CN113195084A - 可用作分子伴侣介导的自噬调节剂的苯并噁唑及相关化合物 - Google Patents
可用作分子伴侣介导的自噬调节剂的苯并噁唑及相关化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN113195084A CN113195084A CN201980081709.XA CN201980081709A CN113195084A CN 113195084 A CN113195084 A CN 113195084A CN 201980081709 A CN201980081709 A CN 201980081709A CN 113195084 A CN113195084 A CN 113195084A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- phenyl
- chlorobenzo
- oxazol
- hydrogen
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 199
- 230000004915 chaperone-mediated autophagy Effects 0.000 title claims description 39
- 108010006519 Molecular Chaperones Proteins 0.000 title description 4
- 150000000183 1,3-benzoxazoles Chemical class 0.000 title description 3
- 102000005431 Molecular Chaperones Human genes 0.000 title description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 55
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 24
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 18
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 50
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 47
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 47
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 38
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 36
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 34
- 125000004287 oxazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)O1 0.000 claims description 34
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 29
- -1 hydroxy, cyano, amino Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 23
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 17
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims description 15
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 15
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 13
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 10
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 10
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 8
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 8
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N isobutyramide Chemical compound CC(C)C(N)=O WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 7
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 208000015439 Lysosomal storage disease Diseases 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 6
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 6
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 5
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 claims description 5
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 208000007082 Alcoholic Fatty Liver Diseases 0.000 claims description 4
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 claims description 4
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 claims description 4
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000026594 alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 208000007788 Acute Liver Failure Diseases 0.000 claims description 3
- 206010000804 Acute hepatic failure Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010011777 Cystinosis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010016262 Fatty liver alcoholic Diseases 0.000 claims description 3
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000003533 Leber congenital amaurosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002678 Mucopolysaccharidoses Diseases 0.000 claims description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024777 Prion disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 claims description 3
- 201000007737 Retinal degeneration Diseases 0.000 claims description 3
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 claims description 3
- 231100000836 acute liver failure Toxicity 0.000 claims description 3
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 claims description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010706 fatty liver disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 3
- 229940047889 isobutyramide Drugs 0.000 claims description 3
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 claims description 3
- 206010028093 mucopolysaccharidosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 claims description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 claims description 3
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 3
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- METKIMKYRPQLGS-UHFFFAOYSA-N atenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 claims description 2
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 claims description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 claims 2
- CIGLZLCKRXOFQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydropyrazine-2,3-dione Chemical compound O=C1NC=CNC1=O CIGLZLCKRXOFQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KTXFXDMDYZIXSJ-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluorobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C(F)C=C1F KTXFXDMDYZIXSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 claims 1
- AIMMVWOEOZMVMS-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1CC1 AIMMVWOEOZMVMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N pyrazinecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CN=CC=N1 IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 31
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 28
- 239000000047 product Substances 0.000 description 27
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 26
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 26
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 23
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 20
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 20
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 19
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 19
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 17
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 17
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 17
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 15
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 15
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 15
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 10
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 9
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 8
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 7
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 7
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 7
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 6
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 6
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000003712 lysosome Anatomy 0.000 description 6
- 230000001868 lysosomic effect Effects 0.000 description 6
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 6
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 6
- DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N phenylpropanolamine Chemical compound C[C@@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 5
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 5
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 5
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 5
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N creatine Chemical compound NC(=[NH2+])N(C)CC([O-])=O CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 description 4
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 4
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000006441 Dopamine Plasma Membrane Transport Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010044266 Dopamine Plasma Membrane Transport Proteins Proteins 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000012215 HSC70 Heat-Shock Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010036652 HSC70 Heat-Shock Proteins Proteins 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N deuterated chloroform Substances [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N dichloromethane Natural products ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 3
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000002132 lysosomal effect Effects 0.000 description 3
- 230000004142 macroautophagy Effects 0.000 description 3
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 3
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 102000013498 tau Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010026424 tau Proteins Proteins 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 3
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 3
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 2
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 2
- HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzenesulfonic acid Chemical compound NC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- SHGAZHPCJJPHSC-UHFFFAOYSA-N Panrexin Chemical compound OC(=O)C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000034799 Tauopathies Diseases 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical group C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical class 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 229960003624 creatine Drugs 0.000 description 2
- 239000006046 creatine Substances 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 231100000024 genotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001738 genotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000011194 good manufacturing practice Methods 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 2
- 201000008319 inclusion body myositis Diseases 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- 230000000512 lipotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 238000002610 neuroimaging Methods 0.000 description 2
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JWHAUXFOSRPERK-UHFFFAOYSA-N propafenone Chemical compound CCCNCC(O)COC1=CC=CC=C1C(=O)CCC1=CC=CC=C1 JWHAUXFOSRPERK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000203 propafenone Drugs 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 108010079850 retinoic acid receptor beta Proteins 0.000 description 2
- 108010059301 retinoic acid receptor gamma Proteins 0.000 description 2
- 108090000064 retinoic acid receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000003702 retinoic acid receptors Human genes 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N (e)-n-[4-[3-chloro-4-(pyridin-2-ylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-[(3s)-oxolan-3-yl]oxyquinolin-6-yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide Chemical compound N#CC1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N 0.000 description 1
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- CPHRDAGIDJZPDC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenyl)-5-chloro-1,3-benzoxazole Chemical compound N=1C2=CC(Cl)=CC=C2OC=1C1=CC=C(Br)C=C1 CPHRDAGIDJZPDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- 125000005925 3-methylpentyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 9-cis-retinoic acid Chemical compound OC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 230000033616 DNA repair Effects 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical class O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000008069 Geographic Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 102000014944 Lysosome-Associated Membrane Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010064171 Lysosome-Associated Membrane Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102100038225 Lysosome-associated membrane glycoprotein 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710116771 Lysosome-associated membrane glycoprotein 2 Proteins 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000007399 Nuclear hormone receptor Human genes 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 238000012879 PET imaging Methods 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 108020002230 Pancreatic Ribonuclease Proteins 0.000 description 1
- 102000005891 Pancreatic ribonuclease Human genes 0.000 description 1
- 241000233805 Phoenix Species 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 1
- 208000007014 Retinitis pigmentosa Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical class [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 102000009659 Vesicular Monoamine Transport Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010020033 Vesicular Monoamine Transport Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000000208 Wet Macular Degeneration Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001445 alitretinoin Drugs 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 230000004900 autophagic degradation Effects 0.000 description 1
- 230000004642 autophagic pathway Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 231100000481 chemical toxicant Toxicity 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N dl-pseudophenylpropanolamine Natural products CC(N)C(O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000000446 fuel Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000034659 glycolysis Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000004857 imidazopyridinyl group Chemical group N1C(=NC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940045996 isethionic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004132 lipogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000004130 lipolysis Effects 0.000 description 1
- 238000012317 liver biopsy Methods 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 108010045758 lysosomal proteins Proteins 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N metamizole Chemical compound O=C1C(N(CS(O)(=O)=O)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C.CCN(C(C)C)C(C)C WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 150000002829 nitrogen Chemical class 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N norbornane Chemical group C1C[C@H]2CC[C@@H]1C2 UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 210000003463 organelle Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229960000395 phenylpropanolamine Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000009711 regulatory function Effects 0.000 description 1
- 230000008085 renal dysfunction Effects 0.000 description 1
- 238000003571 reporter gene assay Methods 0.000 description 1
- 230000004258 retinal degeneration Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 238000013125 spirometry Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000037351 starvation Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M sulfamate Chemical compound NS([O-])(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950000244 sulfanilic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
- C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
- C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
- C07D263/57—Aryl or substituted aryl radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/423—Oxazoles condensed with carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
- A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Abstract
公开了式I化合物及其药学上可接受的盐。变量，例如R1‑R9、X和Y，在本文中定义。某些式I化合物和盐作为CMA调节剂具有活性。本公开提供了含有式I化合物的药物组合物以及治疗对CMA调节具有响应的病症的方法。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2018年10月10日提交的美国临时申请第62/743,920号的优先权，所述美国临时申请通过引用整体并入本文。
技术领域
本公开涉及用作CMA调节剂的苯并噁唑及相关化合物，以及含有这些化合物的药物组合物。
背景技术
自噬是一个过程，通过该过程，存在于细胞溶质中的不必要或功能异常的蛋白质在溶酶体腔中降解。在分子伴侣介导的自噬(CMA)中，蛋白质是单独选择的，并且通过直接跨过膜而从细胞溶质靶向溶酶体腔。CMA通过促进去除受损或异常的蛋白质以及多蛋白质复合物的多余亚基而在细胞质量控制中发挥作用。CMA激活后具有如下功能：在长时间段饥饿期间分解蛋白质以提供氨基酸作为燃料；在氧化应激期间去除氧化的蛋白质；并在有毒化学物质暴露后去除受损的蛋白质。CMA在细胞中还具有调节功能，因为CMA可以通过降解参与这些过程中的每个过程的关键蛋白质来调节其它细胞过程(即糖酵解、脂肪生成、脂解、细胞周期、DNA修复等)的活性。
CMA是多步骤过程。分子伴侣，即热休克同源蛋白70(Hsc70)，识别并结合待降解的蛋白质底物的五肽基序(例如，KFERQ)。一旦与Hsc70结合，蛋白质底物靶向溶酶体的表面，在所述溶酶体的表面，蛋白质底物与呈膜结合的溶酶体相关的2A型膜蛋白(LAMP-2A)受体的单体形式的细胞溶质尾相互作用。当Hsc70蛋白质底物复合物与LAMP-2受体结合时，这会触发LAMP-2A与相关的溶酶体蛋白形成多聚体复合物(“易位复合物”)。仅在易位复合物形成之后，蛋白质底物才可以跨过所述膜从细胞溶质到溶酶体。一旦底物易位到溶酶体腔中，LAMP-2A就脱离易位复合物，并且蛋白质底物经历降解。
CMA活性降低和增强两者均与人类疾病相关。具体地，易位复合物功能方面的问题有助于疾病病理的发展。例如，CMA活性降低与以下相关：神经退行性疾病，如τ蛋白病(额颞叶痴呆、阿尔茨海默氏病)、帕金森氏病、亨廷顿氏病、朊病毒病、肌萎缩性侧索硬化症、视网膜和黄斑变性、莱伯氏先天性黑蒙症、糖尿病、急性肝衰竭、NASH、肝硬变、酒精性脂肪肝、肾衰竭和慢性肾病、肺气肿、散发性包涵体肌炎、脊髓损伤、外伤性脑损伤、溶酶体贮积症(包含但不限于胱氨酸病、半乳糖唾液酸贮积症、黏多糖病(mucopolisacaridosis))、心血管疾病或免疫衰老。可替代地，CMA活性的上调与癌细胞的存活和增殖有关，并且还发生在例如狼疮中。然而，已知的调节CMA的小分子是非特异性的，并且影响其它细胞质量控制机制的活性。因此，需要调节CMA活性以治疗与CMA活性增加或降低相关的疾病和病状的化合物。
发明内容
发明人发现了一类调节CMA的式I化合物和盐。某些式I化合物还调节(激活或抑制)RAR和RAR受体。
视黄酸受体(RAR)是作为转录因子的核激素受体，其调节细胞分裂、细胞生长和细胞死亡。在哺乳动物中，鉴定出由不同基因编码的三种类型的RAR(RARα、RARβ和RARγ)。RARβ和RARγ的表达是组织依赖性的，而RARα是泛表达的。RAR的天然配体是全反式视黄酸(ATRA)和9-顺式视黄酸(9-顺式RA)。
RARα信号传导抑制LAMP-2A转录和其它CMA基因的表达。当RARα与RARα激动剂(例如，ATRA、9-顺式RA或其衍生物)结合后被激活时，LAMP-2A的转录降低，并且存在较少的LAMP-2A受体参与CMA。可替代地，与RARα结合的拮抗剂将潜在地阻断对LAMP-2A的转录的抑制，从而导致存在更多的LAMP-2A受体参与CMA。
本公开包含式I化合物
或其药学上可接受的盐。在式I中，变量(例如R1-R9、X和Y)具有下面列出的值。
X为O、C(R10R11)、C＝O、N(R12)、S或S＝O。
Y为CR10或N。
R1、R2、R3和R4独立地选自氢、卤素、羟基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。
R5、R6、R8和R9独立地选自氢、卤素、羟基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。
R7为-NR20COR21或-NR20SO2R21，或R7为苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、噁唑基、三唑基、喹啉基或异喹啉基；其中的每一个均任选地被独立地选自卤素、羟基、氰基、-CHO、-COOH、氨基和C1-C6烷基的一个或多个取代基取代，其中任何碳-碳单键任选地被碳-碳双键或三键替换，任何亚甲基任选地被O、S或NR22替换，并任选地被独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基和氧代的一个或多个取代基取代；并且其中的每一个均任选地被选自-N(R20)COR21和-N(R20)SO2R21的一个取代基取代。
R10和R11独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、(C3-C6环烷基)C0-C2烷基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基。
R12为氢、C1-C6烷基或(C3-C6环烷基)C0-C2烷基。
R20为氢或C1-C6烷基。
R21在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C2卤代烷基、单环芳基和杂芳基，所述单环芳基和杂芳基中的每一个均任选地被独立地选自卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基的一个或多个取代基取代；并且R22为氢、C1-C6烷基或(C3-C7环烷基)C0-C2烷基；条件是该化合物不是N-(4-(6-氯苯并[d]噁唑-2-基)苯基)异丁酰胺。
公开了包括式I化合物或盐以及药学上可接受的载体的药物组合物。
本公开提供了药物组合物，所述药物组合物包括式I化合物或式I的药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
本公开进一步提供了一种通过向有需要的受试者施用治疗有效量的式I化合物或其盐来在所述受试者中选择性地激活分子伴侣介导的自噬的方法。本公开提供了式I化合物或其盐用于在有需要的受试者中激活分子伴侣介导的自噬的用途。
附图说明
图1示出了化合物A和化合物1对CMA的作用。
具体实施方式
化学描述和术语
在详细阐述本发明之前，提供本公开中使用的某些术语的定义可能是有帮助的。使用标准命名法描述化合物。除非另有定义，否则在本文中使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的含义相同的含义。除非上下文明确禁止，否则每种化合物名称包含该化合物的游离酸或游离碱形式以及该化合物的所有药学上可接受的盐。
术语“式I化合物”涵盖满足式I的所有化合物，包含任何对映异构体、外消旋体和立体异构体以及此类化合物的所有药学上可接受的盐。不在两个字母或符号之间的破折号(“-”)用于指示取代基的连接点。
术语“一个和一种(a/an)”不表示数量限制，而是表示存在至少一个所引用项。术语“或”意指“和/或”。开放式过渡短语“包括”涵盖中间过渡短语“基本上由……组成”和封闭式短语“由……组成”。叙述这三个过渡短语之一或具有替代性过渡短语(如“含有”或“包含”)的权利要求可以与任何其它过渡短语一起写入，除非上下文或本领域明确排除在外。除非本文中另外指示，否则对值的范围的叙述仅旨在用作单独地提及落入所述范围内的每个单独值的速记方法，并且每个单独值并入本说明书中，如同所述单独值在本文中单独地叙述一样。所有范围的端点包含在所述范围内并且可独立地组合。除非本文中另外指明或明显与上下文相矛盾，否则本文所描述的所有方法均可以按任何适合的顺序执行。除非另外要求，否则任何和所有实例或示例性语言(例如，“如”)的使用仅旨在更好地说明本发明并且不对本发明的范围构成限制。说明书中的任何语言均不应被解释为将任何未要求保护的要素指示为是如本文所使用的实施本发明所必须的。除非以其它方式定义，否则在本文中使用的技术和科学术语具有与本发明所属领域的技术人员通常所理解的含义相同的含义。
不在两个字母或符号之间的破折号(“-”)用于指示取代基的连接点。例如，-(C＝O)OH通过酮基的碳(C＝O)连接。
由实线和虚线的组合表示的键，即
，可以是单键或双键。
“烷基”是具有指定数目的碳原子，通常为1至约8个碳原子的支链或直链或环状饱和脂肪族烃基。如本文所使用的，术语C1-C6烷基指示具有1、2、3、4、5、或6个碳原子的烷基。其它实施例包含具有1至8个碳原子、1至4个碳原子或1或2个碳原子的烷基，例如C1-C4烷基和C1-C2烷基。当本文中将C0-Cn烷基与另一个基团(例如，-C0-C2烷基(苯基))结合使用时，所指示的基团(在这种情况下为苯基)直接通过单个共价键(C0烷基)结合，或者通过具有指定数目的碳原子(在这种情况下为1、2、3或4个碳原子)的烷基链连接。烷基还可以通过其它基团如-O-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)中的杂原子连接。烷基的实例包含但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环丙基甲基、环丙基乙基、正丁基、环丁基、3-甲基丁基、叔丁基、环丁基甲基、正戊基和仲戊基。
“烷氧基”是具有与其通过氧桥(-O-)取代的基团共价结合的指定数目的碳原子的如上文所定义的烷基。烷氧基的实例包含但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、环丙基甲氧基、正丁氧基、2-丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、正己氧基、2-己氧基、3-己氧基和3-甲基戊氧基。
“芳基”指示在一个或多个芳香族环中仅含有碳的芳香族基团。典型的芳基含有1至3个单独的、稠合的或侧基的环和6至约18个环原子，而没有杂原子作为环成员。当指示时，此类芳基可以进一步被碳或非碳原子或基团取代。芳基包含例如苯基、萘基(包含1-萘基、2-萘基)和联苯基。
“环烷基”是具有指定数目的碳原子的饱和烃环基团。单环环烷基通常具有3至约7(3、4、5、6或7)个碳环原子。环烷基取代基可以是经取代的氮、硫、氧或碳原子的侧基，或者可以具有两个取代基的经取代的碳原子可以具有环烷基，所述环烷基作为螺环基团连接。环烷基的实例包含环丙基、环丁基、环戊基或环己基以及桥接或笼形的饱和环基，如降莰烷或金刚烷。
“卤代烷基”包含具有指定数目的碳原子的支链和直链烷基，所述碳原子被1个或多个卤素原子(至多最大可允许数目的卤素原子)取代。卤代烷基的实例包含但不限于三氟甲基、二氟甲基、2-氟乙基和五氟乙基。
“卤代烷氧基”是通过氧桥(醇基的氧)连接的如本文所定义的卤代烷基。
“卤代”或“卤素”指示氟、氯、溴和碘中的任何一个。
“杂芳基”是具有指示数目的环原子的稳定的单环芳香族环，所述单环芳香族环含有1至4个或在一些实施例中1至2个选自N、O和S的杂原子，剩余的环原子为碳；或者是含有至少一个5至7元芳香族环的稳定的双环系统，所述5至7元芳香族环含有1至4个或在一些实施例中1至2个选自N、O和S的杂原子，剩余的环原子为碳。单环杂芳基通常具有5至7个环原子。在某些实施例中，杂芳基是具有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子且不超过2个O原子和1个S原子的5或6元杂芳基。
如本文所使用的，术语“经取代的”意指指定原子或基团上的任何一个或多个氢被来自所指示基团的选择物替换，条件是不超过指定原子的正常化合价。当取代基是氧代(即＝O)时，则原子上的2个氢被替换。当氧代基团取代芳香族部分时，对应的部分不饱和环替换芳香族环。例如，被氧代取代的吡啶基是吡啶酮。仅当取代基和/或变量的组合产生稳定化合物或有用合成中间体时，此类组合才是可允许的。稳定化合物或稳定结构意在指示足够稳健以便能够从反应混合物中分离并且随后被配制成有效治疗剂后的化合物。除非另外说明，否则将取代基命名为核心结构。例如，应当理解的是，当氨基烷基被列为可能的取代基时，该取代基与核心结构的连接点在烷基部分中。
在某些实施例中，可以被“取代”或“任选地取代”的基团包含但不限于：单环芳基，例如，苯基；单环杂芳基，例如，吡咯基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、噻唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基；双环杂芳基，例如，苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基；以及C1-C6烷基，其中任何碳-碳单键任选地被碳-碳双键或三键替换，任何亚甲基任选地被O、S或NR12替换。
可能存在于“经取代的”或“任选经取代的”位置上的合适基团包含但不限于：卤素；氰基；CHO；COOH；羟基；氧代；氨基；1至约6个碳原子的烷基；具有一个或多个氧键和1至约8个或1至约6个碳原子的烷氧基；具有一个或多个卤素和1至约8个、1至约6个或1至约2个碳原子的卤代烷基；以及具有一个或多个氧键和一个或多个卤素以及1至约8个、1至约6个或1至约2个碳原子的卤代烷氧基。
“药物组合物”是包括至少一种活性剂(如式I化合物或盐)和至少一种其它物质(如载体)的组合物。药物组合物任选地含有一种或多种另外的活性剂。在指定时，药物组合物符合美国FDA关于人类或非人类药物的GMP(良好制造规范)标准。
“药学上可接受的盐”包含所公开化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其无机的和有机的、无毒的、酸加成盐或碱加成盐而被改性。本发明的化合物的盐可以通过常规化学方法从含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，此类盐可以通过使这些化合物的游离酸形式与化学计量的合适的碱(如Na、Ca、Mg或K氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应或通过使这些化合物的游离碱形式与化学计量的合适的酸反应来制备。此类反应通常在水或有机溶剂或两者的混合物中进行。通常，在可行的情况下，非水性介质，诸如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是优选的。本发明的化合物的盐进一步包含化合物和化合物盐的溶剂化物。
药学上可接受的盐的实例包含但不限于如胺等碱性残基的矿物盐或有机酸盐；如羧酸等酸性残基的碱或有机盐；等等。药学上可接受的盐包含例如由无毒的无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐和季铵盐。例如，常规的无毒酸盐包含衍生自如以下无机酸的盐：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、氨基磺酸盐、磷酸盐、硝酸盐等；以及由如以下有机酸制备的盐：乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、棕榈酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙磺酸、HOOC-(CH2)n-COOH(其中n为0-4)等。
应用于本公开的药物组合物/组合的术语“载体”是指提供活性化合物的稀释剂、赋形剂或媒剂。作为药学上可接受的，载体必须是安全的、无毒的，并且不是生物学上或其它方面不期望的。
化学描述
本公开提供了式I化合物和盐。除非上下文另外明确指示，否则术语“式I”包含式I的药学上可接受的盐。在某些情况下，式I化合物可以含有一种或多种不对称元素，如立体异构中心、立体异构轴等，例如不对称碳原子，使得所述化合物可以以不同的立体异构形式存在。这些化合物可以呈例如外消旋体或光学活性形式。对于具有两个或更多个不对称元素的化合物，这些化合物可以另外是非对映异构体的混合物。对于具有不对称中心的化合物，应当理解的是，涵盖所有光学异构体及其混合物。另外，具有碳-碳双键的化合物可以以Z字形和E字形存在，所述化合物的所有异构形式包含在本公开中。在这些情况下，单一对映异构体(即光学活性形式)可以通过不对称合成、从光学纯前体合成或外消旋体拆分获得。外消旋体的拆分也可以通过例如常规方法来完成，如在存在拆分剂的情况下结晶或使用例如手性HPLC柱的色谱法。
当化合物以各种互变异构形式存在时，本发明不限于特定互变异构体中的任何一种特定互变异构体，而是包含所有互变异构形式。
本公开包含出现在本发明的化合物中的原子的所有同位素。同位素包含具有相同原子序数而具有不同质量数的那些原子。通过一般实例且不受限制，氢的同位素包含氚和氘，并且碳的同位素包含11C、13C和14C。
本公开包含式I化合物和盐，其中变量(例如，X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R20、R21和R22)具有下文阐述的定义中的任何定义。只要产生稳定的化合物，下文阐述的变量定义中的任何变量定义都可以与变量定义中的任何其它变量定义组合。
提供了化合物A和化合物B作为比较实例，并且二者不在式I的范围内。
除了式I化合物和盐之外，本公开还提供具有以下任何子式的化合物和盐：
R1-R9变量
(1)R1、R3和R4均为氢。
(2)R5、R6、R8和R9均为氢。
(3)R1、R3、R4、R5、R6、R8和R9为氢。
(4)R1、R2和R4均为氢并且R3为氯。
(5)R2为氯。
(6)R7为-NR20COR21或-NR20SO2R21。
(7)R7为苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、噁唑基、三唑基、喹啉基或异喹啉基；其中的每一个均任选地被卤素、羟基、氰基、-CHO、-COOH、氨基和C1-C6烷基取代，其中任何碳-碳单键任选地被碳-碳双键或三键替换，任何亚甲基任选地被O、S或NR22替换，并任选地被独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基和氧代的一个或多个取代基取代；并且任选地被选自-N(R20)COR21和-N(R20)SO2R21的一个取代基取代。
(8)R7为苯基，其任选地被独立地选自卤素、羟基、氰基、-CHO、-COOH、氨基和C1-C6烷基的一个或多个取代基取代，其中任何碳-碳单键任选地被碳-碳双键或三键替换，任何亚甲基任选地被O、S或NR22替换，并任选地被独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基和氧代的一个或多个取代基取代；并且任选地被选自-N(R20)COR21和-N(R20)SO2R21的一个取代基取代。
(7)R7为-NR20COR21或NR20SO2R21；R20为氢或甲基；并且R21为C1-C6烷基或CF3。
(8)R7为苯基，其任选地被独立地选自羟基和C1-C2烷氧基的一个或多个取代基取代。
(89)R7为苯基，其任选地被卤素、-NR20COR21或NR20SO2R21取代。
(10)R7为4-氟苯基。
(11)R7为苯基，其任选地被独立地选自卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基和三氟甲氧基的一个或多个取代基取代；并且任选地被选自-NR20COR21和-NR20SO2R21的一个取代基取代。
(11)R7为-NR10COR11。
(12)R7为-NR10SO2R11。
R20和R21变量
在上述某些实施例中，当存在时，R20和R21具有以下定义。
在某些实施例中，R21在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C2卤代烷基、C3-C7环烷基、苯基和吡啶基，所述苯基和吡啶基中的每一个均任选地被独立地选自卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基的一个或多个取代基取代。
特定实施例
本公开还包含具有式I及其任何子式的化合物和盐，其中变量具有以下定义组合。式I-A和I-B是包含在本公开中的特定实施例
(1)R1、R3、R4、R5、R6、R8和R9为氢；
R2为氯；
R7为苯基，其任选地被独立地选自卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基和三氟甲氧基的一个或多个取代基取代；并且任选地被选自-NR20COR21和-NR20SO2R21的一个取代基取代；
R20为氢或甲基；并且
R21为C1-C6烷基或CF3。
(2)R1、R3、R4、R5、R6、R8和R9为氢；
R2为氯；并且
R7为苯基，其任选地被独立地选自羟基、卤素、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基的一个或多个取代基取代。
(3)R1、R3、R4、R5、R6、R8和R9为氢；
R2为氯；
R7为被选自-NR20COR21和NR20SO2R21的一个取代基取代的苯基；并且
R20为氢；并且R21选自C1-C6烷基或C1-C2卤代烷基。
(4)R1、R3、R4、R5、R6、R8和R9为氢；
R2为氯；
R7为–NR20COR21或–NR20SO2R21；并且
R20为氢；并且R21选自C1-C6烷基、C1-C2卤代烷基和苯基，所述苯基中的每一个均任选地被一个或多个卤素取代。
(13)R10在每次出现时独立地选自氢和C1-C6烷基。
(14)R10为氢或甲基。
(15)R10为氢。
(16)R11在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C2卤代烷基、C3-C7环烷基、单环芳基和杂芳基，所述单环芳基和杂芳基中的每一个均任选地被独立地选自卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基的一个或多个取代基取代。
(17)R11在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C2卤代烷基、C3-C7环烷基、苯基和吡啶基，所述苯基和吡啶基中的每一个均任选地被独立地选自卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基的一个或多个取代基取代。
(18)R11选自C1-C6烷基、C1-C2卤代烷基和苯基，所述苯基中的每一个均任选地被一个或多个卤素取代。
(19)R11为C1-C6烷基或CF3。
(20)R11为-CH3、CF3、-CH(CH3)2、-(CH2)2CH3或4-氟苯基。
(21)R12为氢、C1-C6烷基或C3-C7环烷基。
在某些实施例中，R7选自以下基团之一：
本公开的某些化合物具有优于比较化合物A和B的优点，包含改善的药学性质，如生物利用度。
中间体化合物
本公开包含可用于制备式I化合物的中间体化合物。此类中间体包含式II化合物
或其药学上可接受的盐。
X、Y、R1-R6和R8-R9具有针对式I化合物及其子式所定义的任何定义，但优选为氢或C1-C4烷基。
RA为氨基或溴；或
RA为苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、噁唑基、三唑基、喹啉基或异喹啉基；其中的每一个均被一个氨取代基或溴取代基取代。
药物制剂
本文所公开的化合物可以作为纯化学品施用，但是优选地作为药物组合物施用。因此，本公开提供了药物组合物，所述药物组合物包括CMA调节剂的化合物或药学上可接受的盐(如式I化合物)以及至少一种药学上可接受的载体。在某些实施中，药物组合物为单位剂量中含有约0.1mg至约2000mg、约10mg至约1000mg、约100mg至约800mg或约200mg至约600mg的式I化合物以及任选地约0.1mg至约2000mg、约10mg至约1000mg、约100mg至约800mg或约200mg至约600mg的另外的活性剂的剂型。
本文所公开的化合物可以口服、局部、肠胃外、通过吸入或喷雾、舌下、透皮、经颊施用、直肠、作为滴眼液、通过玻璃体内注射或通过其它方式以含有常规药学上可接受的载体的剂量单位制剂施用。药物组合物可以配制成任何药学上有用的形式，例如作为气溶胶、乳膏、凝胶、丸剂、胶囊、片剂、糖浆、透皮贴剂或滴眼液，用于局部或玻璃体内注射。将一些剂型(如片剂和胶囊)细分为合适大小的单位剂量，所述单位剂量含有适当量的活性组分，例如达到期望目的的有效量。
载体包含赋形剂和稀释剂并且必须具有足够高的纯度和足够低的毒性以使其适于施用于正在治疗的患者。载体可以是惰性的，或者载体可以具有自身的药物益处。与所述化合物结合使用的载体的量足以提供每单位剂量化合物施用的实际材料量。
载体的种类包含但不限于粘合剂、缓冲剂、着色剂、稀释剂、崩解剂、乳化剂、调味剂、助流剂、润滑剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂、压片剂和湿润剂。一些载体可以被列入多于一种的种类中，例如植物油在一些制剂中可以用作润滑剂而在其它制剂中可以用作稀释剂。示例性药学上可接受的载体包含糖、淀粉、纤维素、粉末状黄芪胶、麦芽、明胶；滑石粉和植物油。任选的活性剂可以包含在药物组合物中，所述药物组合物基本上不干扰本公开的化合物的活性。
可以将药物组合物/组合配制用于口服施用。这些组合物含有介于0.1至99重量％(wt.％)之间的式I化合物以及通常至少约5wt.％的式I化合物。一些实施例含有约25wt.％至约50wt.％或约5wt.％至约75wt.％的式化合物。
治疗方法
本公开还提供了在有需要的受试者中选择性地激活分子伴侣介导的自噬(CMA)的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的式I化合物以在所述受试者中激活CMA。
所述受试者可能患有例如神经退行性疾病，如τ蛋白病(额颞叶痴呆、阿尔茨海默氏病)、帕金森氏病、亨廷顿氏病、朊病毒病、肌萎缩性侧索硬化症、视网膜变性(干性或湿性黄斑变性、色素性视网膜炎、糖尿病性视网膜病、青光眼、莱伯氏先天性黑蒙症)、糖尿病、急性肝衰竭、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬变、酒精性脂肪肝、肾衰竭和慢性肾病、肺气肿、散发性包涵体肌炎、脊髓损伤、外伤性脑损伤、纤维化(肝、肾或肺)、溶酶体贮积症、心血管疾病和免疫衰老。溶酶体贮积症包含但不限于胱氨酸病、半乳糖唾液酸贮积症和黏多糖病。受试者还可能患有其中CMA被上调的疾病或病状，如癌症或狼疮。与在施用化合物之前的正常受试者相比，受试者可能具有降低的CMA。优选地，化合物不影响巨自噬或其它自噬通路。在巨自噬中，蛋白质和细胞器被隔离在双膜囊泡中，并且递送到溶酶体中以供降解。在CMA中，通过与细胞溶质分子伴侣的相互作用，蛋白质底物被选择性地鉴定并且靶向溶酶体，并通过易位复合物穿过溶酶体膜。
本公开还提供了一种保护有需要的受试者中细胞免受氧化应激、缺氧、蛋白质毒性、遗传毒性损伤或损害和/或脂毒性的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效保护细胞免受氧化应激、缺氧、蛋白质毒性、遗传毒性损伤或损害和/或脂毒性的量的本文所公开的化合物或式I化合物的组合中的任一种。受试者可能患有例如与增加的氧化应激和氧化以及有蛋白质毒性倾向的背景相关的一种或多种慢性病状。被保护的细胞可以包括例如心肌细胞、肾和肝细胞、神经元和神经胶质、肌细胞、成纤维细胞和/或免疫细胞。所述化合物可以例如选择性地激活分子伴侣介导的自噬(CMA)。在一个实施例中，所述化合物不影响巨自噬。
在一个实施例中，受试者是哺乳动物。在某些实施例中，所述受试者是人类，例如经历医学治疗的人类患者。受试者还可以是非人类哺乳动物的伴侣，如伴侣动物(例如猫和狗)或家畜动物。
对于诊断或研究应用，多种哺乳动物将是合适的受试者，包含啮齿动物(例如，小鼠、大鼠、仓鼠)、兔、灵长类动物和猪(如近交系猪)等。另外，对于体外应用，如体外诊断和研究应用，上述受试者的体液(例如，血液、血浆、血清、细胞间质液、脑脊髓液、唾液、粪便和尿液)以及细胞和组织样品将适合使用。
药物组合物的有效量可以是足以抑制疾病或病症的进展、引起疾病或病症的消退、减轻疾病或病症的症状或显著改变疾病或病症的标志物水平的量。例如，帕金森氏病患者的脑中的多巴胺转运蛋白(DAT)和囊泡单胺转运蛋白2(VMAT2)的水平在前驱期和诊断时均降低，并且还可以用于通过脑成像监测疾病进展。因此，如通过脑成像所观察的，式I化合物的治疗有效量包含有助于减缓脑DAT或VMAT2水平的下降的量。已经通过PET成像观察到额颞痴呆患者的脑中的τ蛋白的累积，因此式I化合物的治疗有效量包含足以减少τ脑沉积物或减慢τ脑沉积速率的量。用于有效治疗NASH、肝硬变和酒精性脂肪肝的标志物包含肝活检中的脂质含量降低和纤维化。用于有效治疗癌症的标志物包含肿瘤大小减小(例如，通过MRI所观察的)、转移数量或大小减小。用于有效治疗肺气肿的标志物包含呼吸量测定法中的体积和速度参数的改善。用于有效治疗免疫衰老的标志物包含体外恢复T细胞活化。用于有效治疗肾功能异常的标志物包含血浆肌酸水平和血浆相对于尿液肌酸比的归一化。
当施用于受试者时，有效量的本文所描述的化合物或药物组合物还将提供足够浓度的式I化合物。足够浓度是在患者体内预防或抵抗CMA介导的疾病或病症或其它疾病或病症(式I化合物对其有效)所需的式I化合物的浓度。该量可以通过实验(例如通过测定化合物的血液浓度)或理论上通过计算生物利用度确定。
治疗方法包含向受试者或患者提供一定剂量的式I化合物。每天每公斤体重约0.1mg至约140mg的每种化合物的剂量水平可用于治疗上文所指示的病状(每位患者每天约0.5mg至约7g)。可以与载体材料组合以产生单个剂型的化合物的量将根据被治疗的受试者和特定施用模式而变化。剂量单位形式通常将含有介于约1mg至约500mg之间的每种活性化合物。在某些实施例中，每天向患者提供25mg至500mg或25mg至200mg的式I化合物。给药频率还可以根据所使用的化合物和被治疗的特定疾病而变化。然而，对于治疗大多数疾病和病症，可以使用每天4次或更少的剂量方案，并且在某些实施例中，使用每天1次或2次的剂量方案。
然而，应理解的是，对任何特定患者的具体剂量水平将取决于各种各样的因素，包含所采用的具体化合物的活性、年龄、体重、健康状况、性别、饮食、施用时间、施用路径以及排泄率、药物组合和经历疗法的特定疾病的严重程度。
在一个实施例中，本发明提供了一种治疗被鉴定为需要此类治疗的患者的溶酶体贮积病的方法，所述方法包括向患者提供有效量的式I化合物。本文所提供的式I化合物可以作为唯一活性剂单独施用或与一种或多种其它活性剂组合施用。
实例
通用方法
实例1-14提供了代表性化合物的详细合成方法。本公开的剩余化合物可以使用将对有机化学合成领域的普通技术人员而言显而易见的起始材料和反应条件的变化通过这些方法来制备。除非另有说明，否则所有起始材料均为可商购的试剂级化合物。在CDCl3或DMSO中从Bruker 400MHz NMR光谱仪上获得1H光谱。
在配备有LabSolution版本5.89的SHIMADZU LCMS-2020上获得LCMS数据。固定相为Kinetex EVO C18 30x2.1mm，5μm色谱柱(50℃)。流动相是溶剂A(0.0375％TFA，于水中(v/v))和溶剂B(0.01875％TFA，于乙腈中(v/v))的混合物，流速为1.5毫升/分钟。溶剂梯度如下：5％B(0分钟)；95％B(0.8分钟)；95％B(1.20分钟)；5％B(1.21分钟)；和5％B(1.55分钟)。
使用配备有LabSolution版本5.87SP1软件的SHIMADZU LC-20AB进行HPLC纯化。固定相为Kinetex C18 4.6x50mm，5μm色谱柱(50℃)。流动相是溶剂A(0.0375％TFA，于水中(v/v))和溶剂B(0.01875％TFA，于乙腈中(v/v))的混合物，流速为1.5毫升/分钟。溶剂梯度如下：10％B(0分钟)；80％B(4.20分钟)；80％B(5.30分钟)；10％B(5.31分钟)；10％B(6.00分钟)。
缩写
在实例中和整个说明书中使用以下缩写。
DCM 二氯甲烷
DIPEA N,N-二异丙基乙胺
EtOAc 乙酸乙酯
HPLC 高效液相色谱法
LCMS 液相色谱质谱法
MTBE 甲基叔丁基醚
NMR 核磁共振
PPA 苯丙醇胺
RT 室温
TEA 三乙醇胺
TFAA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱法
实例1.合成2-([1,1'-联苯基]-4-基)-6-氯苯并[d]噁唑(化合物1)
根据以下合成方案制备化合物1。可以通过以下合成方案制备式I的另外的化合物：
将化合物1A(1.0g，6.97mmol)和化合物1B(1.38g，6.97mmol)于PPA(10.0mL)中的混合物加热至150℃并搅拌0.5小时。LCMS显示化合物1B被完全消耗。将反应混合物缓慢加入饱和碳酸氢钠溶液(200mL)中，然后用EtOAc(200mL)萃取，将有机层用盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，从而得到粗产物。通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10:1至5:1)纯化粗产物，从而得到纯化的产物。获得呈红色固体的化合物1(300mg，954μmol，纯度：97.1％)。
LCMS：产物：RT＝1.174分钟，m/z＝306.2(M+H+)。HPLC：产物：RT＝4.599分钟。纯度：97.1％。1H NMR：(400MHz,DMSO)δ＝8.28(d,J＝8.6Hz,2H),8.03(d,J＝2.0Hz,1H),7.95(d,J＝8.6Hz,2H),7.85(d,J＝8.6Hz,1H),7.83-7.78(m,2H),7.56-7.45(m,4H)。
可替代地，可以根据以下反应方案制备化合物1：
实例2.合成N-(4-(6-氯苯并[d]噁唑-2-基)苯基)乙酰胺(化合物2)
向化合物2A(500mg，2.04mmol)于THF(10mL)中的溶液中加入DIPEA(528mg，4.09mmol)和乙酸乙酰酯(250mg，2.45mmol)。将混合物在25℃下搅拌0.5小时。LCMS(EW14095-6-P1A)显示反应完成，并且检测到所需化合物MS。将反应混合物用50mL的H2O稀释，并用EtOAc(100mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，从而得到残余物。将粗产物与MTBE(10mL)在20℃下一起研磨10分钟。然后过滤混合物，从而得到呈粉红色固体的CA77.2(307mg，1.07mmol)。
LCMS：产物：RT＝0.900分钟，m/z＝287.0(M+H+)。HPLC：EW14267-1-P1A，产物：RT＝2.262分钟。纯度：99.1％。1H NMR：(400MHz,DMSO)δ＝10.32(s,1H),8.10(d,J＝8.8Hz,2H),7.92(s,1H),7.81(d,J＝8.8Hz,2H),7.76(d,J＝8.4Hz,1H),7.43(d,J＝1.6Hz,1H),2.10(s,3H).
实例3.合成N-(4-(6-氯苯并[d]噁唑-2-基)苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(化合物3)
步骤1.合成4-(6-氯苯并[d]噁唑-2-基)苯胺
向化合物3A(5.00g，34.8mmol)于PPA(30mL)中的溶液中加入化合物3B(4.78g，34.8mmol)。将混合物在150℃下搅拌0.5小时。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)显示反应完成并且形成新的主要斑点，LCMS(EW12631-7-P1A)显示反应完成并且检测到所需化合物MS。将反应混合物用200mL的H2O稀释，并用2N·NaOH将混合物的pH调节至8，然后用DCM(300mL×3)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(100mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，从而得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝50/1至10:1)纯化，从而得到呈红色固体的化合物3C(4.50g，17.6mmol)。
LCMS：产物：RT＝0.943分钟，m/z＝244.9(M+H+)。1H NMR：(400MHz,DMSO)δ＝7.86-7.84(m,3H),7.66(d,J＝8.0Hz,1H),7.39–7.36(m,1H),7.60(d,J＝8.0Hz,1H),6.05(s,1H)
步骤2.合成N-(4-(6-氯苯并[d]噁唑-2-基)苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(化合物3)
向化合物3C(0.50g，2.04mmol)于THF(10mL)中的溶液中加入DIPEA(527mg，4.08mmol)和化合物3D(514mg，2.45mmol)。将混合物在25℃下搅拌0.5小时。LCMS显示反应完成，并且检测到所需化合物MS。将反应混合物用H2O(50mL)稀释，并用EtOAc(100mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，从而得到残余物。将粗产物与MTBE(10mL)在20℃下一起研磨10分钟。然后将混合物过滤，从而得到呈褐色固体的最终化合物化合物3(304mg，857μmol，42.0％产率)。
LCMS：产物：RT＝0.997分钟，m/z＝340.9(M+H+)。HPLC：产物：RT＝2.592。纯度：95.3％。1H NMR：(400MHz,DMSO)δ＝11.58(s,1H)8.23–8.20(m,2H),7.98–7.95(m,1H),7.94–7.93(m,2H)7.82–7.80(m,1H),7.47–7.45(m,1H)。
实例4.合成N-(4-(6-氯苯并[d]噁唑-2-基)苯基)异丁酰胺(化合物4)
向化合物3C(500mg，2.04mmol)于THF(10mL)中的溶液中加入DIPEA(527mg，4.08mmol)和化合物4A(191mg，2.04mmol)。将混合物在25℃下搅拌0.5小时。LCMS用于显示反应完成和预期产物。将反应混合物用H2O(50mL)稀释，并用EtOAc(100mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，从而得到残余物。将粗产物与石油醚在25℃下一起研磨10分钟。并过滤，从而得到化合物4。
实例5.合成N-(4-(6-氯苯并[d]噁唑-2-基)苯基)-3-甲基丁酰胺(化合物5)
向化合物3C(500mg，2.04mmol)于THF(10mL)中的溶液中加入DIPEA(527mg，4.08mmol)和化合物2C(246mg，2.04mmol)。将混合物在25℃下搅拌0.5小时。LCMS显示反应完成，并且检测到所需化合物MS。将反应混合物用H2O(50mL)稀释，并用EtOAc(100mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，从而得到残余物。将粗产物与石油醚在25℃下一起研磨10分钟。过滤混合物，从而得到呈浅棕色固体的最终化合物(化合物5)(288mg，878μmol)。
LCMS：产物：RT＝1.052分钟，m/z＝329.0(M+H+)。HPLC：产物：RT＝3.673分钟。纯度：99.4％。1H NMR：(400MHz,CDCl3)δ＝8.19(d,J＝8.8Hz 1H),7.72(d,J＝8.4Hz1H),7.65(d,J＝8.4Hz 1H),7.98–7.95(m,1H),7.94–7.93(m,2H)7.82–7.80(m,1H),7.47–7.45(m,1H)。
实例6.合成N-(4-(6-氯苯并[d]噁唑-2-基)苯基)-4-氟苯甲酰胺(化合物6)
向化合物7(400mg，1.63mmol)于THF(10mL)中的溶液中加入DIPEA(422mg，3.27mmol)和化合物2F(311mg，1.96mmol)。将混合物在25℃下搅拌0.5小时。LCMS显示反应完成，并且检测到所需化合物MS。将反应混合物用H2O(50mL)稀释，并用EtOAc(100mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，从而得到残余物。将粗产物与MTBE(10mL)在20℃下一起研磨10分钟。然后将混合物过滤，从而得到呈灰色固体的最终化合物(化合物6)(280mg，724μmol)。
LCMS：产物：RT＝1.020分钟，m/z＝367.0(M+H+)。HPLC：产物：RT＝2.678分钟。纯度：94.9％。1H NMR：(400MHz,DMSO)δ＝10.69(s,1H),8.18–8.16(m,2H),8.10–8.05(m,4H),7.96(s,1H),7.79(d,J＝8.4Hz 1H),7.41–7.39(m,3H)。
实例7.合成N-(4-(6-氯苯并[d]噁唑-2-基)苯基)-4-氟苯磺酰胺(化合物7)
向化合物3C(300mg，1.23mmol)于DCM(4mL)中的溶液中加入吡啶(194mg，2.45mmol)和化合物7A(286mg，1.47mmol)。将混合物在25℃下搅拌0.5小时。LCMS(EW14095-8-P1A)显示反应完成，并且检测到所需化合物MS。将反应混合物用H2O(50mL)稀释，并用EtOAc(100mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，从而得到残余物。将粗产物与MTBE(10mL)在20℃下一起研磨10分钟。然后将混合物过滤，从而得到呈红色固体的最终化合物(化合物7)(295mg，706μmol)。
LCMS：产物：RT＝1.004分钟，m/z＝402.9(M+H+)。HPLC：产物：RT＝2.678分钟。纯度：96.5％。1H NMR：(400MHz,DMSO)δ＝10.92(s,1H),8.05(d,J＝8.8Hz,2H),7.92–7.91(m,3H),7.75(d,J＝8.4Hz,1H),7.43–7.34(m,3H),7.33(d,J＝8.8Hz 2H)。
实例8.合成N-(4-(6-氯苯并[d]噁唑-2-基)苯基)-1,1,1-三氟甲磺酰胺(化合物8)
将化合物3C(700mg，2.86mmol)于THF(10mL)中的溶液冷却至-78℃，然后将TEA(579mg，5.72mmol)加入到混合物中，然后将化合物8A(1.21g，4.29mmol)滴加到混合物中。将混合物在-78℃下搅拌0.5小时。将反应混合物用H2O(50mL)稀释，并用DCM(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，从而得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(ACSWH-GX-M，Waters Xbridge 150x 25mm，5μm(0.05％氢氧化氨v/v)-ACN)纯化，从而得到呈灰色固体的最终化合物(化合物8)(225mg，597μmol)。
LCMS产物：RT＝0.827分钟，m/z＝377.0(M+H+)。HPLC：产物：RT＝1.901分钟。纯度：99.6％。1H NMR：(400MHz,DMSO)δ＝8.21–8.19(m,2H),7.98(s,1H),7.81(d,J＝8.4Hz,1H),7.49–7.44(m,3H)。
实例9.6-氯-2-(4'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)苯并[d]噁唑(化合物9)
通过实例1中所述的方法制备化合物9。
将化合物9A(6.97mmol)和化合物1B(1.38g，6.97mmol)于PPA(10.0mL)中的混合物加热至150℃并搅拌0.5小时。将反应混合物缓慢加入饱和碳酸氢钠溶液(200mL)中，然后用EtOAc(200mL)萃取，将有机层用盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，从而得到粗产物。通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10:1至5:1)纯化粗产物，从而得到纯化的产物，即化合物9。
实例10.合成6-氯-2-(4'-三氟甲基-[1,1'-联苯基]-4-基)苯并[d]噁唑(化合物10)
在0℃下向化合物10A(400mg，1.25mmol)和TEA(378mg，3.74mmol)于THF(5.00mL)中的溶液中加入TFAA(393mg，1.87mmol)，然后在0℃下搅拌0.5小时。LCMS显示化合物11被完全消耗。将反应混合物用水(20.0mL)淬灭，然后用EtOAc(20.0mL)萃取，将有机层用盐水(20.0mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，从而得到粗产物。将粗产物与石油醚(10.0mL)在25℃下一起研磨10分钟。然后过滤，从而得到呈红色固体的化合物10(257mg，纯度：99.4％，产率：49.13％)。
LCMS：产物：RT＝1.140分钟，m/z＝416.9(M+H+)。HPLC：产物：RT＝3.938分钟。纯度：99.4％。1H NMR：(400MHz,DMSO)δ＝11.41(s,1H),8.26(d,J＝8.3Hz,2H),8.02(d,J＝2.0Hz,1H),7.96(d,J＝8.4Hz,2H),7.91-7.75(m,5H),7.48(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H)。
实例11.合成6-氯-2-(4'-三氟甲基-[1,1'-联苯基]-4-基)苯并[d]噁唑(化合物11)
在0℃下向化合物10A(300mg，935μmol)和TEA(283mg，2.81mmol)于THF(5mL)中的溶液中加入化合物11A(149mg，1.40mmol)，将反应混合物在0℃下搅拌0.5小时。LCMS显示化合物11被完全消耗。过滤反应混合物，从而得到呈粉红色固体的粗产物。将粗产物与0.5NHCl(水溶液)(50.0mL)在25℃下一起研磨30分钟以除去TEA，然后过滤，从而得到纯化的产物。获得呈粉红色固体的化合物11(275mg，纯度：99.4％，产率：74.81％)。
LCMS：产物：RT＝1.117分钟，m/z＝391.2(M+H+)。HPLC：产物：RT＝3.834分钟。纯度：99.4％。1H NMR：(400MHz,DMSO)δ＝9.99(s,1H),8.24(br d,J＝8.1Hz,2H),8.02(s,1H),7.92(br d,J＝8.1Hz,2H),7.84(br d,J＝8.4Hz,1H),7.76(s,4H),7.48(br d,J＝8.4Hz,1H),2.82-2.61(m,1H),1.13(br d,J＝6.7Hz,7H)。
实例12.合成N-(4'-(6-氯苯并[d]噁唑-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-3-甲基丁酰胺(化合物12)
在0℃下向化合物10A(300mg，935μmol)和TEA(283mg，2.81mmol)于THF(5mL)中的溶液中加入化合物12A(167mg，1.40mmol)，将反应混合物在0℃下搅拌0.5小时。LCMS显示化合物11被完全消耗。过滤反应混合物，从而得到粗产物。将粗产物与0.5N HCl(水溶液)(50.0mL)在25℃下一起研磨30分钟以除去TEA，然后过滤，从而得到纯化的产物。
实例13.合成N-(4-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(化合物13)
在0℃下，向化合物3C(500mg，2.04mmol)和TEA(620mg，6.13mmol)于THF(10.0mL)中的溶液中加入TFAA(643mg，3.07mmol)，将混合物温热至25℃并搅拌1小时。LCMS显示化合物3被完全消耗。将混合物倒入冰水(10.0mL)中，然后用EtOAc(20.0mL)萃取，将有机层用盐水(20.0mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，从而得到粗产物。将粗产物与石油醚在25℃下一起研磨30分钟，然后过滤，从而得到呈粉红色固体的纯化的产物。获得呈灰白色固体的化合物13(351mg，纯度：99.9％)。
LCMS：产物：RT＝1.042分钟，m/z＝341.1(M+H+)。HPLC：产物：RT＝3.732分钟。纯度：99.9％。1H NMR：(400MHz,DMSO)δ＝11.61(br s,1H),8.33-8.22(m,2H),8.03-7.91(m,3H),7.83(d,J＝8.7Hz,1H),7.47(dd,J＝2.2,8.7Hz,1H)
实例14.合成N-(4'-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙酰胺(化合物14)
步骤1.合成2-(4-溴苯基)-5-氯苯并[d]噁唑
将化合物14A(2.50g，12.4mmol)和化合物3A(1.79g，12.4mmol)于PPA(20.0mL)中的混合物加热至150℃并搅拌1小时。LC-MS显示化合物3A被完全消耗。将反应混合物用NaHCO3(水溶液)(500mL)淬灭，用EtOAc(200mL)萃取，将有机层用盐水(500mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，从而得到粗产物。粗产物无需进一步纯化即可用于下一步。获得呈红色固体的化合物14B(1.50g，4.58mmol，纯度：94.3％，产率：36.8％)。
LCMS：产物：RT＝1.123分钟，m/z＝309.8(M+H+)。
步骤2.合成4'-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-胺
向化合物14B(1.30g，4.21mmol)、化合物14C(1.11g，5.06mmol)和K2CO3(1.75g，12.64mmol)于二噁烷(15.0mL)和H2O(3.00mL)中的溶液中加入Pd(dppf)Cl2(308mg，421μmol)，将反应混合物加热至120℃并搅拌2小时。LCMS显示化合物14B被完全消耗。将反应混合物倒入水(100mL)中，用EtOAc(100mL)萃取，将有机层用盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，从而得到粗产物。将粗产物经硅胶色谱法纯化，用石油醚:乙酸乙酯(10:1至5:1)洗脱，从而得到纯产物。获得呈黄色固体的化合物14D(690mg，2.07mmol，49.15％产率，96.27％纯度)。
LCMS：产物：RT＝0.955分钟，m/z＝320.9(M+H+)。
步骤3.合成N-(4'-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙酰胺
在0℃下向化合物14D(500mg，1.56mmol)和TEA(473mg，4.68mmol)于THF(5.00mL)中的溶液中加入TFAA(491mg，2.34mmol)，然后在0℃下搅拌1小时。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝3:1，Rf＝0.5)显示化合物14D被完全消耗，并且形成了一个新的斑点。将反应混合物用水(100mL)淬灭，并用EtOAc(100mL)萃取，将有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，从而得到粗产物。将粗产物与石油醚(10.0mL)在25℃下一起研磨10分钟，然后过滤，从而得到呈橙色固体的化合物14(289mg，682μmol，43.8％产率，98.4％纯度)。
LCMS：产物：RT＝1.138分钟，m/z＝416.9(M+H+)。HPLC：产物：RT＝3.934分钟。纯度：98.4％。1H NMR：(400MHz,DMSO)。
实例15.另外的化合物
本公开提供了可以通过实例1-14中所示的方法，使用对于常规化学家而言显而易见的起始材料和反应条件的常规变化制备的式I的另外的化合物。
实例161.体外CMA活性的测量
通过在可光激活蛋白mCherry1或可光切换蛋白Dendra 2的N端多克隆位点中插入带有CMA靶向性基序的核糖核酸酶A的21个氨基酸的序列来构建可光激活CMA报告基因测定。
将NIH 3T3成纤维细胞用可光转换CMA报告基因稳定地转导，通过将KFERQ-Dendra暴露于3.5MA(恒定电流)LED(Norlux，405nm)10分钟进行光切换并且以期望时间固定在3％甲醛中。将测试细胞暴露于所指示浓度的化合物，持续例如12小时或24小时。例如通过使用高含量显微镜(Operetta，珀金埃尔默公司(Perkin Elmer))或通过用Axiovert 200荧光显微镜(蔡司公司(Zeiss))捕获图像来对细胞进行成像，所述荧光显微镜具有apotome并且配备有63×1.4NA油物镜和红色(激发570/30nm，发射615/30nm)、青色(激发365/50nm和发射530/45nm)和绿色(激发475/40nm和发射535/45nm)滤光片组(彩度公司(Chroma))。在通过apotome进行光学切片后，用高分辨率CCD相机获取图像。测量CMA活性作为每个细胞的荧光点(CMA活性溶酶体)的平均数。相对于未经处理的细胞中的值来表达值，所述值被指配任意值1，并且是每种条件下计数的>2,500个细胞的平均值。在所有情况下，S.D.<0.01％平均值。表2提供了化合物1及其比较例化合物A和化合物2及其比较例化合物B的对比。化合物3、 5、6、7、8、10、11、13和14也在该测定法中进行了测试，并被发现对每个细胞的荧光点数有积 极影响。
实例17.药代动力学
所有动物工作均根据阿尔伯特·爱因斯坦医学院动物保护与使用委员会(AlbertEinstein College of Medicine Institutional Animal Care and Use Committee)制定的准则进行批准和执行。
研究前，将ICR(CD-1)雄性小鼠禁食至少三小时，并且随意饮水。将动物饲养在受控环境中，目标条件为：温度为18至29℃，相对湿度为30至70％。每天监测温度和相对湿度。电子时间控制的照明系统用于提供12小时光照/12小时黑暗周期。每个所指示的时间点3只小鼠。向ICR(CD-1)小鼠以1mg/kg静脉内施用化合物或以30mg/kg口服施用化合物。每个剂量和时间组中包含三(3)只小鼠。处死小鼠并且在施用后例如0.083小时、0.25小时、0.50小时、1.0小时、2.0小时、4.0小时、8.0小时和24.0小时获得血浆和脑，并且使用LC-MS/MS确定药物浓度。取出脑，用组织匀浆器在冷的含5％w/v BSA的磷酸盐缓冲液(PBS)中均质化。将100微升的脑样品等分试样分配到玻璃培养管中，并且与乙酸乙酯(800μl)混合、涡旋并离心。将有机层转移到新鲜的培养管中，在氮气下干燥，并且在流动相中重构以进行定量。使用Phoenix WinNonlin 6.3软件通过标准方法确定药代动力学参数。
实例18.人类、大鼠和小鼠微粒体的代谢稳定性
测定人类、大鼠和小鼠肝微粒体中的微粒体稳定性。将最终浓度为3μM的化合物与0.5mg/mL微粒体蛋白和1mM NADPH一起孵育0分钟、5分钟、15分钟、30分钟和60分钟。作为阴性对照，在不存在NADPH的情况下将测试化合物与微粒体一起孵育。将样品用甲醇淬灭，并且以2500rpm离心25分钟以沉淀蛋白质。通过LC-MS/MS分析上清液(N＝3)。相对于时间绘制ln峰面积比率(化合物峰面积/内标峰面积)，并且线的梯度确定消除速率常数[k＝(-1)(斜率)]。根据以下等式计算半衰期(t1/2，以分钟计)、孵育体积(V，以μL/mg蛋白质计)和体外固有清除率(CLint，以微升/分钟/毫克蛋白质计)：
半衰期(t1/2)(分钟)＝0.693/k (1)
V(μL/mg)＝孵育体积(μL)/孵育中的蛋白质(mg) (2)
固有清除率(CLint)(微升/分钟/毫克蛋白质)＝V*0.693/t1/2 (3)
表3提供了化合物A和化合物1在人类微粒体中的稳定性的对比。提供睾酮、双氯芬酸(diclofenac)和普罗帕酮(propafenone)作为对照。R2是用于确定动力学常数的线性回归的相关性系数。T1/2为半衰期并且CLint(mic)为固有清除率。CLint(肝)＝CLint(mic)*mg微粒体蛋白质/g肝重量*g肝重量/kg体重。对于人类，肝重量/kg体重是20g/kg。
Claims (26)
1.一种式I化合物
或其药学上可接受的盐，其中
X为O、C(R10R11)、C＝O、N(R12)、S或S＝O；
Y为CR10或N；
R1、R2、R3和R4独立地选自氢、卤素、羟基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；
R5、R6、R8和R9独立地选自氢、卤素、羟基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；
R7为-NR20COR21或-NR20SO2R21，或
R7为苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、噁唑基、三唑基、喹啉基或异喹啉基；
其中的每一个均任选地被独立地选自卤素、羟基、氰基、-CHO、-COOH、氨基和C1-C6烷基的一个或多个取代基取代，其中任何碳-碳单键任选地被碳-碳双键或三键替换，任何亚甲基任选地被O、S或NR22替换，并任选地被独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基和氧代的一个或多个取代基取代；并且其中的每一个均任选地被选自-N(R20)COR21和-N(R20)SO2R21的一个取代基取代；
R10和R11独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、(C3-C6环烷基)C0-C2烷基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基；
R12为氢、C1-C6烷基或(C3-C6环烷基)C0-C2烷基；
R20为氢或C1-C6烷基；
R21在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C2卤代烷基、单环芳基和杂芳基，所述单环芳基和杂芳基中的每一个均任选地被独立地选自卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基的一个或多个取代基取代；并且
R22为氢、C1-C6烷基或(C3-C7环烷基)C0-C2烷基；条件是所述化合物不是N-(4-(6-氯苯并[d]噁唑-2-基)苯基)异丁酰胺。
2.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中R1、R3和R4均为氢。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或盐，其中R2为氯。
4.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中R1、R2和R4均为氢并且R3为氯。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或盐，其中R5、R6、R8和R9均为氢。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或盐，其中Y为N并且X为O。
7.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或盐，其中Y为N并且X为S。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或盐，其中R7为-NR20COR21或-NR20SO2R21。
9.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或盐，其中
R7为-NR20COR21或-NR20SO2R21；
R20为氢或甲基；并且
R21为C1-C6烷基或CF3。
10.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或盐，其中
R7为苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、噁唑基、三唑基、喹啉基或异喹啉基；其中的每一个均任选地被卤素、羟基、氰基、-CHO、-COOH、氨基和C1-C6烷基取代，其中任何碳-碳单键任选地被碳-碳双键或三键替换，任何亚甲基任选地被O、S或NR22替换，并且任选地被独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基和氧代的一个或多个取代基取代；并且任选地被选自-N(R20)COR21和-N(R20)SO2R21的一个取代基取代。
11.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或盐，其中
R7为苯基，其任选地被独立地选自卤素、羟基、氰基、-CHO、-COOH、氨基和C1-C6烷基的一个或多个取代基取代，其中任何碳-碳单键任选地被碳-碳双键或三键替换，任何亚甲基任选地被O、S或NR22替换，并且任选地被独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基和氧代的一个或多个取代基取代；并且任选地被选自-N(R20)COR21和-N(R20)SO2R21的一个取代基取代。
12.根据权利要求1至8和10至11中任一项所述的化合物或盐，其中
R21在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C2卤代烷基、C3-C7环烷基、苯基、吡嗪基、吡啶基和三唑基，所述苯基、吡嗪基、吡啶基和三唑基中的每一个均任选地被独立地选自卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基的一个或多个取代基取代。
13.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或盐，其中
R7为苯基，其任选地被
独立地选自卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基和三氟甲氧基的一个或多个取代基取代；并且
任选地被选自-NR20COR21和-NR20SO2R21的一个取代基取代。
14.根据权利要求13所述的化合物或盐，其中
R1、R3、R4、R5、R6、R8和R9为氢；
R2为氯；
R20为氢或甲基；并且
R21为C1-C6烷基或CF3。
15.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中
Y为N并且X为O或S；
R1、R3、R4、R5、R6、R8和R9为氢；
R2为氯；并且
R7为苯基，其任选地被独立地选自羟基、卤素、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基的一个或多个取代基取代。
16.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中
Y为N并且X为O或S；
R1、R3、R4、R5、R6、R8和R9为氢；
R2为氯；
R7为被选自-NR20COR21和NR20SO2R21的一个取代基取代的苯基；
R20为氢；并且
R21选自C1-C6烷基或C1-C2卤代烷基。
17.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中
Y为N并且X为O或S；
R1、R3、R4、R5、R6、R8和R9为氢；
R2为氯；
R7为–NR20COR21或–NR20SO2R21；
R20为氢；并且
R21选自C1-C6烷基、C1-C2卤代烷基和苯基，所述苯基中的每一个均任选地被一个或多个卤素取代。
18.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是
2-([1,1'-联苯基]-4-基)-6-氯苯并[d]噁唑；
N-(4-(6-氯苯并[d]噁唑-2-基)苯基)乙酰胺；
N-(4-(6-氯苯并[d]噁唑-2-基)苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺；
N-(4-(6-氯苯并[d]噁唑-2-基)苯基)-3-甲基丁酰胺；
N-(4-(6-氯苯并[d]噁唑-2-基)苯基)-4-氟苯甲酰胺；
N-(4-(6-氯苯并[d]噁唑-2-基)苯基)-4-氟苯磺酰胺；
N-(4-(6-氯苯并[d]噁唑-2-基)苯基)-1,1,1-三氟甲磺酰胺；
6-氯-2-(4'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)苯并[d]噁唑；
6-氯-2-(4'-三氟甲基-[1,1'-联苯基]-4-基)苯并[d]噁唑；
6-氯-2-(4'-三氟甲基-[1,1'-联苯基]-4-基)苯并[d]噁唑；
N-(4'-(6-氯苯并[d]噁唑-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-3-甲基丁酰胺；
N-(4-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺；
N-(4'-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙酰胺；
N-(4-(6-氯苯并[d]噁唑-2-基)苯基)-2,4-二氟苯甲酰胺；
4'-(6-氯苯并[d]噁唑-2-基)-[1,1'-联苯基]-3,4-二醇；
N-(4-(6-氯苯并[d]噁唑-2-基)苯基)吡嗪-2-羧酰胺；
4-(6-氯苯并[d]噁唑-2-基)苯甲酸甲酯；
6-氯-2-(4-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)苯并[d]噁唑；
4-(6-氯苯并[d]噁唑-2-基)苯甲酸环丙基酯；
5-(4-(6-氯苯并[d]噁唑-2-基)苯基)吡嗪-2,3-二醇；
N-(5-(4-(6-氯苯并[d]噁唑-2-基)苯基)吡嗪-2-基)-2,2,2-三氟乙酰胺；
N-(5-(4-(6-氯苯并[d]噁唑-2-基)苯基)吡嗪-2-基)乙酰胺；
4-(6-氯苯并[d]噁唑-2-基)-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯胺；或
N-(4-(6-氯苯并[d]噁唑-2-基)苯基)环丙烷甲酰胺。
19.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中所述化合物是
20.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中所述化合物是
21.一种药物组合物，其包括根据权利要求1至18中任一项所述的化合物或盐以及药学上可接受的载体。
22.根据权利要求22所述的药物制剂，其中所述制剂是口服、局部、肠胃外、喷雾吸入、舌下、经皮、颊、直肠、滴眼液或玻璃体内制剂。
23.一种在有需要的受试者中选择性地激活分子伴侣介导的自噬的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的根据权利要求1至20中任一项所述的化合物。
24.一种治疗受试者的帕金森氏病(Parkinson's disease)、亨廷顿氏病(Huntington's disease)、阿尔茨海默氏病(Alzheimer's disease)、额颞叶痴呆、朊病毒病、肌萎缩性侧索硬化症、视网膜和黄斑变性、莱伯氏先天性黑蒙症(leber congenital amaurosis)、糖尿病、急性肝衰竭、NASH、肝硬变(hepatosteatosis)、酒精性脂肪肝、肾衰竭和慢性肾病、肺气肿、散发性包涵体肌炎、脊髓损伤、外伤性脑损伤、溶酶体贮积症、心血管疾病或免疫衰老的方法，包括向患者施用根据权利要求1至20中任一项所述的化合物或盐。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述溶酶体贮积症是胱氨酸病、半乳糖唾液酸贮积症(galactosialydosis)或黏多糖病(mucoplisacaridosis)。
26.根据权利要求24或25所述的方法，其中所述化合物或盐作为局部滴眼液或作为玻璃体内注射剂经口服、局部、肠胃外、喷雾吸入、舌下、经皮、颊、直肠施用。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201862743920P | 2018-10-10 | 2018-10-10 | |
| US62/743,920 | 2018-10-10 | ||
| PCT/US2019/055493 WO2020077024A1 (en) | 2018-10-10 | 2019-10-10 | Benzoxazole and related compounds useful as chaperone-mediated autophagy modulators |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN113195084A true CN113195084A (zh) | 2021-07-30 |
| CN113195084B CN113195084B (zh) | 2024-04-09 |
Family
ID=70163886
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201980081709.XA Active CN113195084B (zh) | 2018-10-10 | 2019-10-10 | 可用作分子伴侣介导的自噬调节剂的苯并噁唑及相关化合物 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20210387953A1 (zh) |
| EP (1) | EP3863755A4 (zh) |
| JP (1) | JP2022504650A (zh) |
| KR (1) | KR20210082466A (zh) |
| CN (1) | CN113195084B (zh) |
| AU (1) | AU2019358074A1 (zh) |
| BR (1) | BR112021006843A2 (zh) |
| CA (1) | CA3115297A1 (zh) |
| IL (1) | IL282069A (zh) |
| MX (1) | MX2021004134A (zh) |
| WO (1) | WO2020077024A1 (zh) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2022015624A1 (en) * | 2020-07-16 | 2022-01-20 | Schrödinger, Inc. | Substituted dihydropyrazinediones as modulators of the nmda receptor |
| WO2022155333A1 (en) * | 2021-01-13 | 2022-07-21 | Albert Einstein College Of Medicine | Use of chaperone-mediated autophagy activators for treating or preventing blood cancers and myelodysplastic syndromes |
| KR20230000263A (ko) | 2021-06-24 | 2023-01-02 | 주식회사 엘지화학 | 합성가스의 제조방법 |
| CN114404421B (zh) * | 2022-02-28 | 2023-04-28 | 同济大学 | 选择性自噬激活剂qx77在制备干预或治疗糖尿病视网膜病变的药物中的应用 |
Citations (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1137033A (en) * | 1966-01-07 | 1968-12-18 | Ciba Ltd | Benzoxazole derivatives and their use as scintillators |
| US5428052A (en) * | 1984-09-19 | 1995-06-27 | Centre Internationale De Recherches Dermatologiques (C.I.R.D.) | Aromatic heterocyclic derivatives and their therapeutic and cosmetic use |
| US20050065340A1 (en) * | 2001-11-30 | 2005-03-24 | Jeannie Arruda | Metabotropic glutamate receptor-5 modulators |
| US20060052378A1 (en) * | 2004-07-15 | 2006-03-09 | Molino Bruce F | Aryl- and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin |
| CA2237752C (en) * | 1995-11-17 | 2006-05-16 | Sibia Neurosciences, Inc. | Novel substituted aryl compounds useful as modulators of acetylcholine receptors |
| CN101420950A (zh) * | 2006-02-10 | 2009-04-29 | 萨米特公开有限公司 | 杜兴肌营养不良的治疗 |
| RU2008136371A (ru) * | 2006-02-10 | 2010-03-20 | САММИТ КОРПОРЕЙШН ПиЭлСи (GB) | Лечение миодистрофии дюшена |
| US8518980B2 (en) * | 2006-02-10 | 2013-08-27 | Summit Corporation Plc | Treatment of Duchenne muscular dystrophy |
| US20150166492A1 (en) * | 2013-12-12 | 2015-06-18 | Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University | Retinoic acid receptor antagonists as chaperone-mediated autophagy modulators and uses thereof |
| WO2017114863A1 (en) * | 2015-12-30 | 2017-07-06 | Johannes Gutenberg-Universität Mainz | 3-(5-fluoroindolyl)-4-arylmaleimide compounds and their use in tumor treatment |
| WO2017160116A2 (ko) * | 2016-03-17 | 2017-09-21 | 연세대학교 산학협력단 | 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제 억제용 신규 화합물 및 이를 포함하는 조성물 |
| US20180179197A1 (en) * | 2016-12-22 | 2018-06-28 | Incyte Corporation | Heterocyclic compounds as immunomodulators |
-
2019
- 2019-10-10 EP EP19871950.2A patent/EP3863755A4/en active Pending
- 2019-10-10 CN CN201980081709.XA patent/CN113195084B/zh active Active
- 2019-10-10 CA CA3115297A patent/CA3115297A1/en active Pending
- 2019-10-10 JP JP2021519763A patent/JP2022504650A/ja active Pending
- 2019-10-10 AU AU2019358074A patent/AU2019358074A1/en active Pending
- 2019-10-10 WO PCT/US2019/055493 patent/WO2020077024A1/en active Application Filing
- 2019-10-10 MX MX2021004134A patent/MX2021004134A/es unknown
- 2019-10-10 BR BR112021006843-0A patent/BR112021006843A2/pt unknown
- 2019-10-10 KR KR1020217013722A patent/KR20210082466A/ko active Search and Examination
- 2019-10-10 US US17/283,613 patent/US20210387953A1/en active Pending
-
2021
- 2021-04-05 IL IL282069A patent/IL282069A/en unknown
Patent Citations (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1137033A (en) * | 1966-01-07 | 1968-12-18 | Ciba Ltd | Benzoxazole derivatives and their use as scintillators |
| US5428052A (en) * | 1984-09-19 | 1995-06-27 | Centre Internationale De Recherches Dermatologiques (C.I.R.D.) | Aromatic heterocyclic derivatives and their therapeutic and cosmetic use |
| CA2237752C (en) * | 1995-11-17 | 2006-05-16 | Sibia Neurosciences, Inc. | Novel substituted aryl compounds useful as modulators of acetylcholine receptors |
| US20050065340A1 (en) * | 2001-11-30 | 2005-03-24 | Jeannie Arruda | Metabotropic glutamate receptor-5 modulators |
| US20060052378A1 (en) * | 2004-07-15 | 2006-03-09 | Molino Bruce F | Aryl- and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin |
| CN101420950A (zh) * | 2006-02-10 | 2009-04-29 | 萨米特公开有限公司 | 杜兴肌营养不良的治疗 |
| RU2008136371A (ru) * | 2006-02-10 | 2010-03-20 | САММИТ КОРПОРЕЙШН ПиЭлСи (GB) | Лечение миодистрофии дюшена |
| US8518980B2 (en) * | 2006-02-10 | 2013-08-27 | Summit Corporation Plc | Treatment of Duchenne muscular dystrophy |
| US20150166492A1 (en) * | 2013-12-12 | 2015-06-18 | Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University | Retinoic acid receptor antagonists as chaperone-mediated autophagy modulators and uses thereof |
| WO2017114863A1 (en) * | 2015-12-30 | 2017-07-06 | Johannes Gutenberg-Universität Mainz | 3-(5-fluoroindolyl)-4-arylmaleimide compounds and their use in tumor treatment |
| WO2017160116A2 (ko) * | 2016-03-17 | 2017-09-21 | 연세대학교 산학협력단 | 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제 억제용 신규 화합물 및 이를 포함하는 조성물 |
| US20180179197A1 (en) * | 2016-12-22 | 2018-06-28 | Incyte Corporation | Heterocyclic compounds as immunomodulators |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| FENG XUN等: ""Aerobic oxidation of alcohols and the synthesis of benzoxazoles catalyzed by a cuprocupric coordination polymer (Cu+-CP) assisted by tempo"", 《INORGANIC CHEMISTRY》 * |
| FENG XUN等: ""Aerobic oxidation of alcohols and the synthesis of benzoxazoles catalyzed by a cuprocupric coordination polymer (Cu+-CP) assisted by tempo"", 《INORGANIC CHEMISTRY》, vol. 54, no. 5, 2 March 2015 (2015-03-02), pages 2088 - 2090, XP055811852, DOI: 10.1021/ic502884z * |
| LI QIAN等: ""Autophagy and alzheimer\'s disease"", 《CELLULAR AND MOLECULAR NEUROBIOLOGY》, vol. 37, no. 3, pages 377 - 388 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2022504650A (ja) | 2022-01-13 |
| KR20210082466A (ko) | 2021-07-05 |
| MX2021004134A (es) | 2021-07-16 |
| IL282069A (en) | 2021-05-31 |
| US20210387953A1 (en) | 2021-12-16 |
| AU2019358074A1 (en) | 2021-05-06 |
| WO2020077024A1 (en) | 2020-04-16 |
| BR112021006843A2 (pt) | 2021-07-13 |
| CA3115297A1 (en) | 2020-04-16 |
| EP3863755A4 (en) | 2022-08-03 |
| EP3863755A1 (en) | 2021-08-18 |
| CN113195084B (zh) | 2024-04-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN113195084B (zh) | 可用作分子伴侣介导的自噬调节剂的苯并噁唑及相关化合物 | |
| DE60316542T2 (de) | 7-azaindole als inhibitoren c-jun n-terminaler kinasen zur behandlung neurodegenerativer störungen | |
| JP5271895B2 (ja) | 抗糖尿病性の二環式化合物 | |
| CN111936139B (zh) | 6-氨基异喹啉的单(酸)盐及其用途 | |
| TWI448288B (zh) | 新穎化合物及其等之用途 | |
| JP7099672B2 (ja) | 医薬化合物 | |
| CN108260355A (zh) | 吲哚胺2,3-双加氧酶的调节剂 | |
| KR102291444B1 (ko) | 디히드로피리디논 mgat2 억제제 | |
| JP2008521843A (ja) | 糖尿病を処置するｄｐｐ−ｉｖ阻害剤としての置換ベンゾキノリジン | |
| JPWO2018021447A1 (ja) | ドーパミンｄ３受容体拮抗作用を有する含窒素縮環化合物 | |
| US11702407B2 (en) | LPA receptor antagonists and uses thereof | |
| JP6937524B2 (ja) | アミド化合物およびその使用 | |
| EP2643307B1 (fr) | Derives de nitrobenzothiazoles et leur utilisation pour le traitment de la tubercolose | |
| US11834424B2 (en) | Compounds useful as chaperone-mediated autophagy modulators | |
| EP3625230A1 (en) | Prodrugs for the treatment of disease | |
| CA3102903A1 (en) | Oga inhibitor compounds | |
| EP1909792B1 (en) | Substituted piperidine derivatives as somatostatin sst1 receptor antagonists | |
| WO2018211323A1 (en) | Hetercyclic compounds for the treatment of disease | |
| JP2019127467A (ja) | ドーパミンｄ３受容体拮抗作用を有する含窒素縮環化合物を含有する医薬組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |