WO2017160116A2 - 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제 억제용 신규 화합물 및 이를 포함하는 조성물 - Google Patents

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Definitions

  • the present invention relates to novel compounds for inhibiting nicotinamide phosphoribosyltransferase (NamPT), compositions comprising the same, and various uses thereof.
  • NamPT nicotinamide phosphoribosyltransferase
  • NAD + (nicotinamide adenine dinucleotide) is a coenzyme that plays an important role in many physiologically essential processes. See Ziegkel, M. Eur. J. Biochem. 267,1550-1564, 2000]. NAD is essential for several signaling pathways, including mono-ADP-ribosylation in both the immune system and G-protein-coupled receptor signaling among other poly ADP-ribosylations in DNA repair, and NAD is also a sirtu Essential for deacetylase activity of phosphorus (Garten, A. et al Trends in Endocrinology and Metabolism, 20, 130-138, 2008).
  • Nicotinamide phosphoribosyltransferase is an enzyme that catalyzes phosphoribosylation of nicotinamide and is a rate-limiting enzyme in one of two pathways to restore NAD.
  • NamPT inhibitors have efficacy as anticancer agents. Cancer cells have a higher basal turnover of NAD and also require higher energy compared to normal cells. In addition, increased NamPT expression is associated with colorectal cancer [Van Beijnum, J.R. et al Int. J. Cancer 101, 118-127, 2002, and there have been reports that NamPT is involved in angiogenesis [Kim, S.R. et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 357, 150-156, 2007]. Small molecule inhibitors of NamPT cause depletion of intracellular NAD + levels and ultimately induce tumor cell death [Hansen, CM et al. Anticancer Res. 20, 42111-4220, 2000], as well as inhibiting tumor growth in xenograft models. Olese, U.H. et al. Mol Cancer Ther. 9, 1609-1617, 2010].
  • NamPT inhibitors also have potential as therapeutic agents in inflammatory and metabolic disorders. See Galli, M. et al Cancer Res. 70, 8-11, 2010].
  • NamPT is the dominant enzyme in T and B lymphocytes.
  • Selective inhibition of NamPT can reduce the development of autoimmune diseases by reducing NAD + in lymphocytes, but not in cell types with other NAD + synthesis pathways.
  • Small molecule NamPT inhibitors FK866 have been shown to inhibit the proliferation of activated T cells and induce apoptosis, and were effective in arthritis animal models (collagen-induced arthritis). Busso, N. et al. Plos One 3, e2267, 2008].
  • NamPT activity increases NF-kB transcriptional activity in human vascular endothelial cells and results in MMP-2 and MMP-9 activity, suggesting the role of NamPT inhibitors in the prevention of inflammatory mediated complications of obesity and type 2 diabetes [Adya, R. et. Al. Diabetes Care, 31, 758-760, 2008].
  • One of the NamPT inhibitors can be selected from (E) -N- [4- (1-benzoylpiperidin-4-yl) butyl] -3- (pyridin-3-yl) -acrylamide (also APO866, FK866, WK175 or Known as WK22.175, 'FK866' (hereinafter referred to as the international non-trade name)) is in particular also known as an anticancer agent.
  • FK866 can be used to treat diseases associated with deregulated apoptosis, such as cancer.
  • FK866 has been demonstrated to interfere with nicotinamide adenyl dinucleotide (also known as NAD and referred to below) biosynthesis and induce apoptotic cell death without any DNA damaging effect.
  • NAD nicotinamide adenyl dinucleotide
  • FK866 induces apoptosis in HepG2 cells without imparting a major effect on cellular energy metabolism (Hasmann M, Schemainda I. FK866, a Highly Specific Noncompetitive Inhibitor of Nicotinamide Phosphoribosyltransferase, Represents a Novel Mechanism for Induction of Tumor Cell Apoptosis. Cancer Res 2003; 63: 7436-7442. PubMed: 14612543). Instead of causing immediate cytotoxicity, inhibiting NamPT and depleting the cell's NAD suggests that FK866 may be an effective agent for cancer cells that rely on nicotinamide to synthesize NAD.
  • the crystal structure of the NamPT-FK866 complex indicates that the compound binds to and inhibits the nicotinamide-binding site of NamPT.
  • FK866 has been tested in murine renal cell carcinoma models and has been shown to exhibit antitumor, antimetastatic and antiangiogenic activity (Drevs J, et al. Antiangiogenic potency of FK866 / K22.175, a new inhibitor of intracellular NAD biosynthesis, in murine renal cell carcinoma.Anticancer Res 2003; 23: 4853-4858. PubMed: 14981935.
  • NamPT Drugs that inhibit NamPT may have a number of uses in addition to inflammatory diseases or cancer as described above. Deficiency of NamPT expression can strongly affect the development of both T and B lymphocytes.
  • NamPT may affect endothelial cells with respect to high glucose levels, oxidative stress and aging, and furthermore, NamPT may be used to stimulate human endothelial cells in the process of proliferation from aging and high glucose oxidative stress. It is also known that excess glucose can be used productively to be able to withstand, to allow for replication longevity and angiogenic activity.
  • One object of the present invention is to provide a novel compound capable of inhibiting nicotinamide phosphoribosyltransferase (NamPT).
  • Another object of the present invention is to provide a composition capable of preventing, ameliorating or treating NamPT-related diseases, including novel compounds capable of inhibiting NamPT.
  • Another object of the present invention is to provide a method for preventing, ameliorating or treating NamPT related diseases using novel compounds capable of inhibiting NamPT.
  • the inventors of the present invention have found a novel compound capable of inhibiting the activity of nicotinamide phosphoribosyltransferase (hereinafter referred to as 'NamPT'), and thus led to the present invention.
  • 'NamPT' nicotinamide phosphoribosyltransferase
  • X 1 and X 2 are each independently N or C (R 3 );
  • L 1 is a direct bond or a C 2 -C 4 alkenylene group
  • R 3 is hydrogen or an alkyl group of C 1 to C 6 ;
  • R 4 is -L 2 -R 7 ;
  • L 2 is a direct bond, an arylene group having 6 to 10 carbon atoms or a heteroarylene group having 5 to 14 nuclear atoms;
  • R 5 and R 6 may combine with each other to form a non-aromatic condensed heteropolycyclic having 5 to 14 nuclear atoms;
  • R 8 is C 1 to C 6 alkyl group, C 1 to C 6 alkoxy group, C 3 to C 7 cycloalkoxy group, 5 to 7 heterocycloalkyl group, 5 to 14 heteroaryl heteroaryl Group and 5 to 14 non-aromatic condensed heteropolycyclic groups;
  • R 9 is a heterocycloalkyl group having 5 to 7 nuclear atoms
  • R 10 and R 11 are each independently hydrogen, an alkyl group of C 1 to C 6 , or —C ( ⁇ O) —R 13 ;
  • L 3 is a direct bond or a C 1 to C 4 alkylene group
  • R 12 is a C 6 -C 14 aryl group or a heteroaryl group of 5 to 14 nuclear atoms
  • R 13 is-(L 4 )-(R 14 );
  • L 4 is a direct bond or a heteroarylene group having 5 to 14 nuclear atoms
  • R 14 is a C 6 -C 14 aryl group or a heteroaryl group of 5 to 14 nuclear atoms
  • n are each independently an integer from 0 to 4.
  • heterocycloalkyl ring, heteroaryl ring, and non-aromatic condensed heteropolycyclic ring formed by bonding of R 1 and R 2 to each other are independently-(L 5 )-(L 6 )-(R 15 ) and -NH- Or substituted or unsubstituted with one or more substituents selected from the group consisting of C ( ⁇ O) —R 16 , and when substituted with a plurality of substituents, they are the same as or different from each other;
  • L 5 is a direct bond or a C 1 to C 4 alkylene group
  • L 6 is a direct bond or a heteroarylene group having 5 to 14 nuclear atoms
  • R 15 is a C 6 -C 14 aryl group or a heteroaryl group of 5 to 14 nuclear atoms
  • R 16 is a C 6 -C 14 aryl group or a heteroaryl group of 5 to 14 nuclear atoms
  • the non-aromatic condensed heteropolycyclics formed by combining R 5 and R 6 with each other are substituted or unsubstituted with one or more C 1 to C 6 alkyl groups, and when substituted with a plurality of substituents, they are the same as or different from each other;
  • the alkyl group, heterocycloalkyl group, aryl group, heteroaryl group, non-aromatic condensed polycyclic group and non-aromatic condensed heteropolycyclic group of R 7 are each independently halogen, nitro group, C 1 ⁇ C 6 alkyl group, C 1 ⁇ C 6 alkoxy group, C 6 ⁇ C 14 aryl group and a nuclear atoms substituted with at least one member selected from the group consisting of 5 to 14 heteroaryl group substituent or is unsubstituted, in the case where the substitution of a plurality of substituents, they together Same or different;
  • the aryl group and heteroaryl group of R 14 are each independently substituted or unsubstituted with one or more substituents selected from the group consisting of halogen, C 1 ⁇ C 6 alkyl group and C 1 ⁇ C 6 alkoxy group, a plurality of substituents When substituted they are the same or different from one another;
  • R 15 and R 16 of the aryl group and the heteroaryl group substituted with independently with one substituent at least one selected from the group consisting of a haloalkyl group of C 1 ⁇ C 6 alkyl group and C 1 ⁇ C 6 of being unsubstituted, a plurality of When substituted with a substituent, they are the same or different from each other.
  • a pharmaceutical composition and a pharmaceutical formulation comprising a therapeutically effective amount of the above-mentioned compound.
  • 'halogen means fluorine, chlorine, bromine or iodine unless otherwise noted.
  • 'alkyl of C 1 to C 6 ' refers to a straight or branched hydrocarbon moiety having 1 to 6 carbon atoms, unless otherwise noted. Examples thereof include, but are not limited to, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, t-butyl, n-pentyl, n-hexyl, and the like.
  • the term 'C 1 to C 6 alkoxy' means a straight or branched hydrocarbon moiety having 1 to 6 carbon atoms linked to oxygen. Examples thereof include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, propoxy, isobutoxy, n-butoxy, sec-butoxy, t-butoxy, pentoxy and hexoxy.
  • 'C 3 to C 7 cycloalkoxy' refers to a cyclic hydrocarbon moiety having 3 to 6 carbon atoms linked to oxygen, unless otherwise noted. Examples thereof include, but are not limited to, cyclopropoxy, cyclobutoxy, cyclopentoxy, cyclohexoxy and cycloheptoxy.
  • C 3 to C 7 cycloalkyl means a hydrocarbon residue of 3 to 7 carbon atoms unless otherwise indicated. Examples thereof include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and the like.
  • heterocycloalkyl of 5 to 7 heteroatoms' refers to a 5 to 7 membered ring containing 1 to 3 optionally selected from N, O, S, SO and SO 2 , unless otherwise indicated. Type residues.
  • Examples thereof include tetrahydrofuran-3-yl, tetrahydro-2 H -pyran-4-yl, tetrahydro-2 H -pyran-3-yl, oxepan-4-yl, oxepan-3-yl, blood Ferridin-1-yl, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, piperazin-1-yl, morpholin-4-yl, thiomorpholin-4-yl, 1,1-diox Seed thiomorpholin-4-yl, pyrrolidin-1-yl, pyrrolidin-3-yl, azepan-1-yl, azepan-3-yl and azepan-4yl; It is not limited to these.
  • the term 'C 6 -C 14 aryl' has a mono- or poly-cyclic carbocyclic ring of 6 to 14 carbon atoms having at least one aromatic ring fused or non-fused.
  • aryl include, but are not limited to, phenyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl, indenyl and andracenyl, and the like.
  • heteroaryl 5 to 14 heteroaryl unless stated otherwise, 5 to 14 membered containing one or more, for example, 1 to 4 heteroatoms selected from O, N and S. It means a monocyclic or bicyclic or more aromatic group of.
  • Examples of monocyclic heteroaryls include thiazolyl, oxazolyl, thiophenyl, furanyl, pyrrolyl, imidazolyl, benzo [d] oxazolyl, isoxazolyl, oxazolopyridinyl, pyrazolyl, triazolyl, thia Zolyl, benzo [d] thiazolyl, thiadiazolyl, tetrazolyl, oxadiazolyl, pyridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, quinolinyl, naphthooxazolyl and similar groups It is not limited to these.
  • bicyclic heteroaryl examples include indolyl, benzothiophenyl, benzofuranyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, benzthiazolyl, benzthiadiazolyl, benztriazolyl, quinolinyl, iso Quinolinyl, purinyl, furypyridinyl, carbazolyl, dibenzofuranyl, dibenzothiophenyl and the like, but are not limited to these.
  • non-aromic condensed polycyclic ring of C 5 to C 14 ' means that two or more rings are condensed with each other, and contain only 6 to 14 carbon atoms as ring-forming atoms, and the entire molecule is non- -Means a group having non-aromacity. Examples thereof include fluorenyl and the like, but are not limited thereto.
  • the term 'non-aromatic condensed heteropolycyclic ring having 5 to 14 nuclear atoms' includes two or more rings condensed with each other, and at least one selected from N, O, and S other than carbon as a ring forming atom
  • a group having 5 to 14 membered molecules containing 1 to 4 heteroatoms in total having non-aromacity For example, a group having 5 to 14 membered molecules containing 1 to 4 heteroatoms in total having non-aromacity.
  • non-aromatic condensed heteropolycyclic examples include indolinyl, isoindolinyl, tetrahydroquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl, 2,3-dihydro-1H-benzo [d] imidazolyl, 2 , 3-dihydrobenzo [d] oxazolyl, 2,3-dihydrobenzo [d] thiazolyl, 3,3a-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrimidinyl, 2,3,3a, 7a-tetrahydrobenzo [d] thiazolyl and 2,3,3a, 7a-tetrahydro-1H-isoindolyl and the like, but are not limited thereto.
  • the term 'C 2 to C 4 alkenylene group' is a divalent moiety derived from a hydrocarbon chain comprising at least one carbon-carbon double bond, and the alkenylene group is, for example, 2 to 4 carbon atoms.
  • the alkylene group may be substituted with one or more polymerizable functional groups or other substituents, and the hydrocarbon chain may include a hetero atom such as nitrogen (N) or oxygen (O) in the chain. Examples thereof include, but are not limited to, ethylenyl, propylenyl and butylenyl.
  • the term 'condensed ring' means a condensed aliphatic ring, a condensed aromatic ring, a condensed heteroaliphatic ring, a condensed heteroaromatic ring, or a combination thereof.
  • Compound represented by the formula (1) provided in the present invention is excellent in nicotinamide phosphoribosyltransferase (NamPT) inhibitory effect, can prevent, ameliorate or treat a variety of diseases associated with the NamPT, furthermore the disease Among them, it can be particularly useful as a prophylactic, ameliorating or therapeutic agent for cancer.
  • NamPT nicotinamide phosphoribosyltransferase
  • Figure 2 shows the NMR spectrum results of N- (4- (6-chlorobenzo [d] oxazol-2-yl) benzyl) nicotinamide (A4266) prepared in Synthesis Example 2 according to an embodiment of the present invention. will be.
  • Figure 5 shows the NMR spectrum results of N-ethyl-N- (4- (nicotinamidomethyl) benzyl) ethanealuminum (Drug 3) prepared in Synthesis Example 33 according to an embodiment of the present invention.
  • Figure 6 shows the result of measuring the change in absorbance according to the treatment time when the compound (A4276) prepared in Synthesis Example 1 according to an embodiment of the present invention in various evaluation concentrations in Evaluation Example 1 at various concentrations; .
  • FIG. 7 shows the results of measuring the change in absorbance according to treatment time when NamPT in Evaluation Example 1 was treated at various concentrations of Compound (A4266) prepared in Synthesis Example 2 according to an embodiment of the present invention. .
  • Figure 8 shows the results of measuring the change in absorbance according to the treatment time when the compound (A4265) prepared in Synthesis Example 3 according to an embodiment of the present invention for evaluation Example 1 at various concentrations .
  • Figure 9 shows the results of measuring the change in absorbance with treatment time when treated with various concentrations of compound (B1471) prepared in Synthesis Example 4 according to an embodiment of the present invention for the evaluation of Example 1 in NamPT .
  • Figure 10 shows the results of measuring the change in absorbance according to the treatment time when the compound (FK866) prepared in Comparative Example 1 according to an embodiment of the present invention with respect to NamPT in Evaluation Example 1 at various concentrations.
  • FIG. 11 is a graph showing the results of measuring the change in Vmax / min according to the A4276 compound treatment concentration according to the result of FIG. 6 in Evaluation Example 1.
  • FIG. 11 is a graph showing the results of measuring the change in Vmax / min according to the A4276 compound treatment concentration according to the result of FIG. 6 in Evaluation Example 1.
  • FIG. 12 is a graph showing the results of measuring the change in Vmax / min according to the A4266 compound treatment concentration according to the result of FIG. 7 in Evaluation Example 1.
  • FIG. 12 is a graph showing the results of measuring the change in Vmax / min according to the A4266 compound treatment concentration according to the result of FIG. 7 in Evaluation Example 1.
  • FIG. 13 is a graph showing the results of measuring the change in Vmax / min according to the A4265 compound treatment concentration according to the result of FIG. 8 in Evaluation Example 1.
  • FIG. 13 is a graph showing the results of measuring the change in Vmax / min according to the A4265 compound treatment concentration according to the result of FIG. 8 in Evaluation Example 1.
  • FIG. 14 is a graph showing the results of measuring the change in Vmax / min according to the B1471 compound treatment concentration according to the result of FIG. 9 in Evaluation Example 1.
  • FIG. 14 is a graph showing the results of measuring the change in Vmax / min according to the B1471 compound treatment concentration according to the result of FIG. 9 in Evaluation Example 1.
  • FIG. 15 is a graph showing the results of measuring the change in Vmax / min according to the FK866 compound treatment concentration according to the result of FIG. 10 in Evaluation Example 1.
  • FIG. 15 is a graph showing the results of measuring the change in Vmax / min according to the FK866 compound treatment concentration according to the result of FIG. 10 in Evaluation Example 1.
  • FIG. 16 shows the results of measuring the change in survival rate of cancer cell lines after treatment with various concentrations of Compound (A4276) prepared in Synthesis Example 1 according to an embodiment of the present invention in various examples in Evaluation Example 2 It is shown.
  • FIG 17 shows the results of measuring the change in survival rate of cancer cell lines after treatment with various concentrations of Compound (A4266) prepared in Synthesis Example 2 according to an embodiment of the present invention for various cancer cell lines in Evaluation Example 2. It is shown.
  • FIG. 18 shows the results of measuring the change in survival rate of cancer cell lines after treatment with various concentrations of Compound (A4265) prepared in Synthesis Example 3 according to one embodiment of the present invention for various cancer cell lines in Evaluation Example 2. It is shown.
  • FIG. 21 is a Western blot using cell lysates obtained after culturing normal cardiomyocytes, retinal pigment epithelium cells (RPEs), and liver cells, which are normal cell lines in Evaluation Example 5.
  • RPEs retinal pigment epithelium cells
  • FIG. 21 The results of analyzing the expression levels of NAPRT and NamPT are shown.
  • FIG. 22 shows the treatment of compounds (A4276, A4265) and compounds of Comparative Example 1 (FK866) prepared in Synthesis Examples 1 and 3, respectively, according to an embodiment of the present invention with respect to primary cardiomyocytes in Evaluation Example 5.
  • FIG. The result of measuring the change in cell viability with concentration is shown.
  • FIG. 23 shows Compounds (A4276, A4265) and Compounds of Comparative Example 1 prepared in Synthesis Examples 1 and 3 according to one embodiment of the present invention for retinal pigment epithelium cells (RPE) in Evaluation Example 5; The result of measuring the change in cell viability according to the treatment concentration of (FK866) is shown.
  • RPE retinal pigment epithelium cells
  • FIG. 25 shows compounds (B1471, B1468, and B1477) prepared in Synthesis Examples 4, 8, and 13, respectively, according to one embodiment of the present invention for liver cells (THLE-2) in Evaluation Example 6, and Comparative Examples 1 and 2; The change in cell viability according to the treatment concentration of the compound (FK866, GNE617) is measured.
  • 26 shows compounds (B1471, B1468, and B1477) prepared in Synthesis Examples 4, 8, and 13, respectively, according to one embodiment of the present invention for liver cells (THLE-3) in Evaluation Example 6, and Comparative Examples 1 and 2; The change in cell viability according to the treatment concentration of the compound (FK866, GNE617) is measured.
  • X 1 and X 2 are each independently N or C (R 3 );
  • L 1 is a direct bond or a C 2 -C 4 alkenylene group
  • R 3 is hydrogen or an alkyl group of C 1 to C 6 ;
  • R 4 is -L 2 -R 7 ;
  • L 2 is a direct bond, an arylene group having 6 to 10 carbon atoms or a heteroarylene group having 5 to 14 nuclear atoms;
  • R 5 and R 6 may combine with each other to form a non-aromatic condensed heteropolycyclic having 5 to 14 nuclear atoms;
  • R 8 is C 1 to C 6 alkyl group, C 1 to C 6 alkoxy group, C 3 to C 7 cycloalkoxy group, 5 to 7 heterocycloalkyl group, 5 to 14 heteroaryl heteroaryl Group and 5 to 14 non-aromatic condensed heteropolycyclic groups;
  • R 9 is a heterocycloalkyl group having 5 to 7 nuclear atoms
  • R 10 and R 11 are each independently hydrogen, an alkyl group of C 1 to C 6 , or —C ( ⁇ O) —R 13 ;
  • L 3 is a direct bond or a C 1 to C 4 alkylene group
  • R 12 is a C 6 -C 14 aryl group or a heteroaryl group of 5 to 14 nuclear atoms
  • R 13 is-(L 4 )-(R 14 );
  • L 4 is a direct bond or a heteroarylene group having 5 to 14 nuclear atoms
  • R 14 is C 6 -C 14 aryl group or heteroaryl group of 5 to 14 nuclear atoms
  • n are each independently an integer from 0 to 4.
  • heterocycloalkyl ring, heteroaryl ring, and non-aromatic condensed heteropolycyclic ring formed by bonding of R 1 and R 2 to each other are independently-(L 5 )-(L 6 )-(R 15 ) and -NH- Or substituted or unsubstituted with one or more substituents selected from the group consisting of C ( ⁇ O) —R 16 , and when substituted with a plurality of substituents, they are the same as or different from each other;
  • L 5 is a direct bond or a C 1 to C 4 alkylene group
  • L 6 is a direct bond or a heteroarylene group having 5 to 14 nuclear atoms
  • R 15 is a C 6 -C 14 aryl group or a heteroaryl group of 5 to 14 nuclear atoms
  • R 16 is a C 6 -C 14 aryl group or a heteroaryl group of 5 to 14 nuclear atoms
  • the non-aromatic condensed heteropolycyclics formed by combining R 5 and R 6 with each other are substituted or unsubstituted with one or more C 1 to C 6 alkyl groups, and when substituted with a plurality of substituents, they are the same as or different from each other;
  • the alkyl group, heterocycloalkyl group, aryl group, heteroaryl group, non-aromatic condensed polycyclic group and non-aromatic condensed heteropolycyclic group of R 7 are each independently halogen, nitro group, C 1 ⁇ C 6 alkyl group, C 1 ⁇ C 6 alkoxy group, C 6 ⁇ C 14 aryl group and a nuclear atoms substituted with at least one member selected from the group consisting of 5 to 14 heteroaryl group substituent or is unsubstituted, in the case where the substitution of a plurality of substituents, they together Same or different;
  • the aryl group and heteroaryl group of R 14 are each independently substituted or unsubstituted with one or more substituents selected from the group consisting of halogen, C 1 ⁇ C 6 alkyl group and C 1 ⁇ C 6 alkoxy group, a plurality of substituents When substituted they are the same or different from one another;
  • R 15 and R 16 of the aryl group and the heteroaryl group substituted with independently with one substituent at least one selected from the group consisting of a haloalkyl group of C 1 ⁇ C 6 alkyl group and C 1 ⁇ C 6 of being unsubstituted, a plurality of When substituted with a substituent, they are the same or different from each other.
  • the present invention provides novel compounds having specific inhibitory activity against Nicotinamide phosphoribosyltransferase (hereinafter referred to as 'NamPT'), pharmaceutically acceptable salts, optical isomers, hydrates and solvents thereof.
  • 'NamPT' Nicotinamide phosphoribosyltransferase
  • the present invention relates to cargoes and pharmaceutical compositions for preventing or treating NamPT related various diseases, including these.
  • a compound selected from Formula 1, a pharmaceutically acceptable salt, optical isomer, hydrate, and solvate thereof is provided.
  • X 1 and X 2 are each independently N or C (R 3 );
  • L 1 is a direct bond or a C 2 -C 4 alkenylene group
  • R 3 is hydrogen or an alkyl group of C 1 to C 6 ;
  • R 4 is -L 2 -R 7 ;
  • L 2 is a direct bond, an arylene group having 6 to 10 carbon atoms or a heteroarylene group having 5 to 14 nuclear atoms;
  • R 5 and R 6 may combine with each other to form a non-aromatic condensed heteropolycyclic having 5 to 14 nuclear atoms;
  • R 8 is C 1 to C 6 alkyl group, C 1 to C 6 alkoxy group, C 3 to C 7 cycloalkoxy group, 5 to 7 heterocycloalkyl group, 5 to 14 heteroaryl heteroaryl Group and 5 to 14 non-aromatic condensed heteropolycyclic groups;
  • R 9 is a heterocycloalkyl group having 5 to 7 nuclear atoms
  • R 10 and R 11 are each independently hydrogen, an alkyl group of C 1 to C 6 , or —C ( ⁇ O) —R 13 ;
  • L 3 is a direct bond or a C 1 to C 4 alkylene group
  • R 12 is a C 6 -C 14 aryl group or a heteroaryl group of 5 to 14 nuclear atoms
  • R 13 is-(L 4 )-(R 14 );
  • L 4 is a direct bond or a heteroarylene group having 5 to 14 nuclear atoms
  • R 14 is a C 6 -C 14 aryl group or a heteroaryl group of 5 to 14 nuclear atoms
  • n are each independently an integer from 0 to 4.
  • heterocycloalkyl ring, heteroaryl ring, and non-aromatic condensed heteropolycyclic ring formed by bonding of R 1 and R 2 to each other are independently-(L 5 )-(L 6 )-(R 15 ) and -NH- Or substituted or unsubstituted with one or more substituents selected from the group consisting of C ( ⁇ O) —R 16 , and when substituted with a plurality of substituents, they are the same as or different from each other;
  • L 5 is a direct bond or a C 1 to C 4 alkylene group
  • L 6 is a direct bond or a heteroarylene group having 5 to 14 nuclear atoms
  • R 15 is a C 6 -C 14 aryl group or a heteroaryl group of 5 to 14 nuclear atoms
  • R 16 is a C 6 -C 14 aryl group or a heteroaryl group of 5 to 14 nuclear atoms
  • the non-aromatic condensed heteropolycyclics formed by combining R 5 and R 6 with each other are substituted or unsubstituted with one or more C 1 to C 6 alkyl groups, and when substituted with a plurality of substituents, they are the same as or different from each other;
  • the alkyl group, heterocycloalkyl group, aryl group, heteroaryl group, non-aromatic condensed polycyclic group and non-aromatic condensed heteropolycyclic group of R 7 are each independently halogen, nitro group, C 1 ⁇ C 6 alkyl group, C 1 ⁇ C 6 alkoxy group, C 6 ⁇ C 14 aryl group and a nuclear atoms substituted with at least one member selected from the group consisting of 5 to 14 heteroaryl group substituent or is unsubstituted, in the case where the substitution of a plurality of substituents, they together Same or different;
  • the aryl group and heteroaryl group of R 14 are each independently substituted or unsubstituted with one or more substituents selected from the group consisting of halogen, C 1 ⁇ C 6 alkyl group and C 1 ⁇ C 6 alkoxy group, a plurality of substituents When substituted they are the same or different from one another;
  • R 15 and R 16 of the aryl group and the heteroaryl group substituted with independently with one substituent at least one selected from the group consisting of a haloalkyl group of C 1 ⁇ C 6 alkyl group and C 1 ⁇ C 6 of being unsubstituted, a plurality of When substituted with a substituent, they are the same or different from each other.
  • the compound may be a compound selected from a compound represented by Formula 2, a pharmaceutically acceptable salt thereof, an optical isomer, a hydrate, and a solvate thereof:
  • p is an integer from 0 to 3;
  • R 17 is a 5-7 heterocycloalkyl group, a 5-14 heteroaryl group, -O- (CH 2 ) qR 18 or-(CH 2 ) rN (R 19 ) (R 20 ) ;
  • R 18 is hydrogen, an alkyl group of 1 to 6 carbon atoms, a cycloalkyl group of 3 to 7 carbon atoms or a heteroaryl group of 5 to 14 nuclear atoms;
  • R 19 and R 20 are each independently hydrogen or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • q and r are each independently integers of 0 to 2;
  • the heterocycloalkyl group and heteroaryl group of R 17 , the alkyl group, cycloalkyl group and heteroaryl group of R 18 are each independently halogen, nitro group, C 1 ⁇ C 6 alkyl group, C 1 ⁇ C 6 alkoxy group, C 6 Unsubstituted or substituted with one or more substituents selected from the group consisting of -C 14 aryl groups and heteroaryl groups having 5 to 14 nuclear atoms;
  • X 1 , X 2 and L 1 are each as defined in Chemical Formula 1.
  • X 1 is N
  • X 2 may be C (R 3 ).
  • X 1 and X 2 may both be C (R 3 ).
  • L 1 may be a direct bond or a C 2 ⁇ C 3 alkenylene group, more preferably a direct bond.
  • p may be an integer of 0 to 2. More preferably, it is an integer of 0 or 1.
  • q may be an integer of 0 or 1.
  • the heterocycloalkyl group and heteroaryl group of R 17 in Formula 2 are each independently halogen, nitro group, C 1 ⁇ C 6 alkyl group, C 1 ⁇ C 6 Alkoxy group and It may be unsubstituted or substituted with one or more substituents selected from the group consisting of C 6 to C 14 aryl groups.
  • R 17 may be a substituent represented by Formula 3 below:
  • Y 1 is O or S
  • Y 2 is N or C (R 21 );
  • Z 1 to Z 4 are each independently N or C (R 22 );
  • R 21 is hydrogen or an alkyl group of C 1 to C 6 ;
  • R 22 is hydrogen, halogen, nitro group, C 1 ⁇ C 6 alkyl group, C 1 ⁇ C 6 alkoxy group, C 6 ⁇ C 14 of the aryl group and nuclear atoms, or selected from the group consisting of 5 to 14 heteroaryl group, and when the plurality of R 22 R 22 individuals are present in the neighborhood may form a condensed ring by combining with each other.
  • Y 1 is O and, Y 2 is N or C (R 21) may be, more preferably, the Y 1 is O in the formula 3, wherein Y 2 is May be N.
  • Y 1 is S
  • Y 2 may be N.
  • Z 1 to Z 4 are all C (R 22 ), wherein a plurality of R 22 may be the same or different from each other.
  • At least one of Z 1 to Z 4 is N, and the rest is C (R 22 ), wherein a plurality of R 22 may be the same or different from each other. .
  • any one of Z 1 to Z 4 is N, and the rest is C (R 22 ), wherein a plurality of R 22 may be the same or different from each other. .
  • At least one of the Z 2 to Z 4 is C (R 22 ), wherein a plurality of R 22 may be the same or different from each other.
  • Formula 3 may be represented by any one of the following formulas a1 to a8, but is not limited thereto:
  • o is an integer from 0 to 2;
  • R 23 may be selected from halogen, nitro group, C 1 ⁇ C 6 alkyl group, C 1 ⁇ alkoxy group, C 6 ⁇ C 14 aryl group and the nuclear atoms of 5 to 14 heteroaryl group the group consisting of C 6 a And, when there are a plurality of R 23 They may be the same or different from each other.
  • o may be an integer of 0 or 1.
  • R 17 may be a substituent represented by the following formula (4):
  • Y 3 is O or S
  • R 24 may be hydrogen, an alkyl group of C 1 to C 6 , or an aryl group of C 6 to C 14 .
  • Y 3 may be S.
  • R 24 may be hydrogen or an alkyl group of C 1 ⁇ C 6 .
  • R 17 is-(CH 2 ) rN (R 19 ) (R 20 ), wherein r is an integer of 0 to 2, and R 19 and R 20 May each independently be hydrogen or an alkyl group of C 1 to C 6 .
  • the R 17 in the formula (2) - (CH 2) rN (R 19) (R 20) , wherein wherein r is 0 or 1, R 19 and R 20 are each Independently may be an alkyl group of C 1 ⁇ C 6 .
  • R 17 may be a heterocycloalkyl group having 5 to 7 nuclear atoms, more preferably piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl or thiomor Polyyl.
  • R 17 may be a hetero atom having 5 to 6 nuclear atoms
  • the heteroaryl group of R 17 is unsubstituted or substituted with one or more C 1 -C 6 alkyl groups, and when substituted with a plurality of substituents, they may be the same or different from each other.
  • R 17 may be pyrrolyl, imidazolyl, or triazolyl
  • the pyrrolyl, imidazolyl and triazolyl of R 17 are each independently substituted or unsubstituted with one or more C 1 to C 6 alkyl groups, and when substituted with a plurality of substituents, they may be the same or different from each other.
  • R 17 may be -O- (CH 2 ) qR 18 .
  • R 17 may be -O- (CH 2 ) qR 18 , q is an integer of 0 to 2, and R 18 is 5 to 14 nuclear atoms. It may be a heteroaryl group.
  • R 17 may be -O- (CH 2 ) qR 18 , q is an integer of 1 or 2, R 18 is pyridinyl, pyrimidinyl, or Triazinyl.
  • L 6 is an oxo group
  • R 17 may be -O- (CH 2 ) qR 18 or a heteroaryl group of 5 to 14 nuclear atoms
  • L 6 is an oxo group
  • R 17 may be a C 1 to C 6 alkoxy group, C 3 to C 6 cycloalkoxy group, or a nuclear atom having 5 to 10 heteroaryl groups.
  • L 6 is a sulfonyl group
  • R 17 may be a heterocycloalkyl group having 5 to 7 nuclear atoms, and more preferably L 6 is a sulfonyl group.
  • R 17 may be piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl or thiomorpholinyl.
  • the compound may be a compound selected from compounds represented by the following formula (5), pharmaceutically acceptable salts, optical isomers, hydrates and solvates thereof:
  • X 1 , X 2 , R 3 , p, L 6 and R 17 are each as defined in Chemical Formula 2.
  • X 1 and X 2 are each independently N or C (R 3 ),
  • R 3 is hydrogen or an alkyl group of C 1 to C 6 ;
  • p, L 6 and R 17 are each as defined in Chemical Formula 2.
  • R 1 and R 2 may be bonded to each other to form a 5 to 7 heterocycloalkyl ring or 5 to 14 non-aromatic condensed heteropolycyclic ring atoms.
  • L 5 , L 6 , R 15 and R 16 are each as defined in Chemical Formula 1.
  • the compound may be a compound selected from the compound represented by the following formula (6), a pharmaceutically acceptable salt, optical isomer, hydrate and solvate thereof:
  • X 1 , X 2 , L 5 , L 6 and R 15 are each as defined in Chemical Formula 1.
  • any one of X 1 and X 2 may be N, and the other may be C (R 3 ), and more preferably X 1 is N, X 2 may be C (R 3 ).
  • L 5 may be an alkylene group of C 1 ⁇ C 4 , more preferably may be an alkylene group of C 1 ⁇ C 3 .
  • L 6 may be a heteroarylene group having 5 to 14 nuclear atoms, and more preferably 5 to 10 heteroarylene groups having nuclear atoms.
  • L 6 may be thiazolyl, oxazolyl or thiophenyl, and more preferably thiazolyl, but is not limited thereto.
  • R 15 may be a heteroaryl group having 5 to 14 nuclear atoms, and more preferably 5 to 10 heteroaryl groups having nuclear atoms.
  • R 15 may be thiophenyl, furanyl or pyrrolyl, more preferably furanyl, but is not limited thereto.
  • the compound may be a compound selected from the compound represented by the following formula (7), a pharmaceutically acceptable salt, optical isomer, hydrate and solvate thereof:
  • X 1 , X 2 , L 5 , L 6 and R 15 are each as defined in Chemical Formula 1.
  • any one of X 1 and X 2 may be N, and the other may be C (R 3 ), and more preferably X 1 is N, X 2 may be C (R 3 ).
  • At least one of the L 5 and L 6 in the general formula (7) may be a direct bond, preferably L 5 and L 6 may be both a direct bond.
  • R 15 is a heteroaryl group having 5 to 14 nuclear atoms
  • Heteroaryl of said R 15 groups are C 1 ⁇ C 6 alkyl group and C 1 ⁇ is substituted by one substituent at least one selected from the group consisting of a haloalkyl group of C 6 or of being unsubstituted, in the case where the substitution of a plurality of substituent groups these are the same or another Can be different.
  • R 15 may be indolinyl, pyrazolopyrimidinyl, pyrrolopyrimidinyl or pyrazolopyridinyl, more preferably pyrazolopyrimidi It may be, but is not limited to.
  • the compound may be a compound selected from a compound represented by the following formula (8), a pharmaceutically acceptable salt, optical isomer, hydrate and solvate thereof:
  • X 1 , X 2 and R 16 are each as defined in Chemical Formula 1.
  • any one of X 1 and X 2 may be N, and the other may be C (R 3 ), more preferably X 1 is N, and X 2 may be C (R 3 ).
  • R 16 may be a C 6 ⁇ C 14 aryl group or a heteroaryl group of 5 to 14 nuclear atoms, more preferably a phenyl group, a pyridinyl group, a pyri It may be a midinyl group or a triazineyl group, but is not limited thereto.
  • R 16 may be a heteroaryl group having 5 to 14 nuclear atoms, and more preferably, it may be a pyridinyl group, a pyrimidinyl group, or a triazineyl group, but is not limited thereto. It doesn't happen.
  • R 1 is hydrogen
  • R 2 may be-(CH 2 ) mR 4 .
  • R 1 is hydrogen
  • R 2 is-(CH 2 ) mR 4 ;
  • M is an integer of 0 to 4, more preferably an integer of 0 to 3;
  • R 4 is -L 2 -R 7 ;
  • L 2 is a direct bond
  • R 7 may be C 5 to C 14 non-aromatic condensed polycyclic group or 5 to 14 non-aromatic condensed heteropolycyclic group.
  • R 2 may be indolinyl, isoindolinyl, tetrahydroquinolinyl or tetrahydroisoquinolinyl, and more preferably may be indolinyl
  • the present invention is not limited thereto.
  • the compound may be a compound selected from a compound represented by the following formula (9), a pharmaceutically acceptable salt, optical isomer, hydrate and solvate thereof:
  • s and t are each independently an integer from 0 to 4.
  • X 1 and X 2 are each as defined in Chemical Formula 1.
  • any one of X 1 and X 2 may be N, and the other one may be C (R 3 ), and more preferably X 1 is N, X 2 may be C (R 3 ).
  • R 1 is hydrogen
  • R 1 is hydrogen
  • R 2 is —N ⁇ C (R 5 ) (R 6 );
  • R 5 and R 6 may be bonded to each other to form a non-aromatic condensed heteropolycyclic having 5 to 10 nuclear atoms;
  • the non-aromatic condensed heteropolycyclic formed by combining R 5 and R 6 with each other may be substituted or unsubstituted with one or more C 1 to C 6 alkyl groups, and when substituted with a plurality of substituents, they may be the same or different from each other. have.
  • the compound may be a compound selected from a compound represented by the following formula (10), a pharmaceutically acceptable salt, optical isomer, hydrate and solvate thereof:
  • Y 4 is N (R 27 ), O or S;
  • R 25 and R 27 are each independently hydrogen, an alkyl group of C 1 to C 6 or an aryl group of C 6 to C 14 ;
  • u is an integer from 0 to 2;
  • R 26 is a C 1 to C 6 alkyl group or C 6 to C 14 aryl group, and when there are a plurality of R 26 , they may be the same or different from each other;
  • X 1 and X 2 are each as defined in Chemical Formula 1.
  • Y 4 may be O or S, and more preferably S.
  • R 25 may be hydrogen or an alkyl group of C 1 ⁇ C 6 .
  • the compound may be a compound selected from a compound represented by Formula 11, a pharmaceutically acceptable salt, an optical isomer, a hydrate, and a solvate thereof:
  • v is an integer from 0 to 4.
  • L 7 is a direct bond or a heteroarylene group having 5 to 14 nuclear atoms
  • R 28 is a C 6 -C 14 aryl group or a heteroaryl group of 5 to 14 nuclear atoms
  • the aryl group and heteroaryl group of R 28 is each independently substituted or unsubstituted with one or more substituents selected from the group consisting of halogen, C 1 ⁇ C 6 alkyl group and C 1 ⁇ C 6 alkoxy group, a plurality of substituents When substituted they are the same or different from one another;
  • X 1 , X 2 and L 1 are each as defined in Chemical Formula 1.
  • any one of X 1 and X 2 may be N, and the other may be C (R 3 ), and more preferably X 1 is N, X 2 may be C (R 3 ).
  • L 1 may be a direct bond.
  • v is an integer of 0 to 3, more preferably may be an integer of 1 or 2.
  • L 7 may be a direct bond or selected from the group consisting of a furanyl group, an isoxazolyl group, an oxazolyl group, and an oxadiazolyl group, and more preferably.
  • a furanyl group an isoxazolyl group, an oxazolyl group, and an oxadiazolyl group, and more preferably.
  • an oxadiazolyl group Preferably an oxadiazolyl group.
  • the compound may be a compound selected from the compound represented by the following formula (12), a pharmaceutically acceptable salt, optical isomer, hydrate and solvate thereof:
  • v, L 7 and R 28 are each as defined in Chemical Formula 11 above.
  • v is an integer of 0 to 3, more preferably may be an integer of 1 or 2.
  • R 28 is a phenyl group, pyridinyl group, pyrimidinyl group, triazinyl group, naphthalenyl group, pyrrolyl group, furanyl group, thiophenyl group, quinolinyl group, iso In the group consisting of a quinolinyl group, a cynolinyl group, a quinazolinyl group, a phthalazinyl group, an indenyl group, a benzoimidazolyl group, a benzooxazolyl group, a benzothiazolyl group, an indolyl group, a benzofuranyl group and a benzothiophenyl group Can be chosen,
  • the genyl group, indenyl group, benzoimidazolyl group, benzooxazolyl group, benzothiazolyl group, indolyl group, benzofuranyl group and benzothiophenyl group are each independently halogen, C 1 -C 6 alkyl group and C 1 -C When unsubstituted or substituted with one or more substituents selected from the group consisting of 6 alkoxy groups, they may be the same or different from each other.
  • L 7 is a direct bond
  • R 28 is a heteroaryl group of 5 to 14 nuclear atoms
  • the heteroaryl groups of R 28 are each independently halogen
  • C 1 ⁇ C 6 alkyl group and C 1 ⁇ is substituted by one substituent selected from alkoxy or more of the group consisting of C 6 or a unsubstituted and, if substituted with a plurality of substituents which may be the same or different from each other.
  • L 7 is a direct bond
  • R 28 is a naphthalenyl group, quinolinyl group, isoquinolinyl group, cynolinyl group, quinazolinyl group, phthalazinyl Group, indenyl group, benzoimidazolyl group, benzooxazolyl group, benzothiazolyl group, indolyl group, benzofuranyl group and benzothiophenyl group, and the naphthalenyl group, quinolin of R 28 Nyl, isoquinolinyl, cynolinyl, quinazolinyl, phthalazinyl, indenyl, benzoimidazolyl, benzooxazolyl, benzothiazolyl, indolyl, benzofuranyl and benzothiophenyl groups Each independently substituted or unsubstituted with one or more substituents selected from the group consist
  • L 7 is a direct bond
  • R 28 is a quinolinyl group, isoquinolinyl group, a sinolinyl group, a quinazolinyl group, a phthalazinyl group, benzoimi It may be selected from the group consisting of a dazolyl group, a benzooxazolyl group and a benzothiazolyl group, wherein the quinolinyl group, isoquinolinyl group, cynolinyl group, quinazolinyl group, phthalazinyl group and benzoimida of R 28 are mentioned.
  • the jolyl group, the benzooxazolyl group and the benzothiazolyl group are each independently substituted or unsubstituted with one or more substituents selected from the group consisting of halogen, C 1 to C 6 alkyl group and C 1 to C 6 alkoxy group, When substituted with a substituent, they may be the same or different from each other.
  • L 7 is a heteroarylene group having 5 to 14 nuclear atoms
  • R 28 is a C 6 to C 14 aryl group or 5 to 14 nuclear atoms Heteroaryl group, wherein the aryl group and heteroaryl group of R 28 are each independently substituted or unsubstituted with one or more substituents selected from the group consisting of halogen, C 1 ⁇ C 6 alkyl group and C 1 ⁇ C 6 alkoxy group , When substituted with a plurality of substituents, they may be the same or different from each other.
  • L 7 is selected from the group consisting of a furanyl group, an isoxazolyl group, an oxazolyl group, and an oxadiazolyl group
  • R 28 is C 6 ⁇ C 14 is an aryl group or a heteroaryl group of 5 to 14 nuclear atoms
  • the aryl group and heteroaryl group of R 28 are each independently composed of halogen, C 1 to C 6 alkyl group and C 1 to C 6 alkoxy group
  • L 7 is selected from the group consisting of a furanyl group, an isoxazolyl group, an oxazolyl group, and an oxadiazolyl group
  • R 28 is a phenyl group, a naph Frontale group, a pyrrolyl group, furanoid group, a thio group, a quinolinium group and isoquinolinium are selected from the group consisting of a carbonyl, a phenyl group of said R 28, naphthyl Frontale group, a pyrrolyl group, furanoid group, a thio group, a quinolinyl group, and Isoquinolinyl is independently unsubstituted or substituted with one or more substituents selected from the group consisting of halogen, C 1 to C 6 alkyl groups and C 1 to C 6 alkoxy groups, and when substituted with a plurality of substituents, they
  • the compound may be a compound selected from a compound represented by the following formula (13), a pharmaceutically acceptable salt, optical isomer, hydrate and solvate thereof:
  • v and R 28 are each as defined in Formula 11 above.
  • v is an integer of 0 to 3, more preferably may be an integer of 1 or 2.
  • R 28 is a C 6 ⁇ C 10 aryl group or a nuclear atom of 5 to 10 heteroaryl groups
  • the aryl group and heteroaryl group of R 28 is each independently substituted or unsubstituted with one or more substituents selected from the group consisting of halogen, C 1 ⁇ C 6 alkyl group and C 1 ⁇ C 6 alkoxy group, a plurality of substituents If substituted they may be the same or different from one another.
  • R 28 may be selected from the group consisting of phenyl group, naphthalenyl group, pyrrolyl group, furanyl group, thiophenyl group, quinolinyl group, and isoquinolinyl group,
  • the phenyl group, naphthalenyl group, pyrrolyl group, furanyl group, thiophenyl group, quinolinyl group and isoquinolinyl group of R 28 are each independently composed of halogen, C 1 -C 6 alkyl group and C 1 -C 6 alkoxy group When substituted or unsubstituted with one or more substituents selected from the group, and substituted with a plurality of substituents, they may be the same or different from each other.
  • the compound may be a compound selected from a compound represented by Formula 14, a pharmaceutically acceptable salt thereof, an optical isomer, a hydrate, and a solvate thereof:
  • R 29 is an alkyl group of C 1 to C 6 ;
  • X 1 and X 2 are each as defined in Chemical Formula 1.
  • any one of X 1 and X 2 may be N, and the other may be C (R 3 ), more preferably X 2 is N, X 1 may be C (R 3 ).
  • X 1 and X 2 are both C (R 3 ), wherein R 3 may be hydrogen or an alkyl group of C 1 ⁇ C 6 .
  • the compound may be a compound selected from a compound represented by Formula 15, a pharmaceutically acceptable salt thereof, an optical isomer, a hydrate, and a solvate thereof:
  • L 8 is a heteroarylene group having 5 to 14 nuclear atoms
  • R 30 is a C 6 -C 14 aryl group or a heteroaryl group of 5 to 14 nuclear atoms
  • the aryl group and heteroaryl group of R 30 are each independently substituted or unsubstituted with one or more substituents selected from the group consisting of C 1 to C 6 alkyl groups, and when substituted with a plurality of substituents, they are the same as or different from each other;
  • X 1 , X 2 and L 1 are each as defined in Chemical Formula 1.
  • any one of X 1 and X 2 may be N, and the other may be C (R 3 ), more preferably X 1 is N, and X 2 May be C (R 3 ).
  • Formula 15 L 1 may be a direct bond.
  • L 8 in Chemical Formula 15 may be a linker represented by the following Chemical Formula 16.
  • Y 5 is O or S
  • Z 5 is N or C (R 31 );
  • R 31 is hydrogen or an alkyl group of C 1 to C 6 .
  • R 30 is a phenyl group, a pyridinyl group, a pyrimidinyl group, a triazinyl group, a naphthalenyl group, a quinolinyl group, an isoquinolinyl group, a sinolinyl group, a quina It may be selected from the group consisting of a zolinyl group and a phthalazinyl group,
  • a phenyl group of the R 30, a pyridinyl group, pyrimidinyl group, triazinyl group, a naphthyl Frontale group, a quinolinyl group, an isoquinolinium group, when fun group, a quinazolinyl group and phthalazine possess groups are each independently a C 1 ⁇ C If unsubstituted or substituted with one or more substituents selected from the group consisting of 6 alkyl groups, they may be the same or different from each other.
  • the compound may be a compound selected from a compound represented by the following formula (17), a pharmaceutically acceptable salt, optical isomer, hydrate and solvate thereof:
  • Y 5 is O or S
  • Z 5 is N or C (R 32 );
  • w is an integer from 0 to 3;
  • R 31 is a C 1 to C 6 alkyl group, and when there are a plurality of R 31 , they are the same as or different from each other;
  • R 32 is hydrogen or an alkyl group of C 1 to C 6 .
  • methyl 4- (2- (imidazo [1,2-a] pyridine-6-carboxamido) ethyl) benzoate methyl 4- (2- (imidazo [1,2-a] pyridine-6-carboxamido) ethyl) benzoate
  • Preferred examples of such compounds according to the invention include, but are not limited to:
  • N- (4- (naphtho [2,3-d] oxazol-2-yl) benzyl) nicotinamide N- (4- (naphtho [2,3-d] oxazol-2-yl) benzyl ) nicotinamide
  • N- (4- (benzofuran-2-carbonyl) phenyl) nicotinamide N- (4- (benzofuran-2-carbonyl) phenyl) nicotinamide
  • N- (4- (piperidin-1-ylsulfonyl) benzyl) nicotinamide N- (4- (piperidin-1-ylsulfonyl) benzyl) nicotinamide
  • N- (4- (morpholinosulfonyl) benzyl) nicotinamide N- (4- (morpholinosulfonyl) benzyl) nicotinamide
  • N- (4- (3-methyl- [1,2,4] triazolo [3,4-b] [1,3,4] thiadiazol-6-yl) phenyl) nicotinamide N- (4- (3-methyl- [1,2,4] triazolo [3,4-b] [1,3,4] thiadiazol-6-yl) phenyl) nicotinamide
  • N- (4- (3-ethyl- [1,2,4] triazolo [3,4-b] [1,3,4] thiadiazol-6-yl) phenyl) nicotinamide N- (4- (3-ethyl- [1,2,4] triazolo [3,4-b] [1,3,4] thiadiazol-6-yl) phenyl) nicotinamide
  • N- (4- (piperidin-1-yl) benzyl) nicotinamide N- (4- (piperidin-1-yl) benzyl) nicotinamide
  • N- (4- (pyridin-2-ylmethoxy) benzyl) nicotinamide N- (4- (pyridin-2-ylmethoxy) benzyl) nicotinamide
  • N-ethyl-N- (4- (nicotinamidomethyl) benzyl) ethaneaminium N-ethyl-N- (4- (nicotinamidomethyl) benzyl) ethanaminium
  • N- (2- (nicotinamido) ethyl) isoquinoline-3-carboxamide N- (2- (nicotinamido) ethyl) isoquinoline-3-carboxamide
  • EDC 3- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride
  • HOBt 1-Hydroxybenzotriazole monohydrate
  • DIPEA N After dissolving in a solvent such as DMF (dimethylformamide) in the presence of, N-diisopropylethylamine), the compound represented by Chemical Formula 1 may be synthesized by refluxing for 12 to 36 hours.
  • X 1 , X 2 , L 1 , L 6 , p and R 17 are each as defined in Chemical Formula 2.
  • the acid represented by the formula (21) and the amine compound represented by the formula (22) include EDC (1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride), HOBt (1-Hydroxybenzotriazole monohydrate) and DIPEA (N After dissolving in a solvent such as DMF (dimethylformamide) in the presence of N-diisopropylethylamine, reflux for 12 to 36 hours to synthesize a compound represented by the formula (2).
  • EDC 3- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride
  • HOBt 1-Hydroxybenzotriazole monohydrate
  • DIPEA N After dissolving in a solvent such as DMF (dimethylformamide) in the presence of N-diisopropylethylamine, reflux for 12 to 36 hours to synthesize a compound represented by the formula (2).
  • the compound represented by Formula 1 or Formula 18 may effectively inhibit the activity of nicotinamide phosphoribosyltransferase (NamPT), thereby preventing, ameliorating or treating the NamPT-related disease.
  • NamPT nicotinamide phosphoribosyltransferase
  • the NamPT-related diseases include cancer, viral infection, human immunodeficiency virus, hepatitis virus, herpes virus, herpes simplex, inflammatory disorder, irritable bowel syndrome, inflammatory bowel disease, rheumatoid arthritis, asthma, chronic obstructive pulmonary disease, osteoarthritis, Osteoporosis, dermatitis, atopic dermatitis, psoriasis, systemic lupus erythematosus, multiple sclerosis, psoriatic arthritis, ankylosing spondylitis, graft-versus-host disease, Alzheimer's disease, cerebrovascular accident, atherosclerosis, diabetes, glomerulonephritis and metabolic syndrome It may be at least one selected from the group consisting of, preferably cancer.
  • the cancer includes liver cancer, biliary tract cancer, gallbladder cancer, esophageal cancer, stomach cancer, ovarian cancer, breast cancer, uterine cancer, colon cancer, rectal cancer, cervical cancer, prostate cancer, skin cancer, pancreatic cancer, leukemia, lymphoma, Hodgkin's disease, lung cancer, bronchus Cancer, multiple myeloma, leukemia, lymphoma, squamous cell cancer, kidney cancer, urethral cancer, bladder cancer, head and neck cancer, brain cancer and central nervous system cancer may be one or more selected from the group, preferably lung cancer or gastric cancer.
  • the present invention also provides a pharmaceutically acceptable salt of the compound represented by Formula 1 or Formula 18.
  • Pharmaceutically acceptable salts are of low toxicity to humans and should not adversely affect the biological activity and physicochemical properties of the parent compound.
  • Pharmaceutically acceptable salts include, but are not limited to, acid addition salts of pharmaceutically acceptable free acids and the base compound of Formula 1.
  • Preferred salt forms of the compounds according to the invention include salts with inorganic or organic acids.
  • the inorganic acid may be used hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, perchloric acid, bromic acid and the like.
  • Organic acids include acetic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, fumaric acid, maleic acid, malonic acid, phthalic acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, citric acid, gluconic acid, tartaric acid, salicylic acid, malic acid, Oxalic acid, benzoic acid, embonic acid, aspartic acid, glutamic acid and the like can be used.
  • Organic bases that can be used for the production of organic base addition salts are tris (hydroxymethyl) methylamine, dicyclohexylamine and the like.
  • Amino acids that can be used to prepare amino acid addition salts are natural amino acids such as alanine, glycine and the like. It will be apparent to one of ordinary skill in the art that other acids or bases may be used in addition to the inorganic acids, organic acids, organic bases and amino acids exemplified above.
  • the salt can be prepared by conventional methods.
  • the compound of Chemical Formula 1 or Chemical Formula 18 may be dissolved in a solvent which may be mixed with water such as methanol, ethanol, acetone, 1,4-dioxane, and then crystallized after adding a free acid or free base. have.
  • the compounds according to the present invention may have an asymmetric carbon center and thus may exist as R or S isomers or racemic compounds and all these optical isomers and mixtures may be included in the scope of the present invention.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a compound selected from Formula 1 or Formula 18, a pharmaceutically acceptable salt thereof, an optical isomer, a hydrate, and a solvate thereof as an active ingredient.
  • the pharmaceutical composition may be a compound represented by the formula (1) or (18) to effectively inhibit the activity of nicotinamide phosphoribosyltransferase (NamPT), thereby preventing, ameliorating or treating the NamPT-related diseases.
  • NamPT nicotinamide phosphoribosyltransferase
  • the NamPT-related diseases include cancer, viral infection, human immunodeficiency virus, hepatitis virus, herpes virus, herpes simplex, inflammatory disorder, irritable bowel syndrome, inflammatory bowel disease, rheumatoid arthritis, asthma, chronic obstructive pulmonary disease, osteoarthritis, Osteoporosis, dermatitis, atopic dermatitis, psoriasis, systemic lupus erythematosus, multiple sclerosis, psoriatic arthritis, ankylosing spondylitis, graft-versus-host disease, Alzheimer's disease, cerebrovascular accident, atherosclerosis, diabetes, glomerulonephritis and metabolic syndrome It may be at least one selected from the group consisting of, preferably cancer.
  • the cancer includes liver cancer, biliary tract cancer, gallbladder cancer, esophageal cancer, stomach cancer, ovarian cancer, breast cancer, uterine cancer, colon cancer, rectal cancer, cervical cancer, prostate cancer, skin cancer, pancreatic cancer, leukemia, lymphoma, Hodgkin's disease, lung cancer, bronchus Cancer, multiple myeloma, leukemia, lymphoma, squamous cell cancer, kidney cancer, urethral cancer, bladder cancer, head and neck cancer, brain cancer and central nervous system cancer may be one or more selected from the group, preferably lung cancer or gastric cancer.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may impart synergistic effect to NamPT inhibition by further comprising a compound represented by the following formula (23):
  • Y 6 is hydrogen or halogen
  • Y 7 is hydrogen or hydroxyl (—OH).
  • Y 6 is hydrogen
  • Y 7 may be a hydroxyl group.
  • Y 6 is halogen
  • Y 7 may be hydrogen
  • the pharmaceutical composition of the present invention may include a compound represented by Formula 1 and a compound represented by Formula 23.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may include a compound represented by Formula 14 and a compound represented by Formula 23.
  • the pharmaceutical composition of the present invention comprises a compound represented by the formula (14), and further comprises a compound represented by the formula (23), wherein in Formula 14 wherein X 2 is N Wherein X 1 is C (H), R 29 is an alkyl group of C 1 to C 3 , in Formula 23, Y 6 is hydrogen, and Y 7 may be a hydroxyl group.
  • the pharmaceutical composition of the present invention comprises a compound represented by the formula (14), and further comprises a compound represented by the formula (23), wherein in Formula 14 wherein X 2 is N X 1 is C (H), R 29 is an alkyl group of C 1 to C 3 , Y 6 is halogen, and Y 7 is hydrogen in Chemical Formula 23.
  • the pharmaceutical composition of the present invention comprises a compound represented by the formula (14), and further comprises a compound represented by the formula (23), wherein in Formula 14 wherein X 2 is C (R 3 ), X 1 is C (H), R 3 and R 29 are each independently a C 1 to C 3 alkyl group, in Formula 23, Y 6 is hydrogen, and Y 7 May be a hydroxyl group.
  • the pharmaceutical composition of the present invention comprises N-methylisonicotinamide, N, 4-dimethylbenzamide, 4-chloro-2- (iminoethyl) phenol and 4- (imino One or more of ethyl) benzene-1,3-diol.
  • the pharmaceutical composition of the present invention comprises a compound represented by the formula (14), and further comprises 4-chloro-2- (iminoethyl) phenol and 4- (iminoethyl) It may include one or more of benzene-1,3-diol.
  • the pharmaceutical composition of the present invention comprises at least one of N-methylisonicotinamide and N, 4-dimethylbenzamide, and further comprises 4-chloro-2- (already Noethyl) phenol and 4- (iminoethyl) benzene-1,3-diol.
  • the pharmaceutical composition of the present invention comprises N-methylisonicotinamide and further comprises 4-chloro-2- (iminoethyl) phenol and 4- (iminoethyl) It may include one or more of benzene-1,3-diol.
  • the pharmaceutical composition of the invention comprises N, 4-dimethylbenzamide, further comprising 4-chloro-2- (iminoethyl) phenol and 4- (iminoethyl)
  • 4-chloro-2- (iminoethyl) phenol 4- (iminoethyl)
  • One or more of benzene-1,3-diol may be included, and more preferably 4- (iminoethyl) benzene-1,3-diol.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may include a compound represented by Formula 14 and a compound represented by Formula 23 in a weight ratio of 1: 100 to 100: 1, more preferably It may be included in a weight ratio of 40:60 to 60:40.
  • the NamPT inhibitory effect may be significantly reduced.
  • treatment and “improvement” may be used without limitation as long as all actions to improve or benefit NamPT-related diseases using the pharmaceutical composition.
  • prevention may include without limitation any action of blocking the symptoms of, or inhibiting or delaying, the symptoms of NamPT-related diseases using the pharmaceutical composition of the present invention.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be further co-administered with other anticancer agents, thereby further enhancing the radiotherapy effect on cancer stem cells.
  • the anticancer agent is nitrogen mustard, imatinib, oxaliplatin, rituximab, erlotinib, neratinib, lapatinib, zefitinib, vandetanib, nirotinib, semasanib, conservinib, axitinib, cediranib , Restautinib, trastuzumab, gefitinib, bortezomib, sunitinib, carboplatin, sorafenib, bevacizumab, cisplatin, cetuximab, biscumalboom, asparaginase, tretinoin, hydroxycarba Amide, dasatinib, estramastine, gemtuzumab ozogamycin, ibritumab tucetan, heptaplatin, methylaminolevulinic acid, amsacrine, alemtuzumab,
  • the pharmaceutical composition may be characterized in the form of capsules, tablets, granules, injections, ointments, powders or beverages, the pharmaceutical composition may be characterized in that it is intended for humans.
  • compositions of the present invention are not limited to these, but each may be formulated in the form of oral dosage forms, such as powders, granules, capsules, tablets, aqueous suspensions, external preparations, suppositories, and sterile injectable solutions according to conventional methods. Can be.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may comprise a pharmaceutically acceptable carrier.
  • Pharmaceutically acceptable carriers can be used as oral administration binders, suspending agents, disintegrants, excipients, solubilizers, dispersants, stabilizers, suspending agents, pigments, flavors, etc., and in the case of injections, buffers, preservatives, analgesic Topical agents, solubilizers, isotonic agents, stabilizers and the like can be mixed and used, and for topical administration, bases, excipients, lubricants, preservatives and the like can be used.
  • the formulation of the pharmaceutical composition of the present invention can be prepared in various ways by mixing with the pharmaceutically acceptable carrier as described above.
  • oral administration may be in the form of tablets, troches, capsules, elixirs, suspensions, syrups, wafers, and the like, in the case of injections, in unit dosage ampoules or multiple dosage forms.
  • solutions, suspensions, tablets, capsules, sustained release preparations and the like may be used.
  • suitable carriers, excipients and diluents suitable for formulation include lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, xylitol, erythritol, malditol, starch, acacia rubber, alginate, gelatin, calcium phosphate, calcium silicate, Cellulose, methyl cellulose, microcrystalline cellulose, polyvinylpyrrolidone, water, methylhydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, talc, magnesium stearate or mineral oil and the like can be used.
  • fillers, anti-coagulants, lubricants, wetting agents, fragrances, emulsifiers, preservatives and the like may be further included.
  • Routes of administration of the pharmaceutical compositions according to the invention are not limited to these, but are oral, intravenous, intramuscular, intraarterial, intramedullary, intradural, intracardiac, transdermal, subcutaneous, intraperitoneal, intranasal, intestinal, topical , Sublingual or rectal. Oral or parenteral release is preferred.
  • parenteral includes subcutaneous, intradermal, intravenous, intramuscular, intraarticular, intramuscular, intrasternal, intradural, intralesional and intracranial injection or infusion techniques.
  • the pharmaceutical compositions of the invention may also be administered in the form of suppositories for rectal administration.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is dependent on a number of factors, including the activity, age, weight, general health, sex, formulation, time of administration, route of administration, rate of release, drug combination and severity of the particular disease to be prevented or treated, of the specific compound employed. It may vary and the dosage of the pharmaceutical composition depends on the condition, weight, extent of disease, drug form, route of administration and duration of the patient, but may be appropriately selected by those skilled in the art, 0.0001 to 50 mg / day It may be administered at kg or 0.001 to 50 mg / kg. Administration may be administered once a day or may be divided several times. The dosage does not limit the scope of the invention in any aspect.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention may be formulated as pills, dragees, capsules, solutions, gels, syrups, slurries, suspensions.
  • composition of the present invention can be used alone or in combination with methods using surgery, radiation therapy, hormone therapy, chemotherapy and biological response modifiers.
  • the present invention provides a food composition
  • a food composition comprising a compound selected from Formula 1 or Formula 18, a pharmaceutically acceptable salt, optical isomer, hydrate, and solvate thereof as an active ingredient.
  • the compound represented by Formula 1 or Formula 18 may prevent or improve NamPT-related diseases by effectively inhibiting the activity of nicotinamide phosphoribosyltransferase (NamPT).
  • NamPT nicotinamide phosphoribosyltransferase
  • the NamPT-related diseases include cancer, viral infection, human immunodeficiency virus, hepatitis virus, herpes virus, herpes simplex, inflammatory disorder, irritable bowel syndrome, inflammatory bowel disease, rheumatoid arthritis, asthma, chronic obstructive pulmonary disease, osteoarthritis, Osteoporosis, dermatitis, atopic dermatitis, psoriasis, systemic lupus erythematosus, multiple sclerosis, psoriatic arthritis, ankylosing spondylitis, graft-versus-host disease, Alzheimer's disease, cerebrovascular accident, atherosclerosis, diabetes, glomerulonephritis and metabolic syndrome It may be at least one selected from the group consisting of, preferably cancer.
  • the cancer includes liver cancer, biliary tract cancer, gallbladder cancer, esophageal cancer, stomach cancer, ovarian cancer, breast cancer, uterine cancer, colon cancer, rectal cancer, cervical cancer, prostate cancer, skin cancer, pancreatic cancer, leukemia, lymphoma, Hodgkin's disease, lung cancer, bronchus Cancer, multiple myeloma, leukemia, lymphoma, squamous cell cancer, kidney cancer, urethral cancer, bladder cancer, head and neck cancer, brain cancer and central nervous system cancer may be one or more selected from the group, preferably lung cancer or gastric cancer.
  • the food composition of the present invention may impart a synergistic effect to NamPT inhibition by further including the compound represented by Chemical Formula 23.
  • the food composition of the present invention may be prepared in the form of various foods, for example, beverages, gums, teas, vitamin complexes, powders, granules, tablets, capsules, sweets, rice cakes, breads and the like. Since the food composition of the present invention is composed of plant extracts having little toxicity and no side effects, it can be used with confidence even for long-term use for prophylactic purposes.
  • the amount may be added at a ratio of 0.1 to 50% of the total weight.
  • natural carbohydrates include monosaccharides such as glucose, disaccharides such as fructose, sucrose and the like, and common sugars such as polysaccharides, dextrins and cyclodextrins, and sugar alcohols such as xylitol, sorbitol, and erythritol.
  • the flavourant include natural flavourants (tautin, stevia extract (for example, rebaudioside A, glycyrrhizin, etc.), synthetic flavors (saccharin, aspartame, etc.).
  • compositions of the present invention include various nutrients, vitamins, minerals (electrolytes), flavors such as synthetic flavors and natural flavors, colorants, pectic acid and salts thereof, alginic acid and salts thereof, organic acids, protective colloidal thickeners. , pH adjusters, stabilizers, preservatives, glycerin, alcohols, carbonation agents used in carbonated drinks, and the like.
  • additives can be used independently or in combination.
  • the proportion of such additives is not so critical but is usually selected in the range of 0.1 to about 50 parts by weight per 100 parts by weight of the composition of the present invention.
  • the present invention provides a cosmetic composition
  • a cosmetic composition comprising a compound selected from Formula 1 or Formula 18, a pharmaceutically acceptable salt, optical isomer, hydrate, and solvate thereof as an active ingredient.
  • the cosmetic composition is a compound represented by the formula (1) or (18) can effectively prevent or improve the NamPT-related diseases by effectively inhibiting the activity of nicotinamide phosphoribosyltransferase (NamPT).
  • NamPT nicotinamide phosphoribosyltransferase
  • the NamPT-related disease may be dermatitis, atopic dermatitis or psoriasis.
  • the cosmetic composition of the present invention may impart a synergistic effect to NamPT inhibition by further including the compound represented by Chemical Formula 23.
  • the cosmetic composition is a lotion, nutrition lotion, nutrition essence, massage cream, beauty bath additives, body lotion, body milk, bath oil, baby oil, baby powder, shower gel, shower cream, sunscreen lotion, sunscreen cream, Suntan cream, skin lotion, skin cream, sunscreen cosmetic, cleansing milk, depilatory ⁇ cosmetic ⁇ , face and body lotion, face and body cream, skin whitening cream, hand lotion, hair lotion, cosmetic cream, jasmine oil, Bath Soap, Water Soap, Beauty Soap, Shampoo, Hand Cleanser (Hand Cleaner), Medicated Soap (Non-Medical), Cream Soap, Facial Wash, Whole Body Cleaner, Scalp Cleaner, Hairrin, Cosmetic Soap, Tooth Whitening Gel, Toothpaste It may be prepared in the form.
  • the composition of the present invention may further comprise a solvent or a suitable carrier, excipient or diluent commonly used in the preparation of the cosmetic composition.
  • the kind of the solvent that can be further added in the cosmetic composition of the present invention is not particularly limited, but, for example, water, saline, DMSO, or a combination thereof may be used, and as the carrier, excipient or diluent, purified water, oil, wax , Fatty acids, fatty acid alcohols, fatty acid esters, surfactants, humectants, thickeners, antioxidants, viscosity stabilizers, chelating agents, buffers, lower alcohols, and the like.
  • a whitening agent, a moisturizing agent, vitamins, sunscreens, perfumes, dyes, antibiotics, antibacterial agents, antifungal agents may be included as necessary.
  • the oil may be hydrogenated vegetable oil, castor oil, cottonseed oil, olive oil, palm oil, jojoba oil, avocado oil, wax, wax, carnauba, candelilla, montan, ceresin, liquid paraffin, lanolin Can be used.
  • Stearic acid, linoleic acid, linolenic acid, oleic acid may be used as fatty acids, cetyl alcohol, octyl dodecanol, oleyl alcohol, pantenol, lanolin alcohol, stearyl alcohol, hexadecanol may be used as fatty acid alcohol.
  • Isopropyl myristate, isopropyl palmitate, butyl stearate may be used as the fatty acid ester.
  • surfactants cationic surfactants, anionic surfactants and nonionic surfactants known in the art can be used, and surfactants derived from natural products are preferred as much as possible.
  • it may include a hygroscopic agent, a thickener, an antioxidant, and the like, which are widely known in the cosmetic field, and their types and amounts are known in the art.
  • the present invention is directed to a subject (eg, a human) in need of administration of a compound selected from the compounds represented by Formula 1 or Formula 18, pharmaceutically acceptable salts, optical isomers, hydrates, and solvates thereof of the present invention.
  • the present invention relates to a method for preventing or treating a disease related to NamPT, comprising administering in an effective amount.
  • the NamPT-related diseases include cancer, viral infection, human immunodeficiency virus, hepatitis virus, herpes virus, herpes simplex, inflammatory disorder, irritable bowel syndrome, inflammatory bowel disease, rheumatoid arthritis, asthma, chronic obstructive pulmonary disease, osteoarthritis, Osteoporosis, dermatitis, atopic dermatitis, psoriasis, systemic lupus erythematosus, multiple sclerosis, psoriatic arthritis, ankylosing spondylitis, graft-versus-host disease, Alzheimer's disease, cerebrovascular accident, atherosclerosis, diabetes, glomerulonephritis and metabolic syndrome It may be at least one selected from the group consisting of, preferably cancer.
  • the cancer includes liver cancer, biliary tract cancer, gallbladder cancer, esophageal cancer, stomach cancer, ovarian cancer, breast cancer, uterine cancer, colon cancer, rectal cancer, cervical cancer, prostate cancer, skin cancer, pancreatic cancer, leukemia, lymphoma, Hodgkin's disease, lung cancer, bronchus Cancer, multiple myeloma, leukemia, lymphoma, squamous cell cancer, kidney cancer, urethral cancer, bladder cancer, head and neck cancer, brain cancer and central nervous system cancer may be one or more selected from the group, preferably lung cancer or gastric cancer.
  • administration in the present invention is meant providing any compound of the present invention to a subject in any suitable manner.
  • Subject in need of such administration in the present invention may include both mammals and non-mammals.
  • examples of such mammals include humans, non-human primates such as chimpanzees, and other apes and monkey species; Animal husbandry such as cattle, horses, sheep, goats, pigs; Breeding animals such as rabbits, dogs, and cats; Laboratory animals such as, but not limited to, rodents such as rats, mice and guinea pigs, and the like.
  • examples of the non-mammalian in the present invention may include birds and fish, but are not limited thereto.
  • the formulation of the compound administered as above in the present invention is not particularly limited, and may be administered in a solid form, a liquid form, or aerosol preparation for aspiration, and a liquid form preparation for oral or parenteral administration immediately before use. It may be administered as a solid form preparation intended to be converted into, for example, oral formulations such as powders, granules, capsules, tablets, aqueous suspensions, external preparations, suppositories, and sterile injectable solutions. However, it is not limited thereto.
  • a pharmaceutically acceptable carrier may be further administered together with the compound of the present invention.
  • the pharmaceutically acceptable carrier may be a binder, a suspending agent, a disintegrant, an excipient, a solubilizer, a dispersant, a stabilizer, a suspending agent, a coloring agent, a flavoring agent, and the like, in the case of oral administration.
  • Preservatives, analgesic agents, solubilizers, isotonic agents, stabilizers and the like can be mixed and used.
  • bases, excipients, lubricants, preservatives and the like can be used for topical administration.
  • Formulations of the compounds of the present invention can be prepared in a variety of mixtures with the pharmaceutically acceptable carriers described above.
  • oral administration may be in the form of tablets, troches, capsules, elixirs, suspensions, syrups, wafers, and the like, in the case of injections, in unit dosage ampoules or multiple dosage forms.
  • solutions, suspensions, tablets, capsules, sustained release preparations and the like may be used.
  • suitable carriers, excipients and diluents suitable for formulation include lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, xylitol, erythritol, malditol, starch, acacia rubber, alginate, gelatin, calcium phosphate, calcium silicate, Cellulose, methyl cellulose, microcrystalline cellulose, polyvinylpyrrolidone, water, methylhydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, talc, magnesium stearate or mineral oil and the like can be used.
  • fillers, anti-coagulants, lubricants, wetting agents, fragrances, emulsifiers, preservatives and the like may be further included.
  • Routes of administration of the compounds according to the invention are not limited to these, but are oral, intravenous, intramuscular, intraarterial, intramedullary, intradural, intracardiac, transdermal, subcutaneous, intraperitoneal, intranasal, intestinal, topical, sublingual Or rectal. Oral or parenteral release is preferred.
  • parenteral includes subcutaneous, intradermal, intravenous, intramuscular, intraarticular, intramuscular, intrasternal, intradural, intralesional and intracranial injection or infusion techniques.
  • the pharmaceutical compositions of the invention may also be administered in the form of suppositories for rectal administration.
  • “pharmaceutically effective amount” refers to a sufficient amount of agent to provide the desired biological result.
  • the result may be a reduction and / or alleviation of the signs, symptoms or causes of the disease, or any other desirable change in the biological system.
  • an “effective amount” for therapeutic use is the amount of a compound disclosed herein that is required to provide a clinically significant reduction in disease.
  • the appropriate “effective” amount in any individual case can be determined by one skilled in the art using routine experimentation.
  • the expression “effective amount” generally refers to an amount in which the active substance has a therapeutic effect.
  • the active agent is an inhibitor of the formation of nicotinamide phosphoribosyltransferase (NAMPT).
  • NAMPT nicotinamide phosphoribosyltransferase
  • the compounds of the present invention may vary depending on several factors, including the activity, age, weight, general health, sex, formulation, time of administration, route of administration, rate of release, drug combination and severity of the particular disease to be prevented or treated, of the specific compound employed.
  • the dosage of the compound may vary depending on the patient's condition, weight, extent of disease, drug form, route of administration, and duration, and may be appropriately selected by those skilled in the art, and may range from 0.0001 to 50 mg / kg or 0.001 to 1 per day. It may be administered at 50 mg / kg. Administration may be administered once a day or may be divided several times. The dosage does not limit the scope of the invention in any aspect.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention may be formulated as pills, dragees, capsules, solutions, gels, syrups, slurries, suspensions.
  • the compounds of the present invention can be used alone or in combination with methods using surgery, radiation therapy, hormone therapy, chemotherapy and biological response modifiers.
  • Nicotinic acid (1.06 mmol), (4- (6-methylbenzo [d] oxazol-2-yl) phenyl) methanamine (1.06 mmol) prepared in Preparation Example 1, EDC (1- (3-dimethylaminopropyl)- 3-ethylcarbodiimide hydrochloride, 2.11 mmol), HOBt (1-Hydroxybenzotriazole monohydrate, 2.11 mmol) and DIPEA (N, N-diisopropylethylamine, 3.17 mmol) were dissolved in DMF (dimethylformamide, 4ml) and refluxed at room temperature overnight.
  • DMF dimethylformamide, 4ml
  • Nicotinic acid (0.77 mmol), (4- (6-chlorobenzo [d] oxazol-2-yl) phenyl) methanamine (0.77 mmol) prepared in Preparation Example 2, EDC (1- (3-dimethylaminopropyl)- 3-ethylcarbodiimide hydrochloride, 1.54 mmol), HOBt (1-Hydroxybenzotriazole monohydrate, 1.54 mmol) and DIPEA (N, N-diisopropylethylamine, 2.31 mmol) were dissolved in DMF (dimethylformamide, 4ml) and refluxed at room temperature overnight.
  • DMF dimethylformamide, 4ml
  • Nicotinic acid (0.73 mmol), (4- (naphtho [2,3-d] oxazol-2-yl) phenyl) methanamine (0.73 mmol) prepared in Preparation Example 3, EDC (1- (3-dimethylaminopropyl) ) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride, 1.46 mmol), HOBt (1-Hydroxybenzotriazole monohydrate, 1.46 mmol) and DIPEA (N, N-diisopropylethylamine, 2.19 mmol) were dissolved in DMF (dimethylformamide, 4ml) and refluxed at room temperature overnight.
  • DMF dimethylformamide, 4ml
  • DMF dimethylformamide, 10ml
  • DMF dimethylformamide, 10ml
  • reaction mixture was then transferred to a separate funnel, followed by addition of aqueous NH 4 Cl solution, followed by extraction three times with EA (ethyl acetate).
  • EA ethyl acetate
  • the extract was dried over Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure.
  • the reaction residue was purified by flash column chromatography (5% methanol in dichloromethane) and then dried in a vacuum pump to prepare the final compound shown in Table 6 below.
  • N-methylisonicotinamide and 4- (iminomethyl) benzene-1,3-diol compound represented by the following formula were prepared by mixing in a weight ratio of 1: 1.
  • a compound of N-methylisonicotinamide and 4-chloro-2- (iminomethyl) phenol represented by the following chemical formula was prepared by mixing at a weight ratio of 1: 1.
  • a compound of N, 4-dimethylbenzamide and 4- (iminomethyl) benzene-1,3-diol represented by the following chemical formula was prepared by mixing in a weight ratio of 1: 1.
  • N- [4- (1-benzoyl-4-piperidinyl) butyl] -3- (3-pyridinyl) represented by the above formula and conventionally known as a NamPT inhibitor -2E-propeneamide (hereinafter referred to as 'FK866') was prepared.
  • nicotinamide are added to the compounds of Synthesis Examples 1 to 4 (A4276, A4266, A4265 and B1471) and the compound of Comparative Example 1 at various concentrations. Reaction at 30 ° C. for 30 minutes. OD values were measured at 450 nm for 60 minutes at 450 nm using WST-1 converted to WST-1 formazan by the generated NAD / NADH.
  • the compounds of Synthesis Examples 1 to 4 according to the present invention was found to have a very good NamPT inhibitory activity, thereby causing various diseases caused by NamPT, for example, cancer, virus Infection, human immunodeficiency virus, hepatitis virus, herpes virus, herpes simplex, inflammatory disorders, irritable bowel syndrome, inflammatory bowel disease, rheumatoid arthritis, asthma, chronic obstructive pulmonary disease, osteoarthritis, osteoporosis, dermatitis, atopic dermatitis, psoriasis, systemic It can be useful for the treatment of lupus erythematosus, multiple sclerosis, psoriatic arthritis, ankylosing spondylitis, graft-versus-host disease, Alzheimer's disease, cerebrovascular accident, atherosclerosis, diabetes, glomerulonephritis and metabolic syndrome Can be.
  • NamPT for example, cancer, virus Infection, human immunodeficiency virus, hepatit
  • FK866 of Comparative Example 1 it showed a full inhibition capacity at 20 nM, at which time it was confirmed that the irreversible inhibition (irreversible inhibition).
  • NamPT was not inhibited at 5 times diluted 4 nM concentration. That is, FK866 was found to have an irreversible inhibitory effect on the target enzyme in a narrow concentration range.
  • all of the compounds of Synthesis Examples 1 to 4 according to the present invention increased or decreased the inhibitory ability within a wide concentration range, and particularly, the compound of Synthetic Example 1 increased or decreased the inhibitory ability within the concentration range of 75 times (Fig. 6). All of them showed a higher reversible inhibition than the FK866.
  • the compounds of Synthesis Examples 1 to 46 all had a very good therapeutic effect against cancer cell lines, and in particular, the therapeutic effect was more excellent in cancer cells in which NAPRT expression was suppressed (negative).
  • the amount of total protein was reduced compared to the negative control, and in particular, the amount of ATP, NAD and NAD metabolite, was significantly reduced.
  • the compound according to the present invention inhibits NamPT and it can be seen that the biosynthesis of the product NAD is reduced.
  • FIGS. 22 to 24 Figure 21 shows the results of measuring the expression level of NAPRT and NamPT through Western blot using a cell lysate (lysate).
  • the cardiomyocytes, retinal pigment epithelial cells and liver cells were treated with the compounds of Synthesis Examples 1 and 2 and the compound of Comparative Example 1, and then cell viability was evaluated and the results are shown in FIGS. 22 to 24.
  • FK866 causes unpredictable cytotoxicity in THLE-2, Cardiomyocyte and RPE cells when treated at high concentrations, but the compounds of Synthesis Examples 1 and 2 of the present invention are independent of concentration as expected It was confirmed that it does not cause cytotoxicity.
  • the compound of the present invention shows a specific killing effect only on cancer cells, and does not show toxicity on normal cells.
  • FK866 and GNE617 showed toxicity with IC 50 values at about 0.05 ⁇ M, while compounds of Synthesis Examples 4, 8 and 13 according to the present invention even at very high concentrations of 50 ⁇ M. It was confirmed that little toxicity was shown.
  • Metabolic stability was assessed using human liver microsomes and mouse liver microsomes. Specifically, pooled male mouse liver microsomes (in-house preparation per SOP), pooled human liver microsomes (XENOTECH; Batch No-H0630-1110189) were used. 100 ⁇ l reaction was carried out at 1 ⁇ M of the compounds prepared in Synthesis Examples 1 to 3 (A4276, A4266 or A4265) or Compound of Comparative Example 1 (FK866), 0.3 mg / ml microsomal protein and cofactor in buffer (1 mM NADPH) And the mixture was incubated at different time points (0, 15, 30, 45, 60, and 90 minutes).
  • Remaining% parent compound (peak area at time x / peak area at TO) X 100.
  • the intrinsic clearance was calculated by the following equation.
  • IC 50 values for the hERG K + channel by the fixed patch test was not measured within 100 ⁇ M of test maximum density. In this assay, the IC 50 value for the hERG K + channel was determined to be safe for cardiac toxicity above 10 ⁇ M.
  • IC 50 ( ⁇ M) A4265 0.001, 0.01, 0.1, 1, 10, 100 Predicted to 100 ⁇ M or higher A4266 0.001, 0.01, 0.1, 1, 10, 100 Predicted to 100 ⁇ M or higher A4276 0.001, 0.01, 0.1, 1, 10, 100 Predicted to 100 ⁇ M or higher
  • the compounds of the present invention can be used as nicotinamide phosphoribosyltransferase (NamPT) inhibitors, furthermore as NamPT disease treatments or cancer treatments.
  • NamPT nicotinamide phosphoribosyltransferase

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Abstract

본 발명은 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제(Nicotinamide phosphoribosyltransferase, NamPT) 억제용 신규 화합물과 이를 포함하는 조성물 및 이의 다양한 용도에 관한 것이다.

Description

니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제 억제용 신규 화합물 및 이를 포함하는 조성물
본 발명은 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제(Nicotinamide phosphoribosyltransferase, NamPT) 억제용 신규 화합물과 이를 포함하는 조성물 및 이의 다양한 용도에 관한 것이다.
NAD+(니코틴아미드 아데닌 디누클레오티드)는 다수의 생리학적으로 필수적인 프로세스에서 중요한 역할을 하는 조효소이다[참조: Ziegkel, M. Eur. J. Biochem. 267,1550-1564, 2000]. NAD는 DNA 복구에서의 기타 폴리 ADP-리보실화 중에서 면역계 및 G-단백질-커플링된 수용체 시그널링 둘 다에서의 모노-ADP-리보실화를 포함하는 수개의 시그널링 경로에 필수적이고, NAD는 또한 시르투인 (Sirtuin)의 디아세틸라제 활성에 필수적이다[참조: Garten, A. et al Trends in Endocrinology and Metabolism, 20, 130-138, 2008].
니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제(Nicotinamide phosphoribosyltransferase, NamPT)는 니코틴아미드의 포스포리보실화를 촉매하는 효소이고, NAD를 회복시키는 2개의 경로 중 하나에서 속도-제한 효소이다.
NamPT 억제제가 항암제로서 효능을 갖는다는 증거가 증가하고 있다. 암 세포는 NAD의 보다 높은 기저 전환(basal turnover)을 갖고, 또한 정상 세포와 비교하여 보다 높은 에너지를 요구한다. 추가로, 증가된 NamPT 발현은 결장직장 암[참조: Van Beijnum, J.R. et al Int. J. Cancer 101, 118-127, 2002]에서 보고되었고, NamPT는 혈관 형성에 관련된다는 보고도 있다[참조: Kim, S.R. et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 357, 150-156, 2007]. NamPT의 소분자 억제제는 세포 내 NAD+ 수준의 고갈을 야기하고 궁극적으로 종양 세포사를 유도하며[참조: Hansen, CM et al. Anticancer Res. 20, 42111-4220, 2000], 뿐만 아니라 이종이식 모델에서 종양 성장을 억제하는 것으로 나타났다[참조: Olese, U.H. et al. Mol Cancer Ther. 9, 1609-1617, 2010].
NamPT 억제제는 또한 염증성 및 대사 장애에서 치료제로서 잠재력을 갖는다[참조: Galli, M. et al Cancer Res. 70, 8-11, 2010]. 예를 들면, NamPT는 T 및 B 림프구에서 우세한 효소이다. NamPT의 선택적 억제 시 림프구에서는 NAD+를 감소시켜 자가 면역 질환의 발생을 억제할 수 있으나, 다른 NAD+ 합성 경로를 가지는 세포 타입은 그렇지 않다. 소분자 NamPT 억제제(FK866)는 활성화된 T 세포의 증식을 억제하고 아폽토시스를 유도하는 것으로 나타났고, 관절염 동물 모델(콜라겐-유도 관절염)에서 효과적이었다[참조: Busso, N.et al. Plos One 3, e2267, 2008]. NamPT 활성은 사람 혈관 내피 세포에서 NF-kB 전사 활성을 증가시키고, MMP-2 및 MMP-9 활성을 야기하며, 이는 비만 및 2형 당뇨병의 염증 매개된 합병증의 예방에서 NamPT 억제제의 역할을 제시한다[참조: Adya, R. et. Al. Diabetes Care, 31, 758-760, 2008].
상기 NamPT 억제제 중 하나로, (E)-N-[4-(1-벤조일피페리딘-4-일)부틸]-3-(피리딘-3-일)-아크릴아미드 (또한 APO866, FK866, WK175 또는 WK22.175로서 공지되어 있으며, 하기에 'FK866' [국제적 비-상품명]으로서 지칭됨)는 특히 항암제로도 알려져 있다. FK866은 탈조절된 아폽토시스와 연관된 질환, 예컨대 암의 치료에 사용될 수 있다. 선행 기술에서, FK866은 임의의 DNA 손상 효과 없이 니코틴아미드 아데닐 디뉴클레오티드 (또한 NAD로서 공지되고 하기에 지칭됨) 생합성을 방해하고, 아폽토시스성 세포 사멸을 유도하는 것으로 입증되었다.
추가로, FK866은 세포 에너지 대사에 대하여 주된 효과를 부여하지 않으면서 HepG2 세포에서 아폽토시스를 유도한다 (Hasmann M, Schemainda I. FK866, a Highly Specific Noncompetitive Inhibitor of Nicotinamide Phosphoribosyltransferase, Represents a Novel Mechanism for Induction of Tumor Cell Apoptosis. Cancer Res 2003;63:7436-7442. [PubMed: 14612543]). 즉각적 세포 독성을 야기하는 것 대신에, NamPT를 억제하고 세포의 NAD를 고갈시키는 것은, FK866이 NAD를 합성하기 위해 니코틴아미드에 의존하는 암 세포에 대한 유효한 작용제일 수 있다는 것을 제안한다. NamPT-FK866 복합체의 결정 구조는 화합물이 NamPT의 니코틴아미드-결합 부위에 결합하여 그의 활성을 억제한다는 것을 나타낸다. FK866은 뮤린 신세포 암종 모델에서 시험되었으며, 항종양, 항전이 및 항혈관신생 활성을 나타내는 것으로 증명되었다 (Drevs J, et al. Antiangiogenic potency of FK866/K22.175, a new inhibitor of intracellular NAD biosynthesis, in murine renal cell carcinoma. Anticancer Res 2003;23:4853-4858. [PubMed:14981935]).
NamPT를 억제하는 약물은 상기와 같이 염증성 질환 또는 암 외에도 다수의 용도가 존재할 수 있다. NamPT 발현의 결핍은 T 및 B 림프구 둘 다의 발생에 강하게 영향을 미칠 수 있다. 또한, NamPT는 높은 글루코스 수준, 산화 스트레스 및 노화와 관련하여 내피 세포(Endothelial cells)에 영향을 미칠 수 있으며, 더 나아가서는, NamPT는 증식 과정에 있는 인간 내피 세포를 노화 및 높은 글루코스의 산화 스트레스로부터 견뎌낼 수 있게 하고, 복제 장수명 (replicative longevity) 및 혈관 신생 활성이 가능하도록 과량의 글루코스를 생산적으로 사용할 수 있다고도 알려지고 있다.
본 발명의 일 목적은 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제(NamPT)를 억제할 수 있는 신규 화합물을 제공하고자 한다.
본 발명의 다른 목적은 NamPT를 억제할 수 있는 신규 화합물을 포함하여 NamPT 관련 질환을 예방, 개선 또는 치료할 수 있는 조성물을 제공하고자 한다.
본 발명의 또 다른 목적은 NamPT를 억제할 수 있는 신규 화합물을 사용하여 NamPT 관련 질환을 예방, 개선 또는 치료하는 방법을 제공하고자 한다.
그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
본 발명의 발명자들은 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제(Nicotinamide phosphoribosyltransferase, 이하, 'NamPT'라 한다.)의 활성을 억제할 수 있는 신규 화합물을 발견하여 본 발명에 이르게 되었다.
본 발명의 일 구현 예에 따르면, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 광학이성질체, 수화물 및 용매화물로부터 선택되는 화합물을 제공한다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2017002895-appb-I000001
상기 화학식 1에서,
X1 및 X2는 각각 독립적으로 N 또는 C(R3)이고;
L1은 직접결합이거나 C2~C4의 알케닐렌기이며;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, -(CH2)m-R4 또는 -N=C(R5)(R6)거나, 상기 R1 및 R2이 서로 결합하여 핵원자수 5 내지 7개의 헤테로사이클로알킬 환, 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴 환 또는 핵원자수 5 내지 14개의 비-방향족 축합 헤테로 다환을 형성할 수 있고;
R3는 수소 또는 C1~C6의 알킬기이며;
R4는 -L2-R7이고;
L2는 직접결합, C6~C10의 아릴렌기 또는 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴렌기이며;
R5 및 R6은 서로 결합하여 핵원자수 5 내지 14개의 비-방향족 축합 헤테로 다환을 형성할 수 있고;
R7은 C1~C6의 알킬기, 핵원자수 5 내지 7개의 헤테로사이클로알킬기, C6~C14의 아릴기, 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴기, C5~C14의 비-방향족 축합 다환기, 핵원자수 5 내지 14개의 비-방향족 축합 헤테로 다환기, -C(=O)-R8, -S(=O)(=O)-R9, -(CH2)n-N(R10)(R11) 및 -(CH2)n-O-(L3)-(R12)로 이루어진 군에서 선택되며;
R8은 C1~C6의 알킬기, C1~C6의 알콕시기, C3~C7의 사이클로알콕시기, 핵원자수 5 내지 7개의 헤테로사이클로알킬기, 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴기 및 핵원자수 5 내지 14개의 비-방향족 축합 헤테로 다환기로 이루어진 군에서 선택되고;
R9는 핵원자수 5 내지 7개의 헤테로사이클로알킬기이며;
R10 및 R11은 각각 독립적으로, 수소, C1~C6의 알킬기 또는 -C(=O)-R13이고;
L3는 직접결합이거나 C1~C4의 알킬렌기이고;
R12는 C6~C14의 아릴기 또는 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴기이며;
R13는 -(L4)-(R14)이며;
L4는 직접결합이거나 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴렌기이고;
R14는 C6~C14의 아릴기 또는 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴기이며;
m 및 n은 각각 독립적으로 0 내지 4의 정수이고;
상기 R1 및 R2가 서로 결합하여 형성되는 헤테로사이클로알킬 환, 헤테로아릴 환 및 비-방향족 축합 헤테로 다환은 각각 독립적으로 -(L5)-(L6)-(R15) 및 -NH-C(=O)-R16로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되고, 복수 개의 치환기로 치환되는 경우 이들은 서로 동일하거나 상이하며;
L5는 직접결합이거나 C1~C4의 알킬렌기이고;
L6은 직접결합이거나 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴렌기이며;
R15는 C6~C14의 아릴기 또는 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴기이고;
R16은 C6~C14의 아릴기 또는 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴기이며;
상기 R5 및 R6이 서로 결합하여 형성되는 비-방향족 축합 헤테로 다환은 1종 이상의 C1~C6의 알킬기로 치환되거나 비치환되고, 복수 개의 치환기로 치환되는 경우 이들은 서로 동일하거나 상이하고;
상기 R7의 알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 비-방향족 축합 다환기 및 비-방향족 축합 헤테로 다환기는 각각 독립적으로 할로겐, 니트로기, C1~C6의 알킬기, C1~C6의 알콕시기, C6~C14의 아릴기 및 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴기로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되고, 복수 개의 치환기로 치환되는 경우 이들은 서로 동일하거나 상이하며;
상기 R14의 아릴기 및 헤테로아릴기는 각각 독립적으로 할로겐, C1~C6의 알킬기 및 C1~C6의 알콕시기로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되고, 복수 개의 치환기로 치환되는 경우 이들은 서로 동일하거나 상이하며;
상기 R15 및 R16의 아릴기 및 헤테로아릴기는 각각 독립적으로 C1~C6의 알킬기 및 C1~C6의 할로알킬기로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되고, 복수 개의 치환기로 치환되는 경우 이들은 서로 동일하거나 상이하다.
본 발명의 다른 구현 예에 따라, 상기한 화합물을 치료적 유효량을 포함하는 약학적 조성물 및 약학적 제제를 제공한다.
본 명세서에 사용되는 용어 '할로겐'은 다른 언급이 없으면, 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
본 명세서에 사용되는 용어 'C1~C6의 알킬'은 다른 언급이 없으면, 탄소수 1 내지 6개의 직쇄형 또는 분지형의 탄화수소 잔기를 의미한다. 이의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, n-헥실 등을 들 수 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에 사용되는 용어 'C1~C6의 알콕시'는 다른 언급이 없으면, 산소와 연결된 탄소수 1 내지 6개의 직쇄형 또는 분지형의 탄화수소 잔기를 의미한다. 이의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소부톡시, n-부톡시, sec-부톡시, t-부톡시, 펜톡시 및 헥속시 등을 들 수 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에 사용되는 용어 'C3~C7의 사이클로알콕시'는 다른 언급이 없으면, 산소와 연결된 탄소수 3 내지 6개의 고리형 탄화수소 잔기를 의미한다. 이의 예로는 사이클로프로폭시, 사이클로부톡시, 사이클로펜톡시, 사이클로헥속시 및 사이클로헵톡시 등을 들 수 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에 사용되는 용어 'C3~C7의 사이클로알킬'은 다른 언급이 없으면, 탄소수 3 내지 7개의 고리형의 탄화수소 잔기를 의미한다. 이의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸 등을 들 수 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에 사용되는 용어 '핵원자수 5 내지 7개의 헤테로사이클로알킬'은 다른 언급이 없으면, N, O, S, SO 및 SO2 중에서 임의로 선택된 1 내지 3개를 함유한 5 내지 7원의 고리형 잔기를 의미한다. 이의 예로는 테트라하이드로퓨란-3-일, 테트라하이드로-2H-피란-4-일, 테트라하이드로-2H-피란-3-일, 옥세판-4-일, 옥세판-3-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 피페라진-1-일, 모르폴린-4-일, 티오모르폴린-4-일, 1,1-디옥시드 티오모르폴린-4-일, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-3-일, 아제판-1-일, 아제판-3-일 및 아제판-4일 등을 들 수 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 용어 'C6~C14의 아릴'은 다른 언급이 없으면, 융합 또는 비-융합된 하나 이상의 방향족 고리를 갖는, 탄소수 6 내지 14개의 모노- 또는 폴리-시클릭 카르보시클릭 고리 시스템을 지칭하고, 아릴의 예로는 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인데닐 및 안드라세닐 등을 들 수 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에 사용되는 용어 '핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴'은 다른 언급이 없으면 O, N 및 S 중에서 선택된 1개 이상, 예를 들어 1개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 이상의 방향족 그룹을 의미한다. 모노사이클릭 헤테로아릴의 예로는 티아졸릴, 옥사졸릴, 티오페닐, 퓨라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 벤조[d]옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사졸로피리디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 티아졸릴, 벤조[d]티아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 퀴놀리닐, 나프토옥사졸릴 및 이와 유사한 그룹을 들 수 있으나 이들로 제한되는 것은 아니다. 바이사이클릭 헤테로아릴의 예로는 인돌일, 벤조티오페닐, 벤조퓨라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈티아디아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퓨리닐, 퓨로피리디닐, 카바졸릴, 디벤조퓨라닐, 디벤조티오페닐 및 이와 유사한 그룹을 들 수 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 용어 'C5~C14의 비-방향족(non-aromic) 축합 다환'은 2 이상의 고리가 서로 축합되어 있고, 고리 형성 원자로서 탄소수 6 내지 14개의 탄소만을 포함하고, 분자 전체가 비-방향족성(non-aromacity)를 갖는 그룹을 의미한다. 이의 예로는 플루오레닐 등을 들 수 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 용어 '핵원자수 5 내지 14개의 비-방향족(non-aromatic) 축합 헤테로 다환'은 2 이상의 고리가 서로 축합되어 있고, 고리 형성 원자로서 탄소 외에 N, O 및 S 중에서 선택된 1개 이상, 예를 들어 1개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원의 분자 전체가 비-방향족성(non-aromacity)를 갖는 그룹을 의미한다. 상기 비-방향족 축합 헤테로 다환의 예로는, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸릴, 2,3-디하이드로벤조[d]옥사졸릴, 2,3-디하이드로벤조[d]티아졸릴, 3,3a-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미디닐, 2,3,3a,7a-테트라하이드로벤조[d]티아졸릴 및 2,3,3a,7a-테트라하이드로-1H-이소인돌릴 등을 들 수 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 용어 'C2~C4의 알케닐렌기'는 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 탄화수소 사슬로부터 유도되는 2가의 잔기이고, 상기 알케닐렌기는 예를 들면, 탄소수 2개 내지 4개의 알킬렌기일 수 있다. 상기 알킬렌기는 하나 이상의 중합성 관능기 또는 다른 치환기로 치환되어 있을 수 있으며, 상기 탄화수소 사슬은 사슬 내에 질소(N) 또는 산소(O)와 같은 헤테로 원자를 포함할 수 있다. 이의 예로는, 에틸레닐, 프로필레닐 및 부틸레닐 등을 들 수 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 용어 '축합 환'은 축합 지방족 환, 축합 방향족 환, 축합 헤테로지방족 환, 축합 헤테로 방향족 환 또는 이들의 조합된 형태를 의미한다.
본 발명에서 제공하는 화학식 1로 표시되는 화합물은 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제(Nicotinamide phosphoribosyltransferase, NamPT) 억제 효과가 뛰어나, 상기 NamPT와 관련된 다양한 질환을 예방, 개선 또는 치료할 수 있고, 더 나아가서는 상기 질환 중에서도 특히 암의 예방, 개선 또는 치료제로서 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따라 합성예 1에서 제조된 N-(4-(6-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)벤질)니코틴아마이드(A4276)의 NMR 스펙트럼 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따라 합성예 2에서 제조된 N-(4-(6-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)벤질)니코틴아마이드(A4266)의 NMR 스펙트럼 결과를 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따라 합성예 3에서 제조된 N-(4-(6-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)벤질)니코틴아마이드(A4265)의 NMR 스펙트럼 결과를 나타낸 것이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따라 합성예 4에서 제조된 N-(4-(옥사졸로[4,5-c]피리딘-2-일)벤질)니코틴아마이드(B1471)의 NMR 스펙트럼 결과를 나타낸 것이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따라 합성예 33에서 제조된 N-에틸-N-(4-(니코틴아미도메틸)벤질)에탄아미늄(Drug 3)의 NMR 스펙트럼 결과를 나타낸 것이다.
도 6은 평가예 1에서 NamPT에 대하여 본 발명의 일 실시예에 따라 상기 합성예 1에서 제조된 화합물(A4276)을 다양한 농도로 처리하였을 때 처리 시간에 따른 흡광도의 변화를 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 7은 평가예 1에서 NamPT에 대하여 본 발명의 일 실시예에 따라 상기 합성예 2에서 제조된 화합물(A4266)을 다양한 농도로 처리하였을 때 처리 시간에 따른 흡광도의 변화를 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 8은 평가예 1에서 NamPT에 대하여 본 발명의 일 실시예에 따라 상기 합성예 3에서 제조된 화합물(A4265)을 다양한 농도로 처리하였을 때 처리 시간에 따른 흡광도의 변화를 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 9는 평가예 1에서 NamPT에 대하여 본 발명의 일 실시예에 따라 상기 합성예 4에서 제조된 화합물(B1471)을 다양한 농도로 처리하였을 때 처리 시간에 따른 흡광도의 변화를 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 10은 평가예 1에서 NamPT에 대하여 본 발명의 일 실시예에 따라 상기 비교예 1에서 준비된 화합물(FK866)을 다양한 농도로 처리하였을 때 처리 시간에 따른 흡광도의 변화를 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 11은 평가예 1에서 상기 도 6의 결과에 따라 A4276 화합물 처리 농도에 따른 Vmax/min의 변화를 측정한 결과를 그래프로 나타낸 것이다.
도 12는 평가예 1에서 상기 도 7의 결과에 따라 A4266 화합물 처리 농도에 따른 Vmax/min의 변화를 측정한 결과를 그래프로 나타낸 것이다.
도 13은 평가예 1에서 상기 도 8의 결과에 따라 A4265 화합물 처리 농도에 따른 Vmax/min의 변화를 측정한 결과를 그래프로 나타낸 것이다.
도 14는 평가예 1에서 상기 도 9의 결과에 따라 B1471 화합물 처리 농도에 따른 Vmax/min의 변화를 측정한 결과를 그래프로 나타낸 것이다.
도 15는 평가예 1에서 상기 도 10의 결과에 따라 FK866 화합물 처리 농도에 따른 Vmax/min의 변화를 측정한 결과를 그래프로 나타낸 것이다.
도 16은 평가예 2에서 다양한 암 세포주에 대하여 본 발명의 일 실시예에 따라 합성예 1에서 제조된 화합물(A4276)을 다양한 농도로 처리한 뒤 농도 별로 암 세포주의 생존률의 변화를 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 17은 평가예 2에서 다양한 암 세포주에 대하여 본 발명의 일 실시예에 따라 합성예 2에서 제조된 화합물(A4266)을 다양한 농도로 처리한 뒤 농도 별로 암 세포주의 생존률의 변화를 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 18은 평가예 2에서 다양한 암 세포주에 대하여 본 발명의 일 실시예에 따라 합성예 3에서 제조된 화합물(A4265)을 다양한 농도로 처리한 뒤 농도 별로 암 세포주의 생존률의 변화를 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 19는 평가예 2에서 다양한 암 세포주에 대하여 본 발명의 일 실시예에 따라 합성예 4에서 제조된 화합물(B1471)을 다양한 농도로 처리한 뒤 농도 별로 암 세포주의 생존률의 변화를 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 20은 평가예 4에서 암 세포주인 H322 세포주에 대하여 본 발명의 일 실시예에 따라 합성예 4에서 제조된 화합물(B1471)을 2.5 μM로 처리한 뒤 세포 내 NAD, ATP 및 총 단백질의 함량 변화를 측정하여 그 결과를 나타낸 것이다.
도 21은 평가예 5에서 정상 세포주인 초기 심근세포(primary cardiomyocyte), 망막 색소 상피 세포(retinal pigment epithelium cell, RPE) 및 간 세포를 배양한 후 얻은 세포 용해물 (lysate)을 이용한 웨스턴 블럿을 통해 NAPRT 및 NamPT의 발현 수준을 분석한 결과를 나타낸 것이다.
도 22은 평가예 5에서 초기 심근세포(primary cardiomyocyte)에 대하여 본 발명의 일 실시예에 따라 합성예 1 및 3에서 각각 제조된 화합물(A4276, A4265)과 비교예 1의 화합물(FK866)의 처리 농도에 따른 세포 생존율의 변화를 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 23은 평가예 5에서 망막 색소 상피 세포(retinal pigment epithelium cell, RPE)에 대하여 본 발명의 일 실시예에 따라 합성예 1 및 3에서 각각 제조된 화합물(A4276, A4265)과 비교예 1의 화합물(FK866)의 처리 농도에 따른 세포 생존율의 변화를 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 24는 평가예 5에서 간 세포 (THLE-2)에 대하여 본 발명의 일 실시예에 따라 합성예 1 및 3에서 각각 제조된 화합물(A4276, A4265)과 비교예 1의 화합물(FK866)의 처리 농도에 따른 세포 생존율의 변화를 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 25는 평가예 6에서 간 세포 (THLE-2)에 대하여 본 발명의 일 실시예에 따라 합성예 4, 8 및 13에서 각각 제조된 화합물(B1471, B1468, B1477)과 비교예 1 및 2의 화합물(FK866, GNE617)의 처리 농도에 따른 세포 생존율의 변화를 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 26은 평가예 6에서 간 세포 (THLE-3)에 대하여 본 발명의 일 실시예에 따라 합성예 4, 8 및 13에서 각각 제조된 화합물(B1471, B1468, B1477)과 비교예 1 및 2의 화합물(FK866, GNE617)의 처리 농도에 따른 세포 생존율의 변화를 측정한 결과를 나타낸 것이다.
본 발명의 일 구현 예에 따르면, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 광학이성질체, 수화물 및 용매화물로부터 선택되는 화합물을 제공한다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2017002895-appb-I000002
상기 화학식 1에서,
X1 및 X2는 각각 독립적으로 N 또는 C(R3)이고;
L1은 직접결합이거나 C2~C4의 알케닐렌기이며;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, -(CH2)m-R4 또는 -N=C(R5)(R6)거나, 상기 R1 및 R2이 서로 결합하여 핵원자수 5 내지 7개의 헤테로사이클로알킬 환, 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴 환 또는 핵원자수 5 내지 14개의 비-방향족 축합 헤테로 다환을 형성할 수 있고;
R3는 수소 또는 C1~C6의 알킬기이며;
R4는 -L2-R7이고;
L2는 직접결합, C6~C10의 아릴렌기 또는 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴렌기이며;
R5 및 R6은 서로 결합하여 핵원자수 5 내지 14개의 비-방향족 축합 헤테로 다환을 형성할 수 있고;
R7은 C1~C6의 알킬기, 핵원자수 5 내지 7개의 헤테로사이클로알킬기, C6~C14의 아릴기, 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴기, C5~C14의 비-방향족 축합 다환기, 핵원자수 5 내지 14개의 비-방향족 축합 헤테로 다환기, -C(=O)-R8, -S(=O)(=O)-R9, -(CH2)n-N(R10)(R11) 및 -(CH2)n-O-(L3)-(R12)로 이루어진 군에서 선택되며;
R8은 C1~C6의 알킬기, C1~C6의 알콕시기, C3~C7의 사이클로알콕시기, 핵원자수 5 내지 7개의 헤테로사이클로알킬기, 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴기 및 핵원자수 5 내지 14개의 비-방향족 축합 헤테로 다환기로 이루어진 군에서 선택되고;
R9는 핵원자수 5 내지 7개의 헤테로사이클로알킬기이며;
R10 및 R11은 각각 독립적으로, 수소, C1~C6의 알킬기 또는 -C(=O)-R13이고;
L3는 직접결합이거나 C1~C4의 알킬렌기이고;
R12는 C6~C14의 아릴기 또는 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴기이며;
R13는 -(L4)-(R14)이며;
L4는 직접결합이거나 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴렌기이고;
R14는 C6~C14의 아릴기 또는 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴기이며;
m 및 n은 각각 독립적으로 0 내지 4의 정수이고;
상기 R1 및 R2가 서로 결합하여 형성되는 헤테로사이클로알킬 환, 헤테로아릴 환 및 비-방향족 축합 헤테로 다환은 각각 독립적으로 -(L5)-(L6)-(R15) 및 -NH-C(=O)-R16로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되고, 복수 개의 치환기로 치환되는 경우 이들은 서로 동일하거나 상이하며;
L5는 직접결합이거나 C1~C4의 알킬렌기이고;
L6은 직접결합이거나 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴렌기이며;
R15는 C6~C14의 아릴기 또는 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴기이고;
R16은 C6~C14의 아릴기 또는 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴기이며;
상기 R5 및 R6이 서로 결합하여 형성되는 비-방향족 축합 헤테로 다환은 1종 이상의 C1~C6의 알킬기로 치환되거나 비치환되고, 복수 개의 치환기로 치환되는 경우 이들은 서로 동일하거나 상이하고;
상기 R7의 알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 비-방향족 축합 다환기 및 비-방향족 축합 헤테로 다환기는 각각 독립적으로 할로겐, 니트로기, C1~C6의 알킬기, C1~C6의 알콕시기, C6~C14의 아릴기 및 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴기로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되고, 복수 개의 치환기로 치환되는 경우 이들은 서로 동일하거나 상이하며;
상기 R14의 아릴기 및 헤테로아릴기는 각각 독립적으로 할로겐, C1~C6의 알킬기 및 C1~C6의 알콕시기로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되고, 복수 개의 치환기로 치환되는 경우 이들은 서로 동일하거나 상이하며;
상기 R15 및 R16의 아릴기 및 헤테로아릴기는 각각 독립적으로 C1~C6의 알킬기 및 C1~C6의 할로알킬기로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되고, 복수 개의 치환기로 치환되는 경우 이들은 서로 동일하거나 상이하다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제(Nicotinamide phosphoribosyltransferase)(이하, 'NamPT'라 한다.)에 대하여 특이적 억제 활성을 갖는 신규한 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 광학이성질체, 수화물 및 용매화물과, 이들을 포함하여 NamPT 관련 다양한 질환을 예방 또는 치료하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
구체적으로 본 발명의 일 구현 예에 따르면, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 광학이성질체, 수화물 및 용매화물로부터 선택되는 화합물을 제공한다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2017002895-appb-I000003
상기 화학식 1에서,
X1 및 X2는 각각 독립적으로 N 또는 C(R3)이고;
L1은 직접결합이거나 C2~C4의 알케닐렌기이며;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, -(CH2)m-R4 또는 -N=C(R5)(R6)거나, 상기 R1 및 R2이 서로 결합하여 핵원자수 5 내지 7개의 헤테로사이클로알킬 환, 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴 환 또는 핵원자수 5 내지 14개의 비-방향족 축합 헤테로 다환을 형성할 수 있고;
R3는 수소 또는 C1~C6의 알킬기이며;
R4는 -L2-R7이고;
L2는 직접결합, C6~C10의 아릴렌기 또는 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴렌기이며;
R5 및 R6은 서로 결합하여 핵원자수 5 내지 14개의 비-방향족 축합 헤테로 다환을 형성할 수 있고;
R7은 C1~C6의 알킬기, 핵원자수 5 내지 7개의 헤테로사이클로알킬기, C6~C14의 아릴기, 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴기, C5~C14의 비-방향족 축합 다환기, 핵원자수 5 내지 14개의 비-방향족 축합 헤테로 다환기, -C(=O)-R8, -S(=O)(=O)-R9, -(CH2)n-N(R10)(R11) 및 -(CH2)n-O-(L3)-(R12)로 이루어진 군에서 선택되며;
R8은 C1~C6의 알킬기, C1~C6의 알콕시기, C3~C7의 사이클로알콕시기, 핵원자수 5 내지 7개의 헤테로사이클로알킬기, 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴기 및 핵원자수 5 내지 14개의 비-방향족 축합 헤테로 다환기로 이루어진 군에서 선택되고;
R9는 핵원자수 5 내지 7개의 헤테로사이클로알킬기이며;
R10 및 R11은 각각 독립적으로, 수소, C1~C6의 알킬기 또는 -C(=O)-R13이고;
L3는 직접결합이거나 C1~C4의 알킬렌기이고;
R12는 C6~C14의 아릴기 또는 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴기이며;
R13는 -(L4)-(R14)이며;
L4는 직접결합이거나 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴렌기이고;
R14는 C6~C14의 아릴기 또는 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴기이며;
m 및 n은 각각 독립적으로 0 내지 4의 정수이고;
상기 R1 및 R2가 서로 결합하여 형성되는 헤테로사이클로알킬 환, 헤테로아릴 환 및 비-방향족 축합 헤테로 다환은 각각 독립적으로 -(L5)-(L6)-(R15) 및 -NH-C(=O)-R16로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되고, 복수 개의 치환기로 치환되는 경우 이들은 서로 동일하거나 상이하며;
L5는 직접결합이거나 C1~C4의 알킬렌기이고;
L6은 직접결합이거나 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴렌기이며;
R15는 C6~C14의 아릴기 또는 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴기이고;
R16은 C6~C14의 아릴기 또는 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴기이며;
상기 R5 및 R6이 서로 결합하여 형성되는 비-방향족 축합 헤테로 다환은 1종 이상의 C1~C6의 알킬기로 치환되거나 비치환되고, 복수 개의 치환기로 치환되는 경우 이들은 서로 동일하거나 상이하고;
상기 R7의 알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 비-방향족 축합 다환기 및 비-방향족 축합 헤테로 다환기는 각각 독립적으로 할로겐, 니트로기, C1~C6의 알킬기, C1~C6의 알콕시기, C6~C14의 아릴기 및 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴기로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되고, 복수 개의 치환기로 치환되는 경우 이들은 서로 동일하거나 상이하며;
상기 R14의 아릴기 및 헤테로아릴기는 각각 독립적으로 할로겐, C1~C6의 알킬기 및 C1~C6의 알콕시기로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되고, 복수 개의 치환기로 치환되는 경우 이들은 서로 동일하거나 상이하며;
상기 R15 및 R16의 아릴기 및 헤테로아릴기는 각각 독립적으로 C1~C6의 알킬기 및 C1~C6의 할로알킬기로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되고, 복수 개의 치환기로 치환되는 경우 이들은 서로 동일하거나 상이하다.
본 발명의 일 구현 예에 따르면, 상기 화합물은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 광학이성질체, 수화물 및 용매화물로부터 선택되는 화합물일 수 있다:
[화학식 2]
Figure PCTKR2017002895-appb-I000004
상기 화학식 2에서,
p는 0 내지 3의 정수이고;
L6는 직접결합, 옥소기(*-C(=O)-*), 또는 설포닐기(*-S(=O)(=O)-*)이며;
R17은 핵원자수 5 내지 7개의 헤테로사이클로알킬기, 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴기, -O-(CH2)q-R18 또는 -(CH2)r-N(R19)(R20)이고;
R18은 수소, C1~C6의 알킬기, C3~C7의 사이클로알킬기 또는 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴기이며;
R19 및 R20은 각각 독립적으로 수소 또는 C1~C6의 알킬기이고;
q 및 r은 각각 독립적으로 0 내지 2의 정수이며;
상기 R17의 헤테로사이클로알킬기 및 헤테로아릴기와, R18의 알킬기, 사이클로알킬기 및 헤테로아릴기는 각각 독립적으로 할로겐, 니트로기, C1~C6의 알킬기, C1~C6의 알콕시기, C6~C14의 아릴기 및 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴기로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되고;
X1, X2 및 L1 각각은 상기 화학식 1에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 바람직한 한 구현 예에 따르면, 상기 화학식 2에서 상기 X1은 N이고, X2는 C(R3)일 수 있다.
본 발명의 바람직한 한 구현 예에 따르면, 상기 화학식 2에서 상기 X1 및 X2는 모두 C(R3)일 수 있다.
본 발명의 바람직한 한 구현 예에 따르면, 상기 화학식 2에서 상기 L1은 직접결합이거나 C2~C3의 알케닐렌기일 수 있고, 보다 바람직하게는 직접결합일 수 있다.
본 발명의 바람직한 한 구현 예에 따르면, 상기 화학식 2에서 상기 p는 0 내지 2의 정수일 수 있고. 보다 바람직하게는 0 또는 1의 정수이다.
본 발명의 바람직한 한 구현 예에 따르면, 상기 화학식 2에서 상기 q는 0 또는 1의 정수일 수 있다.
본 발명의 바람직한 한 구현 예에 따르면, 상기 화학식 2에서 상기 R17의 헤테로사이클로알킬기 및 헤테로아릴기는 각각 독립적으로 할로겐, 니트로기, C1~C6의 알킬기, C1~C6의 알콕시기 및 C6~C14의 아릴기로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다.
본 발명의 바람직한 한 구현 예에 따르면, 상기 화학식 2에서 상기 R17은 하기 화학식 3으로 표시되는 치환기일 수 있다:
[화학식 3]
Figure PCTKR2017002895-appb-I000005
상기 화학식 3에서,
*은 결합이 이루어지는 부분을 의미하고;
Y1은 O 또는 S이며;
Y2는 N 또는 C(R21)이고;
Z1 내지 Z4는 각각 독립적으로 N 또는 C(R22)이며;
R21은 수소 또는 C1~C6의 알킬기이고;
R22가 복수 개인 경우 이들은 서로 동일하거나 상이하며, 상기 R22는 수소, 할로겐, 니트로기, C1~C6의 알킬기, C1~C6의 알콕시기, C6~C14의 아릴기 및 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴기로 이루어진 군에서 선택되거나, 상기 R22이 복수 개인 경우 이웃하여 존재하는 R22가 서로 결합하여 축합 환을 형성할 수 있다.
본 발명의 바람직한 한 구현 예에 따르면, 상기 화학식 3에서 상기 Y1은 O이고, Y2는 N 또는 C(R21)일 수 있으며, 보다 바람직하게는 상기 Y1은 O이고, 상기 Y2는 N일 수 있다.
본 발명의 바람직한 한 구현 예에 따르면, 상기 화학식 3에서 상기 Y1은 S이고, 상기 Y2는 N일 수 있다.
본 발명의 바람직한 한 구현 예에 따르면, 상기 화학식 3에서 상기 Z1 내지 Z4는 모두 C(R22)이고, 이때, 복수 개의 R22는 서로 동일하거나 상이할 수 있다.
본 발명의 바람직한 한 구현 예에 따르면, 상기 화학식 3에서 상기 Z1 내지 Z4 중 적어도 하나는 N이고, 나머지는 C(R22)이며, 이때, 복수 개의 R22는 서로 동일하거나 상이할 수 있다.
본 발명의 바람직한 한 구현 예에 따르면, 상기 화학식 3에서 상기 Z1 내지 Z4 중 어느 하나는 N이고, 나머지는 C(R22)이며, 이때, 복수 개의 R22는 서로 동일하거나 상이할 수 있다.
본 발명의 바람직한 한 구현 예에 따르면, 상기 화학식 3에서 상기 Z2 내지 Z4 중 적어도 하나는 C(R22)이고, 이때, 복수 개의 R22는 서로 동일하거나 상이할 수 있다.
본 발명의 바람직한 한 구현 예에 따르면, 상기 화학식 3은 하기 화학식 a1 내지 a8 중 어느 하나로 표시될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다:
Figure PCTKR2017002895-appb-I000006
상기 화학식 a1 내지 a8에서,
*은 결합이 이루어지는 부분을 의미하고;
o는 0 내지 2의 정수이며;
R23은 할로겐, 니트로기, C1~C6의 알킬기, C1~C6의 알콕시기, C6~C14의 아릴기 및 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴기로 이루어진 군에서 선택될 수 있고, 상기 R23이 복수 개인 경우 이들은 서로 동일하거나 상이할 수 있다.
본 발명의 바람직한 한 구현 예에 따르면, 상기 화학식 a1 내지 a8에서, 상기 o는 0 또는 1의 정수일 수 있다.
본 발명의 바람직한 한 구현 예에 따르면, 상기 화학식 2에서 R17은 하기 화학식 4로 표시되는 치환기일 수 있다:
[화학식 4]
Figure PCTKR2017002895-appb-I000007
상기 화학식 4에서,
*은 결합이 이루어지는 부분을 의미하고;
Y3는 O 또는 S이며;
R24는 수소, C1~C6의 알킬기 또는 C6~C14의 아릴기일 수 있다.
본 발명의 바람직한 한 구현 예에 따르면, 상기 화학식 4에서 상기 Y3는 S일 수 있다.
본 발명의 바람직한 한 구현 예에 따르면, 상기 화학식 4에서 상기 R24는 수소 또는 C1~C6의 알킬기일 수 있다.
본 발명의 바람직한 한 구현 예에 따르면, 상기 화학식 2에서 상기 R17은 -(CH2)r-N(R19)(R20)이고, 여기서 상기 r은 0 내지 2의 정수이며, R19 및 R20은 각각 독립적으로 수소 또는 C1~C6의 알킬기일 수 있다.
본 발명의 바람직한 한 구현 예에 따르면, 상기 화학식 2에서 상기 R17은 -(CH2)r-N(R19)(R20)이고, 여기서 상기 r은 0 또는 1이고, R19 및 R20은 각각 독립적으로 C1~C6의 알킬기일 수 있다.
본 발명의 바람직한 한 구현 예에 따르면, 상기 화학식 2에서 상기 R17은 핵원자수 5 내지 7개의 헤테로사이클로알킬기일 수 있고, 보다 바람직하게는 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 또는 티오모르폴리닐일 수 있다.
본 발명의 바람직한 한 구현 예에 따르면, 상기 화학식 2에서 상기 R17은 핵원자수 5 내지 6개의 헤테로아릴기일 수 있고,
상기 R17의 헤테로아릴기는 1종 이상의 C1~C6의 알킬기로 치환되거나 비치환되고, 복수 개의 치환기로 치환되는 경우 이들은 서로 동일하거나 상이할 수 있다.
본 발명의 바람직한 한 구현 예에 따르면, 상기 화학식 2에서 상기 R17은 피롤릴, 이미다졸릴 또는 트리아졸릴일 수 있고,
상기 R17의 피롤릴, 이미다졸릴 및 트리아졸릴은 각각 독립적으로 1종 이상의 C1~C6의 알킬기로 치환되거나 비치환되고, 복수 개의 치환기로 치환되는 경우 이들은 서로 동일하거나 상이할 수 있다.
본 발명의 바람직한 한 구현 예에 따르면, 상기 화학식 2에서 상기 R17은 -O-(CH2)q-R18일 수 있다.
본 발명의 바람직한 한 구현 예에 따르면, 상기 화학식 2에서 상기 R17은 -O-(CH2)q-R18일 수 있고, q는 0 내지 2의 정수이고, R18은 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴기일 수 있다.
본 발명의 바람직한 한 구현 예에 따르면, 상기 화학식 2에서 상기 R17은 -O-(CH2)q-R18일 수 있고, q는 1 또는 2의 정수이고, R18은 피리디닐, 피리미디닐 또는 트리아지닐일 수 있다.
본 발명의 바람직한 한 구현 예에 따르면, 상기 화학식 2에서 상기 L6은 옥소기이고, 상기 R17은 -O-(CH2)q-R18 또는 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴기일 수 있고, 보다 바람직하게는 상기 L6은 옥소기이며, 상기 R17은 C1~C6의 알콕시기, C3~C6의 사이클로알콕시기 또는 핵원자수 5 내지 10개의 헤테로아릴기일 수 있다.
본 발명의 바람직한 한 구현 예에 따르면, 상기 화학식 2에서 상기 L6은 설포닐기이고, 상기 R17은 핵원자수 5 내지 7개의 헤테로사이클로알킬기일 수 있고, 보다 바람직하게는 상기 L6은 설포닐기이고, 상기 R17은 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 또는 티오모르폴리닐일 수 있다.
본 발명의 바람직한 구현 예에 따르면, 상기 화합물은 하기 화학식 5로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 광학이성질체, 수화물 및 용매화물로부터 선택되는 화합물일 수 있다:
[화학식 5]
Figure PCTKR2017002895-appb-I000008
상기 화학식 5에서,
X1, X2, R3, p, L6 및 R17 각각은 상기 화학식 2에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 바람직한 한 구현 예에 따르면, 상기 화학식 5에서 X1 및 X2는 각각 독립적으로 N 또는 C(R3)이고,
R3는 수소 또는 C1~C6의 알킬기이며;
p, L6 및 R17 각각은 상기 화학식 2에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일 구현 예에 따르면, 상기 화학식 1에서 상기 R1 및 R2이 서로 결합하여 핵원자수 5 내지 7개의 헤테로사이클로알킬 환 또는 핵원자수 5 내지 14개의 비-방향족 축합 헤테로 다환을 형성할 수 있고, 상기 R1 및 R2가 서로 결합하여 형성되는 헤테로사이클로알킬 환 및 비-방향족 축합 헤테로 다환은 각각 독립적으로 -(L5)-(L6)-(R15) 또는 -NH-C(=O)-R16로 치환되거나 비치환되며,
상기 L5, L6, R15 및 R16 각각은 상기 화학식 1에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 바람직한 한 구현 예에 따르면, 상기 화합물은 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 광학이성질체, 수화물 및 용매화물로부터 선택되는 화합물일 수 있다:
[화학식 6]
Figure PCTKR2017002895-appb-I000009
상기 화학식 6에서,
X1, X2, L5, L6 및 R15 각각은 상기 화학식 1에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 바람직한 한 구현 예에 다르면, 상기 화학식 6에서 상기 X1 및 X2 중 어느 하나는 N이고, 나머지 하나는 C(R3)일 수 있으며, 보다 바람직하게는 X1이 N이고, X2는 C(R3)일 수 있다.
본 발명의 바람직한 한 구현 예에 따르면, 상기 화학식 6에서 상기 L5는 C1~C4의 알킬렌기일 수 있고, 보다 바람직하게는 C1~C3의 알킬렌기일 수 있다.
본 발명의 바람직한 한 구현 예에 따르면, 상기 화학식 6에서 상기 L6은 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴렌기일 수 있고, 보다 바람직하게는 핵원자수 5 내지 10개의 헤테로아릴렌기일 수 있다.
본 발명의 바람직한 한 구현 예에 따르면, 상기 화학식 6에서 상기 L6은 티아졸릴, 옥사졸릴 또는 티오페닐일 수 있고, 보다 바람직하게는 티아졸릴일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 바람직한 한 구현 예에 따르면, 상기 화학식 6에서 상기 R15는 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴기일 수 있고, 보다 바람직하게는 핵원자수 5 내지 10개의 헤테로아릴기일 수 있다.
본 발명의 바람직한 한 구현 예에 따르면, 상기 화학식 6에서 상기 R15는 티오페닐, 퓨라닐 또는 피롤릴일 수 있고, 보다 바람직하게는 퓨라닐일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 바람직한 한 구현 예에 따르면, 상기 화합물은 하기 화학식 7로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 광학이성질체, 수화물 및 용매화물로부터 선택되는 화합물일 수 있다:
[화학식 7]
Figure PCTKR2017002895-appb-I000010
상기 화학식 7에서,
X1, X2, L5, L6 및 R15 각각은 상기 화학식 1에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 바람직한 한 구현 예에 다르면, 상기 화학식 7에서 상기 X1 및 X2 중 어느 하나는 N이고, 나머지 하나는 C(R3)일 수 있으며, 보다 바람직하게는 X1이 N이고, X2는 C(R3)일 수 있다.
본 발명의 바람직한 한 구현 예에 따르면, 상기 화학식 7에서 상기 L5 및 L6 중 적어도 하나는 직접결합일 수 있고, 바람직하게는 상기 L5 및 L6가 모두 직접결합일 수 있다.
본 발명의 바람직한 한 구현 예에 따르면, 상기 화학식 7에서 상기 R15는 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴기이고,
상기 R15의 헤테로아릴기는 C1~C6의 알킬기 및 C1~C6의 할로알킬기로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되고, 복수 개의 치환기로 치환되는 경우 이들은 서로 동일하거나 상이할 수 있다.
본 발명의 바람직한 한 구현 예에 따르면, 상기 화학식 7에서 상기 R15는 인돌리지닐, 피라졸로피리미디닐, 피롤로피리미디닐 또는 피라졸로피리디닐일 수 있고, 보다 바람직하게는 피라졸로피리미디닐일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 바람직한 한 구현 예에 따르면, 상기 화합물은 하기 화학식 8로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 광학이성질체, 수화물 및 용매화물로부터 선택되는 화합물일 수 있다:
[화학식 8]
Figure PCTKR2017002895-appb-I000011
상기 화학식 8에서,
X1, X2 및 R16 각각은 상기 화학식 1에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 바람직한 한 구현 예에 따르면, 상기 화학식 8에서 상기 X1 및 X2 중 어느 하나는 N이고, 나머지 하나는 C(R3)일 수 있으며, 보다 바람직하게는 X1이 N이고, X2는 C(R3)일 수 있다.
본 발명의 바람직한 한 구현 예에 따르면, 상기 화학식 8에서 상기 R16은 C6~C14의 아릴기 또는 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴기일 수 있고, 보다 바람직하게는 페닐기, 피리딘일기, 피리미딘일기 또는 트리아진일기일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 바람직한 한 구현 예에 따르면, 상기 화학식 8에서 상기 R16은 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴기일 수 있고, 보다 바람직하게는 피리딘일기, 피리미딘일기 또는 트리아진일기일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 구현 예에 따르면, 상기 화학식 1에서 상기 R1은 수소이고, 상기 R2는 -(CH2)m-R4일 수 있다.
본 발명의 바람직한 한 구현 예에 따르면, 상기 화학식 1에서 상기 R1은 수소이고, 상기 R2는 -(CH2)m-R4이며;
상기 m은 0 내지 4의 정수이고, 보다 바람직하게는 0 내지 3의 정수이며;
상기 R4는 -L2-R7이고;
L2는 직접결합이며;
R7은 C5~C14의 비-방향족 축합 다환기 또는 핵원자수 5 내지 14개의 비-방향족 축합 헤테로 다환기일 수 있다.
본 발명의 바람직한 한 구현 예에 따르면, 상기 화학식 1에서 상기 R2는 인돌리닐, 이소인돌리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐 또는 테트라하이드로이소퀴놀리닐 수 있고, 보다 바람직하게는 인돌리닐일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 바람직한 한 구현 예에 따르면, 상기 화합물은 하기 화학식 9로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 광학이성질체, 수화물 및 용매화물로부터 선택되는 화합물일 수 있다:
[화학식 9]
Figure PCTKR2017002895-appb-I000012
상기 화학식 9에서,
s 및 t는 각각 독립적으로 0 내지 4의 정수이고;
X1 및 X2 각각은 상기 화학식 1에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 바람직한 한 구현 예에 따르면, 상기 화학식 9에서 상기 X1 및 X2 중 어느 하나는 N이고, 나머지 하나는 C(R3)일 수 있으며, 보다 바람직하게는 X1이 N이고, X2는 C(R3)일 수 있다.
본 발명의 일 구현 예에 따르면, 상기 화학식 1에서 상기 R1은 수소이고, 상기 R2는 -N=C(R5)(R6)일 수 있다.
본 발명의 바람직한 한 구현 예에 따르면, 상기 화학식 1에서 R1은 수소이고, R2는 -N=C(R5)(R6)이며;
R5 및 R6은 서로 결합하여 핵원자수 5 내지 10개의 비-방향족 축합 헤테로 다환을 형성할 수 있고;
상기 R5 및 R6이 서로 결합하여 형성되는 비-방향족 축합 헤테로 다환은 1종 이상의 C1~C6의 알킬기로 치환되거나 비치환되고, 복수 개의 치환기로 치환되는 경우 이들은 서로 동일하거나 상이할 수 있다.
본 발명의 바람직한 한 구현 예에 따르면, 상기 화합물은 하기 화학식 10로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 광학이성질체, 수화물 및 용매화물로부터 선택되는 화합물일 수 있다:
[화학식 10]
Figure PCTKR2017002895-appb-I000013
상기 화학식 10에서,
Y4는 N(R27), O 또는 S이고;
R25 및 R27은 각각 독립적으로 수소, C1~C6의 알킬기 또는 C6~C14의 아릴기이며;
u는 0 내지 2의 정수이고;
R26은 C1~C6의 알킬기 또는 C6~C14의 아릴기이며, 상기 R26이 복수 개인 경우 이들은 서로 동일하거나 상이할 수 있고;
X1 및 X2 각각은 상기 화학식 1에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 바람직한 한 구현 예에 따르면, 상기 화학식 10에서 상기 Y4는 O 또는 S일 수 있고, 보다 바람직하게는 S일 수 있다.
본 발명의 바람직한 한 구현 예에 따르면, 상기 화학식 10에서 상기 R25는 수소 또는 C1~C6의 알킬기일 수 있다.
본 발명의 일 구현 예에 따르면, 상기 화합물은 하기 화학식 11로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 광학이성질체, 수화물 및 용매화물로부터 선택되는 화합물일 수 있다:
[화학식 11]
Figure PCTKR2017002895-appb-I000014
상기 화학식 11에서,
v는 0 내지 4의 정수이고;
L7은 직접결합이거나 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴렌기이며;
R28은 C6~C14의 아릴기 또는 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴기이고;
상기 R28의 아릴기 및 헤테로아릴기는 각각 독립적으로 할로겐, C1~C6의 알킬기 및 C1~C6의 알콕시기로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되고, 복수 개의 치환기로 치환되는 경우 이들은 서로 동일하거나 상이하며;
X1, X2 및 L1 각각은 상기 화학식 1에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 바람직한 한 구현 예에 따르면, 상기 화학식 11에서 상기 X1 및 X2 중 어느 하나는 N이고, 나머지 하나는 C(R3)일 수 있으며, 보다 바람직하게는 X1이 N이고, X2는 C(R3)일 수 있다.
본 발명의 바람직한 한 구현 예에 따르면, 상기 화학식 11에서 상기 L1은 직접결합일 수 있다.
본 발명의 바람직한 한 구현 예에 따르면, 상기 화학식 11에서 상기 v는 0 내지 3의 정수이고, 보다 바람직하게는 1 또는 2의 정수일 수 있다.
본 발명의 바람직한 한 구현 예에 따르면, 상기 화학식 11에서 상기 L7은 직접결합이거나 퓨라닐기, 이속사졸릴(isoxazolyl)기, 옥사졸릴기 및 옥사디아졸릴기로 이루어진 군에서 선택될 수 있고, 보다 바람직하게는 옥사디아졸릴기일 수 있다.
본 발명의 바람직한 한 구현 예에 따르면, 상기 화합물은 하기 화학식 12로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 광학이성질체, 수화물 및 용매화물로부터 선택되는 화합물일 수 있다:
[화학식 12]
Figure PCTKR2017002895-appb-I000015
상기 화학식 12에서,
v, L7 및 R28 각각은 상기 화학식 11에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 바람직한 한 구현 예에 따르면, 상기 화학식 12에서 상기 v는 0 내지 3의 정수이고, 보다 바람직하게는 1 또는 2의 정수일 수 있다.
본 발명의 바람직한 한 구현 예에 따르면, 상기 화학식 12에서 상기 R28은 페닐기, 피리디닐기, 피리미디닐기, 트리아지닐기, 나프탈레닐기, 피롤릴기, 퓨라닐기, 티오페닐기, 퀴놀리닐기, 이소퀴놀리닐기, 시놀리닐기, 퀴나졸리닐기, 프탈라지닐기, 인데닐기, 벤조이미다졸릴기, 벤조옥사졸릴기, 벤조티아졸릴기, 인돌릴기, 벤조퓨라닐기 및 벤조티오페닐기로 이루어진 군에서 선택될 수 있고,
상기 R28의 페닐기, 피리디닐기, 피리미디닐기, 트리아지닐기, 나프탈레닐기, 피롤릴기, 퓨라닐기, 티오페닐기, 퀴놀리닐기, 이소퀴놀리닐기, 시놀리닐기, 퀴나졸리닐기, 프탈라지닐기, 인데닐기, 벤조이미다졸릴기, 벤조옥사졸릴기, 벤조티아졸릴기, 인돌릴기, 벤조퓨라닐기 및 벤조티오페닐기는 각각 독립적으로 할로겐, C1~C6의 알킬기 및 C1~C6의 알콕시기로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되고, 복수 개의 치환기로 치환되는 경우 이들은 서로 동일하거나 상이할 수 있다.
본 발명의 바람직한 한 구현 예에 따르면, 상기 화학식 12에서 상기 L7은 직접결합이고, 상기 R28은 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴기이며, 상기 R28의 헤테로아릴기는 각각 독립적으로 할로겐, C1~C6의 알킬기 및 C1~C6의 알콕시기로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되고, 복수 개의 치환기로 치환되는 경우 이들은 서로 동일하거나 상이할 수 있다.
본 발명의 바람직한 한 구현 예에 따르면, 상기 화학식 12에서 상기 L7은 직접결합이고, 상기 R28은 나프탈레닐기, 퀴놀리닐기, 이소퀴놀리닐기, 시놀리닐기, 퀴나졸리닐기, 프탈라지닐기, 인데닐기, 벤조이미다졸릴기, 벤조옥사졸릴기, 벤조티아졸릴기, 인돌릴기, 벤조퓨라닐기 및 벤조티오페닐기로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며, 상기 R28의 나프탈레닐기, 퀴놀리닐기, 이소퀴놀리닐기, 시놀리닐기, 퀴나졸리닐기, 프탈라지닐기, 인데닐기, 벤조이미다졸릴기, 벤조옥사졸릴기, 벤조티아졸릴기, 인돌릴기, 벤조퓨라닐기 및 벤조티오페닐기는 각각 독립적으로 할로겐, C1~C6의 알킬기 및 C1~C6의 알콕시기로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되고, 복수 개의 치환기로 치환되는 경우 이들은 서로 동일하거나 상이할 수 있다.
본 발명의 바람직한 한 구현 예에 따르면, 상기 화학식 12에서 상기 L7은 직접결합이고, 상기 R28은 퀴놀리닐기, 이소퀴놀리닐기, 시놀리닐기, 퀴나졸리닐기, 프탈라지닐기, 벤조이미다졸릴기, 벤조옥사졸릴기 및 벤조티아졸릴기로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며, 상기 R28의 퀴놀리닐기, 이소퀴놀리닐기, 시놀리닐기, 퀴나졸리닐기, 프탈라지닐기, 벤조이미다졸릴기, 벤조옥사졸릴기 및 벤조티아졸릴기는 각각 독립적으로 할로겐, C1~C6의 알킬기 및 C1~C6의 알콕시기로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되고, 복수 개의 치환기로 치환되는 경우 이들은 서로 동일하거나 상이할 수 있다.
본 발명의 바람직한 한 구현 예에 따르면, 상기 화학식 12에서 상기 L7은 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴렌기이고, 상기 R28은 C6~C14의 아릴기 또는 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴기이며, 상기 R28의 아릴기 및 헤테로아릴기는 각각 독립적으로 할로겐, C1~C6의 알킬기 및 C1~C6의 알콕시기로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되고, 복수 개의 치환기로 치환되는 경우 이들은 서로 동일하거나 상이할 수 있다.
본 발명의 바람직한 한 구현 예에 따르면, 상기 화학식 12에서 상기 L7은 퓨라닐기, 이속사졸릴(isoxazolyl)기, 옥사졸릴기 및 옥사디아졸릴기로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 R28은 C6~C14의 아릴기 또는 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴기이며, 상기 R28의 아릴기 및 헤테로아릴기는 각각 독립적으로 할로겐, C1~C6의 알킬기 및 C1~C6의 알콕시기로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되고, 복수 개의 치환기로 치환되는 경우 이들은 서로 동일하거나 상이할 수 있다.
본 발명의 바람직한 한 구현 예에 따르면, 상기 화학식 12에서 상기 L7은 퓨라닐기, 이속사졸릴(isoxazolyl)기, 옥사졸릴기 및 옥사디아졸릴기로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 R28은 페닐기, 나프탈레닐기, 피롤릴기, 퓨라닐기, 티오페닐기, 퀴놀리닐기 및 이소퀴놀리닐로 이루어진 군에서 선택되며, 상기 R28의 페닐기, 나프탈레닐기, 피롤릴기, 퓨라닐기, 티오페닐기, 퀴놀리닐기 및 이소퀴놀리닐는 각각 독립적으로 할로겐, C1~C6의 알킬기 및 C1~C6의 알콕시기로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되고, 복수 개의 치환기로 치환되는 경우 이들은 서로 동일하거나 상이할 수 있다.
본 발명의 바람직한 한 구현 예에 따르면, 상기 화합물은 하기 화학식 13으로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 광학이성질체, 수화물 및 용매화물로부터 선택되는 화합물일 수 있다:
[화학식 13]
Figure PCTKR2017002895-appb-I000016
상기 화학식 13에서,
v 및 R28 각각은 상기 화학식 11에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 바람직한 한 구현 예에 따르면, 상기 화학식 13에서 상기 v는 0 내지 3의 정수이고, 보다 바람직하게는 1 또는 2의 정수일 수 있다.
본 발명의 바람직한 한 구현 예에 따르면, 상기 화학식 13에서 상기 R28은 C6~C10의 아릴기 또는 핵원자수 5 내지 10개의 헤테로아릴기이고,
상기 R28의 아릴기 및 헤테로아릴기는 각각 독립적으로 할로겐, C1~C6의 알킬기 및 C1~C6의 알콕시기로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되고, 복수 개의 치환기로 치환되는 경우 이들은 서로 동일하거나 상이할 수 있다.
본 발명의 바람직한 한 구현 예에 따르면, 상기 화학식 13에서 상기 R28은 페닐기, 나프탈레닐기, 피롤릴기, 퓨라닐기, 티오페닐기, 퀴놀리닐기 및 이소퀴놀리닐기로 이루어진 군에서 선택될 수 있고,
상기 R28의 페닐기, 나프탈레닐기, 피롤릴기, 퓨라닐기, 티오페닐기, 퀴놀리닐기 및 이소퀴놀리닐기는 각각 독립적으로 할로겐, C1~C6의 알킬기 및 C1~C6의 알콕시기로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되고, 복수 개의 치환기로 치환되는 경우 이들은 서로 동일하거나 상이할 수 있다.
본 발명의 일 구현 예에 따르면, 상기 화합물은 하기 화학식 14로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 광학이성질체, 수화물 및 용매화물로부터 선택되는 화합물일 수 있다:
[화학식 14]
Figure PCTKR2017002895-appb-I000017
상기 화학식 14에서,
R29는 C1~C6의 알킬기이고;
X1 및 X2 각각은 상기 화학식 1에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 바람직한 한 구현 예에 따르면, 상기 화학식 14에서, 상기 X1 및 X2 중 어느 하나는 N이고, 나머지 하나는 C(R3)일 수 있으며, 보다 바람직하게는 X2가 N이고, X1은 C(R3)일 수 있다.
본 발명의 바람직한 한 구현 예에 따르면, 상기 화학식 14에서, 상기 X1 및 X2는 모두 C(R3)이고, 이때 상기 R3는 수소 또는 C1~C6의 알킬기일 수 있다.
본 발명의 일 구현 예에 따르면, 상기 화합물은 하기 화학식 15로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 광학이성질체, 수화물 및 용매화물로부터 선택되는 화합물일 수 있다:
[화학식 15]
Figure PCTKR2017002895-appb-I000018
상기 화학식 15에서,
L8은 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴렌기이고;
R30은 C6~C14의 아릴기 또는 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴기이며;
상기 R30의 아릴기 및 헤테로아릴기는 각각 독립적으로 C1~C6의 알킬기로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되고, 복수 개의 치환기로 치환되는 경우 이들은 서로 동일하거나 상이하고;
X1, X2 및 L1 각각은 상기 화학식 1에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 바람직한 한 구현 예에 따르면, 상기 화학식 15에서 X1 및 X2 중 어느 하나는 N이고, 나머지 하나는 C(R3)일 수 있으며, 보다 바람직하게는 X1이 N이고, X2는 C(R3)일 수 있다.
본 발명의 바람직한 한 구현 예에 따르면, 상기 화학식 15에서 L1은 직접결합일 수 있다.
본 발명의 바람직한 한 구현 예에 따르면, 상기 화학식 15에서 L8은 하기 화학식 16으로 표시되는 링커일 수 있다.
[화학식 16]
Figure PCTKR2017002895-appb-I000019
상기 화학식 16에서,
*은 결합이 이루어지는 부분을 의미하고;
Y5는 O 또는 S이며;
Z5는 N 또는 C(R31)이고;
R31은 수소 또는 C1~C6의 알킬기이다.
본 발명의 바람직한 한 구현 예에 따르면, 상기 화학식 15에서 상기 R30은 페닐기, 피리디닐기, 피리미디닐기, 트리아지닐기, 나프탈레닐기, 퀴놀리닐기, 이소퀴놀리닐기, 시놀리닐기, 퀴나졸리닐기 및 프탈라지닐기로 이루어진 군에서 선택될 수 있고,
상기 R30의 페닐기, 피리디닐기, 피리미디닐기, 트리아지닐기, 나프탈레닐기, 퀴놀리닐기, 이소퀴놀리닐기, 시놀리닐기, 퀴나졸리닐기 및 프탈라지닐기는 각각 독립적으로 C1~C6의 알킬기로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되고, 복수 개의 치환기로 치환되는 경우 이들은 서로 동일하거나 상이할 수 있다.
본 발명의 바람직한 한 구현 예에 따르면, 상기 화합물은 하기 화학식 17으로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 광학이성질체, 수화물 및 용매화물로부터 선택되는 화합물일 수 있다:
[화학식 17]
Figure PCTKR2017002895-appb-I000020
상기 화학식 17에서,
Y5는 O 또는 S이고;
Z5는 N 또는 C(R32)이며;
w는 0 내지 3의 정수이고;
R31은 C1~C6의 알킬기이며, 상기 R31이 복수 개인 경우 이들은 서로 동일하거나 상이하고;
R32는 수소 또는 C1~C6의 알킬기이다.
본 발명의 일 구현 예에 따르면, 하기 화학식 18로 표시되는 메틸 4-(2-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복사미도)에틸)벤조에이트(methyl 4-(2-(imidazo[1,2-a]pyridine-6-carboxamido)ethyl)benzoate)일 수 있다:
[화학식 18]
Figure PCTKR2017002895-appb-I000021
본 발명에 따른 상기 화합물의 바람직한 예는 다음과 같으나, 이에 한정되지 않는다:
1) N-(4-(벤조[d]옥사졸-2-일)벤질)니코틴아마이드(N-(4-(benzo[d]oxazol-2-yl)benzyl)nicotinamide;
2) N-(4-(6-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)벤질)니코틴아마이드(N-(4-(6-methylbenzo[d]oxazol-2-yl)benzyl)nicotinamide);
3) N-(4-(6-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)벤질)벤즈아마이드(N-(4-(6-methylbenzo[d]oxazol-2-yl)benzyl)benzamide);
4) N-(4-(5-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)벤질)니코틴아마이드(N-(4-(5-methylbenzo[d]oxazol-2-yl)benzyl)nicotinamide);
5) N-(4-(5-에틸벤조[d]옥사졸-2-일)벤질)니코틴아마이드(N-(4-(5-ethylbenzo[d]oxazol-2-yl)benzyl)nicotinamide);
6) N-(4-(6-에틸벤조[d]옥사졸-2-일)벤질)니코틴아마이드(N-(4-(6-ethylbenzo[d]oxazol-2-yl)benzyl)nicotinamide);
7) N-(4-(5-이소프로필벤조[d]옥사졸-2-일)벤질)니코틴아마이드(N-(4-(5-isopropylbenzo[d]oxazol-2-yl)benzyl)nicotinamide);
8) N-(4-(6-(tert-부틸)벤조[d]옥사졸-2-일)벤질)니코틴아마이드(N-(4-(6-(tert-butyl)benzo[d]oxazol-2-yl)benzyl)nicotinamide);
9) N-(4-(5-메톡시벤조[d]옥사졸-2-일)벤질)니코틴아마이드(N-(4-(5-methoxybenzo[d]oxazol-2-yl)benzyl)nicotinamide);
10) N-(4-(6-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)벤질)니코틴아마이드(N-(4-(6-chlorobenzo[d]oxazol-2-yl)benzyl)nicotinamide);
11) N-(4-(6-니트로벤조[d]옥사졸-2-일)벤질)니코틴아마이드(N-(4-(6-nitrobenzo[d]oxazol-2-yl)benzyl)nicotinamide);
12) N-(4-(5-페닐벤조[d]옥사졸-2-일)벤질)니코틴아마이드(N-(4-(5-phenylbenzo[d]oxazol-2-yl)benzyl)nicotinamide);
13) N-(4-(나프토[2,3-d]옥사졸-2-일)벤질)니코틴아마이드(N-(4-(naphtho[2,3-d]oxazol-2-yl)benzyl)nicotinamide);
14) N-(4-(옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일)벤질)니코틴아마이드(N-(4-(oxazolo[5,4-b]pyridin-2-yl)benzyl)nicotinamide);
15) N-(4-(옥사졸로[4,5-c]피리딘-2-일)벤질)니코틴아마이드(N-(4-(oxazolo[4,5-c]pyridin-2-yl)benzyl)nicotinamide);
16) N-(4-(옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일)벤질)니코틴아마이드(N-(4-(oxazolo[4,5-b]pyridin-2-yl)benzyl)nicotinamide);
17) N-(4-(벤조[d]티아졸-2-일)벤질)니코틴아마이드(N-(4-(benzo[d]thiazol-2-yl)benzyl)nicotinamide);
18) N-(4-(5-이소프로필벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)니코틴아마이드(N-(4-(5-isopropylbenzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)nicotinamide);
19) 메틸 4-(니코틴아미도)벤조에이트(methyl 4-(nicotinamido)benzoate);
20) 이소프로필 4-(니코틴아미도)벤조에이트(isopropyl 4-(nicotinamido)benzoate);
20) 사이클로헥실 4-(니코틴아미도)벤조에이트(cyclohexyl 4-(nicotinamido)benzoate);
21) N-(4-(벤조퓨란-2-카보닐)페닐)니코틴아마이드(N-(4-(benzofuran-2-carbonyl)phenyl)nicotinamide);
22) N-(4-(피페리딘-1-일설포닐)벤질)니코틴아마이드(N-(4-(piperidin-1-ylsulfonyl)benzyl)nicotinamide);
23) N-(4-(모르폴리노설포닐)벤질)니코틴아마이드(N-(4-(morpholinosulfonyl)benzyl)nicotinamide);
24) N-(4-([1,2,4]트리아졸로[3,4-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)페닐)니코틴아마이드(N-(4-([1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazol-6-yl)phenyl)nicotinamide);
25) N-(4-(3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[3,4-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)페닐)니코틴아마이드(N-(4-(3-methyl-[1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazol-6-yl)phenyl)nicotinamide);
26) N-(4-(3-에틸-[1,2,4]트리아졸로[3,4-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)페닐)니코틴아마이드(N-(4-(3-ethyl-[1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazol-6-yl)phenyl)nicotinamide);
27) N-(4-([1,2,4]트리아졸로[3,4-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤질)니코틴아마이드(N-(4-([1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazol-6-yl)benzyl)nicotinamide);
28) N-(4-(3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[3,4-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤질)니코틴아마이드(N-(4-(3-methyl-[1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazol-6-yl)benzyl)nicotinamide);
29) N-(4-(3-에틸-[1,2,4]트리아졸로[3,4-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤질)니코틴아마이드(N-(4-(3-ethyl-[1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazol-6-yl)benzyl)nicotinamide);
30) N-(4-((디에틸아미노)메틸)벤질)니코틴아마이드(N-(4-((diethylamino)methyl)benzyl)nicotinamide);
31) N-(4-(피페리딘-1-일)벤질)니코틴아마이드(N-(4-(piperidin-1-yl)benzyl)nicotinamide);
32) N-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질)니코틴아마이드(N-(4-(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)benzyl)nicotinamide);
33) N-(4-(피리딘-2-일메톡시)벤질)니코틴아마이드(N-(4-(pyridin-2-ylmethoxy)benzyl)nicotinamide);
34) N-에틸-N-(4-(니코틴아미도메틸)벤질)에탄아미늄(N-ethyl-N-(4-(nicotinamidomethyl)benzyl)ethanaminium);
35) (E)-N-(3-(인돌린-1-일)프로필)-3-(피리딘-3-일)아크릴아마이드((E)-N-(3-(indolin-1-yl)propyl)-3-(pyridin-3-yl)acrylamide);
36) (2E,N'Z)-N'-(3-메틸벤조[d]티아졸-2(3H)-일인덴)-3-(피리딘-3-일)아크릴로히드라지드((2E,N'Z)-N'-(3-methylbenzo[d]thiazol-2(3H)-ylidene)-3-(pyridin-3-yl)acrylohydrazide);
37) (E)-1-(4-((2-(퓨란-2-일)티아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)-3-(피리딘-3-일)프로프-2-엔-1-온((E)-1-(4-((2-(furan-2-yl)thiazol-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)-3-(pyridin-3-yl)prop-2-en-1-one);
38) (E)-N-(2-(3-(피리딘-3-일)아크릴로일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)이소니코틴아마이드((E)-N-(2-(3-(pyridin-3-yl)acryloyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl)isonicotinamide);
39) (S,E)-1-(3-(5-이소프로필-7-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)피롤리딘-1-일)-3-(피리딘-3-일)프로프-2-엔-1-온((S,E)-1-(3-(5-isopropyl-7-(trifluoromethyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-2-yl)pyrrolidin-1-yl)-3-(pyridin-3-yl)prop-2-en-1-one);
40) N-(2-(니코틴아미도)에틸)-3-(p-톨릴)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복사마이드(N-(2-(nicotinamido)ethyl)-3-(p-tolyl)-1,2,4-oxadiazole-5-carboxamide);
41) 3-(4-클로로페닐)-N-(2-(니코틴아미도)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복사마이드(3-(4-chlorophenyl)-N-(2-(nicotinamido)ethyl)-1,2,4-oxadiazole-5-carboxamide);
42) N-(2-(니코틴아미도)에틸)-3-(티오펜-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복사마이드(N-(2-(nicotinamido)ethyl)-3-(thiophen-2-yl)-1,2,4-oxadiazole-5-carboxamide);
43) 3-(4-메톡시페닐)-N-(2-(니코틴아미도)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복사마이드(3-(4-methoxyphenyl)-N-(2-(nicotinamido)ethyl)-1,2,4-oxadiazole-5-carboxamide);
44) N-(2-(니코틴아미도)에틸)퀴놀린-7-카복사마이드(N-(2-(nicotinamido)ethyl)quinoline-7-carboxamide);
45) N-(2-(니코틴아미도)에틸)이소퀴놀린-3-카복사마이드(N-(2-(nicotinamido)ethyl)isoquinoline-3-carboxamide);
46) N-(2-(니코틴아미도)에틸)퀴놀린-3-카복사마이드(N-(2-(nicotinamido)ethyl)quinoline-3-carboxamide);
47) N-메틸이소코틴아마이드 (N-methylisonicotinamide);
48) N,4-디메틸벤즈아마이드(N,4-dimethylbenzamide);
49) N-(2-(3,4-디메틸페닐)벤조[d]옥사졸-5-일)니코틴아미아드(N-(2-(3,4-dimethylphenyl)benzo[d]oxazol-5-yl)nicotinamide);
50) 메틸 4-(2-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복사미도)에틸)벤조에이트(methyl 4-(2-(imidazo[1,2-a]pyridine-6-carboxamido)ethyl)benzoate);
51) N-(2-(니코틴아미도)에틸)퀴놀린-2-카복사마이드(N-(2-(nicotinamido)ethyl)quinoline-2-carboxamide); 및
52) N-(2-(니코틴아미도)에틸)벤조[d]티아졸-2-카복사마이드(N-(2-(nicotinamido)ethyl)benzo[d]thiazole-2-carboxamide).
본 발명에서 상기 화학식 1 및 화학식 18로 표시되는 화합물은 하기 반응식 1에 의하여 제조될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다:
[반응식 1]
Figure PCTKR2017002895-appb-I000022
상기 반응식 1에서, X1, X2, L1, R1 및 R2 각각은 상기 화학식 1에서 정의된 바와 같다.
구체적인 일 예시로, 상기 화학식 19로 표시되는 산과, 상기 화학식 20으로 표시되는 아민 화합물을, EDC (1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride), HOBt (1-Hydroxybenzotriazole monohydrate) 및 DIPEA (N,N-diisopropylethylamine)의 존재 하에서 DMF(dimethylformamide) 등과 같은 용매에 용해시킨 후 12 내지 36시간 동안 환류하여 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 합성할 수 있다.
또한, 본 발명에서 상기 화학식 2로 표시되는 화합물은 하기 반응식 2에 의하여 제조될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다:
[반응식 2]
Figure PCTKR2017002895-appb-I000023
상기 반응식 2에서, X1, X2, L1, L6, p 및 R17 각각은 상기 화학식 2에서 정의된 바와 같다.
구체적인 일 예시로, 상기 화학식 21로 표시되는 산과, 상기 화학식 22로 표시되는 아민 화합물을, EDC (1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride), HOBt (1-Hydroxybenzotriazole monohydrate) 및 DIPEA (N,N-diisopropylethylamine)의 존재 하에서 DMF(dimethylformamide) 등과 같은 용매에 용해시킨 후 12 내지 36시간 동안 환류하여 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 합성할 수 있다.
본 발명에서 상기 화학식 1 또는 화학식 18로 표시되는 화합물은 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제(NamPT)의 활성을 효과적으로 억제함으로써, 상기 NamPT 관련 질환을 예방, 개선 또는 치료할 수 있다.
본 발명에서 상기 NamPT 관련 질환은 암, 바이러스 감염, 인간 면역결핍 바이러스, 간염 바이러스, 헤르페스 바이러스, 단순 헤르페스, 염증성 장애, 과민성 장 증후군, 염증성 장 질환, 류마티스 관절염, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 골관절염, 골다공증, 피부염, 아토피성 피부염, 건선, 전신 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 이식편-대-숙주 질환, 알츠하이머병, 뇌혈관 사고, 아테롬성동맥경화증, 당뇨병, 사구체신염 및 대사 증후군으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있고, 바람직하게는 암일 수 있다.
본 발명에서 상기 암으로는 간암, 담도암, 담낭암, 식도암, 위암, 난소암, 유방암, 자궁암, 결장암, 직장암, 자궁경부암, 전립선암, 피부암, 췌장암, 백혈병, 림프종, 호지킨병, 폐암, 기관지암, 다발성 골수종, 백혈병, 림프종, 편평세포암, 신장암, 요도암, 방광암, 두경부암, 뇌암 및 중추신경계 암으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있고, 바람직하게는 폐암 또는 위암일 수 있다.
본 발명은 또한 상기 화학식 1 또는 화학식 18로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 약학적으로 허용 가능한 염은 인체에 독성이 낮고 모화합물의 생물학적 활성과 물리화학적 성질에 악영향을 주지 않아야 한다. 약학적으로 허용 가능한 염은 약학적으로 허용 가능한 유리산과 화학식 1의 염기 화합물의 산부가염 등이 가능하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에 따른 화합물의 바람직한 염의 형태로는 무기산 또는 유기산과의 염을 들 수 있다. 이때, 무기산은 염산, 황산, 질산, 인산, 과염소산, 브롬산 등이 사용될 수 있다. 또한, 유기산은 초산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 푸마린산, 말레산, 말론산, 프탈산, 숙신산, 젖산, 구연산, 시트르산, 글루콘산, 타타르산, 살리실산, 말산, 옥살산, 벤조산, 엠본산, 아스파르트산, 글루탐산 등이 사용될 수 있다. 유기염기 부가염 제조에 사용될 수 있는 유기염기는 트리스(하이드록시메틸)메틸아민, 디사이클로헥실아민 등이다. 아미노산 부가염 제조에 사용될 수 있는 아미노산은 알라닌, 글라이신 등의 천연아미노산이다. 상기 예시된 무기산, 유기산, 유기염기 및 아미노산 외에 다른 산 또는 염기가 사용될 수 있음은 당해 기술분야에서 통상의 기술을 가진 자에게 자명할 것이다.
상기 염은 통상적인 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들어 상기한 화학식 1 또는 화학식 18의 화합물을 메탄올, 에탄올, 아세톤, 1,4-디옥산과 같은 물과 섞일 수 있는 용매에 녹인 다음에 유리산 또는 유리염기를 가한 후에 결정화시켜 제조할 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 화합물들은 비대칭 탄소중심을 가질 수 있으므로 R 또는 S 이성질체 또는 라세믹 화합물로서 존재할 수 있으며 이들 모든 광학이성질체 및 혼합물은 본 발명의 범위에 포함될 수 있다.
그 외에도, 화학식 1의 화합물의 수화물 또는 용매화물 형태도 본 발명의 범위에 포함될 수 있다.
본 발명은 상기 화학식 1 또는 화학식 18로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 광학이성질체, 수화물 및 용매화물로부터 선택되는 화합물을 유효 성분으로 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에서 상기 약학적 조성물은 화학식 1 또는 화학식 18로 표시되는 화합물은 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제(NamPT)의 활성을 효과적으로 억제함으로써, 상기 NamPT 관련 질환을 예방, 개선 또는 치료할 수 있다.
본 발명에서 상기 NamPT 관련 질환은 암, 바이러스 감염, 인간 면역결핍 바이러스, 간염 바이러스, 헤르페스 바이러스, 단순 헤르페스, 염증성 장애, 과민성 장 증후군, 염증성 장 질환, 류마티스 관절염, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 골관절염, 골다공증, 피부염, 아토피성 피부염, 건선, 전신 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 이식편-대-숙주 질환, 알츠하이머병, 뇌혈관 사고, 아테롬성동맥경화증, 당뇨병, 사구체신염 및 대사 증후군으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있고, 바람직하게는 암일 수 있다.
본 발명에서 상기 암으로는 간암, 담도암, 담낭암, 식도암, 위암, 난소암, 유방암, 자궁암, 결장암, 직장암, 자궁경부암, 전립선암, 피부암, 췌장암, 백혈병, 림프종, 호지킨병, 폐암, 기관지암, 다발성 골수종, 백혈병, 림프종, 편평세포암, 신장암, 요도암, 방광암, 두경부암, 뇌암 및 중추신경계 암으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있고, 바람직하게는 폐암 또는 위암일 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 하기 화학식 23으로 표시되는 화합물을 추가로 포함함으로써 NamPT 억제에 시너지 효과를 부여할 수 있다:
[화학식 23]
Figure PCTKR2017002895-appb-I000024
상기 화학식 23에서,
Y6은 수소 또는 할로겐이고;
Y7은 수소 또는 수산화기(-OH)이다.
본 발명의 바람직한 한 구현 예에 따르면, 상기 화학식 23에서 Y6은 수소이고, Y7은 수산화기일 수 있다.
본 발명의 바람직한 한 구현 예에 따르면, 상기 화학식 23에서 Y6은 할로겐이고, Y7은 수소일 수 있다.
본 발명의 바람직한 한 구현 예에 따르면, 본 발명의 약학적 조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 상기 화학식 23으로 표시되는 화합물을 포함할 수 있다.
본 발명의 바람직한 한 구현 예에 따르면, 본 발명의 약학적 조성물은 상기 화학식 14로 표시되는 화합물 및 상기 화학식 23으로 표시되는 화합물을 포함할 수 있다.
본 발명의 바람직한 한 구현 예에 따르면, 본 발명의 약학적 조성물은 상기 화학식 14로 표시되는 화합물을 포함하고, 추가로 상기 화학식 23으로 표시되는 화합물을 포함하며, 상기 화학식 14에서 상기 X2가 N이고, 상기 X1은 C(H)이며, 상기 R29는 C1~C3의 알킬기이고, 상기 화학식 23에서 상기 Y6은 수소이고, 상기 Y7은 수산화기일 수 있다.
본 발명의 바람직한 한 구현 예에 따르면, 본 발명의 약학적 조성물은 상기 화학식 14로 표시되는 화합물을 포함하고, 추가로 상기 화학식 23으로 표시되는 화합물을 포함하며, 상기 화학식 14에서 상기 X2가 N이고, 상기 X1은 C(H)이며, 상기 R29는 C1~C3의 알킬기이고, 상기 화학식 23에서 상기 Y6은 할로겐이고, 상기 Y7은 수소일 수 있다.
본 발명의 바람직한 한 구현 예에 따르면, 본 발명의 약학적 조성물은 상기 화학식 14로 표시되는 화합물을 포함하고, 추가로 상기 화학식 23으로 표시되는 화합물을 포함하며, 상기 화학식 14에서 상기 X2가 C(R3)이고, 상기 X1은 C(H)이며, 상기 R3 및 상기 R29는 각각 독립적으로 C1~C3의 알킬기이고, 상기 화학식 23에서 상기 Y6은 수소이고, 상기 Y7은 수산화기일 수 있다.
본 발명의 바람직한 한 구현 예에 따르면, 본 발명의 약학적 조성물은 N-메틸이소니코틴아마이드, N,4-디메틸벤즈아마이드, 4-클로로-2-(이미노에틸)페놀 및 4-(이미노에틸)벤젠-1,3-디올 중 1종 이상을 포함할 수 있다.
본 발명의 바람직한 한 구현 예에 따르면, 본 발명의 약학적 조성물은 상기 화학식 14로 표시되는 화합물을 포함하고, 추가로 4-클로로-2-(이미노에틸)페놀 및 4-(이미노에틸)벤젠-1,3-디올 중 1종 이상을 포함할 수 있다.
본 발명의 바람직한 한 구현 예에 따르면, 본 발명의 약학적 조성물은, N-메틸이소니코틴아마이드 및 N,4-디메틸벤즈아마이드 중 1종 이상을 포함하고, 추가로 4-클로로-2-(이미노에틸)페놀 및 4-(이미노에틸)벤젠-1,3-디올 중 1종 이상을 포함할 수 있다.
본 발명의 바람직한 한 구현 예에 따르면, 본 발명의 약학적 조성물은, N-메틸이소니코틴아마이드를 포함하고, 추가로 4-클로로-2-(이미노에틸)페놀 및 4-(이미노에틸)벤젠-1,3-디올 중 1종 이상을 포함할 수 있다.
본 발명의 바람직한 한 구현 예에 따르면, 본 발명의 약학적 조성물은 N,4-디메틸벤즈아마이드를 포함하고, 추가로 4-클로로-2-(이미노에틸)페놀 및 4-(이미노에틸)벤젠-1,3-디올 중 1종 이상을 포함할 수 있으며, 보다 바람직하게는 4-(이미노에틸)벤젠-1,3-디올을 포함할 수 있다.
본 발명의 바람직한 한 구현 예에 따르면, 본 발명의 약학적 조성물은 상기 화학식 14로 표시되는 화합물과 상기 화학식 23으로 표시되는 화합물을 1:100 내지 100:1의 중량비로 포함할 수 있고, 보다 바람직하게는 40:60 내지 60:40의 중량비로 포함할 수 있다. 본 발명에서, 상기 두 화합물이 상기 중량비를 벗어나는 함량 범위로 포함되는 경우 NamPT 억제 효과가 현저히 저하될 수 있다.
본 발명에서, "치료" 및 "개선"은 약학적 조성물을 이용하여 NamPT 관련 질환이 호전되거나 이롭게 되는 모든 행위라면 제한없이 포함할 수 있다.
본 발명에서, "예방"은 본 발명의 약학적 조성물을 이용하여 NamPT 관련 질환의 증상을 증상을 차단하거나, 그 증상의 억제 또는 지연시키는 모든 행위라면 제한없이 포함할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 다른 항암제와도 추가로 병용 투여할 수 있으며, 이를 통해서 암 줄기세포에 대한 방사선 치료 효과를 더욱 증강시킬 수 있다.
여기서 상기 항암제로는 나이트로젠 머스타드, 이마티닙, 옥살리플라틴, 리툭시맙, 엘로티닙, 네라티닙, 라파티닙, 제피티닙, 반데타닙, 니로티닙, 세마사닙, 보수티닙, 악시티닙, 세디라닙, 레스타우르티닙, 트라스투주맙, 게피티니브, 보르테조밉, 수니티닙, 카보플라틴, 소라페닙, 베바시주맙, 시스플라틴, 세툭시맙, 비스쿰알붐, 아스파라기나제, 트레티노인, 하이드록시카바마이드, 다사티닙, 에스트라머스틴, 겜투주맵오조가마이신, 이브리투모맙튜세탄, 헵타플라틴, 메칠아미노레불린산, 암사크린, 알렘투주맙, 프로카르바진, 알프로스타딜, 질산홀뮴 키토산, 젬시타빈, 독시플루리딘, 페메트렉세드, 테가푸르, 카페시타빈, 기메라신, 오테라실, 아자시티딘, 메토트렉세이트, 우라실, 시타라빈, 플루오로우라실, 플루다가빈, 에노시타빈, 플루타미드, 케페시타빈, 데시타빈, 머캅토푸린, 티오구아닌, 클라드리빈, 카르모퍼, 랄티트렉세드, 도세탁셀, 파클리탁셀, 이리노테칸, 벨로테칸, 토포테칸, 비노렐빈, 에토포시드, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 테니포시드, 독소루비신, 이다루비신, 에피루비신, 미톡산트론, 미토마이신, 블레로마이신, 다우노루비신, 닥티노마이신, 피라루비신, 아클라루비신, 페프로마이신, 템시롤리무스, 테모졸로마이드, 부설판, 이포스파미드, 사이클로포스파미드, 멜파란, 알트레트민, 다카바진, 치오테파, 니무스틴, 클로람부실, 미토락톨, 레우코보린, 트레토닌, 엑스메스탄, 아미노글루테시미드, 아나그렐리드, 올라파립, 나벨빈, 파드라졸, 타목시펜, 토레미펜, 테스토락톤, 아나스트로졸, 레트로졸, 보로졸, 비칼루타미드, 로무스틴, 보리노스텟, 엔티노스텟 및 카르무스틴으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 약학적 조성물은 캡슐, 정제, 과립, 주사제, 연고제, 분말 또는 음료 형태임을 특징으로 할 수 있으며, 상기 약학적 조성물은 인간을 대상으로 하는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 이들로 한정되는 것은 아니지만, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 캡슐, 정제, 수성 현탁액 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 약제적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체는 경구 투여 시에는 결합제, 활탁제, 붕해제, 부형제, 가용화제, 분산제, 안정화제, 현탁화제, 색소, 향료 등을 사용할 수 있으며, 주사제의 경우에는 완충제, 보존제, 무통화제, 가용화제, 등장제, 안정화제 등을 혼합하여 사용할 수 있으며, 국소투여용의 경우에는 기제, 부형제, 윤활제, 보존제 등을 사용할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물의 제형은 상술한 바와 같은 약학적으로 허용되는 담체와 혼합하여 다양하게 제조될 수 있다. 예를 들어, 경구 투여시에는 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭서(elixir), 서스펜션, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 제조할 수 있으며, 주사제의 경우에는 단위 투약 앰플 또는 다수회 투약 형태로 제조할 수 있다. 기타, 용액, 현탁액, 정제, 캡슐, 서방형 제제 등으로 제형할 수 있다.
한편, 제제화에 적합한 담체, 부형제 및 희석제의 예로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말디톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 또는 광물유 등이 사용될 수 있다. 또한, 충진제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제, 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여 경로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 구강, 정맥 내, 근육 내, 동맥 내, 골수 내, 경막 내, 심장 내, 경피, 피하, 복강 내, 비강 내, 장관, 국소, 설하 또는 직장이 포함된다. 경구 또는 비경구 투하가 바람직하다.
본 발명에서, "비경구"는 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액낭내, 흉골내, 경막내, 병소내 및 두개골내 주사 또는 주입기술을 포함한다. 본 발명의 약학적 조성물은 또한 직장 투여를 위한 좌제의 형태로 투여될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 사용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 정식, 투여시간, 투여경로, 배출율, 약물 배합 및 예방 또는 치료될 특정 질환의 중증을 포함한 여러 요인에 따라 다양하게 변할 수 있고, 상기 약학적 조성물의 투여량은 환자의 상태, 체중, 질병의 정도, 약물 형태, 투여 경로 및 기간에 따라 다르지만 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있고, 1일 0.0001 내지 50mg/kg 또는 0.001 내지 50mg/kg으로 투여할 수 있다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다. 본 발명에 따른 의약 조성물은 환제, 당의정, 캡슐, 액제, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁제로 제형될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 단독으로, 또는 수술, 방사선 치료, 호르몬 치료, 화학 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
본 발명은 상기 화학식 1 또는 화학식 18로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 광학이성질체, 수화물 및 용매화물로부터 선택되는 화합물을 유효 성분으로 포함하는 식품 조성물을 제공한다.
본 발명에서 상기 식품 조성물은 화학식 1 또는 화학식 18로 표시되는 화합물은 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제(NamPT)의 활성을 효과적으로 억제함으로써, 상기 NamPT 관련 질환을 예방 또는 개선할 수 있다.
본 발명에서 상기 NamPT 관련 질환은 암, 바이러스 감염, 인간 면역결핍 바이러스, 간염 바이러스, 헤르페스 바이러스, 단순 헤르페스, 염증성 장애, 과민성 장 증후군, 염증성 장 질환, 류마티스 관절염, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 골관절염, 골다공증, 피부염, 아토피성 피부염, 건선, 전신 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 이식편-대-숙주 질환, 알츠하이머병, 뇌혈관 사고, 아테롬성동맥경화증, 당뇨병, 사구체신염 및 대사 증후군으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있고, 바람직하게는 암일 수 있다.
본 발명에서 상기 암으로는 간암, 담도암, 담낭암, 식도암, 위암, 난소암, 유방암, 자궁암, 결장암, 직장암, 자궁경부암, 전립선암, 피부암, 췌장암, 백혈병, 림프종, 호지킨병, 폐암, 기관지암, 다발성 골수종, 백혈병, 림프종, 편평세포암, 신장암, 요도암, 방광암, 두경부암, 뇌암 및 중추신경계 암으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있고, 바람직하게는 폐암 또는 위암일 수 있다.
본 발명의 식품 조성물은 상기 화학식 23으로 표시되는 화합물을 추가로 포함함으로써 NamPT 억제에 시너지 효과를 부여할 수 있다.
단, 화학식 23으로 표시되는 화합물에 관하여는 상기 약학적 조성물에 기재된 바와 중복되어, 이하 그 자세한 기재를 생략한다.
본 발명의 식품 조성물은 각종 식품류, 예를 들어, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 분말, 과립, 정제, 캡슐, 과자, 떡, 빵 등의 형태로 제조될 수 있다. 본 발명의 식품 조성물은 독성 및 부작용이 거의 없는 식물추출물로 구성된 것이므로 예방 목적으로 장기간 복용 시에도 안심하고 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물이 상기 식품 조성물에 포함될 때 그 양은 전체 중량의 0.1 내지 50%의 비율로 첨가할 수 있다.
여기서, 상기 식품 조성물이 음료 형태로 제조되는 경우 지시된 비율로 상기 식품 조성물을 함유하는 것 외에 특별한 제한점은 없으며 통상의 음료와 같이 여러가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 즉, 천연 탄수화물로서 포도당 등의 모노사카라이드, 과당 등의 디사카라이드, 슈크로스 등의 및 폴리사카라이드, 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜 등을 포함할 수 있다. 상기 향미제로서는 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등) 등을 들 수 있다.
그 외 본 발명의 식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다.
이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부 당 0.1 내지 약 50 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
본 발명은 상기 화학식 1 또는 화학식 18로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 광학이성질체, 수화물 및 용매화물로부터 선택되는 화합물을 유효 성분으로 포함하는 화장료 조성물을 제공한다.
본 발명에서 상기 화장료 조성물은 화학식 1 또는 화학식 18로 표시되는 화합물은 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제(NamPT)의 활성을 효과적으로 억제함으로써, 상기 NamPT 관련 질환을 예방 또는 개선할 수 있다.
본 발명에서 상기 NamPT 관련 질환은 피부염, 아토피성 피부염 또는 건선일 수 있다.
본 발명의 화장료 조성물은 상기 화학식 23으로 표시되는 화합물을 추가로 포함함으로써 NamPT 억제에 시너지 효과를 부여할 수 있다.
단, 화학식 23으로 표시되는 화합물에 관하여는 상기 약학적 조성물에 기재된 바와 중복되어, 이하 그 자세한 기재를 생략한다.
본 발명에서 화장료 조성물은 화장수, 영양로션, 영양에센스, 마사지 크림, 미용목욕물첨가제, 바디로션, 바디밀크, 배스오일, 베이비오일, 베이비파우더, 샤워겔, 샤워크림, 선스크린로션, 선스크린크림, 선탠크림, 스킨로션, 스킨크림, 자외선차단용 화장품, 크렌징밀크, 탈모제{화장용}, 페이스 및 바디로션, 페이스 및 바디크림, 피부미백크림, 핸드로션, 헤어로션, 화장용크림, 쟈스민오일, 목욕비누, 물비누, 미용비누, 샴푸, 손세정제(핸드클리너), 약용비누(비의료용), 크림비누, 페이셜 워시, 전신 세정제, 두피 세정제, 헤어린스, 화장비누, 치아미백용 겔, 치약 등의 형태로 제조될 수 있다. 이를 위해 본 발명의 조성물은 화장료 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 용매나, 적절한 담체, 부형제 또는 희석제를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 화장료 조성물 내에 더 추가될 수 있는 용매의 종류는 특별히 한정하지 않으나, 예를 들어, 물, 식염수, DMSO 또는 이들의 조합을 사용할 수 있고, 담체, 부형제 또는 희석제로는 정제수, 오일, 왁스, 지방산, 지방산 알콜, 지방산 에스테르, 계면활성제, 흡습제(humectant), 증점제, 항산화제, 점도 안정화제, 킬레이팅제, 완충제, 저급 알콜 등이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 또한, 필요에 따라 미백제, 보습제, 비타민, 자외선 차단제, 향수, 염료, 항생제, 항박테리아제, 항진균제를 포함할 수 있다.
상기 오일로서는 수소화 식물성유, 피마자유, 면실유, 올리브유, 야자인유, 호호바유, 아보카도유가 이용될 수 있으며, 왁스로는 밀랍, 경랍, 카르나우바, 칸델릴라, 몬탄, 세레신, 액체 파라핀, 라놀린이 이용될 수 있다.
지방산으로는 스테아르산, 리놀레산, 리놀렌산, 올레산이 이용될 수 있고, 지방산 알콜로는 세틸 알콜, 옥틸 도데칸올, 올레일 알콜, 판텐올, 라놀린 알콜, 스테아릴 알콜, 헥사데칸올이 이용될 수 있으며 지방산 에스테르로는 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 부틸 스테아레이트가 이용될 수 있다. 계면 활성제로는 당업계에 알려진 양이온 계면활성제, 음이온 계면활성제 및 비이온성 계면활성제가 사용가능하며 가능한 한 천연물 유래의 계면활성제가 바람직하다.
그 외에도 화장품 분야에서 널리 알려진 흡습제, 증점제, 항산화제 등을 포함할 수 있으며, 이들의 종류와 양은 당업계에 공지된 바에 따른다.
본 발명은 투여가 필요한 대상체 (예를 들어, 인간)에게 본 발명의 상기 화학식 1 또는 화학식 18로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 광학이성질체, 수화물 및 용매화물로부터 선택되는 화합물을 약학적으로 유효한 양으로 투여하는 단계를 포함하는 NamPT 관련 질환의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명에서 상기 NamPT 관련 질환은 암, 바이러스 감염, 인간 면역결핍 바이러스, 간염 바이러스, 헤르페스 바이러스, 단순 헤르페스, 염증성 장애, 과민성 장 증후군, 염증성 장 질환, 류마티스 관절염, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 골관절염, 골다공증, 피부염, 아토피성 피부염, 건선, 전신 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 이식편-대-숙주 질환, 알츠하이머병, 뇌혈관 사고, 아테롬성동맥경화증, 당뇨병, 사구체신염 및 대사 증후군으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있고, 바람직하게는 암일 수 있다.
본 발명에서 상기 암으로는 간암, 담도암, 담낭암, 식도암, 위암, 난소암, 유방암, 자궁암, 결장암, 직장암, 자궁경부암, 전립선암, 피부암, 췌장암, 백혈병, 림프종, 호지킨병, 폐암, 기관지암, 다발성 골수종, 백혈병, 림프종, 편평세포암, 신장암, 요도암, 방광암, 두경부암, 뇌암 및 중추신경계 암으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있고, 바람직하게는 폐암 또는 위암일 수 있다.
본 발명에서 상기 "투여"는 임의의 적절한 방법으로 대상체에 소정의 본 발명의 화합물을 제공하는 것을 의미한다.
본 발명에서 상기 투여가 필요한 "대상체"는 포유동물 및 비-포유동물을 모두 포함할 수 있다. 여기서, 상기 포유동물의 예로는 인간, 비-인간 영장류, 예컨대 침팬지, 및 다른 유인원 및 원숭이 종; 축산 동물, 예컨대 소, 말, 양, 염소, 돼지; 사육 동물, 예컨대 토끼, 개 및 고양이; 실험 동물, 예를 들어 설치류, 예컨대 래트, 마우스 및 기니아 피그 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 또한, 본 발명에서 상기 비-포유동물의 예로는 조류 및 어류 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 상기와 같이 투여되는 화합물의 제제는 특별히 제한하지 않으며, 고체 형태의 제제, 액체 형태의 제제 또는 흡인용 에어로졸 제제로 투여될 수 있으며, 사용하기 바로 전에 경구 또는 비경구 투여용 액체 형태 제제로 전환되도록 의도되는 고체 형태 제제로 투여될 수 있고, 예를 들면, 산제, 과립제, 캡슐, 정제, 수성 현탁액 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 투여될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명에서 상기 투여 시 본 발명의 화합물과 함께 약학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 투여할 수 있다. 여기서, 상기 약학적으로 허용되는 담체는 경구 투여 시에는 결합제, 활탁제, 붕해제, 부형제, 가용화제, 분산제, 안정화제, 현탁화제, 색소, 향료 등을 사용할 수 있으며, 주사제의 경우에는 완충제, 보존제, 무통화제, 가용화제, 등장제, 안정화제 등을 혼합하여 사용할 수 있으며, 국소투여용의 경우에는 기제, 부형제, 윤활제, 보존제 등을 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물의 제형은 상술한 바와 같은 약학적으로 허용되는 담체와 혼합하여 다양하게 제조될 수 있다. 예를 들어, 경구 투여시에는 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭서(elixir), 서스펜션, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 제조할 수 있으며, 주사제의 경우에는 단위 투약 앰플 또는 다수회 투약 형태로 제조할 수 있다. 기타, 용액, 현탁액, 정제, 캡슐, 서방형 제제 등으로 제형할 수 있다.
한편, 제제화에 적합한 담체, 부형제 및 희석제의 예로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말디톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 또는 광물유 등이 사용될 수 있다. 또한, 충진제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제, 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 투여 경로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 구강, 정맥 내, 근육 내, 동맥 내, 골수 내, 경막 내, 심장 내, 경피, 피하, 복강 내, 비강 내, 장관, 국소, 설하 또는 직장이 포함된다. 경구 또는 비경구 투하가 바람직하다.
본 발명에서, "비경구"는 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액낭내, 흉골내, 경막내, 병소내 및 두개골내 주사 또는 주입기술을 포함한다. 본 발명의 약학적 조성물은 또한 직장 투여를 위한 좌제의 형태로 투여될 수 있다.
본 발명에서, "약학적으로 유효한 양"은 바람직한 생물학적 결과를 제공하기 위한 작용제의 충분한 양을 지칭한다. 상기 결과는 질환의 징후, 증상 또는 원인의 감소 및/또는 완화, 또는 생물계의 임의의 다른 바람직한 변화일 수 있다. 예를 들어, 치료 용도를 위한 "유효량"은 질환에서 임상적으로 유의한 감소를 제공하는데 요구되는, 본 발명에 개시된 화합물의 양이다. 임의의 개별적인 경우에서 적절한 "효과적인" 양은 일상적인 실험을 사용하여 당업자에 의해 결정될 수 있다. 따라서, 표현 "유효량"은 일반적으로 활성 물질이 치료 효과를 갖는 양을 지칭한다. 본 발명의 경우에, 활성 물질은 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제 (NAMPT)의 형성의 억제제이다.
본 발명의 화합물은 사용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 정식, 투여시간, 투여경로, 배출율, 약물 배합 및 예방 또는 치료될 특정 질환의 중증을 포함한 여러 요인에 따라 다양하게 변할 수 있고, 상기 화합물의 투여량은 환자의 상태, 체중, 질병의 정도, 약물 형태, 투여 경로 및 기간에 따라 다르지만 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있고, 1일 0.0001 내지 50mg/kg 또는 0.001 내지 50mg/kg으로 투여할 수 있다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다. 본 발명에 따른 의약 조성물은 환제, 당의정, 캡슐, 액제, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁제로 제형될 수 있다.
본 발명의 화합물은 단독으로, 또는 수술, 방사선 치료, 호르몬 치료, 화학 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
이하, 본 발명을 하기 합성예 및 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하지만, 이는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예
[ 준비예 1] 중간체 1((4-(6- methylbenzo[d]oxazol -2- yl )phenyl) methanamine )의 제조
Figure PCTKR2017002895-appb-I000025
4-(아미노메틸)벤조산 (1.99 mmol)과 6-아미노-m-크레졸 (1.99 mmol)을 PPA (polyphosphoric acid, excess)에 녹인 다음 200에서 12시간 동안 환류하였다. 반응물을 증류수 과량에 녹인 다음 석출되는 염을 여과한 후 진공 건조하여, 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
[ 준비예 2] 중간체 2((4-(6- chlorobenzo[d]oxazol -2- yl )phenyl) methanamine )의 제조
Figure PCTKR2017002895-appb-I000026
4-(아미노에틸)벤조산 (1.32 mmol)과 2-아미노-5-클로로페놀 (1.32 mmol)을 PPA (polyphosphoric acid, excess)에 녹인 다음 200℃에서 12시간 동안 환류하였다. 반응물을 증류수 과량에 녹인 다음 석출되는 염을 여과한 후 진공 건조하여, 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
[ 준비예 3] 중간체 3(4-(naphtho[2,3-d]oxazol -2- yl )phenyl) methanamine )의 제조
Figure PCTKR2017002895-appb-I000027
4-(아미노에틸)벤조산 (1.32 mmol)과 3-아미노-2-나프톨 (1.32 mmol)을 PPA (polyphosphoric acid, excess)에 녹인 다음 200℃에서 12시간 동안 환류하였다. 반응물을 증류수 과량에 녹인 다음 석출되는 염을 여과한 후 진공 건조하여, 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
[ 합성예 1] N-(4-(6- 메틸벤조[d]옥사졸 -2-일) 벤질 ) 니코틴아마이드의 제조
Figure PCTKR2017002895-appb-I000028
니코틴산 (1.06 mmol), 상기 준비예 1에서 제조된 (4-(6-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)메탄아민 (1.06 mmol), EDC (1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride, 2.11 mmol), HOBt (1-Hydroxybenzotriazole monohydrate, 2.11 mmol) 및 DIPEA (N,N-diisopropylethylamine, 3.17 mmol)을 DMF(dimethylformamide, 4ml) 에 녹인 다음 상온에서 하룻밤 동안 환류하였다. 그 다음 상기 반응 혼합물을 separate funnel에 옮긴 다음 NH4Cl 수용액을 첨가한 다음 EA (ethyl acetate)로 3번 추출하였다. 추출물은 Na2SO4로 건조시키고, 감압 농축하였다. 반응 잔여물은 MC (dichloromethane) 과 HX (hexane)을 통해 흰색 고체의 화합물을 얻었다. 상기와 같이 제조된 N-(4-(6-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)벤질)니코틴아마이드(이하, 'A4276'이라 한다.)의 NMR 스펙트럼은 도 1에 나타내었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 9.36 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 9.09 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.74 (dd, J = 4.6, 1.3 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.62 - 7.51 (m, 4H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H).
[ 합성예 2] N-(4-(6- 클로로벤조[d]옥사졸 -2-일) 벤질 ) 니코틴아마이드의 제조
Figure PCTKR2017002895-appb-I000029
니코틴산 (0.77 mmol), 상기 준비예 2에서 제조된 (4-(6-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)메탄아민 (0.77 mmol), EDC (1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride, 1.54 mmol), HOBt (1-Hydroxybenzotriazole monohydrate, 1.54 mmol) 및 DIPEA (N,N-diisopropylethylamine, 2.31 mmol)을 DMF(dimethylformamide, 4ml) 에 녹인 다음 상온에서 하룻밤 동안 환류하였다. 그 다음 상기 반응 혼합물을 separate funnel에 옮긴 다음 NH4Cl 수용액을 첨가한 다음 EA (ethyl acetate)로 3번 추출하였다. 추출물은 Na2SO4로 건조시키고, 감압 농축하였다. 반응 잔여물은 MC (dichloromethane) 과 HX (hexane)을 통해 흰색 고체의 화합물(이하, 'A4266'라 한다.)을 얻었다. 상기와 같이 제조된 N-(4-(6-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)벤질)니코틴아마이드의 NMR 스펙트럼은 도 2에 나타내었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 9.37 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.74 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.62 - 7.51 (m, 3H), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 5.6 Hz, 2H).
[ 합성예 3] N-(4-( 나프토[2,3-d]옥사졸 -2-일) 벤질 ) 니코틴아마이드의 제조
Figure PCTKR2017002895-appb-I000030
니코틴산 (0.73 mmol), 상기 준비예 3에서 제조된 (4-(나프토[2,3-d]옥사졸-2-일)페닐)메탄아민 (0.73 mmol), EDC (1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride, 1.46 mmol), HOBt (1-Hydroxybenzotriazole monohydrate, 1.46 mmol) 및 DIPEA (N,N-diisopropylethylamine, 2.19 mmol)을 DMF(dimethylformamide, 4ml)에 녹인 다음 상온에서 하룻밤 동안 환류하였다. 그 다음 상기 반응 혼합물을 separate funnel에 옮긴 다음 NH4Cl 수용액을 첨가한 다음 EA (ethyl acetate)로 3번 추출하였다. 추출물은 Na2SO4로 건조시키고, 감압 농축하였다. 반응 잔여물은 MC (dichloromethane) 과 HX (hexane)을 통해 흰색 고체의 화합물(이하, 'A4265'이라 한다.)을 얻었다. 상기와 같이 제조된 N-(4-(나프토[2,3-d]옥사졸-2-일)벤질)니코틴아마이드의 NMR 스펙트럼은 도 3에 나타내었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 9.39 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.75 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.31 - 8.24 (m, 4H), 8.09 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.58 - 7.49 (m, 3H), 4.65 (d, J = 5.5 Hz, 2H).
[ 합성예 4] N-(4-( 옥사졸로[4,5-c]피리딘 -2-일) 벤질 ) 니코틴아마이드의 제조
Figure PCTKR2017002895-appb-I000031
니코틴산 (2.44 mmol), (4-(나프토[2,3-d]옥사졸-2-일)페닐)메탄아민 (2.44 mmol), EDC (1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride, 4.87 mmol), HOBt (1-Hydroxybenzotriazole monohydrate, 4.87 mmol) 및 DIPEA (N,N-diisopropylethylamine, 7.31 mmol)을 DMF(dimethylformamide, 10ml) 에 녹인 다음 상온에서 하룻밤 동안 환류하였다. 그 다음 상기 반응 혼합물을 separate funnel에 옮긴 다음 NH4Cl 수용액을 첨가한 다음 EA (ethyl acetate)로 3번 추출하였다. 추출물은 Na2SO4로 건조시키고, 감압 농축하였다. 반응 잔여물은 MC (dichloromethane) 과 HX (hexane)을 통해 흰색 고체의 화합물(이하, 'B1471'이라 한다.)을 얻었다. 상기와 같이 제조된 N-(4-(옥사졸로[4,5-c]피리딘-2-일)벤질)니코틴아마이드의 NMR 스펙트럼은 도 4에 나타내었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 9.39 (t, 1H, J = 5.8 Hz), 9.14 - 9.08 (m, 2H), 8.74 (dd, 1H, J = 4.8, 1.5 Hz), 8.60 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 8.29 - 8.25 (m, 1H), 8.22 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.91 (dd, 1H, J = 5.5, 0.7 Hz), 7.61 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.55 (dd, 1H, J = 7.9, 4.9 Hz), 4.63 (d, 2H, J = 5.8 Hz).
[ 합성예 5 내지 33]
[반응식 3]
Figure PCTKR2017002895-appb-I000032
상기 반응식 3에 따라 하기 표 1에 나타낸 산 (2.44 mmol) 및 아민 (2.44 mmol)과, EDC (1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride, 4.87 mmol), HOBt (1-Hydroxybenzotriazole monohydrate, 4.87 mmol) 및 DIPEA (N,N-diisopropylethylamine, 7.31 mmol)을 DMF(dimethylformamide, 10ml) 에 녹인 다음 상온에서 하룻밤 동안 환류 하였다. 그 다음 상기 반응 혼합물을 separate funnel에 옮긴 다음 NH4Cl 수용액을 첨가한 다음 EA (ethyl acetate)로 3번 추출하였다. 추출물은 Na2SO4로 건조시키고, 감압 농축하였다. 반응 잔여물은 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (5% methanol in dichloromethane)로 정제한 후, 진공펌프에서 건조시켜 하기 표 2에 함께 나타낸 최종 화합물을 제조하였다.
합성예 산 아민
합성예 5
Figure PCTKR2017002895-appb-I000033
Figure PCTKR2017002895-appb-I000034
합성예 6
Figure PCTKR2017002895-appb-I000035
Figure PCTKR2017002895-appb-I000036
합성예 7
Figure PCTKR2017002895-appb-I000037
Figure PCTKR2017002895-appb-I000038
합성예 8
Figure PCTKR2017002895-appb-I000039
Figure PCTKR2017002895-appb-I000040
합성예 9
Figure PCTKR2017002895-appb-I000041
Figure PCTKR2017002895-appb-I000042
합성예 10
Figure PCTKR2017002895-appb-I000043
Figure PCTKR2017002895-appb-I000044
합성예 11
Figure PCTKR2017002895-appb-I000045
Figure PCTKR2017002895-appb-I000046
합성예 12
Figure PCTKR2017002895-appb-I000047
Figure PCTKR2017002895-appb-I000048
합성예 13
Figure PCTKR2017002895-appb-I000049
Figure PCTKR2017002895-appb-I000050
합성예 14
Figure PCTKR2017002895-appb-I000051
Figure PCTKR2017002895-appb-I000052
합성예 15
Figure PCTKR2017002895-appb-I000053
Figure PCTKR2017002895-appb-I000054
합성예 16
Figure PCTKR2017002895-appb-I000055
Figure PCTKR2017002895-appb-I000056
합성예 17
Figure PCTKR2017002895-appb-I000057
Figure PCTKR2017002895-appb-I000058
합성예 18
Figure PCTKR2017002895-appb-I000059
Figure PCTKR2017002895-appb-I000060
합성예 19
Figure PCTKR2017002895-appb-I000061
Figure PCTKR2017002895-appb-I000062
합성예 20
Figure PCTKR2017002895-appb-I000063
Figure PCTKR2017002895-appb-I000064
합성예 21
Figure PCTKR2017002895-appb-I000065
Figure PCTKR2017002895-appb-I000066
합성예 22
Figure PCTKR2017002895-appb-I000067
Figure PCTKR2017002895-appb-I000068
합성예 23
Figure PCTKR2017002895-appb-I000069
Figure PCTKR2017002895-appb-I000070
합성예 24
Figure PCTKR2017002895-appb-I000071
Figure PCTKR2017002895-appb-I000072
합성예 25
Figure PCTKR2017002895-appb-I000073
Figure PCTKR2017002895-appb-I000074
합성예 26
Figure PCTKR2017002895-appb-I000075
Figure PCTKR2017002895-appb-I000076
합성예 27
Figure PCTKR2017002895-appb-I000077
Figure PCTKR2017002895-appb-I000078
합성예 28
Figure PCTKR2017002895-appb-I000079
Figure PCTKR2017002895-appb-I000080
합성예 29
Figure PCTKR2017002895-appb-I000081
Figure PCTKR2017002895-appb-I000082
합성예 30
Figure PCTKR2017002895-appb-I000083
Figure PCTKR2017002895-appb-I000084
합성예 31
Figure PCTKR2017002895-appb-I000085
Figure PCTKR2017002895-appb-I000086
합성예 32
Figure PCTKR2017002895-appb-I000087
Figure PCTKR2017002895-appb-I000088
합성예 화합물 명칭 최종 화합물
합성예 5 B1380
Figure PCTKR2017002895-appb-I000089
합성예 6 B1416
Figure PCTKR2017002895-appb-I000090
합성예 7 B1423
Figure PCTKR2017002895-appb-I000091
합성예 8 B1468
Figure PCTKR2017002895-appb-I000092
합성예 9 B1469
Figure PCTKR2017002895-appb-I000093
합성예 10 B1470
Figure PCTKR2017002895-appb-I000094
합성예 11 B1472
Figure PCTKR2017002895-appb-I000095
합성예 12 B1474
Figure PCTKR2017002895-appb-I000096
합성예 13 B1477
Figure PCTKR2017002895-appb-I000097
합성예 14 B1479
Figure PCTKR2017002895-appb-I000098
합성예 15 B1484
Figure PCTKR2017002895-appb-I000099
합성예 16 B1485
Figure PCTKR2017002895-appb-I000100
합성예 17 B1523
Figure PCTKR2017002895-appb-I000101
합성예 18 B1531
Figure PCTKR2017002895-appb-I000102
합성예 19 B1716
Figure PCTKR2017002895-appb-I000103
합성예 20 B1856
Figure PCTKR2017002895-appb-I000104
합성예 21 B1857
Figure PCTKR2017002895-appb-I000105
합성예 22 B1863
Figure PCTKR2017002895-appb-I000106
합성예 23 B1866
Figure PCTKR2017002895-appb-I000107
합성예 24 B1872
Figure PCTKR2017002895-appb-I000108
합성예 25 B1873
Figure PCTKR2017002895-appb-I000109
합성예 26 B1963
Figure PCTKR2017002895-appb-I000110
합성예 27 B1967
Figure PCTKR2017002895-appb-I000111
합성예 28 B1977
Figure PCTKR2017002895-appb-I000112
합성예 29 B1978
Figure PCTKR2017002895-appb-I000113
합성예 30 B1979
Figure PCTKR2017002895-appb-I000114
합성예 31 B1981
Figure PCTKR2017002895-appb-I000115
합성예 32 B1982
Figure PCTKR2017002895-appb-I000116
[ 합성예 33] N-(4-(5- 에틸벤조[d]옥사졸 -2-일) 벤질 ) 니코틴아마이드의 제조
Figure PCTKR2017002895-appb-I000117
니코틴산 (2.44 mmol), (4-(5-에틸벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)메탄아민 (2.44 mmol), EDC (1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride, 4.87 mmol), HOBt (1-Hydroxybenzotriazole monohydrate, 4.87 mmol) 및 DIPEA (N,N-diisopropylethylamine, 7.31 mmol)을 DMF(dimethylformamide, 10ml) 에 녹인 다음 상온에서 하룻밤 동안 환류 하였다. 그 다음 상기 반응 혼합물을 separate funnel에 옮긴 다음 NH4Cl 수용액을 첨가한 다음 EA (ethyl acetate)로 3번 추출하였다. 추출물은 Na2SO4로 건조시키고, 감압 농축하였다. 반응 잔여물은 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (5% methanol in dichloromethane)로 정제한 후, 진공펌프에서 건조시켜 최종 화합물(이하, 'Drug 3'이라 한다.)을 제조하였다. 상기와 같이 제조된 N-(4-(5-에틸벤조[d]옥사졸-2-일)벤질)니코틴아마이드의 NMR 스펙트럼은 도 5에 나타내었다.
[ 합성예 34 내지 39]
상기 반응식 3에 따라 하기 표 3에 나타낸 산 (2.44 mmol) 및 아민 (2.44 mmol)과, EDC (1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride, 4.87 mmol), HOBt (1-Hydroxybenzotriazole monohydrate, 4.87 mmol) 및 DIPEA (N,N-diisopropylethylamine, 7.31 mmol)을 DMF(dimethylformamide, 10ml) 에 녹인 다음 상온에서 하룻밤 동안 환류하였다. 그 다음 상기 반응 혼합물을 separate funnel에 옮긴 다음 NH4Cl 수용액을 첨가한 다음 EA (ethyl acetate)로 3번 추출하였다. 추출물은 Na2SO4로 건조시키고, 감압 농축하였다. 반응 잔여물은 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (5% methanol in dichloromethane)로 정제한 후, 진공펌프에서 건조시켜 하기 표 4에 나타낸 최종 화합물을 제조하였다.
합성예 산 아민
합성예 34
Figure PCTKR2017002895-appb-I000118
Figure PCTKR2017002895-appb-I000119
합성예 35
Figure PCTKR2017002895-appb-I000120
Figure PCTKR2017002895-appb-I000121
합성예 36
Figure PCTKR2017002895-appb-I000122
Figure PCTKR2017002895-appb-I000123
합성예 37
Figure PCTKR2017002895-appb-I000124
Figure PCTKR2017002895-appb-I000125
합성예 38
Figure PCTKR2017002895-appb-I000126
Figure PCTKR2017002895-appb-I000127
합성예 39
Figure PCTKR2017002895-appb-I000128
Figure PCTKR2017002895-appb-I000129
합성예 화합물 명칭 최종 화합물 1H NMR 스펙트럼 (400 MHz, DMSO-d6):
합성예 34 A4261
Figure PCTKR2017002895-appb-I000130
 δ 9.35 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.70 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 8.29 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.25 - 8.17 (m, 3H), 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.50 (dd, J = 7.2, 5.0 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 5.4 Hz, 2H)
합성예 35 A4262
Figure PCTKR2017002895-appb-I000131
 δ 9.33 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.70 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.73 - 7.64 (m, 3H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.53 - 7.41 (m, 3H), 7.35 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 5.5 Hz, 2H)
합성예 36 A4263
Figure PCTKR2017002895-appb-I000132
 δ 9.32 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.70 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 15.4, 7.9 Hz, 3H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 1.32 (s, 9H)
합성예 37 A4275
Figure PCTKR2017002895-appb-I000133
 δ 9.36 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.76 - 8.73 (m, 1H), 8.27 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.61 - 7.51 (m, 4H), 7.24 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H)
합성예 38 A4302
Figure PCTKR2017002895-appb-I000134
 δ 9.36 - 9.28 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.23 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 3H), 7.22 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 2.72 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.21 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
합성예 39 A4303
Figure PCTKR2017002895-appb-I000135
 δ 9.13 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.58 - 7.42 (m, 5H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.43 (s, 2H)
[ 합성예 40 내지 43]
[반응식 4]
Figure PCTKR2017002895-appb-I000136
상기 반응식 4에 따라 (E)-3-(피리딘-3-일)아크릴 산 (2.44 mmol), 하기 표 5에 나타낸 아민 (2.44 mmol)과, EDC (1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride, 4.87 mmol), HOBt (1-Hydroxybenzotriazole monohydrate, 4.87 mmol) 및 DIPEA (N,N-diisopropylethylamine, 7.31 mmol)을 DMF(dimethylformamide, 10ml) 에 녹인 다음 상온에서 하룻밤 동안 환류 하였다. 그 다음 상기 반응 혼합물을 separate funnel에 옮긴 다음 NH4Cl 수용액을 첨가한 다음 EA (ethyl acetate)로 3번 추출하였다. 추출물은 Na2SO4로 건조시키고, 감압 농축하였다. 반응 잔여물은 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (5% methanol in dichloromethane)로 정제한 후, 진공펌프에서 건조시켜 하기 표 6에 나타낸 최종 화합물을 제조하였다.
합성예 아민
합성예 40
Figure PCTKR2017002895-appb-I000137
합성예 41
Figure PCTKR2017002895-appb-I000138
합성예 42
Figure PCTKR2017002895-appb-I000139
합성예 43
Figure PCTKR2017002895-appb-I000140
합성예 화합물 명칭 최종 화합물
합성예 40 B1964
Figure PCTKR2017002895-appb-I000141
합성예 41 B1975
Figure PCTKR2017002895-appb-I000142
합성예 42 B1976
Figure PCTKR2017002895-appb-I000143
합성예 43 B1983
Figure PCTKR2017002895-appb-I000144
[ 합성예 44] B1386의 제조
하기 화학식으로 표시되는 N-메틸이소니코틴아마이드와 4-(이미노메틸)벤젠-1,3-디올의 화합물을 1:1의 중량비로 혼합하여 준비하였다.
Figure PCTKR2017002895-appb-I000145
Figure PCTKR2017002895-appb-I000146
[ 합성예 45] B1387의 제조
하기 화학식으로 표시되는 N-메틸이소니코틴아마이드와 4-클로로-2-(이미노메틸)페놀의 화합물을 1:1의 중량비로 혼합하여 준비하였다.
Figure PCTKR2017002895-appb-I000147
Figure PCTKR2017002895-appb-I000148
[ 합성예 46] B1467의 제조
하기 화학식으로 표시되는 N,4-디메틸벤즈아마이드와 4-(이미노메틸)벤젠-1,3-디올의 화합물을 1:1의 중량비로 혼합하여 준비하였다.
Figure PCTKR2017002895-appb-I000149
Figure PCTKR2017002895-appb-I000150
[ 비교예 1] N-[4-(1- 벤조일 -4- 피페리디닐 )부틸]-3-(3- 피리디닐 )-2E- 프로펜아마이드의 준비
Figure PCTKR2017002895-appb-I000151
본 발명의 화합물과 이하의 효과 비교를 위하여, 상기 화학식으로 표시되며 종래에 NamPT 억제제로 알려진 N-[4-(1-벤조일-4-피페리디닐)부틸]-3-(3-피리디닐)-2E-프로펜아마이드(이하, 'FK866'이라 한다.)를 준비하였다.
[ 비교예 2] N- (4-((3,5-디플루오로페닐)설포닐)벤질 ) 이미다조[1,2-a]피리딘 -6-카복사마이드의 준비
Figure PCTKR2017002895-appb-I000152
[ 평가예 1] NamPT 저해능 평가
상기 합성예 1 내지 4에서 제조된 화합물과 상기 비교예 1의 FK866이 NAMPT 효소에 의한 기질 분해 속도 (Vmax/min)에 미치는 영향을 시험하였다. 우선 니코틴아마이드가 NAD로 합성되는 단계에서, NamPT 재조합 단백질과 기질인 PRPP, 니코틴아마이드를 다양한 농도의 상기 합성예 1 내지 4의 화합물(A4276, A4266, A4265 및 B1471)과 비교예 1의 화합물에 첨가하여 30℃에서 30분 동안 반응시켰다. 생성된 NAD/NADH에 의해 WST-1이 WST-1 formazan으로 변환됨을 이용하여 450nm에서 OD값을 5분 간격으로 60분 동안 측정하였다. 이때 상기 측정 기기로는 CycLex NAMPT colorimetric assay kit (CY-1251)를 이용하였다. 그 결과는 도 6 내지 10에 나타내었다. 또한, 이러한 결과로부터 Vmax/min을 계산하여 그 결과를 도 11 내지 15에 나타내었다.
도 6 내지 10에서 보는 바와 같이, 본 발명에 따른 상기 합성예 1 내지 4의 화합물은 NamPT 억제 활성이 매우 우수한 것을 볼 수 있었고, 이로써 NamPT에 의해 기인하는 다양한 질환으로, 예를 들어, 암, 바이러스 감염, 인간 면역결핍 바이러스, 간염 바이러스, 헤르페스 바이러스, 단순 헤르페스, 염증성 장애, 과민성 장 증후군, 염증성 장 질환, 류마티스 관절염, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 골관절염, 골다공증, 피부염, 아토피성 피부염, 건선, 전신 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 이식편-대-숙주 질환, 알츠하이머병, 뇌혈관 사고, 아테롬성동맥경화증, 당뇨병, 사구체신염 및 대사 증후군 등의 치료에 유용하게 사용할 수 있을 것을 알 수 있다.
더 나아가, 비교예 1의 FK866의 경우, 20nM에서 포화 억제능(full inhibition capacity)를 나타내며, 이때 비가역적인 저해능 (irreversible inhibition)을 가지는 것을 확인할 수 있었다. 반면, 5배 희석한 4nM 농도에서는 NamPT를 억제하지 못하는 것을 확인할 수 있었다. 즉, FK866은 좁은 농도 범위에서 타겟 효소에 대한 비가역적 억제 효과를 가지는 것을 알 수 있었다. 이에 반하여, 본 발명에 따른 상기 합성예 1 내지 4의 화합물은 모두 넓은 농도 범위 안에서 억제능이 증감하고, 특히 합성예 1의 화합물은 75배의 농도 범위 안에서 억제능이 증감하며(도 6), 상기 화합물들 모두 최대 농도에서의 기울기가 상기 FK866에 비하여 높아 가역성(reversible inhibition)이 보다 높은 것을 확인할 수 있었다.
도 11 내지 15에서 보는 바와 같이, 본 발명에 따른 상기 합성예 1 내지 4의 화합물의 NamPT 저해의 동적(kinetics) 특성이 NAD의 완만한 감소를 유도하여 NAPRT 발현에 따른 선택성을 높이는데 기여한 것임을 알 수 있었다. 이는 임상에서 안전역(safety margin)을 위한 약물 복용량(dose)의 정밀한 조절에 있어서 유리한 특성으로 작용할 것임을 알 수 있었다.
[ 평가예 2] 암 세포주 치료 효과
H322, H661, H1155, H1993, H1975, H2030, H1299, H2122 및 HBEC30의 다양한 암 세포주에 대하여 상기 합성예 1 내지 4의 화합물을 다양한 농도로 처리한 뒤 농도 별로 세포주의 생존률을 확인하여 그 결과를 도 16 내지 19에 나타내었다.
도 16 내지 19에서 보는 바와 같이, 상기 합성예 1 내지 4의 화합물 모두 다양한 암 세포주에 대하여 치료 효과가 뛰어난 것을 볼 수 있다. 또한, 상기 합성예 1 내지 4의 화합물에 있어서 NAPRT 양성 세포주와 음성 세포주 간의 LD50 값의 차이가 최소 50배에서 최대 10,000배에 이르는 것을 확인할 수 있었다. 이는 FK866이 대략 10배 정도 차이가 있는 것과 비교할 때, 정상세포를 포함한 NAPRT 양성인 세포와 음성인 암세포 간의 치료 범위(therapeutic window)가 상기 FK866과 비교하여 최소 5 배에서 최대 1,000배까지 넓은 것을 알 수 있었다.
[ 평가예 3] 암 세포주 치료 효과
H322, H661, H1155, H1299, H1975, H2030, H2122 및 HBEC30 세포주에 대하여 상기 합성예 1 내지 46의 화합물을 다양한 농도로 처리한 뒤 IC50을 측정하여 그 결과를 하기 표 7에 나타내었다.
구분 IC50(μM)
H322 H661 H1115 H1299 H1975 H1993 H2030 H2122 HBEC30
NAPRT 발현 음성 음성 음성 양성 양성 양성 양성 양성 양성
B1380 6.25 2.5 >12.5 >12.5 >12.5
B1386 1.56 7 >12.5 12.5 >12.5
B1387 6.25 7 >12.5 3.25 >12.5
B1416 <1.56
B1423 0.6 >1 1 >100 >100 >100 >100 >100 >100
B1467 3.125
B1468 <0.024 >1 3.16 >100 >100 >100 >100 >100 >100
B1469 0.06
B1470 0.06
B1471 <0.024 0.7 >1 100 >100 >100 >100 >100 >100
B1472 0.3
B1474 0.05
B1477 <0.024 >1 > 1 <100 >100 <100 <100 31.6 >100
B1479 5
B1484 0.05
B1485 0.03
B1523 1.56
B1531 6.25
B1716 12.5
B1856 12.5
B1857 10
B1863 12.5
B1866 10
B1872 10
B1873 5
B1963 0.39
B1964 0.2
B1967 12.5
B1975 1.2
B1976 10
B1977 6.25
B1978 1.2
B1979 0.78
B1981 3.1
B1982 12
B1983 0.3
Drug3 1 < 1 < 3.1
A4276 <0.03 < 0.3 <0.03
A4261 0.03 < 0.3 <0.1
A4262 0.03 30 <0.1
A4263 <0.03 1 <0.3
A4265 0.003 <0.03 0.01
A4266 0.03 0.1 0.03
A4275 0.03 <0.3 <0.3
A4302 0.1 0.1 <0.3
A4303 10 10 10
상기 표 7에서 보는 바와 같이, 상기 합성예 1 내지 46의 화합물 모두 암 세포주에 대하여 치료 효과가 매우 뛰어나며, 특히 NAPRT 발현이 억제된(음성) 암 세포에서 그 치료 효과가 더욱 뛰어난 것을 볼 수 있었다.
[ 평가예 4] 암 세포주에서의 독성 기전
본 발명에 따른 화합물이 NamPT 효소의 촉매적 활성(catalytic activity)에 직접적으로 미치는 영향을 파악하기 위하여, H322 세포주에 상기 합성예 4의 화합물을 2.5 μM로 처리한 뒤 세포 내 NAD, ATP 및 총 단백질의 함량 변화를 측정하여 그 결과를 도 20에 나타내었다.
도 20에서 보는 바와 같이, 본 발명의 합성예 4의 화합물을 처리한 결과 음성 대조군에 비하여 총단백질의 양이 감소하였고, 특히나 NAD 및 NAD 대사 산물인 ATP의 양이 현저히 감소한 것을 확인할 수 있었다.
이를 통하여 본 발명에 따른 화합물이 NamPT를 저해한 결과 그 산물인 NAD의 생합성이 감소한 것을 알 수 있다.
[ 평가예 5] 정상 세포주에서 독성 평가
정상 세포주인 초기 심근세포(primary cardiomyocyte) (PromoCell #C-12810, Cardiomyocyte), 망막 색소 상피 세포(retinal pigment epithelium cell) (Lonza #194987, RPE) 및 간 세포 (THLE-2)를 배양한 후 얻은 세포 용해물 (lysate)을 이용한 웨스턴 블럿을 통해 NAPRT 및 NamPT의 발현 수준을 측정한 결과를 도 21에 나타내었다. 또한, 상기 심근 세포, 망막 색소 상피 세포 및 간 세포에 상기 합성예 1 및 2의 화합물과 비교예 1의 화합물을 처리한 뒤 세포 생존율을 평가하여 그 결과를 도 22 내지 24에 나타내었다.
도 21에서 보는 바와 같이 정상 세포주들은 NAPRT와 NamPT 단백질을 정상적으로 발현하고 있으며, 따라서 NamPT 저해에 의해 저항성을 나타낼 것으로 예측할 수 있었다.
도 22 내지 24에서 보는 바와 같이, FK866은 고농도로 처리한 경우 THLE-2, Cardiomyocyte 및 RPE 세포에서 예측 불가능한 세포 독성을 유발하지만, 본 발명의 합성예 1 및 2의 화합물은 예측과 같이 농도와 무관하게 세포 독성을 일으키지 않는 것을 확인할 수 있었다.
이를 통하여 본 발명의 화합물은 암 세포에 대하여만 특이적 사멸 효과를 보이고, 정상 세포에는 독성을 나타내지 않음을 알 수 있다.
[ 평가예 6] 정상 세포주에서 독성 평가
정상 간 세포주인 THLE-2 및 THLE-3 각각에 상기 합성예 4, 8 및 13의 화합물과 비교예 1 및 2의 화합물을 처리한 뒤 세포 생존율을 평가하여 그 결과를 도 25 및 26에 나타내었다.
도 25 및 26에서 보는 바와 같이, FK866 및 GNE617은 약 0.05 μM에서 IC50 값을 가지면서 독성을 보이는 반면에, 본 발명에 따른 합성예 4, 8 및 13의 화합물은 50 μM의 매우 높은 농도에서도 독성을 거의 나타내지 않는 것을 확인할 수 있었다.
이를 통하여 본 발명의 화합물은 암 세포에 대하여만 특이적 사멸 효과를 보이고, 정상 세포에는 독성을 나타내지 않음을 알 수 있었다.
[ 평가예 7] 마이크로솜 ( Microsome ) 안정성 평가
인간의 간 마이크로솜 및 마우스 간 마이크로솜을 사용하여 대사 안정성을 평가하였다. 구체적으로는, 풀링된(pooled) 웅성 마우스 간 마이크로솜(SOP 당 인-하우스 준비), 풀링된 인간 간 마이크로솜(XENOTECH; Batch No- H0630-1110189))을 사용하여 실시하였다. 100 ㎕ 반응은 1 μM의 상기 합성예 1 내지 3에서 제조된 화합물(A4276, A4266 또는 A4265) 또는 비교예 1의 화합물(FK866), 0.3mg/ml 마이크로솜 단백질 및 완충액 중의 보조인자 (1mM NADPH)를 함유하며, 또 상기 혼합물은 상이한 시점(0, 15, 30, 45, 60, 및 90 분)에서 배양하였다. 이 반응은 동 부피의 내부 표준을 함유하는 아세토니트릴(Telmesartin)을 부가하여 중지시켰다. 석출된 단백질은 원심분리에 의해 제거하며 또 상청액은 LC/MS-MS 방법으로 분석하였다. 반응 30분 후 잔류하고 있는 모 화합물의 %는 식을 이용한 분석으로 정량하여 그 결과를 하기 표 8에 나타내었다.
잔류하는 % 모 화합물 = (시간 x에서 피크 면적/TO에서 피크 면적) X 100. 고유 클리어런스(intrinsic clearance)는 다음 식으로 산출하였다.
화합물 인간(%) 마우스(%)
A4265 81.11±4.76 78.24±6.49
A4276 71.99±3.86 60.69±1.04
A4266 > 99 89.3±3.12
FK866 25.48±1.45 10.26±0.91
양성 대조군(Buspirone) 0.101±0.028 3.189±1.078
상기 표 8에서 보는 바와 같이, 본 발명에 따른 상기 합성예 1 내지 3의 화합물을 처리한 경우 비교예 1인 FK866을 처리한 경우에 비하여 인간 및 마우스 간 마이크로솜에서 안정성이 현저히 뛰어난 것을 확인할 수 있었다.
[ 평가예 8] 심장 독성( hERG ) 평가
한국화학연구원에서 고 친화성(high affinity)의 빨강 형광 hERG 채널 리간드 추적기를 이용하여 상기 합성예 1 내지 3의 화합물과, 양성 대조군으로 E4031 화합물에 대하여 형광 편광(fluorescence polarization)을 측정함으로써 hERG 스크리닝(screening)을 진행하였다. 그 결과는 하기 표 9에 나타내었다. 단, 본 시험법에서는 10 μM 화합물에 의한 저해율이 50이상이면 hERG 채널 결합에 주의를 요하는 물질로 판단하였다.
또한, hERG K+ 채널 활성 평가로, 패치 고정법(patch clamp) 기술을 사용하여 약물에 따른 전류량 억제 정도를 측정하여, IC50를 평가함으로써 사용 용량에 따른 log QT prolongation의 잠재적 위해성을 평가하였다. 그 결과는 하기 표 10에 나타내었다. 단, 상기 패치 고정 시험법에 의한 hERG K+ 채널에 대한 IC50 값은 시험 최고농도인 100 μM 이내에서 측정되지 않았다. 본 시험법에서는 hERG K+ 채널에 대한 IC50 값이 10 μM 이상이면 심장 독성에 대하여 안전한 것으로 판단하였다.
처리 농도(μM) % 억제능
양성 대조군 E4031 10 87.7±5.41
화합물 A4265 10 7.44±3.12
A4266 10 <1
A4276 10 12.0±5.04
(단, 상기 표 9에서 % 억제능은 평균±표준편차로 나타내었다.)
화합물 농도(μM) IC50(μM)
A4265 0.001, 0.01, 0.1, 1, 10, 100 100 μM 이상으로 예측
A4266 0.001, 0.01, 0.1, 1, 10, 100 100 μM 이상으로 예측
A4276 0.001, 0.01, 0.1, 1, 10, 100 100 μM 이상으로 예측
상기 표 9에서 보는 바와 같이, 본 발명에 따른 상기 합성예 1 내지 3의 화합물은 모두 단백질 결합으로 인한 hERG 채널의 활성 저해에 대하여 안전함을 확인할 수 있었다.
또한, 상기 표 10에서 보는 바와 같이, 본 발명에 따른 상기 합성예 1 내지 3의 화합물은 모두 IC50 값이 100 μM 이상으로, 심장 독성에 안전함을 확인할 수 있었다.
본 발명의 화합물은 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제(Nicotinamide phosphoribosyltransferase, NamPT) 억제제, 더 나아가서는 NamPT 질환 치료제 또는 암 치료제로 사용할 수 있다.

Claims (30)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 광학이성질체, 수화물 및 용매화물로부터 선택되는 화합물:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2017002895-appb-I000153
    X1 및 X2는 각각 독립적으로 N 또는 C(R3)이고;
    L1은 직접결합이거나 C2~C4의 알케닐렌기이며;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, -(CH2)m-R4 또는 -N=C(R5)(R6)거나, 상기 R1 및 R2이 서로 결합하여 핵원자수 5 내지 7개의 헤테로사이클로알킬 환, 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴 환, 또는 핵원자수 5 내지 14개의 비-방향족 축합 헤테로 다환을 형성할 수 있고;
    R3는 수소 또는 C1~C6의 알킬기이며;
    R4는 -L2-R7이고;
    L2는 직접결합, C6~C10의 아릴렌기 또는 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴렌기이며;
    R5 및 R6은 서로 결합하여 핵원자수 5 내지 14개의 비-방향족 축합 헤테로 다환을 형성할 수 있고;
    R7은 C1~C6의 알킬기, 핵원자수 5 내지 7개의 헤테로사이클로알킬기, C6~C14의 아릴기, 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴기, C5~C14의 비-방향족 축합 다환기, 핵원자수 5 내지 14개의 비-방향족 축합 헤테로 다환기, -C(=O)-R8, -S(=O)(=O)-R9, -(CH2)n-N(R10)(R11) 및 -(CH2)n-O-(L3)-(R12)로 이루어진 군에서 선택되며;
    R8은 C1~C6의 알킬기, C1~C6의 알콕시기, C3~C7의 사이클로알콕시기, 핵원자수 5 내지 7개의 헤테로사이클로알킬기, 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴기 및 핵원자수 5 내지 14개의 비-방향족 축합 헤테로 다환기로 이루어진 군에서 선택되고;
    R9는 핵원자수 5 내지 7개의 헤테로사이클로알킬기이며;
    R10 및 R11은 각각 독립적으로, 수소, C1~C6의 알킬기 또는 -C(=O)-R13이고;
    L3는 직접결합이거나 C1~C4의 알킬렌기이고;
    R12는 C6~C14의 아릴기 또는 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴기이며;
    R13는 -(L4)-(R14)이며;
    L4는 직접결합이거나 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴렌기이고;
    R14는 C6~C14의 아릴기 또는 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴기이며;
    m 및 n은 각각 독립적으로 0 내지 4의 정수이고;
    상기 R1 및 R2가 서로 결합하여 형성되는 헤테로사이클로알킬 환, 헤테로아릴 환 및 비-방향족 축합 헤테로 다환은 각각 독립적으로 -(L5)-(L6)-(R15) 및 -NH-C(=O)-R16로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되고, 복수 개의 치환기로 치환되는 경우 이들은 서로 동일하거나 상이하며;
    L5는 직접결합이거나 C1~C4의 알킬렌기이고;
    L6은 직접결합이거나 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴렌기이며;
    R15는 C6~C14의 아릴기 또는 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴기이고;
    R16은 C6~C14의 아릴기 또는 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴기이며;
    상기 R5 및 R6이 서로 결합하여 형성되는 비-방향족 축합 헤테로 다환은 1종 이상의 C1~C6의 알킬기로 치환되거나 비치환되고, 복수 개의 치환기로 치환되는 경우 이들은 서로 동일하거나 상이하고;
    상기 R7의 알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 비-방향족 축합 다환기 및 비-방향족 축합 헤테로 다환기는 각각 독립적으로 할로겐, 니트로기, C1~C6의 알킬기, C1~C6의 알콕시기, C6~C14의 아릴기 및 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴기로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되고, 복수 개의 치환기로 치환되는 경우 이들은 서로 동일하거나 상이하며;
    상기 R14의 아릴기 및 헤테로아릴기는 각각 독립적으로 할로겐, C1~C6의 알킬기 및 C1~C6의 알콕시기로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되고, 복수 개의 치환기로 치환되는 경우 이들은 서로 동일하거나 상이하며;
    상기 R15 및 R16의 아릴기 및 헤테로아릴기는 각각 독립적으로 C1~C6의 알킬기 및 C1~C6의 할로알킬기로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되고, 복수 개의 치환기로 치환되는 경우 이들은 서로 동일하거나 상이하다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 광학이성질체, 수화물 및 용매화물로부터 선택되는, 화합물:
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2017002895-appb-I000154
    상기 화학식 2에서,
    p는 0 내지 3의 정수이고;
    L6는 직접결합, 옥소기, 또는 설포닐기이며;
    R17은 핵원자수 5 내지 7개의 헤테로사이클로알킬기, 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴기, -O-(CH2)q-R18 또는 -(CH2)r-N(R19)(R20)이고;
    R18은 수소, C1~C6의 알킬기, C3~C7의 사이클로알킬기 또는 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴기이며;
    R19 및 R20은 각각 독립적으로 수소 또는 C1~C6의 알킬기이고;
    q 및 r은 각각 독립적으로 0 내지 2의 정수이며;
    상기 R17의 헤테로사이클로알킬기 및 헤테로아릴기와, R18의 알킬기, 사이클로알킬기 및 헤테로아릴기는 각각 독립적으로 할로겐, 니트로기, C1~C6의 알킬기, C1~C6의 알콕시기, C6~C14의 아릴기 및 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴기로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되고;
    X1, X2 및 L1 각각은 제1항에서 정의된 바와 같다.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 R17은 하기 화학식 3으로 표시되는 치환기인, 화합물:
    [화학식 3]
    Figure PCTKR2017002895-appb-I000155
    상기 화학식 3에서,
    *은 결합이 이루어지는 부분을 의미하고;
    Y1은 O 또는 S이며;
    Y2는 N 또는 C(R21)이고;
    Z1 내지 Z4는 각각 독립적으로 N 또는 C(R22)이며;
    R21은 수소 또는 C1~C6의 알킬기이고;
    R22가 복수 개인 경우 이들은 서로 동일하거나 상이하며, 상기 R22는 수소, 할로겐, 니트로기, C1~C6의 알킬기, C1~C6의 알콕시기, C6~C14의 아릴기 및 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴기로 이루어진 군에서 선택되거나, 상기 R22이 복수 개인 경우 이웃하여 존재하는 R22가 서로 결합하여 축합 환을 형성할 수 있다.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 R17은 하기 화학식 a1 내지 a8 중 어느 하나로 표시되는, 화합물:
    Figure PCTKR2017002895-appb-I000156
    상기 화학식 a1 내지 a8에서,
    *은 결합이 이루어지는 부분을 의미하고;
    o는 0 내지 2의 정수이며;
    R23은 할로겐, 니트로기, C1~C6의 알킬기, C1~C6의 알콕시기, C6~C14의 아릴기 및 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴기로 이루어진 군에서 선택될 수 있고, 상기 R23이 복수 개인 경우 이들은 서로 동일하거나 상이할 수 있다.
  5. 제2항에 있어서,
    상기 R17은 하기 화학식 4로 표시되는 치환기인, 화합물:
    [화학식 4]
    Figure PCTKR2017002895-appb-I000157
    상기 화학식 4에서,
    *은 결합이 이루어지는 부분을 의미하고;
    Y3는 O 또는 S이며;
    R24는 수소, C1~C6의 알킬기 또는 C6~C14의 아릴기일 수 있다.
  6. 제2항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 화학식 5로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 광학이성질체, 수화물 및 용매화물로부터 선택되는, 화합물:
    [화학식 5]
    Figure PCTKR2017002895-appb-I000158
    상기 화학식 5에서,
    X1 및 X2는 각각 독립적으로 N 또는 C(R3)이고,
    R3는 수소 또는 C1~C6의 알킬기이며;
    p, L6 및 R17 각각은 제2항에서 정의된 바와 같다.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 R1 및 R2이 서로 결합하여 핵원자수 5 내지 7개의 헤테로사이클로알킬 환 또는 핵원자수 5 내지 14개의 비-방향족 축합 헤테로 다환을 형성하고, 상기 R1 및 R2가 서로 결합하여 형성되는 헤테로사이클로알킬 환 및 비-방향족 축합 헤테로 다환은 각각 독립적으로 -(L5)-(L6)-(R15) 또는 -NH-C(=O)-R16로 치환되거나 비치환되는, 화합물.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 광학이성질체, 수화물 및 용매화물로부터 선택되는 화합물:
    [화학식 6]
    Figure PCTKR2017002895-appb-I000159
    상기 화학식 6에서,
    X1, X2, L5, L6 및 R15 각각은 제1항에서 정의된 바와 같다.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 화학식 7로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 광학이성질체, 수화물 및 용매화물로부터 선택되는 화합물:
    [화학식 7]
    Figure PCTKR2017002895-appb-I000160
    상기 화학식 7에서,
    X1, X2, L5, L6 및 R15 각각은 제1항에서 정의된 바와 같다.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 화학식 8로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 광학이성질체, 수화물 및 용매화물로부터 선택되는 화합물:
    [화학식 8]
    Figure PCTKR2017002895-appb-I000161
    상기 화학식 8에서,
    X1, X2 및 R16 각각은 제1항에서 정의된 바와 같다.
  11. 제1항에 있어서,
    상기 R1은 수소이고, 상기 R2는 -(CH2)m-R4인, 화합물.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 R1은 수소이고, 상기 R2는 -(CH2)m-R4이며, 상기 m은 0 내지 4의 정수이고, 상기 R4는 -L2-R7이며, 상기 L2는 직접결합이고, 상기 R7은 C5~C14의 비-방향족 축합 다환기 또는 핵원자수 5 내지 14개의 비-방향족 축합 헤테로 다환기인, 화합물.
  13. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 화학식 8로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 광학이성질체, 수화물 및 용매화물로부터 선택되는 화합물:
    [화학식 9]
    Figure PCTKR2017002895-appb-I000162
    상기 화학식 9에서,
    s 및 t는 각각 독립적으로 0 내지 4의 정수이고;
    X1 및 X2 각각은 제1항에서 정의된 바와 같다.
  14. 제1항에 있어서,
    상기 R1은 수소이고, R2는 -N=C(R5)(R6)인, 화합물.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 R1은 수소이고, 상기 R2는 -N=C(R5)(R6)이며, 상기 R5 및 R6은 서로 결합하여 핵원자수 5 내지 10개의 비-방향족 축합 헤테로 다환을 형성하고, 상기 R5 및 R6이 서로 결합하여 형성되는 비-방향족 축합 헤테로 다환은 1종 이상의 C1~C6의 알킬기로 치환되거나 비치환되고, 복수 개의 치환기로 치환되는 경우 이들은 서로 동일하거나 상이한, 화합물.
  16. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 화학식 9로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 광학이성질체, 수화물 및 용매화물로부터 선택되는 화합물:
    [화학식 10]
    Figure PCTKR2017002895-appb-I000163
    상기 화학식 10에서,
    Y4는 N(R27), O 또는 S이고;
    R25 및 R27은 각각 독립적으로 수소, C1~C6의 알킬기 또는 C6~C14의 아릴기이며;
    u는 0 내지 2의 정수이고;
    R26은 C1~C6의 알킬기 또는 C6~C14의 아릴기이며, 상기 R26이 복수 개인 경우 이들은 서로 동일하거나 상이할 수 있으며;
    X1 및 X2 각각은 제1항에서 정의된 바와 같다.
  17. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 화학식 11로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 광학이성질체, 수화물 및 용매화물로부터 선택되는 화합물:
    [화학식 11]
    Figure PCTKR2017002895-appb-I000164
    상기 화학식 11에서,
    v는 0 내지 4의 정수이고;
    L7은 직접결합이거나 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴렌기이며;
    R28은 C6~C14의 아릴기 또는 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴기이고;
    상기 R28의 아릴기 및 헤테로아릴기는 각각 독립적으로 할로겐, C1~C6의 알킬기 및 C1~C6의 알콕시기로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되고, 복수 개의 치환기로 치환되는 경우 이들은 서로 동일하거나 상이하며,
    X1, X2 및 L1 각각은 제1항에서 정의된 바와 같다.
  18. 제17항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 화학식 12로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 광학이성질체, 수화물 및 용매화물로부터 선택되는 화합물:
    [화학식 12]
    Figure PCTKR2017002895-appb-I000165
    상기 화학식 12에서,
    v, L7 및 R28 각각은 제17항에서 정의된 바와 같다.
  19. 제17항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 화학식 13으로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 광학이성질체, 수화물 및 용매화물로부터 선택되는 화합물:
    [화학식 13]
    Figure PCTKR2017002895-appb-I000166
    상기 화학식 13에서,
    v 및 R28 각각은 제17항에서 정의된 바와 같다.
  20. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 화학식 14로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 광학이성질체, 수화물 및 용매화물로부터 선택되는 화합물:
    [화학식 14]
    Figure PCTKR2017002895-appb-I000167
    상기 화학식 14에서,
    R29는 C1~C6의 알킬기이고,
    X1 및 X2 각각은 제1항에서 정의된 바와 같다.
  21. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 화학식 15로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 광학이성질체, 수화물 및 용매화물로부터 선택되는 화합물:
    [화학식 15]
    Figure PCTKR2017002895-appb-I000168
    상기 화학식 15에서,
    L8은 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴렌기이고;
    R30은 C6~C14의 아릴기 또는 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴기이며;
    상기 R30의 아릴기 및 헤테로아릴기는 각각 독립적으로 C1~C6의 알킬기로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되고, 복수 개의 치환기로 치환되는 경우 이들은 서로 동일하거나 상이하고;
    X1, X2 및 L1 각각은 제1항에서 정의된 바와 같다.
  22. 제21항에 있어서,
    상기 L8은 하기 화학식 16으로 표시되는 링커인, 화합물:
    [화학식 16]
    Figure PCTKR2017002895-appb-I000169
    상기 화학식 16에서,
    *은 결합이 이루어지는 부분을 의미하고;
    Y5는 O 또는 S이며;
    Z5는 N 또는 C(R31)이고;
    R31은 수소 또는 C1~C6의 알킬기이다.
  23. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 화학식 17로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 광학이성질체, 수화물 및 용매화물로부터 선택되는 화합물:
    [화학식 17]
    Figure PCTKR2017002895-appb-I000170
    상기 화학식 17에서,
    Y5는 O 또는 S이며;
    Z5는 N 또는 C(R32)이고;
    w는 0 내지 3의 정수이며;
    R31은 C1~C6의 알킬기이며, 상기 R31이 복수 개인 경우 이들은 서로 동일하거나 상이하고;
    R32는 수소 또는 C1~C6의 알킬기이다.
  24. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 아래의 화합물로 이루어진 군에서 선택되는, 화합물:
    1) N-(4-(벤조[d]옥사졸-2-일)벤질)니코틴아마이드(N-(4-(benzo[d]oxazol-2-yl)benzyl)nicotinamide;
    2) N-(4-(6-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)벤질)니코틴아마이드(N-(4-(6-methylbenzo[d]oxazol-2-yl)benzyl)nicotinamide);
    3) N-(4-(6-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)벤질)벤즈아마이드(N-(4-(6-methylbenzo[d]oxazol-2-yl)benzyl)benzamide);
    4) N-(4-(5-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)벤질)니코틴아마이드(N-(4-(5-methylbenzo[d]oxazol-2-yl)benzyl)nicotinamide);
    5) N-(4-(5-에틸벤조[d]옥사졸-2-일)벤질)니코틴아마이드(N-(4-(5-ethylbenzo[d]oxazol-2-yl)benzyl)nicotinamide);
    6) N-(4-(6-에틸벤조[d]옥사졸-2-일)벤질)니코틴아마이드(N-(4-(6-ethylbenzo[d]oxazol-2-yl)benzyl)nicotinamide);
    7) N-(4-(5-이소프로필벤조[d]옥사졸-2-일)벤질)니코틴아마이드(N-(4-(5-isopropylbenzo[d]oxazol-2-yl)benzyl)nicotinamide);
    8) N-(4-(6-(tert-부틸)벤조[d]옥사졸-2-일)벤질)니코틴아마이드(N-(4-(6-(tert-butyl)benzo[d]oxazol-2-yl)benzyl)nicotinamide);
    9) N-(4-(5-메톡시벤조[d]옥사졸-2-일)벤질)니코틴아마이드(N-(4-(5-methoxybenzo[d]oxazol-2-yl)benzyl)nicotinamide);
    10) N-(4-(6-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)벤질)니코틴아마이드(N-(4-(6-chlorobenzo[d]oxazol-2-yl)benzyl)nicotinamide);
    11) N-(4-(6-니트로벤조[d]옥사졸-2-일)벤질)니코틴아마이드(N-(4-(6-nitrobenzo[d]oxazol-2-yl)benzyl)nicotinamide);
    12) N-(4-(5-페닐벤조[d]옥사졸-2-일)벤질)니코틴아마이드(N-(4-(5-phenylbenzo[d]oxazol-2-yl)benzyl)nicotinamide);
    13) N-(4-(나프토[2,3-d]옥사졸-2-일)벤질)니코틴아마이드(N-(4-(naphtho[2,3-d]oxazol-2-yl)benzyl)nicotinamide);
    14) N-(4-(옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일)벤질)니코틴아마이드(N-(4-(oxazolo[5,4-b]pyridin-2-yl)benzyl)nicotinamide);
    15) N-(4-(옥사졸로[4,5-c]피리딘-2-일)벤질)니코틴아마이드(N-(4-(oxazolo[4,5-c]pyridin-2-yl)benzyl)nicotinamide);
    16) N-(4-(옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일)벤질)니코틴아마이드(N-(4-(oxazolo[4,5-b]pyridin-2-yl)benzyl)nicotinamide);
    17) N-(4-(벤조[d]티아졸-2-일)벤질)니코틴아마이드(N-(4-(benzo[d]thiazol-2-yl)benzyl)nicotinamide);
    18) N-(4-(5-이소프로필벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)니코틴아마이드(N-(4-(5-isopropylbenzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)nicotinamide);
    19) 메틸 4-(니코틴아미도)벤조에이트(methyl 4-(nicotinamido)benzoate);
    20) 이소프로필 4-(니코틴아미도)벤조에이트(isopropyl 4-(nicotinamido)benzoate);
    20) 사이클로헥실 4-(니코틴아미도)벤조에이트(cyclohexyl 4-(nicotinamido)benzoate);
    21) N-(4-(벤조퓨란-2-카보닐)페닐)니코틴아마이드(N-(4-(benzofuran-2-carbonyl)phenyl)nicotinamide);
    22) N-(4-(피페리딘-1-일설포닐)벤질)니코틴아마이드(N-(4-(piperidin-1-ylsulfonyl)benzyl)nicotinamide);
    23) N-(4-(모르폴리노설포닐)벤질)니코틴아마이드(N-(4-(morpholinosulfonyl)benzyl)nicotinamide);
    24) N-(4-([1,2,4]트리아졸로[3,4-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)페닐)니코틴아마이드(N-(4-([1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazol-6-yl)phenyl)nicotinamide);
    25) N-(4-(3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[3,4-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)페닐)니코틴아마이드(N-(4-(3-methyl-[1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazol-6-yl)phenyl)nicotinamide);
    26) N-(4-(3-에틸-[1,2,4]트리아졸로[3,4-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)페닐)니코틴아마이드(N-(4-(3-ethyl-[1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazol-6-yl)phenyl)nicotinamide);
    27) N-(4-([1,2,4]트리아졸로[3,4-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤질)니코틴아마이드(N-(4-([1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazol-6-yl)benzyl)nicotinamide);
    28) N-(4-(3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[3,4-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤질)니코틴아마이드(N-(4-(3-methyl-[1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazol-6-yl)benzyl)nicotinamide);
    29) N-(4-(3-에틸-[1,2,4]트리아졸로[3,4-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤질)니코틴아마이드(N-(4-(3-ethyl-[1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazol-6-yl)benzyl)nicotinamide);
    30) N-(4-((디에틸아미노)메틸)벤질)니코틴아마이드(N-(4-((diethylamino)methyl)benzyl)nicotinamide);
    31) N-(4-(피페리딘-1-일)벤질)니코틴아마이드(N-(4-(piperidin-1-yl)benzyl)nicotinamide);
    32) N-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질)니코틴아마이드(N-(4-(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)benzyl)nicotinamide);
    33) N-(4-(피리딘-2-일메톡시)벤질)니코틴아마이드(N-(4-(pyridin-2-ylmethoxy)benzyl)nicotinamide);
    34) N-에틸-N-(4-(니코틴아미도메틸)벤질)에탄아미늄(N-ethyl-N-(4-(nicotinamidomethyl)benzyl)ethanaminium);
    35) (E)-N-(3-(인돌린-1-일)프로필)-3-(피리딘-3-일)아크릴아마이드((E)-N-(3-(indolin-1-yl)propyl)-3-(pyridin-3-yl)acrylamide);
    36) (2E,N'Z)-N'-(3-메틸벤조[d]티아졸-2(3H)-일인덴)-3-(피리딘-3-일)아크릴로히드라지드((2E,N'Z)-N'-(3-methylbenzo[d]thiazol-2(3H)-ylidene)-3-(pyridin-3-yl)acrylohydrazide);
    37) (E)-1-(4-((2-(퓨란-2-일)티아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)-3-(피리딘-3-일)프로프-2-엔-1-온((E)-1-(4-((2-(furan-2-yl)thiazol-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)-3-(pyridin-3-yl)prop-2-en-1-one);
    38) (E)-N-(2-(3-(피리딘-3-일)아크릴로일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)이소니코틴아마이드((E)-N-(2-(3-(pyridin-3-yl)acryloyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl)isonicotinamide);
    39) (S,E)-1-(3-(5-이소프로필-7-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)피롤리딘-1-일)-3-(피리딘-3-일)프로프-2-엔-1-온((S,E)-1-(3-(5-isopropyl-7-(trifluoromethyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-2-yl)pyrrolidin-1-yl)-3-(pyridin-3-yl)prop-2-en-1-one);
    40) N-(2-(니코틴아미도)에틸)-3-(p-톨릴)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복사마이드(N-(2-(nicotinamido)ethyl)-3-(p-tolyl)-1,2,4-oxadiazole-5-carboxamide);
    41) 3-(4-클로로페닐)-N-(2-(니코틴아미도)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복사마이드(3-(4-chlorophenyl)-N-(2-(nicotinamido)ethyl)-1,2,4-oxadiazole-5-carboxamide);
    42) N-(2-(니코틴아미도)에틸)-3-(티오펜-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복사마이드(N-(2-(nicotinamido)ethyl)-3-(thiophen-2-yl)-1,2,4-oxadiazole-5-carboxamide);
    43) 3-(4-메톡시페닐)-N-(2-(니코틴아미도)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복사마이드(3-(4-methoxyphenyl)-N-(2-(nicotinamido)ethyl)-1,2,4-oxadiazole-5-carboxamide);
    44) N-(2-(니코틴아미도)에틸)퀴놀린-7-카복사마이드(N-(2-(nicotinamido)ethyl)quinoline-7-carboxamide);
    45) N-(2-(니코틴아미도)에틸)이소퀴놀린-3-카복사마이드(N-(2-(nicotinamido)ethyl)isoquinoline-3-carboxamide);
    46) N-(2-(니코틴아미도)에틸)퀴놀린-3-카복사마이드(N-(2-(nicotinamido)ethyl)quinoline-3-carboxamide);
    47) N-메틸이소코틴아마이드 (N-methylisonicotinamide);
    48) N,4-디메틸벤즈아마이드(N,4-dimethylbenzamide);
    49) N-(2-(3,4-디메틸페닐)벤조[d]옥사졸-5-일)니코틴아미아드(N-(2-(3,4-dimethylphenyl)benzo[d]oxazol-5-yl)nicotinamide);
    50) N-(2-(니코틴아미도)에틸)퀴놀린-2-카복사마이드(N-(2-(nicotinamido)ethyl)quinoline-2-carboxamide); 및
    51) N-(2-(니코틴아미도)에틸)벤조[d]티아졸-2-카복사마이드(N-(2-(nicotinamido)ethyl)benzo[d]thiazole-2-carboxamide).
  25. 하기 화학식 18로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 광학이성질체, 수화물 및 용매화물로부터 선택되는 화합물:
    [화학식 18]
    Figure PCTKR2017002895-appb-I000171
  26. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 화합물을 유효 성분으로 포함하는, NamPT 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  27. 제26항에 있어서,
    상기 NamPT 관련 질환은 암, 바이러스 감염, 인간 면역결핍 바이러스, 간염 바이러스, 헤르페스 바이러스, 단순 헤르페스, 염증성 장애, 과민성 장 증후군, 염증성 장 질환, 류마티스 관절염, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 골관절염, 골다공증, 피부염, 아토피성 피부염, 건선, 전신 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 이식편-대-숙주 질환, 알츠하이머병, 뇌혈관 사고, 아테롬성동맥경화증, 당뇨병, 사구체신염 및 대사 증후군으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인, 약학적 조성물.
  28. 제26항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 하기 화학식 23으로 표시되는 화합물을 추가로 포함하는, 약학적 조성물:
    [화학식 23]
    Figure PCTKR2017002895-appb-I000172
    상기 화학식 23에서,
    Y6은 수소 또는 할로겐이고;
    Y7은 수소 또는 수산화기(-OH)이다.
  29. 투여가 필요한 대상체에게 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 화합물을 약학적으로 유효한 양으로 투여하는 단계를 포함하는 NamPT 관련 질환의 예방 또는 치료 방법.
  30. NamPT 관련 질환을 예방 또는 치료하기 위한 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
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