JPH03141244A - アラルキルアミン誘導体 - Google Patents

アラルキルアミン誘導体

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JPH03141244A
JPH03141244A JP2029961A JP2996190A JPH03141244A JP H03141244 A JPH03141244 A JP H03141244A JP 2029961 A JP2029961 A JP 2029961A JP 2996190 A JP2996190 A JP 2996190A JP H03141244 A JPH03141244 A JP H03141244A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、医薬、特に老年性痴呆、アルツハイマー病等
における脳機能改善剤として有用な新規アラルキルアミ
ン誘導体又はその塩に関する。
従来の技術 社会の高齢化が進む中で、種々の脳機能改善作用を有す
る化合物か提案されている。その中にあって、コリンエ
ステラーゼ阻害剤であるフィゾスチグミンに脳機能改善
作用が見い出されている。
灸刀塑５−解決しようとする課題 フィゾスチグミンはしかしながら、作用持続時間か短い
、；：を性が強い等の欠点を有している。
本発明の［］的は脳機能改善作用を有することが知られ
ている公知の化合物に比べてより強い作用を有し、作用
持続時間が長く、しかも毒性が弱い化合物を提供するこ
とである。
課題を解決するための手段 本発明者らは、コリンエステラーゼ阻害作用をｆｆする
脳機能改善剤として有用な化合物の探索に鋭意努力を車
ねた結果、式（１） ［式中、Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ
″は置換基を有していてもよい芳香族基を示し、Ｒ３は
水素原子又は低級アルキル基もしくは置換基を有してい
てもよい芳香族基を示し、ｎは０〜７の整数を示し、環
へは置換されていてもよ（、環構成へテロ原子としてＯ
ｌＳの１〜２個を含んでいてもよい５〜８員環状基を示
し、環Ｂは置換されていてもよいヘンゼン環を示す］で
表わされるアラルキルアミン誘導体またはその塩の創製
に成功するとともに、これらの化合物が優れた脳機能改
善作用を示すことを知見し、本発明を完成するに至った
。
すなわち、本発明は、式（１）で示される化合物［以下
単に化合物（１）と称することがある。１またはその塩
、それらの製造法及びそれらを含有するコリンエステラ
ーゼ阻害剤及び脳機能改善剤に関する。
前記式（１）において、Ｒ’、　Ｒ３で示される低級ア
ルキル基としては、Ｃ＋−ｓのアルキル基（例、メチル
、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−’７’チ
ル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキ
シルなど）があげられる。
前記式（１）において、Ｒ２およびＲ３で示される［置
換基を有していてもよい芳香族基」の１芳香族基−１と
しては、フェニル基、ナフチル基などがあげられる。
これらの芳香族基の置換基としては、例えば、ＣＩ−。
アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル。
ブチル等）、ハロケン原子（例、クロル、ブロム、ヨー
ド）、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃｌ−４アルコキ
シ（例、メトキシ、エトキシ、プロビルオキン、ブチル
オキシ、イソプロピルオキシ）、Ｃ，４アルキルチオ（
例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロ
ピルチオ、ブチルチオ）、アミノ。
モノまたはジＣ７−。アルキル置換アミノ（例、メチル
アミノ、エチルアミノ、プロピルアミン、ジメチルアミ
ノ、ジエチルアミノ）、　Ｃ＋−ｔアルキルカルボニル
アミノ（例えば、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ
、ブチリルアミ７等）、Ｃ１−４アルキルスルホニルア
ミ／（例えば、メチルスルホニルアミ／、エチルスルホ
ニルアミノ、プロピルスルホニルアミ７等）、Ｃ１，，
４アルコキンカルホニル（例、メトキシ力ルポニルエト
キシ力ルポニルブロボキ／カルボニル、イソブトキシカ
ルボニル）、ヒドロキシカルボニル＋Ｃｌ−８アルキル
カルボニル（例、メチルカルボニル、エチルカルボニル
、ブチルカルボニル、シクロへキシルカルボニル）、カ
ルバモイル、モノまたはジＣ１−４アルキル置換カルバ
モイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル
。
フロビルカルバモイル、ブチルカルバモイル、ジエチル
カルバモイル、ジブチルカルバモイル等）、Ｃｌ−１１
アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニル、エチ
ルスルホニル、プロピルスルホニル、シクロペンチルス
ルホニル、シクロへキシルスルホニル″５）、ｉ４個の
置換基を有していてもよいフェニル、ナフチル、フェノ
キン、ベンゾイル、フェノキシカルボニル、フェニルＣ
８−４アルキルカルバモイル、フェニルカルバモイル、
フェニルＣ１−４フルキルカルボニルアミ／、ベンゾイ
ルアミノ、フェニルＣ１−４アルキルスルホニル、フェ
ニルスルホニル、フェニルＣＩ−４アルキルスルフイニ
ル、フェニルＣ１−。アルキルスルホニルアミノ及ヒフ
ェニルスルホニルアミノ［それぞれのフェニル基又はナ
フチル基における置換基としては、たとえばメチル、エ
チル、プロピル、ブチル、イソプロピルなどの０１−４
アルキル基、メトキン、エトキシ、ｎ　−フロビルオキ
シ、ｉ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシなどのＣ３
−４アルコキシノ乱クロル、ブロム。
ヨードなどのハロゲン原子、水酸）λ、ペンジルオキン
、アミン、モノまたはジＣ１−４アルキル置換アミノ、
ニトロ＋Ｃｌ−４アルコキシカルボニルなトカアげられ
る。１などかあげられる。
これら芳香族基の置換基の数は１〜３個程度が適当であ
る。
前記式（＋）において、環Ｂは置換されていてもよいベ
ンゼン環を示し、その置換基としては、例えばＣ１−４
アル牛ル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル
等）、ハロゲン原子（例えば、クロル、ブロム、ヨード
等）、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ。
Ｃ１，□４アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、
プロピルオキシ、ブチルオキシ、イソプロピルオキシ等
）、Ｃ１−４アルキルチオ（例えば、メチルチオ、エチ
ルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ
等）、アミン、モノまたはジＣ１−４アルキル置換アミ
ノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ。
プロピルアミン、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）
、５〜８員環状アミノ（例えば、ピロリジノ。
ピペリジノ、ヘキサメチレンイミノ、モルホリノ。
チオモルホリ／、ピペラジニル、イミダゾリニル等）、
Ｃｌ−４フルキルカルボニルアミノ（例えば、アセチル
アミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ等）、Ｃ
ｌ−４アルキルスルホニルアミノ（例えハ、メチルスル
ホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、プロピルスル
ホニルアミノ等）、Ｃ１−４アルコキシカルボニル（例
えば、メトキシカルボニル、エトキシ力ルホニル、プロ
ポキシカルボニル。
インブト牛ジカルボニル等）、ヒドロキシカルボニル、
ｃｌ−ａアルキルカルボニル（例えば、メチルカルボニ
ル、エチルカルボニル、ブチルカルボニル。
シクロへキシルカルボニル等）、カルバモイル、モノま
たはジＣＩ−４アルキル置換カルバモイル（例えば、メ
チルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカル
バモイル、ブチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル Ｃ　＋−ｏアルキルスルホニル（例えば、メチルスルホ
ニル１エチルスルホニル、プロピルスルホニル、シクロ
ペンチルスルホニル、シクロへキシルスルホニル等）、
ｌ−４個の置換基を有していてもよいフェニル、ナフチ
ル、フェノキシ、ベンゾイル、フェノキシカルボニル、
フェニルＣ１□アルキルカルバモイル、フェニルカルバ
モイル、フェニルＣ１−４アルキルカルボニルアミノ、
ベンゾイルアミノ、フェニルＣ１−４アルキルスルホニ
ル、フェニルスルホニル、フェニルＣ１−４フルキルス
ルフイニル、フェニルＣ　Ｉ−４フルキルスルホニルア
ミノ及びフェニルスルホニルアミノ、（それぞれのフェ
ニル基又はナフチル基における置換基としては、たとえ
ばメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピルな
どの０１．□４アルキル基、メトキシ、エトキシ、ｎフ
ロビルオキシ、ｉ−フロビルオキシ、ｎ−ブチルオキシ
などの０１−４アルコキシ基、クロル、ブロム、ヨード
などのハロゲン原子、水酸基、ベンジルオキシ、アミノ
、例えばメチルアミノ、ジメチルアミノ等のモノまたは
ジＣ１ー４アルキル置換アミノ、ニトロ＋ＣＩ−４アル
コキシカルボニルなどがあげられる。）などがあげられ
る。環Ｂは、これらから選ばれる１〜３個の置換基（こ
の場合同一でも異なっていてもよい）をベンゼン環が有
している場合が好ましい。
環へは炭素環でも、又環構成へテロ原子としてＯ，Ｓを
１〜２個含む複素環でもよい。又飽和であっても不飽和
であってもよい。
環へとしては、とりわけ炭素環が好ましい。
環へが有していてもよい置換基としては、水酸基、オキ
ソ基、低級アルコ牛ジカルボニル基及び置換基を有して
いてもよい芳香族基があげられる。
ここで低級アルコキシカルボニルとしてはＣ１−４アル
フキジカルボニル（例、メトキシカルボニル。
エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、ｎブ
トキシカルボニル、Ｌ−ブトキシカルボニルなど）があ
げられる。
また環への置換基としての［置換基を有していてもよい
芳香族基」の「芳香族基」及びその「置換基」としては
、「Ｒ２およびＲ３で示される置換基をイｆしていても
よい芳香族基−１の「芳香族基」及び［置換）λ−１と
して前にあげた基かあげられる。
前記式（１）で示される化合物の好ましい実施態様を述
へると、１＜１としてはメチル、エチル、イソプロピル
などが好ましく、特にエチルが好ましい。
１り２としては、無置換あるいはｌ乃至２個のメトキシ
、エトキンなどのアルコキシＪ、（で置換されたフェニ
ル基またはナフチル基か好ましく、特に、フェニル７、
ｔ、、２−メトキンフェニル基、３−メトキンフェニル
基、２．３−ジメトキシフェニル基またはナフチル基が
好ましい。
Ｒ３としては水素原子が好ましい。
ｎは３．４．５か好ましい。
（式中２ｍは１，２または３．Ｒ４は水素原子、低級ア
ルコキン力ルホニルまたは置換基を有していてもよい芳
香族基を示す。） １（０ （式中、Ｒ５は置換基をイｆしていてもよい芳香族基を
示す。）。
えば 等か挙げられる。
ここてＲ’、Ｒ５で表わされる「置換基を有していても
よい芳香族基」としては、環への置換基として上記した
［置換基を有していてもよい芳香族基１か、又１〈４で
表わされる「低級アルコキンカルホニル」は環への置換
）、（とじて上記した「低級アルコキンカルホニル−１
かそれぞれそのままあてはまる。
父母Ｂの置換基としては、」二連した基のうち、特にＣ
１−、アルコキ／、ニトロ、シアノ、）＼ロゲン原子＋
　ＣＩ−４アルキルカルホニルアミノ＋Ｃ１４アルキル
スルホニル、ピペリ／ノ、ビロリン７などか好ましい。
本発明化合物（１）は酸付＋ＪＩＩ塩、とりわけ生理学
的に１１丁容される酸付加塩を形成していてもよく、そ
れらの塩としては、たとえば無機酸（例、塩酸。
硝酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸）との塩、あるいは有
機酸（酢酸、ギ酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン
酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、蓚酸、安
息香酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸）との
塩か挙げられる。
又、目的化合物（１）中に、−ＣＯＯｌ（などの酸性基
を有している場合、目的化合物（１）は、例えば、ナト
リウム、カリウム、カル７ウム、マグネンウムアンモニ
ウム等の無機塩基又は例えばトリエチルアミン等の１１
機塩基と塩を形成していてもよい。
次に本発明化合物（＋）の製造法について述へる。
以下の製法説明は、目的化合物（１）自体のみならず、
−に述したその塩にも適用されるが、以下の説明では中
に化合物（１）と略称する。
化合物（１）は例えば、式（ｎ） ［式中、Ｙは例えばハロゲンあるいはアルキル又はアリ
ールースルホニルオキンなどの脱離基を示し、他の各記
号は前記と同意義である。］で表わされる化合物と、式
（ＩＩＩ） １式中の谷記号は前記と同意義である。］で表わされる
化合物またはその塩を反応させることにより製造するこ
とができる。
Ｙで表わされるアルキル−又はアリール−スルホニルの
アルキルとしては例えば、メチル、エチル、プロピルな
どのＣＩ−４低級アルキルが、アリールとしては、例え
ば、フェニルやｐ−メチルフェニルなとの置換されてい
てもよいフェニルが通常適用される。式（ＩＩＩ）で表
わされる化合物の塩としては目的化合物（］）に関して
前記したような酸付加塩があげられる。この反応は溶媒
を用いてまたは用いないで行なわれる、この反応は塩基
の存在下または非存在下に行なわれる。
塩基としては、たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
、炭酸リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水素化
ナトリウムなどの無機塩基やピリジン、４−ジメチルア
ミノピリジン、トリエチルアミンなどの有機塩基があげ
られる。溶媒を使用する場合、該溶媒としてはたとえば
メタノール。
エタノール、プロパツール、イソプロパツール、ｎブタ
ノール、ｔ−ブタメールなどの低級アルコール類、ジオ
キサン、エーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル
類、トルエン、ベンゼン、キシレンなどの芳香族炭化水
素類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、
ヘキサメチルホスホノトリアミドなどのアミド類、酢酸
エチル、酢酸ブチルなどのエステル類など反応の進行を
阻害しない溶媒が適宜に使用される。本反応は冷却下（
約０℃〜ｌＯ°Ｃ）、室温下（約１０’Ｃ〜４０°Ｃ）
、あるいは加熱下（約４０°Ｃ〜１２０℃）で行うこと
ができ、反応時間は、通常、ＩＯ分〜４８時間、好まし
くは２〜１６時間である。また使用する化合物（ＩＩＩ
）の量は、通常、化合物（ＩＩ）に対して好ましくは０
゜３〜５．０倍モルである。塩基を使用する場合の塩基
の使用量は、通常、化合物（１）に対して、約当モル量
から過剰量、好ましくは、１．１〜５倍モルｍ用いられ
る。さらに本反応は所望によりヨウ化化合物、たとえば
ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化リチウムな
どの存在下に行ってもよい。これらのヨウ化合物の存在
下で反応を行う場合、その使用量は、化合物（１１）に
対し、通常１〜５倍モル当量で好ましくは１．１〜１．
５倍モル量である。
上記式（Ｕ）で表わされる化合物は公知の方法、例えば
、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ
、　　Ｏｒｇ、　　Ｃｈｅｍ、）　３３．　２４５７（
１９６８）、３９．２６３７（１９７４）に記載された
方法、またはそれに準じた方法によって製造することが
できる。
またこのようにして得られた化合物（１）を出発化合物
として、同じく化合物（１）に含まれる別の化合物に導
くこともできる。
で表わされる基が含まれる化合物は、環Ａ上のルボニル
基を有する化合物コを公知の方法、例えば、ジャーナル
・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ、　　Ｏｒｇ
、　　Ｃｈｅｍ、）　３３．　２４５７（１９６８）に
記載された方法、またはそれに準じた方法によりて加水
分解後脱炭酸することにより製造することができる。
具体例としては、式 ［式中、Ｒ″′は低級アルキル基を示し、他の各記号は
前記と同意義。］で表わされる化合物（１）を、加水分
解後脱炭酸することにより、式 １式中の各記号は前記と同意義である。］で表わされる
化合物（１）を製造する方法があげられる。
又、化合物（１）のうち、環Δ上に一品ト又はＣＩ＋、
−で表わされる基か含まれる化合物は、＋１ 該当するＪ、先か一〇−である対応する化合物を、ぶ元
することにより製造することができる。還元は、例えば
、水素化アルミニウムリチウｔ・、水素化ホウ素ナトリ
ウムなとの金属水素錯化合物を用いて還元笠、自体公知
の方法によって製造することかできる。
具体例としては、式 ［式中、Ｒ６は水素原子又は低級アルコキシカルボニル
あるいは置換１□（を有していてもよい芳香族基を示し
、他の各記号は前記と同意義である。コで表わされる化
合物（１）又はその塩を、還元することにより、式 り式中、Ｊ　ｎ＋　Ｒ’　＋　Ｒ２＋　Ｒ３＋　Ｒ’は
前記と同意義で、１１ で表わされる化合物（１）を製造する方法等があげられ
る。ここでＲｏで表わされる「低級アルフキ／カルボニ
ル基」及び［置換基を有していてもよいη香族環基」と
しては、環への置換基としてそれぞれあげたものがあて
はまる。
また、化合物（＋）のうち、環へ上に Ｈ わされる基である化合物を、酸の存在下に脱水すること
により製造することができる。酸としては例えば塩酸、
硫酸などの無機酸やｐｌ−ルエンスルホン酸などの有機
酸等が挙げられる。脱水は自体公知の方法によって行な
うことかできる。
１体例としては、式 ＣＩ−４アルキル置換アミ７基、または５〜８員環状ア
ミ７基を有する場合は、活性化されたフッ素ハ；〔子を
ヘンセン環」二に有する化合物、例えば［式中の各記号
は前記と同意義である。］で表わされる化合物又はその
塩を、脱水することにより、式 ［式中の谷記号は前記と同意義である。］で表わされる
化合物（１）を製造する方法があげられる。
また、ベンセン環Ｂがアミン基、モノまたはジ［式中、
各記号は前記と同意義である。］で表わされる化合物を
、自体公知の方法により対応するアミンと反応させるこ
とによっても製造することができる。
化合物（ｒ）は、その他公知方法又はそれに準じる方法
により製造することもできる。
本発明の化合物（１）は、咄乳動物の中枢神経系に作用
し、強いコリンエステラーゼ阻害活性を有し、人または
動物（例えば、マウス）における６種健忘誘発作Ｈノに
対し優れた抗健忘作用を示す。
本発明の化合物（１）は、フィゾスチグミンと比較して
、中枢神経に対する作用と末梢神経に対する作用との分
離が極めてよ（、抗健忘作用を示す用量は、痙會？作用
、流誕作用、下痢などの末梢神経作用は無いか、もしく
は極めて軽微で、作用持続時間か長く、毒性か低い特長
をイｆする、また経口投与により著効を奏する。
従って本発明化合物は人を含む１ｌｉｔｉ乳動物の脳機
能改ｆ（’ｆ　ｎｓとして有用である。
本発明の化合物の有用な対象病病名としては、たとえば
と年性痴呆、アルツハイマー病、ハンチントンｇ踏病、
運動過多病、僅病なとが挙げられ、これらの疾病の予１
′Ｊ）または治療に用いることかできる。
本発明の化合物はたとえば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤
、注射剤、坐剤など種々の剤！（シでヒトを含む１１＋
Ｉｉ乳動物に経口的、もしくは非経［］的に投与しうる
。投与Ｈ）は対象疾患の種類、症状などにより差異はあ
るが、−船釣に成人においては、経口投与の場合、−日
につき約０．００１ｍｇ〜１００ｍｇ、好ましくは０．
０１〜３０　ｍｇ、より好ましくは０゜３〜１０ｍｇで
ある。
発明の効果 本発明に係る化合物は哺乳動物の中枢神経系に作用し、
強いコリンエステラーゼ阻害活性を有する。従って、た
とえば老年痴呆、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏
病などの予防、治療に用いることができ、医薬として有
用なものである。
夫施側 以下において、実施例、参考例、製剤例および実験例に
より本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれら
に限定されるものではない。
実施例、参考例のカラムクロマトグラフィにおける溶出
は、特記しない場合はＴ　Ｌ　Ｃ（Ｔｈｉｎｌ、ａｙｃ
ｒ　　Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ、　　薄層クロマ
トグラフィ）による観察下に行なわれた。ＴＬＣ観察に
おいては、ＴＬＣプレートとしてメルクＱｌｅｒｃｋ）
社製の６０Ｆ、、、を、展開溶媒としてカラムクロマト
グラフィで溶出溶媒として用いられた溶媒を、検出法と
してｔＪＶ検出器を採用した。また、ＴＬＣプレート上
のスポットに４８％ＨＢｒを噴霧し、加熱して加水分解
した後にニンヒドリン（ｎｉｎｈｙｄｒｉｎ）試薬を噴
霧し、再び加熱して赤〜赤紫色に変わる現象も検出法と
して併用して目的物を含む溶出分画を確認し、集めた。
特記しない限りカラム用シリカゲルはメルク社う１のキ
ーゼルゲル６０（７０〜２３０メツシユ）を用いた。
尚”７４　温”あるいは“室温”とあるのは通常約５°
Ｃから４０°Ｃを意味し、常圧とあるのは、−気圧近辺
を意味する。
また、特記しない限り％は重量百分率を示す。
参考例１ ２−（５−ブロモペンチル）−５，６−シメトキシー１
−インクノン−２−カルホン酸エチルはんした。水を加
えて反応を終了させ、生成物をジクロロメタンで抽出し
、水洗後ジクロロメタン溶液を無水硫酸ナトリウムで乾
燥した後、減圧で溶媒を留去した。残った油状物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ジクロロ
メタン−酢酸エチル−２０：　１（Ｖ／Ｖ乃にかけ、目
的物の入った溶液の溶媒を留去して融点８５−８７℃の
無色結晶１．１ｇを得た。
元素分析値　Ｃ、、Ｈ、、Ｂ　ｒｏ　ａとして計算値：
　　Ｃ５５，２２Ｈ６，１０ 実験値：　　Ｃ５５，３１Ｈ６，０５ 参考例２ 参考例１と同様にして、第１表に示す化合物が得られた
。
５．６−シメトキシーｌ−インク／ンー２−カルボン酸
エチル（１，０ｇ）のジメチルホルムアミド（１０ｂ、
ｆｆ）溶液に水素化ナトリウム（０，１１ｇ）を加え、
室温で３０分かくはんした後、１．５−ジブロモペンタ
ン（１，８ｇ）を加え、さらに２時間か（実施例Ｉ ５，６−シメトキシー２−［５−［Ｎ−エチルＮ−［（
２−メトキシフェニル）メチルコアミノ］ペンチル］−
１−インダノン−２−カルボン酸エチル 計算値：Ｃ７０，００Ｈ７，９０Ｎ　２．８１実験値・
Ｃ６９，８５Ｈ７，９１Ｎ　２．６８実施例２ ５、（３−ジメトキシ−２−［５−［Ｎ−エチルＮ−［
（２−メトキシフェニル）メチル１アミノ］ペンチル］
−１−インタノン・ｋｍ酸ｋｆｊｒ繋η例１の２−（５
−ブロモペンチル）−５，６ンメトキシー１−インクノ
ン−２−カルボン酸エチル（０，１６ｇ）とＮ−エチル
−Ｎ−［（２−メトキシフェニル）メチル１アミン（０
，１３ｇ）のトルエン（５藏）溶液を１６時間加熱還流
した後、溶媒を減圧で留去した。残った油状物をカラム
クロマトクラフィーＯＮ　開溶媒：酢酸エチル−メタノ
ール２０°Ｉ（Ｖ／Ｖ乃にがけ、目的物の入った溶液の
溶媒を減圧で留去して無色曲状物０．１５ｇを得た。
元素分析値　Ｃ，９Ｈ、、Ｎ　Ｏ、トＬ　−ｃ診考例１
の２−（５−ブロモペンチル）−５，６ジメトキンー１
−インダノン−２−カルボン酸エチル（０，７ｇ）とＮ
−エチル−Ｎ　−［（２−メトキンフェニル）メチル１
アミン（０，５６ｇ）のトルエン（１５〃４）溶液を１
２時間加熱還流した後、溶媒を減圧で留去した。残った
油状物をエタノール（ＩＯ＋＋ｆ）に溶かした後、水酸
化カリウム（０６３ｇ）の水（２滅）溶液を加え、６時
間加熱還流した。
溶媒を減圧で留去した後、水（５０ｄ）を加えた。
生成物をジクロロメタンで抽出し、水洗した後、ジクロ
ロメタン溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減
圧で留去した。残った油状物をカラトクロマトグラフィ
ー（展開溶媒、酢酸エチルメタノール−２０・ｉ（Ｖ／
Ｖ））にかけ、目的物の入った溶液の溶媒を減圧で留去
し、３規定塩化水素のエタノール溶Ｂｋ　０　、５６　
ｒｔＪｌを加え、溶媒を留去して吸湿性の非結晶性粉末
０．５８ｇを得た。
元素分析値　Ｃ、，１−１３５Ｎ　Ｏ、・ＨＣｌ７とし
て計算値・Ｃ６７，５９１１７，８５Ｎ　３．０３実験
値：　Ｃ６７，３１１（７，６６Ｎ　２．８１実施例３ 実施例２と同様にして、第２表に示す化合物が１ｉＩら
れた。
（以　下　　余　　白　　） 実施例４ １，２−ジヒドロ−５，６−シメトキシー２−［５−「
Ｎ〜エチル−Ｎ−ｆ（２−メトキシフェニル）メチル］
アミノ］ペンチル］−１−ヒドロキシインデン 元素分析値　Ｃｔ−Ｈ３？Ｎ　０４として計算値：　Ｃ
７３，０４Ｈ８，７２Ｎ　３．２８実験値：　Ｃ７２，
９１Ｈ８，５６Ｎ　３．２０実施例５ ５．６−シメトキシー２−　［５−［Ｎ−エチル−Ｎ　
−［（２−メトキシフェニル）メチル１アミノコペンチ
ル］インデン・塩酸塩 実施例２の５，６−シメトキシー２−［５−ＣＮ−エチ
ルーＮ−［（２−メトキシフェニル）メチル］アミノ］
ペンチル］−１−インダノン・塩酸塩（０゜７５ｇ）の
メタノール（１０〃Ｊ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム
（０，３ｇ）を徐々に加え、室温で６時間かくはんした
１糸、水を加え過動の水素化ホウ素ナトリウムを分解し
た。溶媒を減圧で留去した後、生成物をジクロロメタン
で抽出し、水洗した。ジクロロメタン溶液を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した後、溶媒を減圧で留去して無色油状
物０．６３ｇを得た。
実施例４の１．２−ジヒドロ−５６−シメトキシー２−
［５−［Ｎ−エチル−Ｎ−［（２−メトキンフェニル）
メチルコアミノ］ペンチル］−ｉ−ヒドロキンインデン
（０，４ｇ）のトルエン−エタノ−、、（１０ｄ／２１
ｎ１）溶液に’ＩＱ　Ｍｅ酸（１滴）を加え、１００℃
で３０分間加熱かくはんした。溶媒を減圧で留去した後
、５％水酸化ナトリウム（１０ｄ）を加え、生成物をジ
クロロメタンで抽出し、水洗した。
ジクロロメタン溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後
、溶媒を減圧で留去し、３規定塩化水素のエタノール溶
液（０，Ｍ、）を加え、溶媒を留去して吸ｌＩＩ＋！性
の非晶状粉末０．３９ｇを得た。
元素分析値　Ｃ２，＋１　、、Ｎ　Ｏ、・Ｉ−Ｉ　Ｃσ
として計算値：　Ｃ７０，０２Ｈ８，１４Ｎ　３．１４
実験値：　Ｃ６９，９４Ｈ８，旧　Ｎ３．０４実施例６ ５．６〜ジメトキシ−２−［５−［Ｎ−エチルＮ　−［
（２−メトキシフェニル）メチル］アミノ］ペンチル１
−２−フェニル−ＩＩンタ／ン・塩酸塩 実施例１と同様にして、無色非晶状粉末を得た。
元素分析値　Ｃ３，Ｈ２，Ｎ　Ｏ４・ｔｌ　ＣＱとして
３１算値：　Ｃ７１，４２ＩＩ　７．４９　　Ｎ　２．
６０実験値：　Ｃ７１，３３）１７．４１　　Ｎ　２．
４６実厨例７ ２−［４−［Ｎ−エチル−Ｎ−（フェニルメチル）アミ
ノ］ブチノ四−５−ピロリジノ−１−インダノン・フマ
ル酸塩 参考例２（化合物番号５）の２−（４−ブロモブチル）
−５−フルオロ−１−インダノン−２−カルボン酸エチ
ル（１，５ｇ）とＮ−エチル−Ｎ−（フェニルメチル）
アミン（１，１４ｇ）のトルエン（１５ｙＪ）溶ｉ（ｋ
を１６時間加熱還流した後、溶媒を減圧で留去した。残
った油状物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢
酸エチル）にかけ、２−［４［Ｎ−エチル−Ｎ−（フェ
ニルメチル）アミノ］ブチル］−５−フルオロ−１−イ
ンダノン−２−カルボン酸エチルの入った溶液の溶媒を
減圧で留去して無色油状物１．０５ｇを得た。得られた
７ｔ１１状物（１，０ｇ）とピロリジン（３ｄ）の混合
物を、封管中１００°Ｃで４時間反応させた。ピロリジ
ンを減圧で留去した後、エタ／−ル（１０滅）、水（２
藏）、水酸化カリウム（ｌ　ｇ）を加えた。その混合物
を、２時間加熱還流した後、溶媒を減圧で留去し、ジク
ロロメタンで生成物を抽出した。ジクロロメタン溶液を
水洗した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧
で留去した。残った油状物をカラムクロマトグラフィー
（展開溶媒；酢酸エチル）にかけ、目的物の入った溶液
を減圧で留去し、無色油状物０．７ｇを得た。その油状
物（０，７ｇ）と７マル酸（０，２１ｇ）の混合物をメ
タノールに溶かし均一溶液とした後、溶媒を減圧で留去
して無色非晶状粉末０．９ｇを得た。
元素分析値　ＣｔｅＨ３４Ｎ　２０　”　Ｃ４Ｈ４０４
として計算値：Ｃ７１，１２１−（７，５６Ｎ　５．５
３実験値：Ｃ７Ｑ、Ｑ３　　Ｈ７，４１Ｎ　５．５１実
施例８ ２　　［４［Ｎ−エチル−Ｎ−［（２−メトキシフェニ
ル）メチル］アミノ］ブチル］−５−ピロリジノｌ−イ
ンダノン・フマル酸塩 実施例７と同様にして、無色非晶状粉末を得た。
元素分析値　Ｃ，７Ｈ、、Ｎ　、０　、・Ｃ、Ｈ、Ｏ，
として計算値：Ｃ６９，３８Ｈ７，５１Ｎ　５．２２実
験値：　Ｃ６９，２４Ｈ１，４５Ｎ　５．０１製剤例１ （１）　　５．６−シメトキシー：２−［５−［Ｎ−エ
チル−Ｎ−［（２−メトキンフェニル）メチル］アミノ
］ペンチルＬ−１−インダ／ン・塩酸塩（実施例２に従
って得た化合物）　　　　　　　　　　　　Ｉｇ（２）
乳糖　　　　　　　　　　　　　　１９７ｇ（３）　ト
ウモロフン澱粉　　　　　　　　　５０ｇ（４）　　ス
テアリン酸マグネシウム　　　　　２ｇ（１）、（２）
および２０ｇのトウモロフン澱粉を混和し、１５ｇのト
ウモロコシ澱粉と２５滅の水とから作ったペーストとと
もに顆粒化し、これに１５ｇのトウモロコノ澱粉と（／
Ｉ）を加え、混合物を圧縮錠剤機で圧縮して、錠剤１錠
当たり（１）０　、５　ｍｇを含イｆする直径３ｍｍで
錠剤２０００個を製造した。
製剤例２ （１）　　５．６−シメトキシー２−［５−［Ｎ−エチ
ル−Ｎ　−［（２−７トキシフエニル）メチル１アミノ
］ペンチル１−１−インクノン・塩酸塩（実施例２に？
ＩＹって１１１だ化音物）　　　　　　　　　　　　　
２ｇ（２）　　　甲し糖　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　１９６ｇ（３）　　ｌ−ウモｒＩ：Ｊン澱粉　　　
　　　　　　５０ｇ（７１）　　ステアリン酸マグネ／
ウム　　　　　２ｇ（１）、（２）および２０ｇのトウ
モロコノ澱粉を混和し、１５ｇのトウモロコ／澱粉と２
５滅の水から作−）たベーストとともに顆粒化し、これ
に１５ｇのトウモロコシ澱粉と（４）を加え、混合物を
圧縮錠剤機で圧縮して、錠剤１錠当たり（ＩＮｍｇを含
イｊ°する直径５ｍｍの錠剤２０００個を製造した。
［実験例１ 本発明化合物のコリンエステラーゼ阻害作用を（ａｃｅ
ｔｙｌ　−［’Ｈ］）−アセチルコリンを使用して検討
した。すなわち、コリンエステラーゼ源として、１１ｉ
ｓｔａｒ　　雄性ラット大脳皮質ホモジネートのＳ画分
を用い、基質として（ａｃｅｔｙｌ−［’Ｈ］）−アセ
チルコリンを、また岐検体として本発明化合物を添加し
、３０分間インキュヘートの後に反応を止め、トルエン
系シンチレータ−を加えて振とうし、反応により生成し
た［３１−ｉ’ｌ−酢酸をトルエン層に移行させて液体
／ンチレーションカウンターで計数することにより、コ
リンエステラーゼ源性を求めた。
被検化合物のコリンエステラーゼ阻害作用は５０％阻害
濃度（Ｉｃ５．）で表わした。同じ方法によりフィゾス
チグミンのコリンエステラーゼ作用も測定した。結果を
第３表に示す。
第３表 例えば、化合物３−１は実施例３の化合物番号１を表わ
す。
上記結果より、本発明化合物は、すぐれたコリンエステ
ラーゼ作用を奏することかわかる。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１は水素原子又は低級アルキル基を示し、
    Ｒ＾２は置換基を有していてもよい芳香族基を示し、Ｒ
    ＾３は水素原子又は低級アルキル基もしくは置換基を有
    していてもよい芳香族基を示し、ｎは０〜７の整数を示
    し、環Ａは置換されていてもよく、環構成ヘテロ原子と
    してＯ、Ｓの１〜２個を含んでいてもよい５〜８員環状
    基を示し、環Ｂは置換されていてもよいベンゼン環を示
    す］で表わされるアラルキルアミン誘導体又はその塩。 ２、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｙは脱離基を示し、他の記号は、請求項１に記
    載した通りの意義である。］で表わされる化合物と、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中の各記号は請求項１に記載した意義と同意義であ
    る。］で表わされる化合物又はその塩を反応させること
    を特徴とする請求項１記載の化合物の製造法。 ３、請求項１記載のアラルキルアミン誘導体またはその
    塩を含有することを特徴とするコリンエステラーゼ阻害
    剤。 ４、脳機能改善剤である請求項３記載の剤。
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