニルおよび（18）置換基として、１〜４個
    のC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ハロゲン原子、水酸
    基、ベンジルオキシ、アミノ、モノ−またはジ−C1-4ア
    ルキル置換アミノ、ニトロまたはC1-4アルコキシ−カル
    ボニルを、フェニル又はナフチル部に有していてもよい
    （ｉ）フェニル、（ii）ナフチル、（iii）フェノキ
    シ、（iv）ベンゾイル、（ｖ）フェノキシカルボニル、
    （vi）フェニル−C1-4アルキル−カルバモイル、（vi
    i）フェニルカルバモイル、（viii）フェニル−C1-4ア
    ルキル−カルボニルアミノ、（ix）ベンゾイルアミノ、
    （ｘ）フェニル−C1-4アルキルスルホニル、（xi）フェ
    ニルスルホニル、（xii）フェニル−C1-4アルキルスル
    フィニル、（xiii）フェニル−C1-4アルキルスルホニル
    アミノまたは（xiv）フェニルスルホニルアミノから選
    ばれる置換基１〜３個を有していてもよい芳香族基； R5は（１）C1-4アルキル、（２）ハロゲン原子、（３）
    ニトロ、（４）シアノ、（５）ヒドロキシ、（６）C1-4
    アルコキシ、（７）C1-4アルキルチオ、（８）アミノ、
    （９）モノ−またはジ−C1-4アルキル置換アミノ、（1
    0）C1-4アルキル−カルボニルアミノ、（11）C1-4アル
    キルスルホニルアミノ、（12）C1-4アルコキシ−カルボ
    ニル、（13）ヒドロキシカルボニル、（14）C1-6アルキ
    ル−カルボニル、（15）カルバモイル、（16）モノ−ま
    たはジ−C1-4アルキル置換カルバモイル、（17）C1-6ア
    ルキルスルホニルおよび（18）置換基として、１〜４個
    のC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ハロゲン原子、水酸
    基、ベンジルオキシ、アミノ、モノ−またはジ−C1-4ア
    ルキル置換アミノ、ニトロまたはC1-4アルコキシ−カル
    ボニルを、フェニル又はナフチル部に有していてもよい
    （ｉ）フェニル、（ii）ナフチル、（iii）フェノキ
    シ、（iv）ベンゾイル、（ｖ）フェノキシカルボニル、
    （vi）フェニル−C1-4アルキル−カルバモイル、（vi
    i）フェニルカルバモイル、（viii）フェニル−C1-4ア
    ルキル−カルボニルアミノ、（ix）ベンゾイルアミノ、
    （ｘ）フェニル−C1-4アルキルスルホニル、（xi）フェ
    ニルスルホニル、（xii）フェニル−C1-4アルキルスル
    フィニル、（xiii）フェニル−C1-4アルキルスルホニル
    アミノまたは（xiv）フェニルスルホニルアミノから選
    ばれる置換基１〜３個を有していてもよい芳香族基を示
    す］で表される基を示し、 環Ｂは（１）C1-4アルキル、（２）ハロゲン原子、
    （３）ニトロ、（４）シアノ、（５）ヒドロキシ、
    （６）C1-4アルコキシ、（７）C1-4アルキルチオ、
    （８）アミノ、（９）モノ−またはジ−C1-4アルキル置
    換アミノ、（10）５〜８員環状アミノ、（11）C1-4アル
    キル−カルボニルアミノ、（12）C1-4アルキルスルホニ
    ルアミノ、（13）C1-4アルコキシ−カルボニル、（14）
    ヒドロキシカルボニル、（15）C1-6アルキル−カルボニ
    ル、（16）カルバモイル、（17）モノ−またはジ−C1-4
    アルキル置換カルバモイル、（18）C1-6アルキルスルホ
    ニルおよび（19）置換基として１〜４個のC1-4アルキ
    ル、C1-4アルキル、ハロゲン原子、水酸基、ベンジルオ
    キシ、アミノ、モノ−またはジ−C1-4アルキル置換アミ
    ノ、ニトロまたはC1-4アルコキシ−カルボニルを、フェ
    ニル又はナフチル部に有していてもよい（ｉ）フェニ
    ル、（ii）ナフチル、（iii）フェノキシ、（iv）ベン
    ゾイル、（ｖ）フェノキシカルボニル、（vi）フェニル
    −C1-4アルキル−カルバモイル、（vii）フェニルカル
    バモイル、（viii）フェニル−C1-4アルキル−カルボニ
    ルアミノ、（ix）ベンゾイルアミノ、（ｘ）フェニル−
    C1-4アルキルスルホニル、（xi）フェニルスルホニル、
    （xii）フェニル−C1-4アルキルスルフィニル、（xii
    i）フェニル−C1-4アルキルスルホニルアミノまたは（x
    iv）フェニルスルホニルアミノから選ばれる置換基１〜
    ３個を有していてもよいベンゼン環を示す］で表わされ
    るアラルキルアミン誘導体又はその塩。
  2. 【請求項２】芳香族基が、フェニル基またはナフチル基
    である請求項１記載のアラルキルアミン誘導体またはそ
    の塩。
  3. 【請求項３】式 ［式中、Ｙは脱離基を示し、他の記号は、請求項１に記
    載した通りの意義である。］で表わされる化合物と、式 ［式中の各記号は請求項１に記載した意義と同意義であ
    る。］で表わされる化合物又はその塩を反応させること
    を特徴とする請求項１記載の化合物の製造法。
  4. 【請求項４】請求項１記載のアラルキルアミン誘導体ま
    たはその塩を含有することを特徴とするコリンエステラ
    ーゼ阻害剤。
  5. 【請求項５】脳機能改善剤である請求項４記載の剤。
JP2029961A 1989-02-17 1990-02-09 アラルキルアミン誘導体 Expired - Fee Related JP2931986B2 (ja)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP1-38999 1989-02-17
JP3899989 1989-02-17
JP1-179438 1989-07-11
JP17943889 1989-07-11

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH03141244A JPH03141244A (ja) 1991-06-17
JP2931986B2 true JP2931986B2 (ja) 1999-08-09

Family

ID=26378310

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2029961A Expired - Fee Related JP2931986B2 (ja) 1989-02-17 1990-02-09 アラルキルアミン誘導体

Country Status (9)

Country Link
US (1) US5180746A (ja)
EP (1) EP0383318B1 (ja)
JP (1) JP2931986B2 (ja)
AT (1) ATE115545T1 (ja)
AU (1) AU624907B2 (ja)
CA (1) CA2010217C (ja)
DE (1) DE69014930T2 (ja)
HU (1) HUT58269A (ja)
NO (1) NO171362C (ja)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5428043A (en) * 1990-02-08 1995-06-27 Pfizer Inc. Tricyclic-cyclic amines as novel cholinesterase inhibitors
US5750542A (en) 1993-09-28 1998-05-12 Pfizer Benzisoxazole and benzisothizole derivatives as cholinesterase inhibitors
US5336675A (en) * 1991-05-14 1994-08-09 Ernir Snorrason Method of treating mania in humans
FR2694287B1 (fr) * 1992-07-31 1994-09-16 Jouveinal Inst Rech Nouvelles cycloalkylalkylamines ligands aux récepteurs sigma, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique.
US5508306A (en) * 1992-11-13 1996-04-16 Synaptic Pharmaceutical Corporation Aromatic amine derivatives
GB9509156D0 (en) 1995-05-05 1995-06-28 Sandoz Ltd Organic compounds
EP1118322A4 (en) 1998-09-30 2004-10-20 Takeda Chemical Industries Ltd MEDICINES THAT IMPROVE BLADDER DRAINING POWER
DE102005023944A1 (de) 2005-05-20 2006-11-23 Grünenthal GmbH Substituierte benzokondensierte Cycloheptanon-Derivate und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
EP2964025A4 (en) * 2013-03-06 2016-10-26 Syngenta Participations Ag DIHYDROBENZOFURANDERIVATE AS INSECTICIDE COMPOUNDS

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2541967A (en) 1944-09-05 1951-02-13 Upjohn Co N-substituted 2-amino-indanes
US2549685A (en) 1948-09-30 1951-04-17 Upjohn Co Dioxy substituted 2-aminoindanols
GB1076966A (en) 1964-09-10 1967-07-26 Albert Ag Chem Werke 2-aminoindane derivatives
DE2339715A1 (de) 1973-08-06 1975-02-27 Hoechst Ag Basisch substituierte phenylindane und verfahren zu ihrer herstellung

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE456542A (ja) *
DE514418C (de) * 1928-04-28 1930-12-11 I G Farbenindustrie Akt Ges Verfahren zur Darstellung basischer Kondensationsprodukte von Ketonen tetrahydrierter Naphthalinderivate
GB1532957A (en) * 1974-11-04 1978-11-22 Glaxo Lab Ltd Bis(aminomethyl)naphthalene derivatives
GB1507463A (en) * 1975-03-10 1978-04-12 Gallardo Antonio Sa N-(1-benzylpiperid-4-yl)-benzamides methods for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE2752659A1 (de) * 1976-12-07 1978-06-08 Sandoz Ag Neue tetralinderivate, ihre herstellung und verwendung
DK390477A (da) * 1977-05-23 1978-11-24 Sandoz Ag Fremgangsmaade til fremstilling af cycloheptenderivater
AT365558B (de) * 1977-12-06 1982-01-25 Sandoz Ag Verfahren zur herstellung neuer 2-aminotetraline
US4206125A (en) * 1979-05-04 1980-06-03 Richardson-Merrell Inc. 5-[2-[(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amino]-1-hydroxyethyl]-2-hydroxybenzoic acid derivatives
DE2931399A1 (de) * 1979-08-02 1981-02-26 Kali Chemie Pharma Gmbh Neue 3-amino-1-benzoxepin-derivate und ihre salze, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3243518A1 (de) * 1982-11-25 1984-05-30 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Substituierte 1-oxo-2-phenyl-2-(2-alkylaminoethyl)-1,2,3,4- tetrahydronaphthaline, ihre herstellung und verwendung
DK623586A (da) * 1985-12-27 1987-06-28 Eisai Co Ltd Piperidinderivater eller salte deraf og farmaceutiske kompositioner indeholdende forbindelserne
US4876269A (en) * 1986-09-10 1989-10-24 E. I. Du Pont De Nemours And Company Benoz-fused cycloalkane trans-1,2-diamine derivatives
DE3630903A1 (de) * 1986-09-11 1988-03-24 Thomae Gmbh Dr K Neue tetrahydronaphthalin- und indanderivate, verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel
DE3718317A1 (de) * 1986-12-10 1988-06-16 Bayer Ag Substituierte basische 2-aminotetraline
GB8704572D0 (en) * 1987-02-26 1987-04-01 Lundbeck & Co As H Organic compounds
GB8707123D0 (en) * 1987-03-25 1987-04-29 Pfizer Ltd Antiarrhythmic agents
FI95572C (fi) * 1987-06-22 1996-02-26 Eisai Co Ltd Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen piperidiinijohdannaisten tai sen farmaseuttisen suolan valmistamiseksi
ZA885824B (en) * 1987-08-14 1989-04-26 Merrell Dow Pharma Novel antidepressants
JP2699511B2 (ja) * 1988-01-29 1998-01-19 武田薬品工業株式会社 置換アミン類

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2541967A (en) 1944-09-05 1951-02-13 Upjohn Co N-substituted 2-amino-indanes
US2549685A (en) 1948-09-30 1951-04-17 Upjohn Co Dioxy substituted 2-aminoindanols
GB1076966A (en) 1964-09-10 1967-07-26 Albert Ag Chem Werke 2-aminoindane derivatives
DE2339715A1 (de) 1973-08-06 1975-02-27 Hoechst Ag Basisch substituierte phenylindane und verfahren zu ihrer herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
ATE115545T1 (de) 1994-12-15
US5180746A (en) 1993-01-19
AU4983790A (en) 1990-08-23
DE69014930T2 (de) 1995-05-18
EP0383318A3 (en) 1991-04-17
HUT58269A (en) 1992-02-28
CA2010217A1 (en) 1990-08-17
NO900732D0 (no) 1990-02-15
AU624907B2 (en) 1992-06-25
DE69014930D1 (de) 1995-01-26
JPH03141244A (ja) 1991-06-17
CA2010217C (en) 2002-01-01
EP0383318A2 (en) 1990-08-22
NO171362B (no) 1992-11-23
HU900840D0 (en) 1990-04-28
EP0383318B1 (en) 1994-12-14
NO900732L (no) 1990-08-20
NO171362C (no) 1993-03-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH02138255A (ja) 不飽和カルボン酸アミド誘導体
JP2002348279A (ja) 光学活性ピリジルケトン誘導体の製造方法並びに光学活性ピリジルケトン誘導体
JP3826400B2 (ja) ラクタム化合物及びその医薬用途
JP2931986B2 (ja) アラルキルアミン誘導体
JP7262141B2 (ja) シャペロン介在性オートファジー調節剤として有用な化合物
PT1142885E (pt) Derivados de 2-(n-cianoimino)tiazolidin-4-ona
FR2595695A1 (fr) Derives de n-(((hydroxy-2 phenyl) (phenyl) methylene) amino-2) ethyl) acetamide, leur preparation et leur application en therapeutique
JP2725378B2 (ja) カルバミド酸エステル誘導体
US20200255380A1 (en) Solid forms of 2-(5-(4-(2-morpholinoethoxy)phenyl)pyridin-2-yl)-n-benzylacetamide
JP2861274B2 (ja) アミノケトン誘導体
JP2661892B2 (ja) Ｎ−アリールアルキルフェニルアセトアミド化合物
EP0349902A2 (en) Processes for the preparation of morniflumate and analogous compounds
US5434179A (en) Method for improving brain function using cholinesterase-inhibiting aminoketone compounds
SK94793A3 (en) N-[[4,5-dihydroxy-and 4,5,8-trihydroxy-9,10-dihydro-9,10-dioxo- -2-anthracene-yl] carbonyl] amino acids useful in the therapy of osteorticular affections
JP2730135B2 (ja) 酸アミド誘導体
RU2021256C1 (ru) Аралкиламиновые производные или их фармацевтически приемлемые соли
JPS6399057A (ja) グリシン誘導体
US4767767A (en) 2-pyrrolidinylethyl-2-(7-trifluoromethyl-4-quinolyl-aminobenzoate having analgesic, antipyretic and anti-inflammatory activities
US4532249A (en) Derivatives of p-acylaminophenol having a therapeutic action, and compositions having a therapeutic action containing said derivatives as pharmacologically active ingredients
JP2656164B2 (ja) １−アルキル−、１−アルケニル−および１−アルキニルアリール−２−アミノ−１，３−プロパンジオールおよび関連した化合物
FR2932480A1 (fr) Phenyl-alkyl-piperazines ayant une activite modulatrice du tnf
US3903165A (en) Ethynylaryl amines and processes for their preparation
US4482561A (en) Therapeutically effective piperidyl N-(4-quinolyl)-anthraniloyloxyalkanoates
JPS5852995B2 (ja) フルフラ−ル誘導体の製造法
KR19990079559A (ko) 4-치환된 피페리디노테레프탈산 유도체

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Cancellation because of no payment of annual fees