JPH03169876A - カルボン酸誘導体の新規二価金属塩 - Google Patents
カルボン酸誘導体の新規二価金属塩Info
- Publication number
- JPH03169876A JPH03169876A JP2232271A JP23227190A JPH03169876A JP H03169876 A JPH03169876 A JP H03169876A JP 2232271 A JP2232271 A JP 2232271A JP 23227190 A JP23227190 A JP 23227190A JP H03169876 A JPH03169876 A JP H03169876A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- divalent metal
- cyano
- amino
- carboxylic acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 24
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 12
- 239000002184 metal Substances 0.000 title claims abstract description 12
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 title 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000014151 Stomatognathic disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 230000032683 aging Effects 0.000 claims abstract description 3
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims abstract description 3
- DJSXNILVACEBLP-UHFFFAOYSA-N ranelic acid Chemical class OC(=O)CN(CC(O)=O)C=1SC(C(O)=O)=C(CC(O)=O)C=1C#N DJSXNILVACEBLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 7
- 229910052712 strontium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 150000004689 octahydrates Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N strontium atom Chemical compound [Sr] CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000267 glycino group Chemical group [H]N([*])C([H])([H])C(=O)O[H] 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 4
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 3
- 150000004688 heptahydrates Chemical class 0.000 claims description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 2
- 230000009759 skin aging Effects 0.000 claims description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004685 tetrahydrates Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- -1 salt compounds Chemical class 0.000 description 7
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 2
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 229910001631 strontium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- AHBGXTDRMVNFER-UHFFFAOYSA-L strontium dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sr+2] AHBGXTDRMVNFER-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UUCCCPNEFXQJEL-UHFFFAOYSA-L strontium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Sr+2] UUCCCPNEFXQJEL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910001866 strontium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- URNSSIRDWIVMTQ-UHFFFAOYSA-N 3-(carboxymethyl)-4-cyanothiophene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC=1C(C#N)=CSC=1C(O)=O URNSSIRDWIVMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 208000018035 Dental disease Diseases 0.000 description 1
- 235000014276 Diplazium esculentum Nutrition 0.000 description 1
- 244000108321 Diplazium esculentum Species 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229910013724 M(OH)2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010041235 Snoring Diseases 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003262 anti-osteoporosis Effects 0.000 description 1
- 230000000123 anti-resoprtive effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 150000005323 carbonate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- OLAPPGSPBNVTRF-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,4,5,8-tetracarboxylic acid Chemical compound C1=CC(C(O)=O)=C2C(C(=O)O)=CC=C(C(O)=O)C2=C1C(O)=O OLAPPGSPBNVTRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000030991 negative regulation of bone resorption Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 150000003437 strontium Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、新規な２−（Ｎ．Ｎ−ジ（カルポキシメチル
）アミノ〕−３−シアノ−４−カルボキシメチルチオフ
エン−５−カルボン酸の二価金属塩、その製造方法シよ
びこれらの化合物を含有する医薬嗣成物に関する。
）アミノ〕−３−シアノ−４−カルボキシメチルチオフ
エン−５−カルボン酸の二価金属塩、その製造方法シよ
びこれらの化合物を含有する医薬嗣成物に関する。
本発明は、一般式■：
（式中、Ｍは、ストロンチウム、カルシウム１たぱマグ
ネシウムなどの二価金属を表わす）で示される２−ＣＮ
，Ｎ−ジ（カルポキンメチル）アミノ〕−３−シアノ−
４−カルポキシメチルチオ７エン−５−カルボン酸の二
価金属塩に関する。
ネシウムなどの二価金属を表わす）で示される２−ＣＮ
，Ｎ−ジ（カルポキンメチル）アミノ〕−３−シアノ−
４−カルポキシメチルチオ７エン−５−カルボン酸の二
価金属塩に関する。
本発明は會た、一般式Ｉで示される塩の製造方法に関し
、この方法は、出発物質として、式ＩＩ：で示されるテ
トラエステルを使用し、この化合物を、 （イ）水性アルコール性溶媒中で、水酸化ナ｝ ＩＪウ
ム溶液の存在の下に、加熱還流させ、次いで酸媒質中で
加水分解し、式Ｉ： で示される酸を生成し、 この生或物を水性媒質中 で、一般式（■）： Ｍ（ＯＨ）２（ＩＶ） （式中、Ｍは前記定義のとおりである）で示される水酸
化物と反応させる、あるいはＣ口｝ 水酸化ナトリウム
規定溶液とエタノールとの５０／５０（容量）混合物中
で加熱還流させ、溶媒を留去した後に、式■： で示されるテトラナトリウム塩を生成し、成物を式■： ＭＣＩ２ （式中、Ｍは前記定義のとおｂである）で示されるクロ
ライド水溶液で処理する、ぱ この生 （■） あるい （ハ） 水性アルコール性溶媒中で、前記定義のとおシ
の一般式■で示される水酸化物とともに、加熱還流させ
る、 ことを特徴とする方法である。
、この方法は、出発物質として、式ＩＩ：で示されるテ
トラエステルを使用し、この化合物を、 （イ）水性アルコール性溶媒中で、水酸化ナ｝ ＩＪウ
ム溶液の存在の下に、加熱還流させ、次いで酸媒質中で
加水分解し、式Ｉ： で示される酸を生成し、 この生或物を水性媒質中 で、一般式（■）： Ｍ（ＯＨ）２（ＩＶ） （式中、Ｍは前記定義のとおりである）で示される水酸
化物と反応させる、あるいはＣ口｝ 水酸化ナトリウム
規定溶液とエタノールとの５０／５０（容量）混合物中
で加熱還流させ、溶媒を留去した後に、式■： で示されるテトラナトリウム塩を生成し、成物を式■： ＭＣＩ２ （式中、Ｍは前記定義のとおｂである）で示されるクロ
ライド水溶液で処理する、ぱ この生 （■） あるい （ハ） 水性アルコール性溶媒中で、前記定義のとおシ
の一般式■で示される水酸化物とともに、加熱還流させ
る、 ことを特徴とする方法である。
これら３種の方法は、実際には、弐■で示されるテトラ
エステルから、直接に（方法ハ）、あるいは式Ｉで示さ
れるテトラ酸の中間的単離を経て（方法イ）、あるいは
式Ｖで示されるテトラナトリウム塩の中間的単離を経て
（方法口）、式■で示される塩を製造することよシなる
一つの同様の方法の変法である。
エステルから、直接に（方法ハ）、あるいは式Ｉで示さ
れるテトラ酸の中間的単離を経て（方法イ）、あるいは
式Ｖで示されるテトラナトリウム塩の中間的単離を経て
（方法口）、式■で示される塩を製造することよシなる
一つの同様の方法の変法である。
弐■で示される出発物質は、刊行物に記載されている（
Ｍ． Ｗｉｅｒｚｂｉｃｋｉ 笠によるＢｕｌｌ．
Ｃｈｉｍ．（１９７５年）、１７８６〜９２頁参照〕。
Ｍ． Ｗｉｅｒｚｂｉｃｋｉ 笠によるＢｕｌｌ．
Ｃｈｉｍ．（１９７５年）、１７８６〜９２頁参照〕。
弐Ｉで示される、２−（Ｎ．Ｎ−ジ（カルポキシメチル
）アミノ〕−３−シアノ−４−カルポキシメチルチオフ
エン−５−カルボン酸は新規化合物であシ、この化合物
は化学工業および製薬工業における、特に式Ｉで示され
る二価金属塩の合成にかける出発物質として使用するこ
とができる。
）アミノ〕−３−シアノ−４−カルポキシメチルチオフ
エン−５−カルボン酸は新規化合物であシ、この化合物
は化学工業および製薬工業における、特に式Ｉで示され
る二価金属塩の合成にかける出発物質として使用するこ
とができる。
従って、この化合物は、このようなものとして、本発明
に包含される。
に包含される。
式Ｉで示される二価金属塩は有用な治療的釦よび薬理学
的性質、特にきわ立った抗骨粗性症活性を有し、従って
、これらの化合物は、粋に骨疾患の処置に、医薬として
使用することができる。これらの化合物は筐た、皮膚老
化、血管老化、肝臓疾患および歯疾患の処置に使用する
ことができる。
的性質、特にきわ立った抗骨粗性症活性を有し、従って
、これらの化合物は、粋に骨疾患の処置に、医薬として
使用することができる。これらの化合物は筐た、皮膚老
化、血管老化、肝臓疾患および歯疾患の処置に使用する
ことができる。
この分野の従来技術において、或る種の二価金属塩が、
特に骨疾患の処置に治療目的で使用することができるこ
とは知られている。一例として、刊行物中の或る論文、
特にＧａｓｔｉｎｅａｎによるＰＯｃ ．Ｓｔａｆｆ＋
Ｍｅｅｔｉｎｇｓ Ｍａｙｏ Ｃｌｉｎｉｃ ３ ５＋
１ ０ ５〜１１頁（１９６０年） ； ｓｋｏｒ７
ｎａによるＣａｎ． Ｍｅｄ．Ａｓｓｏｃ． １２５
（７） ， ７ ０ ７〜１２頁（１９８１年）：８
ｋＯ ｒ ｙｎａによるＴｒａｃｅ Ｓｕｂｓｔ． Ｅ
ｎｖｉｒｏｎ． Ｈｅａｌｔｈ１８，３〜２３頁（１９
８４年）には、ストロンチウムの乳酸塩、グルコン酸塩
Ｄよび炭酸塩が骨粗性症の処置にかいて活性であること
が記載されている。
特に骨疾患の処置に治療目的で使用することができるこ
とは知られている。一例として、刊行物中の或る論文、
特にＧａｓｔｉｎｅａｎによるＰＯｃ ．Ｓｔａｆｆ＋
Ｍｅｅｔｉｎｇｓ Ｍａｙｏ Ｃｌｉｎｉｃ ３ ５＋
１ ０ ５〜１１頁（１９６０年） ； ｓｋｏｒ７
ｎａによるＣａｎ． Ｍｅｄ．Ａｓｓｏｃ． １２５
（７） ， ７ ０ ７〜１２頁（１９８１年）：８
ｋＯ ｒ ｙｎａによるＴｒａｃｅ Ｓｕｂｓｔ． Ｅ
ｎｖｉｒｏｎ． Ｈｅａｌｔｈ１８，３〜２３頁（１９
８４年）には、ストロンチウムの乳酸塩、グルコン酸塩
Ｄよび炭酸塩が骨粗性症の処置にかいて活性であること
が記載されている。
本発明の二価金属塩化合物は、上記公知の塩に対して親
規化合物であることに加えて、格別の改善された生体内
利用性を有し、これによシ、骨粗性症の処置における化
学物質の投与量を減じることを可能にするという驚くべ
き利点を有する。
規化合物であることに加えて、格別の改善された生体内
利用性を有し、これによシ、骨粗性症の処置における化
学物質の投与量を減じることを可能にするという驚くべ
き利点を有する。
本発明は普た、活性成分として、式Ｉで示される塩化合
物の一種を、適当な調剤賦形剤、たとえば蒸留水、グル
コース、乳糖、デンデン、タルク、エチルセルロース、
ステアリン酸マグネシウム１たはカカオ脂などと混合し
て、もしくは組合せて含有する医薬組成物に関する。
物の一種を、適当な調剤賦形剤、たとえば蒸留水、グル
コース、乳糖、デンデン、タルク、エチルセルロース、
ステアリン酸マグネシウム１たはカカオ脂などと混合し
て、もしくは組合せて含有する医薬組成物に関する。
このようにして得られる医薬組威物ぱ一般に投薬量形態
を有し、活性成分を２００〜３００ＩＩｇの量で含有す
ることができる。これらの組成物は、錠剤、糖衣錠、ゼ
ラチン被覆加剤、飲用溶液、注射溶液１たは坐薬として
製剤化することができ、対象に応じて、１日２〜４回の
投与で２００〜３００ｍ９の薬用量を経口、経腸１たは
非経口によう投与することができる。
を有し、活性成分を２００〜３００ＩＩｇの量で含有す
ることができる。これらの組成物は、錠剤、糖衣錠、ゼ
ラチン被覆加剤、飲用溶液、注射溶液１たは坐薬として
製剤化することができ、対象に応じて、１日２〜４回の
投与で２００〜３００ｍ９の薬用量を経口、経腸１たは
非経口によう投与することができる。
次例は本発明を説明するものである。
例 １
２−［：Ｎ，Ｎ−ジ（カルポキシメチル）アミノ］−３
−シアノ−４−カルボキシメチルチオフエンー５−カル
ボン酸のジストロンチウム塩の合成 ａ）第一の方法： ２−（Ｎ，Ｎ−ジ（カルポキシメチル）アミノ〕一３−
シアノ−４−カルポキシメチルチオ７エン−３−カルボ
ン酸１モル（ ４ ５ ４．５ １！）を、エタノール
４ｌと水酸化ナトリウム規定溶液５ｌＩと水４ｌとの混
合物中で、約３時間、加熱還流させる。
−シアノ−４−カルボキシメチルチオフエンー５−カル
ボン酸のジストロンチウム塩の合成 ａ）第一の方法： ２−（Ｎ，Ｎ−ジ（カルポキシメチル）アミノ〕一３−
シアノ−４−カルポキシメチルチオ７エン−３−カルボ
ン酸１モル（ ４ ５ ４．５ １！）を、エタノール
４ｌと水酸化ナトリウム規定溶液５ｌＩと水４ｌとの混
合物中で、約３時間、加熱還流させる。
アルコールを次いで留去し、水性混合物を冷却させ、次
いで４ Ｎ ＨＣＩ溶液中に加え、全体をアセトン３０
Ｊによって沈殿させる。塩化ナトリウムを濾別し、アセ
トンを留去し、次いでこの水性溶Ｈ１＋） 液を、 形に対して循環式で再生されるスルホン系樹
脂で、ナトリウムが溶液から消失する筐で処理する。全
体を蒸発乾燥させ、残留物をエチルエーテルから、次い
でテトラヒドロフランオたはアセトンから、再結晶させ
る。この方法によって、純粋な酸化合物が得られる。こ
の生成物は、必要に応じて、溶剤によシ結晶化させ（テ
トラヒドロフランの場合には、溶剤２６％そしてアセト
ンの場合には、（１％）、純粋な酸化合物２４０ｇを得
る（収率二７０％）。
いで４ Ｎ ＨＣＩ溶液中に加え、全体をアセトン３０
Ｊによって沈殿させる。塩化ナトリウムを濾別し、アセ
トンを留去し、次いでこの水性溶Ｈ１＋） 液を、 形に対して循環式で再生されるスルホン系樹
脂で、ナトリウムが溶液から消失する筐で処理する。全
体を蒸発乾燥させ、残留物をエチルエーテルから、次い
でテトラヒドロフランオたはアセトンから、再結晶させ
る。この方法によって、純粋な酸化合物が得られる。こ
の生成物は、必要に応じて、溶剤によシ結晶化させ（テ
トラヒドロフランの場合には、溶剤２６％そしてアセト
ンの場合には、（１％）、純粋な酸化合物２４０ｇを得
る（収率二７０％）。
この酸化合物３ ４．２ ，！ｉ＋ （ ０．１モル）
の溶媒付加当量を水６６０ｄに加える。有機溶媒を２０
℃で減圧の下に留去する。残留する水性溶液に、水酸化
ストロンチウム・８ Ｈ２０ ５ ３．１ ４ ９を加
える。
の溶媒付加当量を水６６０ｄに加える。有機溶媒を２０
℃で減圧の下に留去する。残留する水性溶液に、水酸化
ストロンチウム・８ Ｈ２０ ５ ３．１ ４ ９を加
える。
全混合物を濾過し、２４〜４８時間、結晶化させ、次い
で濾過する。
で濾過する。
この方法で、２−ＣＮ．Ｎ−ジ（カルボキシメチル）ア
ミノ〕−３−シアノ−４−カルボキシメチルチオフェン
−５−カルボン酸のジストロンチウム塩の８水和物が得
られる。この生戒物を、乾燥空気流の下に乾燥させると
、７水和物が得られる。
ミノ〕−３−シアノ−４−カルボキシメチルチオフェン
−５−カルボン酸のジストロンチウム塩の８水和物が得
られる。この生戒物を、乾燥空気流の下に乾燥させると
、７水和物が得られる。
この生成物を、５５℃で減圧（１０ｍ）の下に乾燥させ
た後に、和当する４水和物が得られる。
た後に、和当する４水和物が得られる。
この遊離の酸は１た、エチルエーテルから直接に再結晶
させることもできる。この場合には、生戒物はエーテル
４ｑｂで晶出する。
させることもできる。この場合には、生戒物はエーテル
４ｑｂで晶出する。
この方法で得られた生成物の物理的特徴を下記に示す：
酸（エーテル）：
ＩＲ ν（ｏＨ） ： ２０００ ｋよび３７００
ｃｍ−１ν（ＣＮ）： ２２２０ ａｎ−’ ν（ｃｏ）： １６８０ ｋよび１７２０ｃｆＲ−１−
８水和物 ＩＲ −７水和物＝ ＩＲ ν（（’Ｎ） ： ２２０６鼾−１ Ｊ／（ＣＮ）： ２２１０ｃｍ−” ν（Ｃｏｏ−）： １５００−１７００ローｌ−４水
和物： 工Ｒ ν（（？Ｎ）： ２２００ ｋよび２２２０ｃｍ−’
ν（ＣＯＯ−） ： １５８０ ｃｍ−１に中心の存
在ＮＭＲ ４Ｈ 一 δ ： ４．４ ｐｐｍ２Ｈ −
ａ ： ３．９ ｐｐｍｂ）第二の方法 ２−［Ｎ，Ｎ−ジ（カルポキシメチル）アミノ〕−３−
シアノ−４−カルポキシメチルチオフエン−５−カルボ
ン酸ノテトラエチルエステル１モルを、水酸化ナトリウ
ム規定溶液４ｌとエタノール４ｌとの混合物中で、約４
時間加熱還流させる。
ｃｍ−１ν（ＣＮ）： ２２２０ ａｎ−’ ν（ｃｏ）： １６８０ ｋよび１７２０ｃｆＲ−１−
８水和物 ＩＲ −７水和物＝ ＩＲ ν（（’Ｎ） ： ２２０６鼾−１ Ｊ／（ＣＮ）： ２２１０ｃｍ−” ν（Ｃｏｏ−）： １５００−１７００ローｌ−４水
和物： 工Ｒ ν（（？Ｎ）： ２２００ ｋよび２２２０ｃｍ−’
ν（ＣＯＯ−） ： １５８０ ｃｍ−１に中心の存
在ＮＭＲ ４Ｈ 一 δ ： ４．４ ｐｐｍ２Ｈ −
ａ ： ３．９ ｐｐｍｂ）第二の方法 ２−［Ｎ，Ｎ−ジ（カルポキシメチル）アミノ〕−３−
シアノ−４−カルポキシメチルチオフエン−５−カルボ
ン酸ノテトラエチルエステル１モルを、水酸化ナトリウ
ム規定溶液４ｌとエタノール４ｌとの混合物中で、約４
時間加熱還流させる。
エステル基の消失はＮＭＲによって確認される。
この消失が完了したならば直ちに、エタノールおよび大
部分の水ＣＩＡ’容ｉｋｔで）を水浴中で、減圧の下に
留去する。得られる油秋物を、エタノール２０ｌによう
沈殿させる。得られるナトリウム塩を濾別し、次いで５
０℃で減圧の下に乾燥させる。
部分の水ＣＩＡ’容ｉｋｔで）を水浴中で、減圧の下に
留去する。得られる油秋物を、エタノール２０ｌによう
沈殿させる。得られるナトリウム塩を濾別し、次いで５
０℃で減圧の下に乾燥させる。
このテトラナトリウム塩１モルを水４ｌ！に溶解する。
濾過した溶液を、水４ｌ中の塩化ストロンチウム２モル
の溶液に加える。全混合物を迅速に均質化し、次いで２
４時間放置する。
の溶液に加える。全混合物を迅速に均質化し、次いで２
４時間放置する。
８水和物の形態で生成された、２−１：Ｎ．Ｎ−ジ（カ
ルポキシメチル）アミノ〕−３−シアノ−４−カルポキ
シメチルチオフエン−５−カルボン酸のジストロンチウ
ム塩を濾別する。
ルポキシメチル）アミノ〕−３−シアノ−４−カルポキ
シメチルチオフエン−５−カルボン酸のジストロンチウ
ム塩を濾別する。
Ｃ）第三の方法
２−［：Ｎ．Ｎ−ジ（カルポキシメチル）アミノ〕−６
−シアノ−４−カルポキシメチルチオ７エン−５−カル
ボン酸のテトラエチルエステル１モルと水酸化ストロン
チウム２モルと水４ｌとエタノール４！！との混合物を
、約１時間還流させる。
−シアノ−４−カルポキシメチルチオ７エン−５−カル
ボン酸のテトラエチルエステル１モルと水酸化ストロン
チウム２モルと水４ｌとエタノール４！！との混合物を
、約１時間還流させる。
エタノールを次いで留去し、水性溶液を１００℃に加熱
し、熱いうちに濾過し、残留物を一の水で数十回洗浄し
、このようにして得られる２一［Ｎ，Ｎ−ジ（カルボキ
シメチル）アミノ］−３−シアノ−Ａ一カルポキシメチ
ルチオフエン−５一カルポン酸のジストロンチウム塩の
８水和物を濾過によう分離する。
し、熱いうちに濾過し、残留物を一の水で数十回洗浄し
、このようにして得られる２一［Ｎ，Ｎ−ジ（カルボキ
シメチル）アミノ］−３−シアノ−Ａ一カルポキシメチ
ルチオフエン−５一カルポン酸のジストロンチウム塩の
８水和物を濾過によう分離する。
第一の方法の場合と同様に処理することによって、上記
第二の方法訃よび第三の方法に従って得られた８水和物
から、２−［：Ｎ．Ｎ−ジ（カルポキシメチル）アミノ
〕−３−シアノ−４−カルポキシメチルチオフエン−５
−カルボン酸のジストロンチウム塩の７水和物釦よび４
水和物を製造する。
第二の方法訃よび第三の方法に従って得られた８水和物
から、２−［：Ｎ．Ｎ−ジ（カルポキシメチル）アミノ
〕−３−シアノ−４−カルポキシメチルチオフエン−５
−カルボン酸のジストロンチウム塩の７水和物釦よび４
水和物を製造する。
例 ２
薬理学的試験
ａ）抗一再吸収性（ ａｎｔｉ − ｒｅｓｏｒｂｅｎ
ｔ ｐｒｏｐｅｒ−ｔｉｅｓ ） 骨抗再吸収性はＲＥＹＮＯＬＤＳおよびＤ ＩＮ（｝Ｌ
Ｅによって記載された方法、すなわち骨吸収性の誘発卦
よび抑制の研究に係る感受性インビトロ法「Ｃ”ａｌｃ
＋Ｔｉｓｓ， Ｒｅｓ．， ｄ ． ３ ３ ９ 〜
３ ４ ９頁（１９７０年）〕にもとづくモデルにした
がい、マウスの頭蓋冠で証明された。
ｔ ｐｒｏｐｅｒ−ｔｉｅｓ ） 骨抗再吸収性はＲＥＹＮＯＬＤＳおよびＤ ＩＮ（｝Ｌ
Ｅによって記載された方法、すなわち骨吸収性の誘発卦
よび抑制の研究に係る感受性インビトロ法「Ｃ”ａｌｃ
＋Ｔｉｓｓ， Ｒｅｓ．， ｄ ． ３ ３ ９ 〜
３ ４ ９頁（１９７０年）〕にもとづくモデルにした
がい、マウスの頭蓋冠で証明された。
簡単に言えば、動物に皮下注射により予め注入されたｃ
，４ ５の塩析を、活性成分の存在筐たは不存在の下に
、頭蓋冠を４８時間培養した後に測定する。
，４ ５の塩析を、活性成分の存在筐たは不存在の下に
、頭蓋冠を４８時間培養した後に測定する。
例１により製造された、２−〔Ｎ．Ｎ〜ジ（カルポキシ
メチル）アミノ〕−５−シアノ−４−カルポキシメチル
チオフエン−５−カルボン酸のジストロンチウム塩７水
和物を使用し、マウスの頭蓋冠における骨再吸収の評価
によって得られた結果を次表に示す： ？＝２−〔Ｎ，Ｎ−ジ（カルポキシメチル）アミノ〕−
３−シアノ−４−カルボキシメチルチオフエン−５−カ
ルボン酸のジストロンチウム塩・７水和物 ｎ＝頭蓋冠／バツチの数 平均値士標準誤差 一連の対に対するｔ検定による統計的比較ＮＳ ： Ｐ
＞ ０．０５ ； ” ： ｐ ＜ ０．０１， −：
ｐ＜Ｏ．■ｂ）生物学的利用能 生物学的利用能は例１にしたがって製造された２−［：
Ｎ，Ｎ−ジ（カルボキシメチル）アミノ］−３−シアノ
−４−カルポキシメチルチオフエン−５−カルボン酸の
ジストロンチウム塩・７水和物をラットに経口投与した
後に、ストロンチウムの血清運動学的変化を評価するこ
とによって推定される。
メチル）アミノ〕−５−シアノ−４−カルポキシメチル
チオフエン−５−カルボン酸のジストロンチウム塩７水
和物を使用し、マウスの頭蓋冠における骨再吸収の評価
によって得られた結果を次表に示す： ？＝２−〔Ｎ，Ｎ−ジ（カルポキシメチル）アミノ〕−
３−シアノ−４−カルボキシメチルチオフエン−５−カ
ルボン酸のジストロンチウム塩・７水和物 ｎ＝頭蓋冠／バツチの数 平均値士標準誤差 一連の対に対するｔ検定による統計的比較ＮＳ ： Ｐ
＞ ０．０５ ； ” ： ｐ ＜ ０．０１， −：
ｐ＜Ｏ．■ｂ）生物学的利用能 生物学的利用能は例１にしたがって製造された２−［：
Ｎ，Ｎ−ジ（カルボキシメチル）アミノ］−３−シアノ
−４−カルポキシメチルチオフエン−５−カルボン酸の
ジストロンチウム塩・７水和物をラットに経口投与した
後に、ストロンチウムの血清運動学的変化を評価するこ
とによって推定される。
２−（Ｎ，Ｎ−ジ（カルボキシメチル）アミノ〕−３−
シアノ−４−カルポキシメチルチオフエン−５−カルボ
ン酸のジストロンチウム塩・７水和物５０ｍ９／ｋｇ（
ストロンチウムの当量による）を１回経口投与した後に
、このストロンチウムは、３ ６．３ ％の絶対生物学
的利用能で吸収される。この数値は、■からのストロン
チウムのクロライドの吸収値（１００％であるとする）
から計算される。
シアノ−４−カルポキシメチルチオフエン−５−カルボ
ン酸のジストロンチウム塩・７水和物５０ｍ９／ｋｇ（
ストロンチウムの当量による）を１回経口投与した後に
、このストロンチウムは、３ ６．３ ％の絶対生物学
的利用能で吸収される。この数値は、■からのストロン
チウムのクロライドの吸収値（１００％であるとする）
から計算される。
マウス頭蓋冠にかけるインピトロ基礎骨再吸収に対する
本発明による塩化合物の活性を示すグラフである。
本発明による塩化合物の活性を示すグラフである。
Claims (7)
- （１）一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｍは、ストロンチウム・カルシウムまたはマグ
ネシウムなどの二価金属を表わす） で示される２−〔Ｎ，Ｎ−ジ（カルボキシメチル）アミ
ノ〕−３−シアノ−４−カルボキシメチルチオフエン−
５−カルボン酸の二価金属塩。 - （２）８水和物、７水和物および４水和物の形の、２−
〔Ｎ，Ｎ−ジ（カルボキシメチル）アミノ〕−３−シア
ノ−４−カルボキシメチルチオフエン−５−カルボン酸
のジストロンチウム塩。 - （３）２−〔Ｎ，Ｎ−ジ（カルボキシメチル）アミノ〕
−３−シアノ−４−カルボキシメチルチオフェン−５−
カルボン酸。 - （４）請求項１に記載の二価金属塩の製造方法であつて
、出発物質として、式II： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） で示されるテトラエステルを使用し、この化合物を、 （イ）水性アルコール性溶媒中で、水酸化ナトリウム溶
液の存在の下に、加熱還流させ、次いで酸媒質中で加水
分解し、式II： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） で示される酸を生成させ、この生成物を水性媒質中で、
一般式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｍは、請求項１に定義されているとおりである
） で示される水酸化物と反応させる、あるいは（ロ）水酸
化ナトリウム規定溶液とエタノールとの５０／５０（容
積）混合物中で加熱還流させ、溶媒を留去した後に、式
Ｖ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） で示されるテトラナトリウム塩を生成し、この生成物を
式VI： ＭＣｌ＿２（VI） （式中、Ｍは請求項１に定義されているとおりである） で示されるクロライド水溶液で処理する、あるいは （ハ）水性アルコール性溶媒中で、前記定義のとおりの
一般式IVで示される水酸化物とともに、加熱還流させる
、 ことを特徴とする方法。 - （５）活性成分として、請求項１に記載の塩を、適当な
調剤助剤とともに含有する医薬組成物。 - （６）活性成分として、請求項２に記載の塩を、適当な
調剤助剤とともに含有する医薬組成物。 - （７）骨疾患、皮膚老化、血管老化、肝臓疾患および歯
疾患を処置するために特に適する形態である、請求項５
および６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8911475A FR2651497B1 (fr) | 1989-09-01 | 1989-09-01 | Nouveaux sels de metaux bivalents de l'acide n, n-di (carboxymethyl)amino-2 cyano-3 carboxymethyl-4 carboxy-5 thiophene, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
| FR8911475 | 1989-09-01 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03169876A true JPH03169876A (ja) | 1991-07-23 |
| JPH0692386B2 JPH0692386B2 (ja) | 1994-11-16 |
Family
ID=9385063
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2232271A Expired - Lifetime JPH0692386B2 (ja) | 1989-09-01 | 1990-08-31 | カルボン酸誘導体の新規二価金属塩 |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5128367A (ja) |
| EP (1) | EP0415850B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0692386B2 (ja) |
| AT (1) | ATE100093T1 (ja) |
| AU (1) | AU624022B2 (ja) |
| CA (1) | CA2024419C (ja) |
| DE (2) | DE122005000001I2 (ja) |
| DK (1) | DK0415850T3 (ja) |
| ES (1) | ES2062450T4 (ja) |
| FR (1) | FR2651497B1 (ja) |
| HK (1) | HK57097A (ja) |
| IE (1) | IE65157B1 (ja) |
| LU (1) | LU91125I2 (ja) |
| NL (1) | NL300168I1 (ja) |
| NZ (1) | NZ234770A (ja) |
| OA (1) | OA09463A (ja) |
| PT (1) | PT95184B (ja) |
| ZA (1) | ZA906716B (ja) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006104184A (ja) * | 2004-09-30 | 2006-04-20 | Lab Servier | ストロンチウムラネレートのアルファー（α）−結晶形、その製造方法、及びそれを含む医薬組成物 |
| JP2006525241A (ja) * | 2003-05-07 | 2006-11-09 | オステオロジックス エイ／エス | ストロンチウム塩含有の放出制御組成物 |
| JP2007536288A (ja) * | 2004-05-06 | 2007-12-13 | オステオロジックス エイ／エス | 有機金属塩類を製造するための高収率で迅速な合成法 |
| JP2009132676A (ja) * | 2007-09-26 | 2009-06-18 | Lab Servier | ストロンチウムラネレートおよびその水和物の新規な合成法 |
| JP2009263381A (ja) * | 2003-05-07 | 2009-11-12 | Osteologix As | 水溶性ストロンチウム塩を用いる軟骨／骨症状の治療 |
Families Citing this family (38)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7404967B2 (en) * | 1994-12-21 | 2008-07-29 | Cosmederm, Inc. | Topical product formulations containing strontium for reducing skin irritation |
| FR2749759B1 (fr) * | 1996-06-17 | 1999-11-26 | Adir | Utilisation de sels de strontium pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinees au traitement de l'arthrose |
| FR2844797B1 (fr) | 2002-09-24 | 2004-10-22 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese industriel des tetraesters de l'acide 5-[bis (carboxymethyl)]-3-carboxymethyl-4-cyano-2- thiophenecarboxylique, et application a la synthese des sels bivalents de l'acide ranelique et de leurs hydrates |
| FR2844795B1 (fr) * | 2002-09-24 | 2004-10-22 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese industriel du ranelate de strontium et de ses hydrates |
| FR2844796A1 (fr) | 2002-09-24 | 2004-03-26 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese industrielle du diester methylique de l'acide 5-amino-3-carboxymethyl-4-cyano-2- thiophenecarboxylique, et application a la synthese des sels bivalents de l'acide ranelique et de leurs hydrates |
| FR2846558B1 (fr) * | 2002-11-05 | 2006-07-14 | Servier Lab | Utilisation du sel distrontique de l'acide 2-n,n-di(carboxymethyl)amino-3-cyano-4-carboxymethyl- thiophene-5-carboxylique pour l'obtention de medicaments destines au traitement des douleurs gastro-duodenales |
| CA2524610C (en) * | 2003-05-07 | 2014-03-25 | Osteologix A/S | Strontium combinations for prophylaxis/treatment of cartilage and/or bone conditions |
| US6905723B2 (en) * | 2003-05-30 | 2005-06-14 | Depuy Products, Inc. | Strontium-substituted apatite coating |
| US20050085531A1 (en) * | 2003-10-03 | 2005-04-21 | Hodge Carl N. | Thiophene-based compounds exhibiting ATP-utilizing enzyme inhibitory activity, and compositions, and uses thereof |
| PL1732575T3 (pl) * | 2004-02-26 | 2011-05-31 | Osteologix As | Związki zawierające stron do stosowania w zapobieganiu lub leczeniu stanów nekrotycznych kości |
| EP1768748B2 (en) | 2004-06-25 | 2019-03-13 | Mokwalo Pharma S.A. | Compositions comprising strontium and vitamin d and uses thereof |
| CN100391955C (zh) * | 2005-04-30 | 2008-06-04 | 河北医科大学 | 一种雷尼酸锶中间体的合成方法 |
| AU2006281157B2 (en) * | 2005-08-19 | 2013-03-28 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of strontium ranelate |
| FR2899895B1 (fr) * | 2006-04-12 | 2010-09-17 | Servier Lab | Nouveaux sels de strontium d'acides sulfoniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| US20070292535A1 (en) * | 2006-06-19 | 2007-12-20 | Tabbiner Philip S | Strontium compositions and methods of treating arthritic and or osteoporitic conditions |
| US20070292529A1 (en) * | 2006-06-19 | 2007-12-20 | Tabbiner Philip S | Strontium compositions and methods of treating osteoporotic conditions |
| CN101229154B (zh) * | 2007-01-26 | 2010-05-12 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 治疗骨质疏松的药物组合物 |
| US20120123131A1 (en) * | 2008-08-22 | 2012-05-17 | Koilpillai Joseph Prabahar | Process for the preparation of strontium ranelate |
| CN102227419A (zh) | 2008-09-29 | 2011-10-26 | 拉蒂奥法姆有限责任公司 | 无水和水合形式的雷奈酸锶 |
| CN101747316B (zh) * | 2008-12-12 | 2013-09-25 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 高纯度的雷奈酸锶及其制备方法 |
| EP2416756A2 (en) | 2009-04-10 | 2012-02-15 | Mahmut Bilgic | Stable pharmaceutical compositions with high bioavailibility |
| FR2953139B1 (fr) | 2009-11-27 | 2012-04-13 | Servier Lab | Composition pharmaceutique comprenant un sel de strontium, de la vitamine d et une cyclodextrine |
| CN101775002B (zh) * | 2009-12-23 | 2015-07-15 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种制备雷尼酸锶的方法 |
| HU228820B1 (en) | 2010-01-14 | 2013-05-28 | Richter Gedeon Nyrt | Process for the preparation of distrontium ranelate |
| IT1398542B1 (it) * | 2010-03-05 | 2013-03-01 | Chemelectiva S R L | Processo per la preparazione di un polimorfo |
| WO2011110597A1 (de) | 2010-03-11 | 2011-09-15 | Azad Pharmaceutical Ingredients Ag | Verfahren zur herstellung von strontiumranelat |
| WO2011124992A1 (en) | 2010-03-24 | 2011-10-13 | Actavis Group Ptc Ehf | Substantially pure strontium ranelate |
| CN102241663B (zh) * | 2010-05-10 | 2013-02-13 | 山东方明药业集团股份有限公司 | 一种雷奈酸锶八水合物的制备方法 |
| WO2012046251A2 (en) * | 2010-10-08 | 2012-04-12 | Glenmark Generics Limited | Novel form of ranelic acid |
| CN102180864B (zh) * | 2011-03-28 | 2012-12-12 | 中国药科大学 | 一种雷尼酸锶的制备方法 |
| CZ2011320A3 (cs) | 2011-05-30 | 2012-12-12 | Zentiva, K.S. | Stabilní krystalická forma X stroncium ranelátu |
| EP2530068A1 (en) | 2011-05-31 | 2012-12-05 | Lacer, S.A. | New strontium salts, synthesis and use thereof in the treatment of osteoporosis |
| US9301945B2 (en) | 2011-07-21 | 2016-04-05 | Emory University | Methods for treating inflammatory conditions and states, and cancers by antagonizing NF-κB activation |
| CN102503931A (zh) * | 2011-09-20 | 2012-06-20 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种雷尼酸锶晶形h的制备方法 |
| WO2013113319A1 (en) | 2012-01-31 | 2013-08-08 | Pharmathen S.A. | Process for the preparation of strontium ranelate, intermediate or hydrates thereof |
| EP2641905A1 (en) | 2012-03-23 | 2013-09-25 | Urquima S.A. | Solid forms of strontium ranelate and processes for their preparation |
| US8569514B1 (en) | 2012-05-17 | 2013-10-29 | Divi's Laboratories, Ltd. | Process for the preparation of strontium ranelate |
| CN103804345B (zh) * | 2013-09-06 | 2017-03-15 | 精华制药集团股份有限公司 | 一种用hplc法中控制备高纯度雷尼酸锶的方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3905577A1 (de) * | 1989-02-23 | 1990-08-30 | Basf Ag | Diaminothiophene |
-
1989
- 1989-09-01 FR FR8911475A patent/FR2651497B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-08-03 NZ NZ234770A patent/NZ234770A/xx unknown
- 1990-08-23 ZA ZA906716A patent/ZA906716B/xx unknown
- 1990-08-31 AU AU62033/90A patent/AU624022B2/en not_active Expired
- 1990-08-31 US US07/576,225 patent/US5128367A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-31 DE DE200512000001 patent/DE122005000001I2/de active Active
- 1990-08-31 ES ES90402401T patent/ES2062450T4/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-31 EP EP90402401A patent/EP0415850B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-31 DK DK90402401.5T patent/DK0415850T3/da active
- 1990-08-31 AT AT90402401T patent/ATE100093T1/de active
- 1990-08-31 JP JP2232271A patent/JPH0692386B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-31 PT PT95184A patent/PT95184B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-08-31 IE IE316290A patent/IE65157B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-08-31 DE DE69005950T patent/DE69005950T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-31 CA CA002024419A patent/CA2024419C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-31 OA OA59850A patent/OA09463A/xx unknown
-
1997
- 1997-05-01 HK HK57097A patent/HK57097A/xx not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-12-15 LU LU91125C patent/LU91125I2/fr unknown
- 2004-12-24 NL NL300168C patent/NL300168I1/nl unknown
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006525241A (ja) * | 2003-05-07 | 2006-11-09 | オステオロジックス エイ／エス | ストロンチウム塩含有の放出制御組成物 |
| JP2009263381A (ja) * | 2003-05-07 | 2009-11-12 | Osteologix As | 水溶性ストロンチウム塩を用いる軟骨／骨症状の治療 |
| JP2007536288A (ja) * | 2004-05-06 | 2007-12-13 | オステオロジックス エイ／エス | 有機金属塩類を製造するための高収率で迅速な合成法 |
| JP2006104184A (ja) * | 2004-09-30 | 2006-04-20 | Lab Servier | ストロンチウムラネレートのアルファー（α）−結晶形、その製造方法、及びそれを含む医薬組成物 |
| JP2010132669A (ja) * | 2004-09-30 | 2010-06-17 | Lab Servier | ストロンチウムラネレートのアルファー（α）−結晶形、その製造方法、及びそれを含む医薬組成物 |
| JP2009132676A (ja) * | 2007-09-26 | 2009-06-18 | Lab Servier | ストロンチウムラネレートおよびその水和物の新規な合成法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2024419A1 (fr) | 1991-03-02 |
| NZ234770A (en) | 1991-11-26 |
| US5128367A (en) | 1992-07-07 |
| LU91125I2 (fr) | 2005-02-15 |
| ZA906716B (en) | 1991-06-26 |
| ES2062450T3 (es) | 1994-12-16 |
| IE65157B1 (en) | 1995-10-04 |
| FR2651497A1 (fr) | 1991-03-08 |
| DE122005000001I1 (de) | 2005-05-12 |
| AU624022B2 (en) | 1992-05-28 |
| IE903162A1 (en) | 1991-03-13 |
| ES2062450T4 (es) | 2011-12-29 |
| EP0415850B1 (fr) | 1994-01-12 |
| HK57097A (en) | 1997-05-09 |
| DE122005000001I2 (de) | 2006-02-09 |
| PT95184A (pt) | 1991-05-22 |
| ATE100093T1 (de) | 1994-01-15 |
| FR2651497B1 (fr) | 1991-10-25 |
| AU6203390A (en) | 1991-03-07 |
| CA2024419C (fr) | 1999-07-20 |
| JPH0692386B2 (ja) | 1994-11-16 |
| DK0415850T3 (da) | 1994-03-21 |
| EP0415850A1 (fr) | 1991-03-06 |
| OA09463A (fr) | 1992-11-15 |
| DE69005950D1 (de) | 1994-02-24 |
| NL300168I2 (nl) | 2005-03-01 |
| NL300168I1 (nl) | 2005-03-01 |
| PT95184B (pt) | 1997-06-30 |
| DE69005950T2 (de) | 1994-07-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH03169876A (ja) | カルボン酸誘導体の新規二価金属塩 | |
| JP7264999B2 (ja) | ２－（１－アシルオキシ－ｎ－ペンチル）安息香酸と塩基性アミノ酸またはアミノグアニジンによって形成される塩と、その製造方法及び用途 | |
| JPH059424B2 (ja) | ||
| JPH0150698B2 (ja) | ||
| US4939164A (en) | Strontium salt | |
| JP2931986B2 (ja) | アラルキルアミン誘導体 | |
| US4127671A (en) | P-acetamidophenyl diethylaminoacetate | |
| FI113167B (fi) | Menetelmä osteoartikulaaristen sairauksien hoidossa käyttökelpoisten N-[(4,5-dihydroksi- ja 4,5,8-trihydroksi-9,10-dihydro-9,10-diokso-2-antrasenyyli)karbonyyli]aminohappojen valmistamiseksi | |
| US3585214A (en) | Hydroxyl derivatives of coumarine and processes for the preparation thereof | |
| US2350318A (en) | Aminoalkanes | |
| US3325515A (en) | Coumarin derivatives and their preparation | |
| US3637804A (en) | Phenylalanine derivatives and preparation thereof | |
| US3923996A (en) | 3-Substituted-oxindoles in compositions and methods of treating obesity | |
| US2502870A (en) | Nicotinyl gentisic acid | |
| JPS6324498B2 (ja) | ||
| DE69201863T2 (de) | Acylaminoalkylidenhydroxybisphosphonsäure brauchbar in der Therapie von osteoartikularen Krankheiten. | |
| JPS5910563A (ja) | α−（Ｎ−ピロリル）−フエニル酢酸誘導体およびその製造方法 | |
| JPH04502149A (ja) | ２―アミノカルボン酸およびそれらの誘導体、それらの調製方法およびそれらの医薬としての使用 | |
| JPS58225039A (ja) | ポリプレニル系化合物 | |
| US2396477A (en) | Racemic pantothenic acid, derivatives thereof, and processes of preparing same | |
| US3162648A (en) | Alpha-methyl-alpha-phenyl | |
| US3324173A (en) | (2-methylenealkanoyl)benzoic acids | |
| DE1668938C (de) | alpha (4 Chlorphenoxy)-beta phenylpropionsaure und deren Salze mit physiologisch vertraglichen Basen, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie diese ent haltende Arzneimittel Ausscheidung aus 1543181 | |
| JPS62103017A (ja) | 抗肝炎剤 | |
| JPH03130255A (ja) | アニリン誘導体およびそれを有効成分とする抗炎症剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20081116 Year of fee payment: 14 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20091116 Year of fee payment: 15 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20091116 Year of fee payment: 15 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20101116 Year of fee payment: 16 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |