KR101893997B1 - NamPT 억제용 신규 화합물 및 이를 포함하는 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제(Nicotinamide phosphoribosyltransferase, NamPT) 억제용 신규 화합물과 이를 포함하는 조성물 및 이의 다양한 용도에 관한 것이다.

Description

NamPT 억제용 신규 화합물 및 이를 포함하는 조성물{Novel compound for inhibiting NamPT and composition comprising the same}
본 발명은 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제(Nicotinamide phosphoribosyltransferase, NamPT) 억제용 신규 화합물과 이를 포함하는 조성물 및 이의 다양한 용도에 관한 것이다.
NAD+(니코틴아미드 아데닌 디누클레오티드)는 다수의 생리학적으로 필수적인 프로세스에서 중요한 역할을 하는 조효소이다[참조: Ziegkel, M. Eur. J. Biochem. 267,1550-1564, 2000]. NAD는 DNA 복구에서의 기타 폴리 ADP-리보실화 중에서 면역계 및 G-단백질-커플링된 수용체 시그널링 둘 다에서의 모노-ADP-리보실화를 포함하는 수개의 시그널링 경로에 필수적이고, NAD는 또한 시르투인 (Sirtuin)의 디아세틸라제 활성에 필수적이다[참조: Garten, A. et al Trends in Endocrinology and Metabolism, 20, 130-138, 2008].
니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제(Nicotinamide phosphoribosyltransferase, NamPT)는 니코틴아미드의 포스포리보실화를 촉매하는 효소이고, NAD를 회복시키는 2개의 경로 중 하나에서 속도-제한 효소이다.
NamPT 억제제가 항암제로서 효능을 갖는다는 증거가 증가하고 있다. 암 세포는 NAD의 보다 높은 기저 전환(basal turnover)을 갖고, 또한 정상 세포와 비교하여 보다 높은 에너지를 요구한다. 추가로, 증가된 NamPT 발현은 결장직장 암[참조: Van Beijnum, J.R. et al Int. J. Cancer 101, 118-127, 2002]에서 보고되었고, NamPT는 혈관 형성에 관련된다는 보고도 있다[참조: Kim, S.R. et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 357, 150-156, 2007]. NamPT의 소분자 억제제는 세포 내 NAD+ 수준의 고갈을 야기하고 궁극적으로 종양 세포사를 유도하며[참조: Hansen, CM et al. Anticancer Res. 20, 42111-4220, 2000], 뿐만 아니라 이종이식 모델에서 종양 성장을 억제하는 것으로 나타났다[참조: Olese, U.H. et al. Mol Cancer Ther. 9, 1609-1617, 2010].
NamPT 억제제는 또한 염증성 및 대사 장애에서 치료제로서 잠재력을 갖는다[참조: Galli, M. et al Cancer Res. 70, 8-11, 2010]. 예를 들면, NamPT는 T 및 B 림프구에서 우세한 효소이다. NamPT의 선택적 억제 시 림프구에서는 NAD+를 감소시켜 자가 면역 질환의 발생을 억제할 수 있으나, 다른 NAD+ 합성 경로를 가지는 세포 타입은 그렇지 않다. 소분자 NamPT 억제제(FK866)는 활성화된 T 세포의 증식을 억제하고 아폽토시스를 유도하는 것으로 나타났고, 관절염 동물 모델(콜라겐-유도 관절염)에서 효과적이었다[참조: Busso, N.et al. Plos One 3, e2267, 2008]. NamPT 활성은 사람 혈관 내피 세포에서 NF-λB 전사 활성을 증가시키고, MMP-2 및 MMP-9 활성을 야기하며, 이는 비만 및 2형 당뇨병의 염증 매개된 합병증의 예방에서 NamPT 억제제의 역할을 제시한다[참조: Adya, R. et. Al. Diabetes Care, 31, 758-760, 2008].
상기 NamPT 억제제 중 하나로, (E)-N-[4-(1-벤조일피페리딘-4-일)부틸]-3-(피리딘-3-일)-아크릴아미드 (또한 APO866, FK866, WK175 또는 WK22.175로서 공지되어 있으며, 하기에 'FK866' [국제적 비-상품명]으로서 지칭됨)는 특히 항암제로도 알려져 있다. FK866은 탈조절된 아폽토시스와 연관된 질환, 예컨대 암의 치료에 사용될 수 있다. 선행 기술에서, FK866은 임의의 DNA 손상 효과 없이 니코틴아미드 아데닐 디뉴클레오티드 (또한 NAD로서 공지되고 하기에 지칭됨) 생합성을 방해하고, 아폽토시스성 세포 사멸을 유도하는 것으로 입증되었다.
추가로, FK866은 세포 에너지 대사에 대하여 주된 효과를 부여하지 않으면서 HepG2 세포에서 아폽토시스를 유도한다 (Hasmann M, Schemainda I. FK866, a Highly Specific Noncompetitive Inhibitor of Nicotinamide Phosphoribosyltransferase, Represents a Novel Mechanism for Induction of Tumor Cell Apoptosis. Cancer Res 2003;63:7436-7442. [PubMed: 14612543]). 즉각적 세포 독성을 야기하는 것 대신에, NamPT를 억제하고 세포의 NAD를 고갈시키는 것은, FK866이 NAD를 합성하기 위해 니코틴아미드에 의존하는 암 세포에 대한 유효한 작용제일 수 있다는 것을 제안한다. NamPT-FK866 복합체의 결정 구조는 화합물이 NamPT의 니코틴아미드-결합 부위에 결합하여 그의 활성을 억제한다는 것을 나타낸다. FK866은 뮤린 신세포 암종 모델에서 시험되었으며, 항종양, 항전이 및 항혈관신생 활성을 나타내는 것으로 증명되었다 (Drevs J, et al. Antiangiogenic potency of FK866/K22.175, a new inhibitor of intracellular NAD biosynthesis, in murine renal cell carcinoma. Anticancer Res 2003;23:4853-4858. [PubMed:14981935]).
NamPT를 억제하는 약물은 상기와 같이 염증성 질환 또는 암 외에도 다수의 용도가 존재할 수 있다. NamPT 발현의 결핍은 T 및 B 림프구 둘 다의 발생에 강하게 영향을 미칠 수 있다. 또한, NamPT는 높은 글루코스 수준, 산화 스트레스 및 노화와 관련하여 내피 세포(Endothelial cells)에 영향을 미칠 수 있으며, 더 나아가서는, NamPT는 증식 과정에 있는 인간 내피 세포를 노화 및 높은 글루코스의 산화 스트레스로부터 견뎌낼 수 있게 하고, 복제 장수명 (replicative longevity) 및 혈관 신생 활성이 가능하도록 과량의 글루코스를 생산적으로 사용할 수 있다고도 알려지고 있다.
본 발명의 일 목적은 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제(NamPT)를 억제할 수 있는 신규 화합물을 제공하고자 한다.
본 발명의 다른 목적은 NamPT를 억제할 수 있는 신규 화합물을 포함하여 NamPT 관련 질환을 예방, 개선 또는 치료할 수 있는 조성물을 제공하고자 한다.
본 발명의 또 다른 목적은 NamPT를 억제할 수 있는 신규 화합물을 사용하여 NamPT 관련 질환을 예방, 개선 또는 치료하는 방법을 제공하고자 한다.
그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
본 발명의 발명자들은 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제(Nicotinamide phosphoribosyltransferase, 이하, 'NamPT'라 한다.)의 활성을 억제할 수 있는 신규 화합물을 발견하여 본 발명에 이르게 되었다.
본 발명의 일 구현 예에 따르면, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 광학이성질체, 수화물 및 용매화물로부터 선택되는 화합물을 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112017026723923-pat00001
상기 화학식 1에서,
X1 및 X2는 각각 독립적으로 N 또는 C(R3)이고;
L1은 직접결합이거나 C2~C4의 알케닐렌기이며;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, -(CH2)m-R4 또는 -N=C(R5)(R6)거나, 상기 R1 및 R2이 서로 결합하여 핵원자수 5 내지 7개의 헤테로사이클로알킬 환, 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴 환, 또는 핵원자수 5 내지 14개의 비-방향족 축합 헤테로 다환을 형성할 수 있고;
R3는 수소 또는 C1~C6의 알킬기이며;
R4는 -L2-R7이고;
L2는 직접결합, C6~C10의 아릴렌기 또는 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴렌기이며;
R5 및 R6은 서로 결합하여 핵원자수 5 내지 14개의 비-방향족 축합 헤테로 다환을 형성할 수 있고;
R7은 C1~C6의 알킬기, 핵원자수 5 내지 7개의 헤테로사이클로알킬기, C6~C14의 아릴기, 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴기, C5~C14의 비-방향족 축합 다환기, 핵원자수 5 내지 14개의 비-방향족 축합 헤테로 다환기, -C(=O)-R8, -S(=O)(=O)-R9, -(CH2)n-N(R10)(R11) 및 -(CH2)n-O-(L3)-(R12)로 이루어진 군에서 선택되며;
R8은 C1~C6의 알킬기, C1~C6의 알콕시기, C3~C7의 사이클로알콕시기, 핵원자수 5 내지 7개의 헤테로사이클로알킬기, 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴기 및 핵원자수 5 내지 14개의 비-방향족 축합 헤테로 다환기로 이루어진 군에서 선택되고;
R9는 핵원자수 5 내지 7개의 헤테로사이클로알킬기이며;
R10 및 R11은 각각 독립적으로, 수소, C1~C6의 알킬기 또는 -C(=O)-R13이고;
L3는 직접결합이거나 C1~C4의 알킬렌기이고;
R12는 C6~C14의 아릴기 또는 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴기이며;
R13는 -(L4)-(R14)이며;
L4는 직접결합이거나 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴렌기이고;
R14는 C6~C14의 아릴기 또는 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴기이며;
m 및 n은 각각 독립적으로 0 내지 4의 정수이고;
상기 R1 및 R2가 서로 결합하여 형성되는 헤테로사이클로알킬 환, 헤테로아릴 환 및 비-방향족 축합 헤테로 다환은 각각 독립적으로 -(L5)-(L6)-(R15) 및 -NH-C(=O)--R16로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되고, 복수 개의 치환기로 치환되는 경우 이들은 서로 동일하거나 상이하며;
L5는 직접결합이거나 C1~C4의 알킬렌기이고;
L6은 직접결합이거나 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴렌기이며;
R15는 C6~C14의 아릴기 또는 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴기이고;
R16는 C6~C14의 아릴기 또는 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴기이며;
상기 R5 및 R6이 서로 결합하여 형성되는 비-방향족 축합 헤테로 다환은 1종 이상의 C1~C6의 알킬기로 치환되거나 비치환되고, 복수 개의 치환기로 치환되는 경우 이들은 서로 동일하거나 상이하고;
상기 R7의 알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 비-방향족 축합 다환기 및 비-방향족 축합 헤테로 다환기는 각각 독립적으로 할로겐, 니트로기, C1~C6의 알킬기, C1~C6의 알콕시기, C6~C14의 아릴기 및 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴기로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되고, 복수 개의 치환기로 치환되는 경우 이들은 서로 동일하거나 상이하며;
상기 R14의 아릴기 및 헤테로아릴기는 각각 독립적으로 할로겐, C1~C6의 알킬기 및 C1~C6의 알콕시기로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되고, 복수 개의 치환기로 치환되는 경우 이들은 서로 동일하거나 상이하며;
상기 R15 및 R16의 아릴기 및 헤테로아릴기는 각각 독립적으로 C1~C6의 알킬기 및 C1~C6의 할로알킬기로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되고, 복수 개의 치환기로 치환되는 경우 이들은 서로 동일하거나 상이하다.
본 발명의 다른 구현 예에 따라, 상기한 화합물을 치료적 유효량을 포함하는 약학적 조성물 및 약학적 제제를 제공한다.
본 명세서에 사용되는 용어 '할로겐'은 다른 언급이 없으면, 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
본 명세서에 사용되는 용어 'C1~C6의 알킬'은 다른 언급이 없으면, 탄소수 1 내지 6개의 직쇄형 또는 분지형의 탄화수소 잔기를 의미한다. 이의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, n-헥실 등을 들 수 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에 사용되는 용어 'C1~C6의 알콕시'는 다른 언급이 없으면, 산소와 연결된 탄소수 1 내지 6개의 직쇄형 또는 분지형의 탄화수소 잔기를 의미한다. 이의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소부톡시, n-부톡시, sec-부톡시, t-부톡시, 펜톡시 및 헥속시 등을 들 수 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에 사용되는 용어 'C3~C7의 사이클로알콕시'는 다른 언급이 없으면, 산소와 연결된 탄소수 3 내지 6개의 고리형 탄화수소 잔기를 의미한다. 이의 예로는 사이클로프로폭시, 사이클로부톡시, 사이클로펜톡시, 사이클로헥속시 및 사이클로헵톡시 등을 들 수 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에 사용되는 용어 'C3~C7의 사이클로알킬'은 다른 언급이 없으면, 탄소수 3 내지 7개의 고리형의 탄화수소 잔기를 의미한다. 이의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸 등을 들 수 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에 사용되는 용어 '핵원자수 5 내지 7개의 헤테로사이클로알킬'은 다른 언급이 없으면, N, O, S, SO 및 SO2 중에서 임의로 선택된 1 내지 3개를 함유한 5 내지 7원의 고리형 잔기를 의미한다. 이의 예로는 테트라하이드로퓨란-3-일, 테트라하이드로-2H-피란-4-일, 테트라하이드로-2H-피란-3-일, 옥세판-4-일, 옥세판-3-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 피페라진-1-일, 모르폴린-4-일, 티오모르폴린-4-일, 1,1-디옥시드 티오모르폴린-4-일, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-3-일, 아제판-1-일, 아제판-3-일 및 아제판-4일 등을 들 수 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 용어 'C6~C14의 아릴'은 다른 언급이 없으면, 융합 또는 비-융합된 하나 이상의 방향족 고리를 갖는, 탄소수 6 내지 14개의 모노- 또는 폴리-시클릭 카르보시클릭 고리 시스템을 지칭하고, 아릴의 예로는 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인데닐 및 안드라세닐 등을 들 수 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에 사용되는 용어 '핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴'은 다른 언급이 없으면 O, N 및 S 중에서 선택된 1개 이상, 예를 들어 1개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 이상의 방향족 그룹을 의미한다. 모노사이클릭 헤테로아릴의 예로는 티아졸릴, 옥사졸릴, 티오페닐, 퓨라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 벤조[d]옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사졸로피리디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 티아졸릴, 벤조[d]티아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 퀴놀리닐, 나프토옥사졸릴 및 이와 유사한 그룹을 들 수 있으나 이들로 제한되는 것은 아니다. 바이사이클릭 헤테로아릴의 예로는 인돌일, 벤조티오페닐, 벤조퓨라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈티아디아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퓨리닐, 퓨로피리디닐 및 이와 유사한 그룹을 들 수 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 용어 'C5~C14의 비-방향족(non-aromic) 축합 다환'은 2 이상의 고리가 서로 축합되어 있고, 고리 형성 원자로서 탄소수 6 내지 14개의 탄소만을 포함하고, 분자 전체가 비-방향족성(non-aromacity)를 갖는 그룹을 의미한다. 이의 예로는 플루오레닐 등을 들 수 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 용어 '핵원자수 5 내지 14개의 비--방향족(non-aromatic) 축합 헤테로 다환'은 2 이상의 고리가 서로 축합되어 있고, 고리 형성 원자로서 탄소 외에 N, O 및 S 중에서 선택된 1개 이상, 예를 들어 1개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원의 분자 전체가 비-방향족성(non-aromacity)를 갖는 그룹을 의미한다. 상기 비-방향족 축합 헤테로 다환의 예로는, 카바졸릴, 디벤조 퓨라닐, 디벤조 티오페닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸릴, 2,3-디하이드로벤조[d]옥사졸릴, 2,3-디하이드로벤조[d]티아졸릴, 3,3a-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미디닐, 2,3,3a,7a-테트라하이드로벤조[d]티아졸릴 및 2,3,3a,7a-테트라하이드로-1H-이소인돌릴 등을 들 수 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 용어 'C2~C4의 알케닐렌기'는 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 탄화수소 사슬로부터 유도되는 2가의 잔기이고, 상기 알케닐렌기는 예를 들면, 탄소수 2개 내지 4개의 알킬렌기일 수 있다. 상기 알킬렌기는 하나 이상의 중합성 관능기 또는 다른 치환기로 치환되어 있을 수 있으며, 상기 탄화수소 사슬은 사슬 내에 질소(N) 또는 산소(O)와 같은 헤테로 원자를 포함할 수 있다. 이의 예로는, 에틸레닐, 프로필레닐 및 부틸레닐 등을 들 수 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 용어 '축합 환'은 축합 지방족 환, 축합 방향족 환, 축합 헤테로지방족 환, 축합 헤테로 방향족 환 또는 이들의 조합된 형태를 의미한다.
본 발명에서 제공하는 화학식 1로 표시되는 화합물은 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제(Nicotinamide phosphoribosyltransferase, NamPT) 억제 효과가 뛰어나, 상기 NamPT와 관련된 다양한 질환을 예방, 개선 또는 치료할 수 있고, 더 나아가서는 상기 질환 중에서도 특히 암의 예방, 개선 또는 치료제로서 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따라 합성예 1에서 제조된 N-(4-(6-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)벤질)니코틴아마이드(A4276)의 NMR 스펙트럼 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따라 합성예 2에서 제조된 N-(4-(6-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)벤질)니코틴아마이드(A4266)의 NMR 스펙트럼 결과를 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따라 합성예 3에서 제조된 N-(4-(6-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)벤질)니코틴아마이드(A4265)의 NMR 스펙트럼 결과를 나타낸 것이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따라 합성예 4에서 제조된 N-(4-(옥사졸로[4,5-c]피리딘-2-일)벤질)니코틴아마이드(B1471)의 NMR 스펙트럼 결과를 나타낸 것이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따라 합성예 24에서 제조된 N-에틸-N-(4-(니코틴아미도메틸)벤질)에탄아미늄(Drug 3)의 NMR 스펙트럼 결과를 나타낸 것이다.
도 6은 평가예 1에서 NamPT에 대하여 본 발명의 일 실시예에 따라 상기 합성예 1에서 제조된 화합물(A4276)을 다양한 농도로 처리하였을 때 처리 시간에 따른 흡광도의 변화를 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 7은 평가예 1에서 NamPT에 대하여 본 발명의 일 실시예에 따라 상기 합성예 2에서 제조된 화합물(A4266)을 다양한 농도로 처리하였을 때 처리 시간에 따른 흡광도의 변화를 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 8은 평가예 1에서 NamPT에 대하여 본 발명의 일 실시예에 따라 상기 합성예 3에서 제조된 화합물(A4265)을 다양한 농도로 처리하였을 때 처리 시간에 따른 흡광도의 변화를 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 9는 평가예 1에서 NamPT에 대하여 본 발명의 일 실시예에 따라 상기 합성예 4에서 제조된 화합물(B1471)을 다양한 농도로 처리하였을 때 처리 시간에 따른 흡광도의 변화를 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 10은 평가예 1에서 NamPT에 대하여 본 발명의 일 실시예에 따라 상기 비교예 1에서 준비된 화합물(FK866)을 다양한 농도로 처리하였을 때 처리 시간에 따른 흡광도의 변화를 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 11은 평가예 1에서 상기 도 6의 결과에 따라 A4276 화합물 처리 농도에 따른 Vmax/min의 변화를 측정한 결과를 그래프로 나타낸 것이다.
도 12는 평가예 1에서 상기 도 7의 결과에 따라 A4266 화합물 처리 농도에 따른 Vmax/min의 변화를 측정한 결과를 그래프로 나타낸 것이다.
도 13은 평가예 1에서 상기 도 8의 결과에 따라 A4265 화합물 처리 농도에 따른 Vmax/min의 변화를 측정한 결과를 그래프로 나타낸 것이다.
도 14는 평가예 1에서 상기 도 9의 결과에 따라 B1471 화합물 처리 농도에 따른 Vmax/min의 변화를 측정한 결과를 그래프로 나타낸 것이다.
도 15는 평가예 1에서 상기 도 10의 결과에 따라 FK866 화합물 처리 농도에 따른 Vmax/min의 변화를 측정한 결과를 그래프로 나타낸 것이다.
도 16은 평가예 2에서 다양한 암 세포주에 대하여 본 발명의 일 실시예에 따라 합성예 1에서 제조된 화합물(A4276)을 다양한 농도로 처리한 뒤 농도 별로 암 세포주의 생존률의 변화를 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 17은 평가예 2에서 다양한 암 세포주에 대하여 본 발명의 일 실시예에 따라 합성예 2에서 제조된 화합물(A4266)을 다양한 농도로 처리한 뒤 농도 별로 암 세포주의 생존률의 변화를 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 18은 평가예 2에서 다양한 암 세포주에 대하여 본 발명의 일 실시예에 따라 합성예 3에서 제조된 화합물(A4265)을 다양한 농도로 처리한 뒤 농도 별로 암 세포주의 생존률의 변화를 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 19는 평가예 2에서 다양한 암 세포주에 대하여 본 발명의 일 실시예에 따라 합성예 4에서 제조된 화합물(B1471)을 다양한 농도로 처리한 뒤 농도 별로 암 세포주의 생존률의 변화를 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 20은 평가예 4에서 암 세포주인 H322 세포주에 대하여 본 발명의 일 실시예에 따라 합성예 4에서 제조된 화합물(B1471)을 2.5 μM로 처리한 뒤 세포 내 NAD, ATP 및 총 단백질의 함량 변화를 측정하여 그 결과를 나타낸 것이다.
도 21은 평가예 5에서 정상 세포주인 초기 심근세포(primary cardiomyocyte), 망막 색소 상피 세포(retinal pigment epithelium cell, RPE) 및 간 세포를 배양한 후 얻은 세포 용해물 (lysate)을 이용한 웨스턴 블럿을 통해 NAPRT 및 NamPT의 발현 수준을 분석한 결과를 나타낸 것이다.
도 22는 평가예 5에서 초기 심근세포(primary cardiomyocyte)에 대하여 본 발명의 일 실시예에 따라 합성예 1 및 3에서 각각 제조된 화합물(A4276, A4265)과 비교예 1의 화합물(FK866)의 처리 농도에 따른 세포 생존율의 변화를 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 23은 평가예 5에서 망막 색소 상피 세포(retinal pigment epithelium cell, RPE)에 대하여 본 발명의 일 실시예에 따라 합성예 1 및 3에서 각각 제조된 화합물(A4276, A4265)과 비교예 1의 화합물(FK866)의 처리 농도에 따른 세포 생존율의 변화를 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 24는 평가예 5에서 간 세포 (THLE-2)에 대하여 본 발명의 일 실시예에 따라 합성예 1 및 3에서 각각 제조된 화합물(A4276, A4265)과 비교예 1의 화합물(FK866)의 처리 농도에 따른 세포 생존율의 변화를 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 25는 평가예 6에서 간 세포 (THLE-2)에 대하여 본 발명의 일 실시예에 따라 합성예 4, 8 및 13에서 각각 제조된 화합물(B1471, B1468, B1477)과 비교예 1 및 2의 화합물(FK866, GNE617)의 처리 농도에 따른 세포 생존율의 변화를 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 26은 평가예 6에서 간 세포 (THLE-3)에 대하여 본 발명의 일 실시예에 따라 합성예 4, 8 및 13에서 각각 제조된 화합물(B1471, B1468, B1477)과 비교예 1 및 2의 화합물(FK866, GNE617)의 처리 농도에 따른 세포 생존율의 변화를 측정한 결과를 나타낸 것이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제(Nicotinamide phosphoribosyltransferase)(이하, 'NamPT'라 한다.)에 대하여 특이적 억제 활성을 갖는 신규한 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 광학이성질체, 수화물 및 용매화물과, 이들을 포함하여 NamPT 관련 다양한 질환을 예방 또는 치료하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
구체적으로 본 발명의 일 구현 예에 따르면, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 광학이성질체, 수화물 및 용매화물로부터 선택되는 화합물을 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112017026723923-pat00002
상기 화학식 1에서,
X1 및 X2는 각각 독립적으로 N 또는 C(R3)이고;
L1은 직접결합이거나 C2~C4의 알케닐렌기이며;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, -(CH2)m-R4 또는 -N=C(R5)(R6)거나, 상기 R1 및 R2이 서로 결합하여 핵원자수 5 내지 7개의 헤테로사이클로알킬 환, 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴 환, 또는 핵원자수 5 내지 14개의 비-방향족 축합 헤테로 다환을 형성할 수 있고;
R3는 수소 또는 C1~C6의 알킬기이며;
R4는 -L2-R7이고;
L2는 직접결합, C6~C10의 아릴렌기 또는 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴렌기이며;
R5 및 R6은 서로 결합하여 핵원자수 5 내지 14개의 비-방향족 축합 헤테로 다환을 형성할 수 있고;
R7은 C1~C6의 알킬기, 핵원자수 5 내지 7개의 헤테로사이클로알킬기, C6~C14의 아릴기, 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴기, C5~C14의 비-방향족 축합 다환기, 핵원자수 5 내지 14개의 비-방향족 축합 헤테로 다환기, -C(=O)-R8, -S(=O)(=O)-R9, -(CH2)n-N(R10)(R11) 및 -(CH2)n-O-(L3)-(R12)로 이루어진 군에서 선택되고;
R8은 C1~C6의 알킬기, C1~C6의 알콕시기, C3~C7의 사이클로알콕시기, 핵원자수 5 내지 7개의 헤테로사이클로알킬기, 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴기 및 핵원자수 5 내지 14개의 비-방향족 축합 헤테로 다환기로 이루어진 군에서 선택되고;
R9는 핵원자수 5 내지 7개의 헤테로사이클로알킬기이며;
R10 및 R11은 각각 독립적으로, 수소, C1~C6의 알킬기 또는 -C(=O)-R13이고;
L3는 직접결합이거나 C1~C4의 알킬렌기이며;
R12는 C6~C14의 아릴기 또는 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴기이고;
R13는 -(L4)-(R14)이며;
L4는 직접결합이거나 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴렌기이고;
R14는 C6~C14의 아릴기 또는 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴기이며;
m 및 n은 각각 독립적으로 0 내지 4의 정수이고;
상기 R1 및 R2가 서로 결합하여 형성되는 헤테로사이클로알킬 환, 헤테로아릴 환 및 비-방향족 축합 헤테로 다환은 각각 독립적으로 -(L5)-(L6)-(R15) 및 -NH-C(=O)-R16로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되고, 복수 개의 치환기로 치환되는 경우 이들은 서로 동일하거나 상이하며;
L5는 직접결합이거나 C1~C4의 알킬렌기이고;
L6은 직접결합이거나 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴렌기이며;
R15는 C6~C14의 아릴기 또는 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴기이고;
R16는 C6~C14의 아릴기 또는 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴기이며;
상기 R5 및 R6이 서로 결합하여 형성되는 비-방향족 축합 헤테로 다환은 1종 이상의 C1~C6의 알킬기로 치환되거나 비치환되고, 복수 개의 치환기로 치환되는 경우 이들은 서로 동일하거나 상이하며;
상기 R7의 알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 비-방향족 축합 다환기 및 비-방향족 축합 헤테로 다환기는 각각 독립적으로 할로겐, 니트로기, C1~C6의 알킬기, C1~C6의 알콕시기, C6~C14의 아릴기 및 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴기로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되고, 복수 개의 치환기로 치환되는 경우 이들은 서로 동일하거나 상이하며;
상기 R14의 아릴기 및 헤테로아릴기는 각각 독립적으로 할로겐, C1~C6의 알킬기 및 C1~C6의 알콕시기로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되고, 복수 개의 치환기로 치환되는 경우 이들은 서로 동일하거나 상이하며;
상기 R15 및 R16의 아릴기 및 헤테로아릴기는 각각 독립적으로 C1~C6의 알킬기 및 C1~C6의 할로알킬기로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되고, 복수 개의 치환기로 치환되는 경우 이들은 서로 동일하거나 상이하다.
본 발명의 일 구현 예에 따르면, 상기 화합물은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 광학이성질체, 수화물 및 용매화물로부터 선택되는 화합물일 수 있다:
[화학식 2]
Figure 112017026723923-pat00003
상기 화학식 2에서,
p는 0 내지 3의 정수이고;
L6는 직접결합, 옥소기(*-C(=O)-*), 또는 설포닐기(*-S(=O)(=O)-*)이며;
R17은 핵원자수 5 내지 7개의 헤테로사이클로알킬기, 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴기, -O-(CH2)q-R18 또는 -(CH2)r-N(R19)(R20)이고;
R18은 수소, C1~C6의 알킬기, C3~C7의 사이클로알킬기 또는 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴기이며;
R19 및 R20은 각각 독립적으로 수소 또는 C1~C6의 알킬기이고;
q 및 r은 각각 독립적으로 0 내지 2의 정수이며;
상기 R17의 헤테로사이클로알킬기 및 헤테로아릴기와, R18의 알킬기, 사이클로알킬기 및 헤테로아릴기는 각각 독립적으로 할로겐, 니트로기, C1~C6의 알킬기, C1~C6의 알콕시기, C6~C14의 아릴기 및 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴기로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되고;
X1, X2 및 L1 각각은 상기 화학식 1에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 바람직한 한 구현 예에 따르면, 상기 화학식 2에서 상기 X1은 N이고, X2는 C(R3)일 수 있다.
본 발명의 바람직한 한 구현 예에 따르면, 상기 화학식 2에서 상기 X1 및 X2는 모두 C(R3)일 수 있다.
본 발명의 바람직한 한 구현 예에 따르면, 상기 화학식 2에서 상기 L1은 직접결합이거나 C2~C3의 알케닐렌기일 수 있고, 보다 바람직하게는 직접결합일 수 있다.
본 발명의 바람직한 한 구현 예에 따르면, 상기 화학식 2에서 상기 p는 0 내지 2의 정수일 수 있고. 보다 바람직하게는 0 또는 1의 정수이다.
본 발명의 바람직한 한 구현 예에 따르면, 상기 화학식 2에서 상기 q는 0 또는 1의 정수일 수 있다.
본 발명의 바람직한 한 구현 예에 따르면, 상기 화학식 2에서 상기 R17의 헤테로사이클로알킬기 및 헤테로아릴기는 각각 독립적으로 할로겐, 니트로기, C1~C6의 알킬기, C1~C6의 알콕시기 및 C6~C14의 아릴기로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다.
본 발명의 바람직한 한 구현 예에 따르면, 상기 화학식 2에서 상기 R17은 하기 화학식 3으로 표시되는 치환기일 수 있다:
[화학식 3]
Figure 112017026723923-pat00004
상기 화학식 3에서,
*은 결합이 이루어지는 부분을 의미하고;
Y1은 O 또는 S이며;
Y2는 N 또는 C(R21)이고;
Z1 내지 Z4는 각각 독립적으로 N 또는 C(R22)이며;
R21은 수소 또는 C1~C6의 알킬기이고;
R22가 복수 개인 경우 이들은 서로 동일하거나 상이하며, 상기 R22는 수소, 할로겐, 니트로기, C1~C6의 알킬기, C1~C6의 알콕시기, C6~C14의 아릴기 및 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴기로 이루어진 군에서 선택되거나, 상기 R22이 복수 개인 경우 이웃하여 존재하는 R22가 서로 결합하여 축합 환을 형성할 수 있다.
본 발명의 바람직한 한 구현 예에 따르면, 상기 화학식 3에서 상기 Y1은 O이고, Y2는 N 또는 C(R21)일 수 있으며, 보다 바람직하게는 상기 Y1은 O이고, 상기 Y2는 N일 수 있다.
본 발명의 바람직한 한 구현 예에 따르면, 상기 화학식 3에서 상기 Y1은 S이고, 상기 Y2는 N일 수 있다.
본 발명의 바람직한 한 구현 예에 따르면, 상기 화학식 3에서 상기 Z1 내지 Z4는 모두 C(R22)이고, 이때, 복수 개의 R22는 서로 동일하거나 상이할 수 있다.
본 발명의 바람직한 한 구현 예에 따르면, 상기 화학식 3에서 상기 Z1 내지 Z4 중 적어도 하나는 N이고, 나머지는 C(R22)이며, 이때, 복수 개의 R22는 서로 동일하거나 상이할 수 있다.
본 발명의 바람직한 한 구현 예에 따르면, 상기 화학식 3에서 상기 Z1 내지 Z4 중 어느 하나는 N이고, 나머지는 C(R22)이며, 이때, 복수 개의 R22는 서로 동일하거나 상이할 수 있다.
본 발명의 바람직한 한 구현 예에 따르면, 상기 화학식 3에서 상기 Z2 내지 Z4 중 적어도 하나는 C(R22)이고, 이때, 복수 개의 R22는 서로 동일하거나 상이할 수 있다.
본 발명의 바람직한 한 구현 예에 따르면, 상기 화학식 3은 하기 화학식 a1 내지 a8 중 어느 하나로 표시될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다:
Figure 112017026723923-pat00005
상기 화학식 a1 내지 a8에서,
*은 결합이 이루어지는 부분을 의미하고;
o는 0 내지 2의 정수이며;
R23은 할로겐, 니트로기, C1~C6의 알킬기, C1~C6의 알콕시기, C6~C14의 아릴기 및 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴기로 이루어진 군에서 선택될 수 있고, 상기 R23이 복수 개인 경우 이들은 서로 동일하거나 상이할 수 있다.
본 발명의 바람직한 한 구현 예에 따르면, 상기 화학식 a1 내지 a8에서, 상기 o는 0 또는 1의 정수일 수 있다.
본 발명의 바람직한 한 구현 예에 따르면, 상기 화학식 2에서 상기 R17은 하기 화학식 4로 표시되는 치환기일 수 있다:
[화학식 4]
Figure 112017026723923-pat00006
상기 화학식 4에서,
*은 결합이 이루어지는 부분을 의미하고;
Y3는 O 또는 S이며;
R24는 수소, C1~C6의 알킬기 또는 C6~C14의 아릴기일 수 있다.
본 발명의 바람직한 한 구현 예에 따르면, 상기 화학식 4에서 상기 Y3는 S일 수 있다.
본 발명의 바람직한 한 구현 예에 따르면, 상기 화학식 4에서 상기 R24는 수소 또는 C1~C6의 알킬기일 수 있다.
본 발명의 바람직한 한 구현 예에 따르면, 상기 화학식 2에서 상기 R17은 -(CH2)r-N(R19)(R20)이고, 여기서 상기 r은 0 내지 2의 정수이며, 상기 R19 및 R20은 각각 독립적으로 수소 또는 C1~C6의 알킬기일 수 있다.
본 발명의 바람직한 한 구현 예에 따르면, 상기 화학식 2에서 상기 R17은 -(CH2)r-N(R19)(R20)이고, 여기서 상기 r은 0 또는 1이고, 상기 R19 및 R20은 각각 독립적으로 C1~C6의 알킬기일 수 있다.
본 발명의 바람직한 한 구현 예에 따르면, 상기 화학식 2에서 상기 R17은 핵원자수 5 내지 7개의 헤테로사이클로알킬기일 수 있고, 보다 바람직하게는 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 또는 티오모르폴리닐일 수 있다.
본 발명의 바람직한 한 구현 예에 따르면, 상기 화학식 2에서 상기 R17은 핵원자수 5 내지 6개의 헤테로아릴기일 수 있고,
상기 R17의 헤테로아릴기는 1종 이상의 C1~C6의 알킬기로 치환되거나 비치환되고, 복수 개의 치환기로 치환되는 경우 이들은 서로 동일하거나 상이할 수 있다.
본 발명의 바람직한 한 구현 예에 따르면, 상기 화학식 2에서 상기 R17은 피롤릴, 이미다졸릴 또는 트리아졸릴일 수 있고,
상기 R17의 피롤릴, 이미다졸릴 및 트리아졸릴은 각각 독립적으로 1종 이상의 C1~C6의 알킬기로 치환되거나 비치환되고, 복수 개의 치환기로 치환되는 경우 이들은 서로 동일하거나 상이할 수 있다.
본 발명의 바람직한 한 구현 예에 따르면, 상기 화학식 2에서 상기 R17은 -O-(CH2)q-R18일 수 있다.
본 발명의 바람직한 한 구현 예에 따르면, 상기 화학식 2에서 상기 R17은 -O-(CH2)q-R18일 수 있고, q는 0 내지 2의 정수이고, R18은 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴기일 수 있다.
본 발명의 바람직한 한 구현 예에 따르면, 상기 화학식 2에서 상기 R17은 -O-(CH2)q-R18일 수 있고, 상기 q는 1 또는 2의 정수이고, 상기 R18은 피리디닐, 피리미디닐 또는 트리아지닐일 수 있다.
본 발명의 바람직한 한 구현 예에 따르면, 상기 화학식 2에서 상기 L2는 옥소기이고, 상기 R17은 -O-(CH2)q-R18 또는 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴기일 수 있고, 보다 바람직하게는 상기 L2는 옥소기이며, 상기 R17은 C1~C6의 알콕시기, C3~C6의 사이클로알콕시기 또는 핵원자수 5 내지 10개의 헤테로아릴기일 수 있다.
본 발명의 바람직한 한 구현 예에 따르면, 상기 화학식 2에서 상기 L2는 설포닐기이고, 상기 R17은 핵원자수 5 내지 7개의 헤테로사이클로알킬기일 수 있고, 보다 바람직하게는 상기 L2는 설포닐기이고, 상기 R17은 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 또는 티오모르폴리닐일 수 있다.
본 발명의 일 구현 예에 따르면, 상기 화합물은 하기 화학식 5로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 광학이성질체, 수화물 및 용매화물로부터 선택되는 화합물일 수 있다:
[화학식 5]
Figure 112017026723923-pat00007
상기 화학식 5에서,
X1, X2, R3, p, L6 및 R17 각각은 제1항에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 바람직한 한 구현 예에 따르면, 상기 화학식 5에서 상기 X1 및 X2는 각각 독립적으로 N 또는 C(R3)이고,
상기 R3는 수소 또는 C1~C6의 알킬기이며;
상기 p, L6 및 R17 각각은 상기 화학식 2에서 정의된 바와 같다.
본 발명에 따른 상기 화합물의 바람직한 예는 다음과 같으나, 이에 한정되지 않는다:
1) N-(4-(벤조[d]옥사졸-2-일)벤질)니코틴아마이드(N-(4-(benzo[d]oxazol-2-yl)benzyl)nicotinamide;
2) N-(4-(6-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)벤질)니코틴아마이드(N-(4-(6-methylbenzo[d]oxazol-2-yl)benzyl)nicotinamide);
3) N-(4-(6-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)벤질)벤즈아마이드(N-(4-(6-methylbenzo[d]oxazol-2-yl)benzyl)benzamide);
4) N-(4-(5-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)벤질)니코틴아마이드(N-(4-(5-methylbenzo[d]oxazol-2-yl)benzyl)nicotinamide);
5) N-(4-(5-에틸벤조[d]옥사졸-2-일)벤질)니코틴아마이드(N-(4-(5-ethylbenzo[d]oxazol-2-yl)benzyl)nicotinamide);
6) N-(4-(6-에틸벤조[d]옥사졸-2-일)벤질)니코틴아마이드(N-(4-(6-ethylbenzo[d]oxazol-2-yl)benzyl)nicotinamide);
7) N-(4-(5-이소프로필벤조[d]옥사졸-2-일)벤질)니코틴아마이드(N-(4-(5-isopropylbenzo[d]oxazol-2-yl)benzyl)nicotinamide);
8) N-(4-(6-(tert-부틸)벤조[d]옥사졸-2-일)벤질)니코틴아마이드(N-(4-(6-(tert-butyl)benzo[d]oxazol-2-yl)benzyl)nicotinamide);
9) N-(4-(5-메톡시벤조[d]옥사졸-2-일)벤질)니코틴아마이드(N-(4-(5-methoxybenzo[d]oxazol-2-yl)benzyl)nicotinamide);
10) N-(4-(6-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)벤질)니코틴아마이드(N-(4-(6-chlorobenzo[d]oxazol-2-yl)benzyl)nicotinamide);
11) N-(4-(6-니트로벤조[d]옥사졸-2-일)벤질)니코틴아마이드(N-(4-(6-nitrobenzo[d]oxazol-2-yl)benzyl)nicotinamide);
12) N-(4-(5-페닐벤조[d]옥사졸-2-일)벤질)니코틴아마이드(N-(4-(5-phenylbenzo[d]oxazol-2-yl)benzyl)nicotinamide);
13) N-(4-(나프토[2,3-d]옥사졸-2-일)벤질)니코틴아마이드(N-(4-(naphtho[2,3-d]oxazol-2-yl)benzyl)nicotinamide);
14) N-(4-(옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일)벤질)니코틴아마이드(N-(4-(oxazolo[5,4-b]pyridin-2-yl)benzyl)nicotinamide);
15) N-(4-(옥사졸로[4,5-c]피리딘-2-일)벤질)니코틴아마이드(N-(4-(oxazolo[4,5-c]pyridin-2-yl)benzyl)nicotinamide);
16) N-(4-(옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일)벤질)니코틴아마이드(N-(4-(oxazolo[4,5-b]pyridin-2-yl)benzyl)nicotinamide);
17) N-(4-(벤조[d]티아졸-2-일)벤질)니코틴아마이드(N-(4-(benzo[d]thiazol-2-yl)benzyl)nicotinamide);
18) N-(4-(5-이소프로필벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)니코틴아마이드(N-(4-(5-isopropylbenzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)nicotinamide);
19) 메틸 4-(니코틴아미도)벤조에이트(methyl 4-(nicotinamido)benzoate);
20) 이소프로필 4-(니코틴아미도)벤조에이트(isopropyl 4-(nicotinamido)benzoate);
20) 사이클로헥실 4-(니코틴아미도)벤조에이트(cyclohexyl 4-(nicotinamido)benzoate);
21) N-(4-(벤조퓨란-2-카보닐)페닐)니코틴아마이드(N-(4-(benzofuran-2-carbonyl)phenyl)nicotinamide);
22) N-(4-(피페리딘-1-일설포닐)벤질)니코틴아마이드(N-(4-(piperidin-1-ylsulfonyl)benzyl)nicotinamide);
23) N-(4-(모르폴리노설포닐)벤질)니코틴아마이드(N-(4-(morpholinosulfonyl)benzyl)nicotinamide);
24) N-(4-([1,2,4]트리아졸로[3,4-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)페닐)니코틴아마이드(N-(4-([1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazol-6-yl)phenyl)nicotinamide);
25) N-(4-(3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[3,4-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)페닐)니코틴아마이드(N-(4-(3-methyl-[1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazol-6-yl)phenyl)nicotinamide);
26) N-(4-(3-에틸-[1,2,4]트리아졸로[3,4-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)페닐)니코틴아마이드(N-(4-(3-ethyl-[1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazol-6-yl)phenyl)nicotinamide);
27) N-(4-([1,2,4]트리아졸로[3,4-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤질)니코틴아마이드(N-(4-([1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazol-6-yl)benzyl)nicotinamide);
28) N-(4-(3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[3,4-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤질)니코틴아마이드(N-(4-(3-methyl-[1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazol-6-yl)benzyl)nicotinamide);
29) N-(4-(3-에틸-[1,2,4]트리아졸로[3,4-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤질)니코틴아마이드(N-(4-(3-ethyl-[1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazol-6-yl)benzyl)nicotinamide);
30) N-(4-((디에틸아미노)메틸)벤질)니코틴아마이드(N-(4-((diethylamino)methyl)benzyl)nicotinamide);
31) N-(4-(피페리딘-1-일)벤질)니코틴아마이드(N-(4-(piperidin-1-yl)benzyl)nicotinamide);
32) N-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질)니코틴아마이드(N-(4-(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)benzyl)nicotinamide);
33) N-(4-(피리딘-2-일메톡시)벤질)니코틴아마이드(N-(4-(pyridin-2-ylmethoxy)benzyl)nicotinamide); 및
34) N-에틸-N-(4-(니코틴아미도메틸)벤질)에탄아미늄(N-ethyl-N-(4-(nicotinamidomethyl)benzyl)ethanaminium).
본 발명에서 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 반응식 1에 의하여 제조될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다:
[반응식 1]
Figure 112017026723923-pat00008
상기 반응식 1에서, X1, X2, L1, R1 및 R2 각각은 상기 화학식 1에서 정의된 바와 같다.
구체적인 일 예시로, 상기 화학식 6으로 표시되는 산과, 상기 화학식 7로 표시되는 아민 화합물을, EDC (1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride), HOBt (1-Hydroxybenzotriazole monohydrate) 및 DIPEA (N,N-diisopropylethylamine)의 존재 하에서 DMF(dimethylformamide) 등과 같은 용매에 용해시킨 후 12 내지 36시간 동안 환류하여 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 합성할 수 있다.
또한, 본 발명에서 상기 화학식 2로 표시되는 화합물은 하기 반응식 2에 의하여 제조될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다:
[반응식 2]
Figure 112017026723923-pat00009
상기 반응식 2에서, X1, X2, L1, L6, p 및 R17 각각은 상기 화학식 2에서 정의된 바와 같다.
구체적인 일 예시로, 상기 화학식 6으로 표시되는 산과, 상기 화학식 8로 표시되는 아민 화합물을, EDC (1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride), HOBt (1-Hydroxybenzotriazole monohydrate) 및 DIPEA (N,N-diisopropylethylamine)의 존재 하에서 DMF(dimethylformamide) 등과 같은 용매에 용해시킨 후 12 내지 36시간 동안 환류하여 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 합성할 수 있다.
본 발명에서 제공하는 화합물은 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제(NamPT)의 활성을 효과적으로 억제함으로써, 상기 NamPT 관련 질환을 예방, 개선 또는 치료할 수 있다.
본 발명에서 상기 NamPT 관련 질환은 암, 바이러스 감염, 인간 면역결핍 바이러스, 간염 바이러스, 헤르페스 바이러스, 단순 헤르페스, 염증성 장애, 과민성 장 증후군, 염증성 장 질환, 류마티스 관절염, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 골관절염, 골다공증, 피부염, 아토피성 피부염, 건선, 전신 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 이식편-대-숙주 질환, 알츠하이머병, 뇌혈관 사고, 아테롬성동맥경화증, 당뇨병, 사구체신염 및 대사 증후군으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있고, 바람직하게는 암일 수 있다.
본 발명에서 상기 암으로는 간암, 담도암, 담낭암, 식도암, 위암, 난소암, 유방암, 자궁암, 결장암, 직장암, 자궁경부암, 전립선암, 피부암, 췌장암, 백혈병, 림프종, 호지킨병, 폐암, 기관지암, 다발성 골수종, 백혈병, 림프종, 편평세포암, 신장암, 요도암, 방광암, 두경부암, 뇌암 및 중추신경계 암으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있고, 바람직하게는 폐암 또는 위암일 수 있다.
본 발명은 또한 상기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 약학적으로 허용 가능한 염은 인체에 독성이 낮고 모화합물의 생물학적 활성과 물리화학적 성질에 악영향을 주지 않아야 한다. 약학적으로 허용 가능한 염은 약학적으로 허용 가능한 유리산과 화학식 1의 염기 화합물의 산부가염 등이 가능하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에 따른 화합물의 바람직한 염의 형태로는 무기산 또는 유기산과의 염을 들 수 있다. 이때, 무기산은 염산, 황산, 질산, 인산, 과염소산, 브롬산 등이 사용될 수 있다. 또한, 유기산은 초산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 푸마린산, 말레산, 말론산, 프탈산, 숙신산, 젖산, 구연산, 시트르산, 글루콘산, 타타르산, 살리실산, 말산, 옥살산, 벤조산, 엠본산, 아스파르트산, 글루탐산 등이 사용될 수 있다. 유기염기 부가염 제조에 사용될 수 있는 유기염기는 트리스(하이드록시메틸)메틸아민, 디사이클로헥실아민 등이다. 아미노산 부가염 제조에 사용될 수 있는 아미노산은 알라닌, 글라이신 등의 천연아미노산이다. 상기 예시된 무기산, 유기산, 유기염기 및 아미노산 외에 다른 산 또는 염기가 사용될 수 있음은 당해 기술분야에서 통상의 기술을 가진 자에게 자명할 것이다.
상기 염은 통상적인 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들어 상기한 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물을 메탄올, 에탄올, 아세톤, 1,4-디옥산과 같은 물과 섞일 수 있는 용매에 녹인 다음에 유리산 또는 유리염기를 가한 후에 결정화시켜 제조할 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 화합물들은 비대칭 탄소 중심을 가질 수 있으므로 R 또는 S 이성질체 또는 라세믹 화합물로서 존재할 수 있으며 이들 모든 광학이성질체 및 혼합물은 본 발명의 범위에 포함될 수 있다.
그 외에도, 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물의 수화물 또는 용매화물 형태도 본 발명의 범위에 포함될 수 있다.
본 발명은 상기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 광학이성질체, 수화물 및 용매화물로부터 선택되는 화합물을 유효 성분으로 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에서 상기 약학적 조성물은 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물은 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제(NamPT)의 활성을 효과적으로 억제함으로써, 상기 NamPT 관련 질환을 예방, 개선 또는 치료할 수 있다.
본 발명에서 상기 NamPT 관련 질환은 암, 바이러스 감염, 인간 면역결핍 바이러스, 간염 바이러스, 헤르페스 바이러스, 단순 헤르페스, 염증성 장애, 과민성 장 증후군, 염증성 장 질환, 류마티스 관절염, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 골관절염, 골다공증, 피부염, 아토피성 피부염, 건선, 전신 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 이식편-대-숙주 질환, 알츠하이머병, 뇌혈관 사고, 아테롬성동맥경화증, 당뇨병, 사구체신염 및 대사 증후군으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있고, 바람직하게는 암일 수 있다.
본 발명에서 상기 암으로는 간암, 담도암, 담낭암, 식도암, 위암, 난소암, 유방암, 자궁암, 결장암, 직장암, 자궁경부암, 전립선암, 피부암, 췌장암, 백혈병, 림프종, 호지킨병, 폐암, 기관지암, 다발성 골수종, 백혈병, 림프종, 편평세포암, 신장암, 요도암, 방광암, 두경부암, 뇌암 및 중추신경계 암으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있고, 바람직하게는 폐암 또는 위암일 수 있다.
본 발명에서, "치료" 및 "개선"은 약학적 조성물을 이용하여 NamPT 관련 질환이 호전되거나 이롭게 되는 모든 행위라면 제한없이 포함할 수 있다.
본 발명에서, "예방"은 본 발명의 약학적 조성물을 이용하여 NamPT 관련 질환의 증상을 증상을 차단하거나, 그 증상의 억제 또는 지연시키는 모든 행위라면 제한없이 포함할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 다른 항암제와도 추가로 병용 투여할 수 있으며, 이를 통해서 암 줄기세포에 대한 방사선 치료 효과를 더욱 증강시킬 수 있다.
여기서 상기 항암제로는 나이트로젠 머스타드, 이마티닙, 옥살리플라틴, 리툭시맙, 엘로티닙, 네라티닙, 라파티닙, 제피티닙, 반데타닙, 니로티닙, 세마사닙, 보수티닙, 악시티닙, 세디라닙, 레스타우르티닙, 트라스투주맙, 게피티니브, 보르테조밉, 수니티닙, 카보플라틴, 소라페닙, 베바시주맙, 시스플라틴, 세툭시맙, 비스쿰알붐, 아스파라기나제, 트레티노인, 하이드록시카바마이드, 다사티닙, 에스트라머스틴, 겜투주맵오조가마이신, 이브리투모맙튜세탄, 헵타플라틴, 메칠아미노레불린산, 암사크린, 알렘투주맙, 프로카르바진, 알프로스타딜, 질산홀뮴 키토산, 젬시타빈, 독시플루리딘, 페메트렉세드, 테가푸르, 카페시타빈, 기메라신, 오테라실, 아자시티딘, 메토트렉세이트, 우라실, 시타라빈, 플루오로우라실, 플루다가빈, 에노시타빈, 플루타미드, 케페시타빈, 데시타빈, 머캅토푸린, 티오구아닌, 클라드리빈, 카르모퍼, 랄티트렉세드, 도세탁셀, 파클리탁셀, 이리노테칸, 벨로테칸, 토포테칸, 비노렐빈, 에토포시드, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 테니포시드, 독소루비신, 이다루비신, 에피루비신, 미톡산트론, 미토마이신, 블레로마이신, 다우노루비신, 닥티노마이신, 피라루비신, 아클라루비신, 페프로마이신, 템시롤리무스, 테모졸로마이드, 부설판, 이포스파미드, 사이클로포스파미드, 멜파란, 알트레트민, 다카바진, 치오테파, 니무스틴, 클로람부실, 미토락톨, 레우코보린, 트레토닌, 엑스메스탄, 아미노글루테시미드, 아나그렐리드, 올라파립, 나벨빈, 파드라졸, 타목시펜, 토레미펜, 테스토락톤, 아나스트로졸, 레트로졸, 보로졸, 비칼루타미드, 로무스틴, 보리노스텟, 엔티노스텟 및 카르무스틴으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 약학적 조성물은 캡슐, 정제, 과립, 주사제, 연고제, 분말 또는 음료 형태임을 특징으로 할 수 있으며, 상기 약학적 조성물은 인간을 대상으로 하는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 이들로 한정되는 것은 아니지만, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 캡슐, 정제, 수성 현탁액 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 약제적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체는 경구 투여 시에는 결합제, 활탁제, 붕해제, 부형제, 가용화제, 분산제, 안정화제, 현탁화제, 색소, 향료 등을 사용할 수 있으며, 주사제의 경우에는 완충제, 보존제, 무통화제, 가용화제, 등장제, 안정화제 등을 혼합하여 사용할 수 있으며, 국소투여용의 경우에는 기제, 부형제, 윤활제, 보존제 등을 사용할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물의 제형은 상술한 바와 같은 약학적으로 허용되는 담체와 혼합하여 다양하게 제조될 수 있다. 예를 들어, 경구 투여시에는 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭서(elixir), 서스펜션, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 제조할 수 있으며, 주사제의 경우에는 단위 투약 앰플 또는 다수회 투약 형태로 제조할 수 있다. 기타, 용액, 현탁액, 정제, 캡슐, 서방형 제제 등으로 제형할 수 있다.
한편, 제제화에 적합한 담체, 부형제 및 희석제의 예로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말디톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 또는 광물유 등이 사용될 수 있다. 또한, 충진제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제, 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여 경로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 구강, 정맥 내, 근육 내, 동맥 내, 골수 내, 경막 내, 심장 내, 경피, 피하, 복강 내, 비강 내, 장관, 국소, 설하 또는 직장이 포함된다. 경구 또는 비경구 투하가 바람직하다.
본 발명에서, "비경구"는 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액낭내, 흉골내, 경막내, 병소내 및 두개골내 주사 또는 주입기술을 포함한다. 본 발명의 약학적 조성물은 또한 직장 투여를 위한 좌제의 형태로 투여될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 사용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 정식, 투여시간, 투여경로, 배출율, 약물 배합 및 예방 또는 치료될 특정 질환의 중증을 포함한 여러 요인에 따라 다양하게 변할 수 있고, 상기 약학적 조성물의 투여량은 환자의 상태, 체중, 질병의 정도, 약물 형태, 투여 경로 및 기간에 따라 다르지만 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있고, 1일 0.0001 내지 50mg/kg 또는 0.001 내지 50mg/kg으로 투여할 수 있다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다. 본 발명에 따른 의약 조성물은 환제, 당의정, 캡슐, 액제, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁제로 제형될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 단독으로, 또는 수술, 방사선 치료, 호르몬 치료, 화학 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
본 발명은 상기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 광학이성질체, 수화물 및 용매화물로부터 선택되는 화합물을 유효 성분으로 포함하는 식품 조성물을 제공한다.
본 발명에서 상기 약학적 조성물은 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물은 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제(NamPT)의 활성을 효과적으로 억제함으로써, 상기 NamPT 관련 질환을 예방 또는 개선할 수 있다.
본 발명에서 상기 NamPT 관련 질환은 암, 바이러스 감염, 인간 면역결핍 바이러스, 간염 바이러스, 헤르페스 바이러스, 단순 헤르페스, 염증성 장애, 과민성 장 증후군, 염증성 장 질환, 류마티스 관절염, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 골관절염, 골다공증, 피부염, 아토피성 피부염, 건선, 전신 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 이식편-대-숙주 질환, 알츠하이머병, 뇌혈관 사고, 아테롬성동맥경화증, 당뇨병, 사구체신염 및 대사 증후군으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있고, 바람직하게는 암일 수 있다.
본 발명에서 상기 암으로는 간암, 담도암, 담낭암, 식도암, 위암, 난소암, 유방암, 자궁암, 결장암, 직장암, 자궁경부암, 전립선암, 피부암, 췌장암, 백혈병, 림프종, 호지킨병, 폐암, 기관지암, 다발성 골수종, 백혈병, 림프종, 편평세포암, 신장암, 요도암, 방광암, 두경부암, 뇌암 및 중추신경계 암으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있고, 바람직하게는 폐암 또는 위암일 수 있다.
본 발명의 식품 조성물은 각종 식품류, 예를 들어, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 분말, 과립, 정제, 캡슐, 과자, 떡, 빵 등의 형태로 제조될 수 있다. 본 발명의 식품 조성물은 독성 및 부작용이 거의 없는 식물추출물로 구성된 것이므로 예방 목적으로 장기간 복용 시에도 안심하고 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물이 상기 식품 조성물에 포함될 때 그 양은 전체 중량의 0.1 내지 50%의 비율로 첨가할 수 있다.
여기서, 상기 식품 조성물이 음료 형태로 제조되는 경우 지시된 비율로 상기 식품 조성물을 함유하는 것 외에 특별한 제한점은 없으며 통상의 음료와 같이 여러가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 즉, 천연 탄수화물로서 포도당 등의 모노사카라이드, 과당 등의 디사카라이드, 슈크로스 등의 및 폴리사카라이드, 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜 등을 포함할 수 있다. 상기 향미제로서는 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등) 등을 들 수 있다.
그 외 본 발명의 식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다.
이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부 당 0.1 내지 약 50 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 광학이성질체, 수화물 및 용매화물로부터 선택되는 화합물을 유효 성분으로 포함하는 화장료 조성물을 제공한다.
본 발명에서 상기 화장료 조성물은 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물은 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제(NamPT)의 활성을 효과적으로 억제함으로써, 상기 NamPT 관련 질환을 예방 또는 개선할 수 있다.
본 발명에서 상기 NamPT 관련 질환은 피부염, 아토피성 피부염 또는 건선일 수 있다.
본 발명에서 화장료 조성물은 화장수, 영양로션, 영양에센스, 마사지 크림, 미용목욕물첨가제, 바디로션, 바디밀크, 배스오일, 베이비오일, 베이비파우더, 샤워겔, 샤워크림, 선스크린로션, 선스크린크림, 선탠크림, 스킨로션, 스킨크림, 자외선차단용 화장품, 크렌징밀크, 탈모제{화장용}, 페이스 및 바디로션, 페이스 및 바디크림, 피부미백크림, 핸드로션, 헤어로션, 화장용크림, 쟈스민오일, 목욕비누, 물비누, 미용비누, 샴푸, 손세정제(핸드클리너), 약용비누(비의료용), 크림비누, 페이셜 워시, 전신 세정제, 두피 세정제, 헤어린스, 화장비누, 치아미백용 겔, 치약 등의 형태로 제조될 수 있다. 이를 위해 본 발명의 조성물은 화장료 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 용매나, 적절한 담체, 부형제 또는 희석제를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 화장료 조성물 내에 더 추가될 수 있는 용매의 종류는 특별히 한정하지 않으나, 예를 들어, 물, 식염수, DMSO 또는 이들의 조합을 사용할 수 있고, 담체, 부형제 또는 희석제로는 정제수, 오일, 왁스, 지방산, 지방산 알콜, 지방산 에스테르, 계면활성제, 흡습제(humectant), 증점제, 항산화제, 점도 안정화제, 킬레이팅제, 완충제, 저급 알콜 등이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 또한, 필요에 따라 미백제, 보습제, 비타민, 자외선 차단제, 향수, 염료, 항생제, 항박테리아제, 항진균제를 포함할 수 있다.
상기 오일로서는 수소화 식물성유, 피마자유, 면실유, 올리브유, 야자인유, 호호바유, 아보카도유가 이용될 수 있으며, 왁스로는 밀랍, 경랍, 카르나우바, 칸델릴라, 몬탄, 세레신, 액체 파라핀, 라놀린이 이용될 수 있다.
지방산으로는 스테아르산, 리놀레산, 리놀렌산, 올레산이 이용될 수 있고, 지방산 알콜로는 세틸 알콜, 옥틸 도데칸올, 올레일 알콜, 판텐올, 라놀린 알콜, 스테아릴 알콜, 헥사데칸올이 이용될 수 있으며 지방산 에스테르로는 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 부틸 스테아레이트가 이용될 수 있다. 계면 활성제로는 당업계에 알려진 양이온 계면활성제, 음이온 계면활성제 및 비이온성 계면활성제가 사용가능하며 가능한 한 천연물 유래의 계면활성제가 바람직하다.
그 외에도 화장품 분야에서 널리 알려진 흡습제, 증점제, 항산화제 등을 포함할 수 있으며, 이들의 종류와 양은 당업계에 공지된 바에 따른다.
본 발명은 투여가 필요한 대상체 (예를 들어, 인간)에게 본 발명의 상기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 광학이성질체, 수화물 및 용매화물로부터 선택되는 화합물을 약학적으로 유효한 양으로 투여하는 단계를 포함하는 NamPT 관련 질환의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명에서 상기 "투여"는 임의의 적절한 방법으로 대상체에 소정의 본 발명의 화합물을 제공하는 것을 의미한다.
본 발명에서 상기 투여가 필요한 "대상체"는 포유동물 및 비-포유동물을 모두 포함할 수 있다. 여기서, 상기 포유동물의 예로는 인간, 비-인간 영장류, 예컨대 침팬지, 및 다른 유인원 및 원숭이 종; 축산 동물, 예컨대 소, 말, 양, 염소, 돼지; 사육 동물, 예컨대 토끼, 개 및 고양이; 실험 동물, 예를 들어 설치류, 예컨대 래트, 마우스 및 기니아 피그 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 또한, 본 발명에서 상기 비-포유동물의 예로는 조류 및 어류 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 상기와 같이 투여되는 화합물의 제제는 특별히 제한하지 않으며, 고체 형태의 제제, 액체 형태의 제제 또는 흡인용 에어로졸 제제로 투여될 수 있으며, 사용하기 바로 전에 경구 또는 비경구 투여용 액체 형태 제제로 전환되도록 의도되는 고체 형태 제제로 투여될 수 있고, 예를 들면, 산제, 과립제, 캡슐, 정제, 수성 현탁액 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 투여될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명에서 상기 투여 시 본 발명의 화합물과 함께 약학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 투여할 수 있다. 여기서, 상기 약학적으로 허용되는 담체는 경구 투여 시에는 결합제, 활탁제, 붕해제, 부형제, 가용화제, 분산제, 안정화제, 현탁화제, 색소, 향료 등을 사용할 수 있으며, 주사제의 경우에는 완충제, 보존제, 무통화제, 가용화제, 등장제, 안정화제 등을 혼합하여 사용할 수 있으며, 국소투여용의 경우에는 기제, 부형제, 윤활제, 보존제 등을 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물의 제형은 상술한 바와 같은 약학적으로 허용되는 담체와 혼합하여 다양하게 제조될 수 있다. 예를 들어, 경구 투여시에는 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭서(elixir), 서스펜션, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 제조할 수 있으며, 주사제의 경우에는 단위 투약 앰플 또는 다수회 투약 형태로 제조할 수 있다. 기타, 용액, 현탁액, 정제, 캡슐, 서방형 제제 등으로 제형할 수 있다.
한편, 제제화에 적합한 담체, 부형제 및 희석제의 예로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말디톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 또는 광물유 등이 사용될 수 있다. 또한, 충진제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제, 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 투여 경로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 구강, 정맥 내, 근육 내, 동맥 내, 골수 내, 경막 내, 심장 내, 경피, 피하, 복강 내, 비강 내, 장관, 국소, 설하 또는 직장이 포함된다. 경구 또는 비경구 투하가 바람직하다.
본 발명에서, "비경구"는 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액낭내, 흉골내, 경막내, 병소내 및 두개골내 주사 또는 주입기술을 포함한다. 본 발명의 약학적 조성물은 또한 직장 투여를 위한 좌제의 형태로 투여될 수 있다.
본 발명에서, "약학적으로 유효한 양"은 바람직한 생물학적 결과를 제공하기 위한 작용제의 충분한 양을 지칭한다. 상기 결과는 질환의 징후, 증상 또는 원인의 감소 및/또는 완화, 또는 생물계의 임의의 다른 바람직한 변화일 수 있다. 예를 들어, 치료 용도를 위한 "유효량"은 질환에서 임상적으로 유의한 감소를 제공하는데 요구되는, 본 발명에 개시된 화합물의 양이다. 임의의 개별적인 경우에서 적절한 "효과적인" 양은 일상적인 실험을 사용하여 당업자에 의해 결정될 수 있다. 따라서, 표현 "유효량"은 일반적으로 활성 물질이 치료 효과를 갖는 양을 지칭한다. 본 발명의 경우에, 활성 물질은 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제 (NAMPT)의 형성의 억제제이다.
본 발명의 화합물은 사용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 정식, 투여 시간, 투여 경로, 배출율, 약물 배합 및 예방 또는 치료될 특정 질환의 중증을 포함한 여러 요인에 따라 다양하게 변할 수 있고, 상기 화합물의 투여량은 환자의 상태, 체중, 질병의 정도, 약물 형태, 투여 경로 및 기간에 따라 다르지만 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있고, 1일 0.0001 내지 50mg/kg 또는 0.001 내지 50mg/kg으로 투여할 수 있다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다. 본 발명에 따른 의약 조성물은 환제, 당의정, 캡슐, 액제, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁제로 제형될 수 있다.
본 발명의 화합물은 단독으로, 또는 수술, 방사선 치료, 호르몬 치료, 화학 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
이하, 본 발명을 하기 합성예 및 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하지만, 이는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예
[ 준비예 1] 중간체 1((4-(6- methylbenzo[d]oxazol -2- yl )phenyl) methanamine )의 제조
Figure 112017026723923-pat00010
4-(아미노메틸)벤조산 (1.99 mmol)과 6-아미노-m-크레졸 (1.99 mmol)을 PPA (polyphosphoric acid, excess)에 녹인 다음 200에서 12시간 동안 환류하였다. 반응물을 증류수 과량에 녹인 다음 석출되는 염을 여과한 후 진공 건조하여, 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
[ 준비예 2] 중간체 2((4-(6- chlorobenzo[d]oxazol -2- yl )phenyl) methanamine )의 제조
Figure 112017026723923-pat00011
4-(아미노에틸)벤조산 (1.32 mmol)과 2-아미노-5-클로로페놀 (1.32 mmol)을 PPA (polyphosphoric acid, excess)에 녹인 다음 200℃에서 12시간 동안 환류하였다. 반응물을 증류수 과량에 녹인 다음 석출되는 염을 여과한 후 진공 건조하여, 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
[ 준비예 3] 중간체 3(4-(naphtho[2,3-d]oxazol -2- yl )phenyl) methanamine )의 제조
Figure 112017026723923-pat00012
4-(아미노에틸)벤조산 (1.32 mmol)과 3-아미노-2-나프톨 (1.32 mmol)을 PPA (polyphosphoric acid, excess)에 녹인 다음 200℃에서 12시간 동안 환류하였다. 반응물을 증류수 과량에 녹인 다음 석출되는 염을 여과한 후 진공 건조하여, 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
[ 합성예 1] N-(4-(6- 메틸벤조[d]옥사졸 -2-일) 벤질 ) 니코틴아마이드의 제조
Figure 112017026723923-pat00013
니코틴산 (1.06 mmol), 상기 준비예 1에서 제조된 (4-(6-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)메탄아민 (1.06 mmol), EDC (1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride, 2.11 mmol), HOBt (1-Hydroxybenzotriazole monohydrate, 2.11 mmol) 및 DIPEA (N,N-diisopropylethylamine, 3.17 mmol)을 DMF(dimethylformamide, 4ml) 에 녹인 다음 상온에서 하룻밤 동안 환류하였다. 그 다음 상기 반응 혼합물을 separate funnel에 옮긴 다음 NH4Cl 수용액을 첨가한 다음 EA (ethyl acetate)로 3번 추출하였다. 추출물은 Na2SO4로 건조시키고, 감압 농축하였다. 반응 잔여물은 MC (dichloromethane) 과 HX (hexane)을 통해 흰색 고체의 화합물을 얻었다. 상기와 같이 제조된 N-(4-(6-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)벤질)니코틴아마이드(이하, 'A4276'이라 한다.)의 NMR 스펙트럼은 도 1에 나타내었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) : δ 9.36 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 9.09 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.74 (dd, J = 4.6, 1.3 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.62 - 7.51 (m, 4H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H).
[ 합성예 2] N-(4-(6- 클로로벤조[d]옥사졸 -2-일) 벤질 ) 니코틴아마이드의 제조
Figure 112017026723923-pat00014
니코틴산 (0.77 mmol), 상기 준비예 2에서 제조된 (4-(6-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)메탄아민 (0.77 mmol), EDC (1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride, 1.54 mmol), HOBt (1-Hydroxybenzotriazole monohydrate, 1.54 mmol) 및 DIPEA (N,N-diisopropylethylamine, 2.31 mmol)을 DMF(dimethylformamide, 4ml) 에 녹인 다음 상온에서 하룻밤 동안 환류하였다. 그 다음 상기 반응 혼합물을 separate funnel에 옮긴 다음 NH4Cl 수용액을 첨가한 다음 EA (ethyl acetate)로 3번 추출하였다. 추출물은 Na2SO4로 건조시키고, 감압 농축하였다. 반응 잔여물은 MC (dichloromethane) 과 HX (hexane)을 통해 흰색 고체의 화합물(이하, 'A4266'라 한다.)을 얻었다. 상기와 같이 제조된 N-(4-(6-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)벤질)니코틴아마이드의 NMR 스펙트럼은 도 2에 나타내었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) : δ 9.37 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.74 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.62 - 7.51 (m, 3H), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 5.6 Hz, 2H).
[ 합성예 3] N-(4-( 나프토[2,3-d]옥사졸 -2-일) 벤질 ) 니코틴아마이드의 제조
Figure 112017026723923-pat00015
니코틴산 (0.73 mmol), 상기 준비예 3에서 제조된 (4-(나프토[2,3-d]옥사졸-2-일)페닐)메탄아민 (0.73 mmol), EDC (1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride, 1.46 mmol), HOBt (1-Hydroxybenzotriazole monohydrate, 1.46 mmol) 및 DIPEA (N,N-diisopropylethylamine, 2.19 mmol)을 DMF(dimethylformamide, 4ml)에 녹인 다음 상온에서 하룻밤 동안 환류하였다. 그 다음 상기 반응 혼합물을 separate funnel에 옮긴 다음 NH4Cl 수용액을 첨가한 다음 EA (ethyl acetate)로 3번 추출하였다. 추출물은 Na2SO4로 건조시키고, 감압 농축하였다. 반응 잔여물은 MC (dichloromethane) 과 HX (hexane)을 통해 흰색 고체의 화합물(이하, 'A4265'이라 한다.)을 얻었다. 상기와 같이 제조된 N-(4-(나프토[2,3-d]옥사졸-2-일)벤질)니코틴아마이드의 NMR 스펙트럼은 도 3에 나타내었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) : δ 9.39 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.75 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.31 - 8.24 (m, 4H), 8.09 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.58 - 7.49 (m, 3H), 4.65 (d, J = 5.5 Hz, 2H).
[ 합성예 4] N-(4-( 옥사졸로[4,5-c]피리딘 -2-일) 벤질 ) 니코틴아마이드의 제조
Figure 112017026723923-pat00016
니코틴산 (2.44 mmol), (4-(나프토[2,3-d]옥사졸-2-일)페닐)메탄아민 (2.44 mmol), EDC (1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride, 4.87 mmol), HOBt (1-Hydroxybenzotriazole monohydrate, 4.87 mmol) 및 DIPEA (N,N-diisopropylethylamine, 7.31 mmol)을 DMF(dimethylformamide, 10ml) 에 녹인 다음 상온에서 하룻밤 동안 환류하였다. 그 다음 상기 반응 혼합물을 separate funnel에 옮긴 다음 NH4Cl 수용액을 첨가한 다음 EA (ethyl acetate)로 3번 추출하였다. 추출물은 Na2SO4로 건조시키고, 감압 농축하였다. 반응 잔여물은 MC (dichloromethane) 과 HX (hexane)을 통해 흰색 고체의 화합물(이하, 'B1471'이라 한다.)을 얻었다. 상기와 같이 제조된 N-(4-(옥사졸로[4,5-c]피리딘-2-일)벤질)니코틴아마이드의 NMR 스펙트럼은 도 4에 나타내었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) : δ 9.39 (t, 1H, J = 5.8 Hz), 9.14 - 9.08 (m, 2H), 8.74 (dd, 1H, J = 4.8, 1.5 Hz), 8.60 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 8.29 - 8.25 (m, 1H), 8.22 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.91 (dd, 1H, J = 5.5, 0.7 Hz), 7.61 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.55 (dd, 1H, J = 7.9, 4.9 Hz), 4.63 (d, 2H, J = 5.8 Hz).
[ 합성예 5 내지 23]
[반응식 2]
Figure 112017026723923-pat00017
상기 반응식 2에 따라 하기 표 1에 나타낸 산 (2.44 mmol) 및 아민 (2.44 mmol)과, EDC (1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride, 4.87 mmol), HOBt (1-Hydroxybenzotriazole monohydrate, 4.87 mmol) 및 DIPEA (N,N-diisopropylethylamine, 7.31 mmol)을 DMF(dimethylformamide, 10ml) 에 녹인 다음 상온에서 하룻밤 동안 환류 하였다. 그 다음 상기 반응 혼합물을 separate funnel에 옮긴 다음 NH4Cl 수용액을 첨가한 다음 EA (ethyl acetate)로 3번 추출하였다. 추출물은 Na2SO4로 건조시키고, 감압 농축하였다. 반응 잔여물은 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (5% methanol in dichloromethane)로 정제한 후, 진공펌프에서 건조시켜 하기 표 2에 함께 나타낸 최종 화합물을 제조하였다.
합성예 산 아민
합성예 5
Figure 112017026723923-pat00018
Figure 112017026723923-pat00019
합성예 6
Figure 112017026723923-pat00020
Figure 112017026723923-pat00021
합성예 7
Figure 112017026723923-pat00022
Figure 112017026723923-pat00023
합성예 8
Figure 112017026723923-pat00024
Figure 112017026723923-pat00025
합성예 9
Figure 112017026723923-pat00026
Figure 112017026723923-pat00027
합성예 10
Figure 112017026723923-pat00028
Figure 112017026723923-pat00029
합성예 11
Figure 112017026723923-pat00030
Figure 112017026723923-pat00031
합성예 12
Figure 112017026723923-pat00032
Figure 112017026723923-pat00033
합성예 13
Figure 112017026723923-pat00034
Figure 112017026723923-pat00035
합성예 14
Figure 112017026723923-pat00036
Figure 112017026723923-pat00037
합성예 15
Figure 112017026723923-pat00038
Figure 112017026723923-pat00039
합성예 16
Figure 112017026723923-pat00040
Figure 112017026723923-pat00041
합성예 17
Figure 112017026723923-pat00042
Figure 112017026723923-pat00043
합성예 18
Figure 112017026723923-pat00044
Figure 112017026723923-pat00045
합성예 19
Figure 112017026723923-pat00046
Figure 112017026723923-pat00047
합성예 20
Figure 112017026723923-pat00048
Figure 112017026723923-pat00049
합성예 21
Figure 112017026723923-pat00050
Figure 112017026723923-pat00051
합성예 22
Figure 112017026723923-pat00052
Figure 112017026723923-pat00053
합성예 23
Figure 112017026723923-pat00054
Figure 112017026723923-pat00055
합성예 화합물 명칭 최종 화합물
합성예 5 B1380
Figure 112017026723923-pat00056
합성예 6 B1416
Figure 112017026723923-pat00057
합성예 7 B1423
Figure 112017026723923-pat00058
합성예 8 B1468
Figure 112017026723923-pat00059
합성예 9 B1469
Figure 112017026723923-pat00060
합성예 10 B1470
Figure 112017026723923-pat00061
합성예 11 B1472
Figure 112017026723923-pat00062
합성예 12 B1474
Figure 112017026723923-pat00063
합성예 13 B1477
Figure 112017026723923-pat00064
합성예 14 B1479
Figure 112017026723923-pat00065
합성예 15 B1484
Figure 112017026723923-pat00066
합성예 16 B1485
Figure 112017026723923-pat00067
합성예 17 B1523
Figure 112017026723923-pat00068
합성예 18 B1967
Figure 112017026723923-pat00069
합성예 19 B1977
Figure 112017026723923-pat00070
합성예 20 B1978
Figure 112017026723923-pat00071
합성예 21 B1979
Figure 112017026723923-pat00072
합성예 22 B1981
Figure 112017026723923-pat00073
합성예 23 B1982
Figure 112017026723923-pat00074
[ 합성예 24] N-(4-(5- 에틸벤조[d]옥사졸 -2-일) 벤질 ) 니코틴아마이드의 제조
Figure 112017026723923-pat00075
니코틴산 (2.44 mmol), (4-(5-에틸벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)메탄아민 (2.44 mmol), EDC (1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride, 4.87 mmol), HOBt (1-Hydroxybenzotriazole monohydrate, 4.87 mmol) 및 DIPEA (N,N-diisopropylethylamine, 7.31 mmol)을 DMF(dimethylformamide, 10ml) 에 녹인 다음 상온에서 하룻밤 동안 환류 하였다. 그 다음 상기 반응 혼합물을 separate funnel에 옮긴 다음 NH4Cl 수용액을 첨가한 다음 EA (ethyl acetate)로 3번 추출하였다. 추출물은 Na2SO4로 건조시키고, 감압 농축하였다. 반응 잔여물은 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (5% methanol in dichloromethane)로 정제한 후, 진공펌프에서 건조시켜 최종 화합물을 제조하였다. 상기와 같이 제조된 N-에틸-N-(4-(5-에틸벤조[d]옥사졸-2-일)벤질)니코틴아마이드(이하, 'Drug 3'이라 한다.)의 NMR 스펙트럼은 도 5에 나타내었다.
[ 합성예 25 내지 30]
상기 반응식 2에 따라 하기 표 3에 나타낸 산 (2.44 mmol) 및 아민 (2.44 mmol)과, EDC (1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride, 4.87 mmol), HOBt (1-Hydroxybenzotriazole monohydrate, 4.87 mmol) 및 DIPEA (N,N-diisopropylethylamine, 7.31 mmol)을 DMF(dimethylformamide, 10ml) 에 녹인 다음 상온에서 하룻밤 동안 환류하였다. 그 다음 상기 반응 혼합물을 separate funnel에 옮긴 다음 NH4Cl 수용액을 첨가한 다음 EA (ethyl acetate)로 3번 추출하였다. 추출물은 Na2SO4로 건조시키고, 감압 농축하였다. 반응 잔여물은 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (5% methanol in dichloromethane)로 정제한 후, 진공펌프에서 건조시켜 하기 표 4에 나타낸 최종 화합물을 제조하였다.
합성예 산 아민
합성예 25
Figure 112017026723923-pat00076
Figure 112017026723923-pat00077
합성예 26
Figure 112017026723923-pat00078
Figure 112017026723923-pat00079
합성예 27
Figure 112017026723923-pat00080
Figure 112017026723923-pat00081
합성예 28
Figure 112017026723923-pat00082
Figure 112017026723923-pat00083
합성예 29
Figure 112017026723923-pat00084
Figure 112017026723923-pat00085
합성예 30
Figure 112017026723923-pat00086
Figure 112017026723923-pat00087
합성예 화합물 명칭 최종 화합물 1H NMR 스펙트럼 (400 MHz, DMSO-d6):
합성예 25 A4261
Figure 112017026723923-pat00088
 δ 9.35 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.70 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 8.29 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.25 - 8.17 (m, 3H), 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.50 (dd, J = 7.2, 5.0 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 5.4 Hz, 2H)
합성예 26 A4262
Figure 112017026723923-pat00089
 δ 9.33 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.70 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.73 - 7.64 (m, 3H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.53 - 7.41 (m, 3H), 7.35 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 5.5 Hz, 2H)
합성예 27 A4263
Figure 112017026723923-pat00090
 δ 9.32 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.70 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 15.4, 7.9 Hz, 3H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 1.32 (s, 9H)
합성예 28 A4275
Figure 112017026723923-pat00091
 δ 9.36 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.76 - 8.73 (m, 1H), 8.27 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.61 - 7.51 (m, 4H), 7.24 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H)
합성예 29 A4302
Figure 112017026723923-pat00092
 δ 9.36 - 9.28 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.23 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 3H), 7.22 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 2.72 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.21 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
합성예 30 A4303
Figure 112017026723923-pat00093
 δ 9.13 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.58 - 7.42 (m, 5H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.43 (s, 2H)
[ 비교예 1] N-[4-(1- 벤조일 -4- 피페리디닐 )부틸]-3-(3- 피리디닐 )-2E- 프로펜아마이드의 준비
Figure 112017026723923-pat00094
본 발명의 화합물과 이하의 효과 비교를 위하여, 상기 화학식으로 표시되며 종래에 NamPT 억제제로 알려진 N-[4-(1-벤조일-4-피페리디닐)부틸]-3-(3-피리디닐)-2E-프로펜아마이드(이하, 'FK866'이라 한다.)를 준비하였다.
[ 비교예 2] N- (4-((3,5-디플루오로페닐)설포닐)벤질 ) 이미다조[1,2-a]피리딘 -6-카복사마이드의 준비
Figure 112017026723923-pat00095
[ 평가예 1] NamPT 저해능 평가
상기 합성예 1 내지 4에서 제조된 화합물과 상기 비교예 1의 FK866이 NAMPT 효소에 의한 기질 분해 속도 (Vmax/min)에 미치는 영향을 시험하였다. 우선 니코틴아마이드가 NAD로 합성되는 단계에서, NamPT 재조합 단백질과 기질인 PRPP, 니코틴아마이드를 다양한 농도의 상기 합성예 1 내지 4의 화합물(A4276, A4266, A4265 및 B1471)과 비교예 1의 화합물에 첨가하여 30℃에서 30분 동안 반응시켰다. 생성된 NAD/NADH에 의해 WST-1이 WST-1 formazan으로 변환됨을 이용하여 450nm에서 OD값을 5분 간격으로 60분동안 측정하였다. 이때 상기 측정 기기로는 CycLex NAMPT colorimetric assay kit (CY-1251)를 이용하였다. 그 결과는 도 6 내지 10에 나타내었다. 또한, 이러한 결과로부터 Vmax/min을 계산하여 그 결과를 도 11 내지 15에 나타내었다.
도 6 내지 10에서 보는 바와 같이, 본 발명에 따른 상기 합성예 1 내지 4의 화합물은 NamPT 억제 활성이 매우 우수한 것을 볼 수 있었고, 이로써 NamPT에 의해 기인하는 다양한 질환으로, 예를 들어, 암, 바이러스 감염, 인간 면역결핍 바이러스, 간염 바이러스, 헤르페스 바이러스, 단순 헤르페스, 염증성 장애, 과민성 장 증후군, 염증성 장 질환, 류마티스 관절염, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 골관절염, 골다공증, 피부염, 아토피성 피부염, 건선, 전신 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 이식편-대-숙주 질환, 알츠하이머병, 뇌혈관 사고, 아테롬성동맥경화증, 당뇨병, 사구체신염 및 대사 증후군 등의 치료에 유용하게 사용할 수 있을 것을 알 수 있다.
더 나아가, 비교예 1의 FK866의 경우, 20nM에서 포화 억제능(full inhibition capacity)를 나타내며, 이때 비가역적인 저해능 (irreversible inhibition)을 가지는 것을 확인할 수 있었다. 반면, 5배 희석한 4nM 농도에서는 NamPT를 억제하지 못하는 것을 확인할 수 있었다. 즉, FK866은 좁은 농도 범위에서 타겟 효소에 대한 비가역적 억제 효과를 가지는 것을 알 수 있었다. 이에 반하여, 본 발명에 따른 상기 합성예 1 내지 4의 화합물은 모두 넓은 농도 범위 안에서 억제능이 증감하고, 특히 합성예 1의 화합물은 75배의 농도 범위 안에서 억제능이 증감하며(도 6), 상기 화합물들 모두 최대 농도에서의 기울기가 상기 FK866에 비하여 높아 가역성(reversible inhibition)이 보다 높은 것을 확인할 수 있었다.
도 11 내지 15에서 보는 바와 같이, 본 발명에 따른 상기 합성예 1 내지 4의 화합물의 NamPT 저해의 동적(kinetics) 특성이 NAD의 완만한 감소를 유도하여 NAPRT 발현에 따른 선택성을 높이는데 기여한 것임을 알 수 있었다. 이는 임상에서 안전역(safety margin)을 위한 약물 복용량(dose)의 정밀한 조절에 있어서 유리한 특성으로 작용할 것임을 알 수 있었다.
[ 평가예 2] 암 세포주 치료 효과
H322, H661, H1155, H1993, H1975, H2030, H1299, H2122 및 HBEC30의 다양한 암 세포주에 대하여 상기 합성예 1 내지 4의 화합물을 다양한 농도로 처리한 뒤 농도 별로 세포주의 생존률을 확인하여 그 결과를 도 16 내지 19에 나타내었다.
도 16 내지 19에서 보는 바와 같이, 상기 합성예 1 내지 4의 화합물 모두 다양한 암 세포주에 대하여 치료 효과가 뛰어난 것을 볼 수 있다. 또한, 상기 합성예 1 내지 4의 화합물에 있어서 NAPRT 양성 세포주와 음성 세포주 간의 LD50 값의 차이가 최소 50배에서 최대 10,000배에 이르는 것을 확인할 수 있었다. 이는 FK866이 대략 10배 정도 차이가 있는 것과 비교할 때, 정상세포를 포함한 NAPRT 양성인 세포와 음성인 암세포 간의 치료 범위(therapeutic window)가 상기 FK866과 비교하여 최소 5 배에서 최대 1,000배까지 넓은 것을 알 수 있었다.
[ 평가예 3] 암 세포주 치료 효과
H322, H661, H1155, H1299, H1975, H2030, H2122 및 HBEC30 세포주에 대하여 상기 합성예 1 내지 30의 화합물을 다양한 농도로 처리한 뒤 IC50을 측정하여 그 결과를 하기 표 5에 나타내었다.
구분 IC50(μM)
H322 H661 H1115 H1299 H1975 H1993 H2030 H2122 HBEC30
NAPRT 발현 음성 음성 음성 양성 양성 양성 양성 양성 양성
B1380 6.25 2.5 >12.5 >12.5 >12.5
B1416 <1.56
B1423 0.6 >1 1 >100 >100 >100 >100 >100 >100
B1468 <0.024 >1 3.16 >100 >100 >100 >100 >100 >100
B1469 0.06
B1470 0.06
B1471 <0.024 0.7 >1 100 >100 >100 >100 >100 >100
B1472 0.3
B1474 0.05
B1477 <0.024 >1 > 1 <100 >100 <100 <100 31.6 >100
B1479 5
B1484 0.05
B1485 0.03
B1523 1.56
B1967 12.5
B1977 6.25
B1978 1.2
B1979 0.78
B1981 3.1
B1982 12
Drug3 1 < 1 < 3.1
A4276 <0.03 < 0.3 <0.03
A4261 0.03 < 0.3 <0.1
A4262 0.03 30 <0.1
A4263 <0.03 1 <0.3
A4265 0.003 <0.03 0.01
A4266 0.03 0.1 0.03
A4275 0.03 <0.3 <0.3
A4302 0.1 0.1 <0.3
A4303 10 10 10
상기 표 5에서 보는 바와 같이, 상기 합성예 1 내지 30의 화합물 모두 암 세포주에 대하여 치료 효과가 매우 뛰어나며, 특히 NAPRT 발현이 억제된(음성) 암 세포에서 그 치료 효과가 더욱 뛰어난 것을 볼 수 있었다.
[ 평가예 4] 암 세포주에서의 독성 기전
본 발명에 따른 화합물이 NamPT 효소의 촉매적 활성(catalytic analysis)에 직접적으로 미치는 영향을 파악하기 위하여, H322 세포주에 상기 합성예 4의 화합물을 2.5 μM로 처리한 뒤 세포 내 NAD, ATP 및 총 단백질의 함량 변화를 측정하여 그 결과를 도 20에 나타내었다.
도 20에서 보는 바와 같이, 본 발명의 합성예 4의 화합물을 처리한 결과 음성 대조군에 비하여 총단백질의 양이 감소하였고, 특히나 NAD 및 NAD 대사 산물인 ATP의 양이 현저히 감소한 것을 확인할 수 있었다.
이를 통하여 본 발명에 따른 화합물이 NamPT를 저해한 결과 그 산물인 NAD의 생합성이 감소한 것을 알 수 있다.
[ 평가예 5] 정상 세포주에서 독성 평가
정상 세포주인 초기 심근세포(primary cardiomyocyte) (PromoCell #C-12810, Cardiomyocyte), 망막 색소 상피 세포(retinal pigment epithelium cell) (Lonza #194987, RPE) 및 간 세포 (THLE-2)를 배양한 후 얻은 세포 용해물 (lysate)을 이용한 웨스턴 블럿을 통해 NAPRT 및 NamPT의 발현 수준을 측정한 결과를 도 21에 나타내었다. 또한, 상기 심근 세포, 망막 색소 상피 세포 및 간 세포에 상기 합성예 1 및 2의 화합물과 비교예 1의 화합물을 처리한 뒤 세포 생존율을 평가하여 그 결과를 도 22 내지 24에 나타내었다.
도 21에서 보는 바와 같이 정상 세포주들은 NAPRT와 NamPT 단백질을 정상적으로 발현하고 있으며, 따라서 NamPT 저해에 의해 저항성을 나타낼 것으로 예측할 수 있었다.
도 22 내지 24에서 보는 바와 같이, FK866은 고농도로 처리한 경우 THLE-2, Cardiomyocyte 및 RPE 세포에서 예측 불가능한 세포 독성을 유발하지만, 본 발명의 합성예 1 및 2의 화합물은 예측과 같이 농도와 무관하게 세포 독성을 일으키지 않는 것을 확인할 수 있었다.
이를 통하여 본 발명의 화합물은 암 세포에 대하여만 특이적 사멸 효과를 보이고, 정상 세포에는 독성을 나타내지 않음을 알 수 있다.
[ 평가예 6] 정상 세포주에서 독성 평가
정상 간 세포주인 THLE-2 및 THLE-3 각각에 상기 합성예 4, 8 및 13의 화합물과 비교예 1 및 2의 화합물을 처리한 뒤 세포 생존율을 평가하여 그 결과를 도 25 및 26에 나타내었다.
도 25 및 26에서 보는 바와 같이, FK866 및 GNE617은 약 0.05 μM에서 IC50 값을 가지면서 독성을 보이는 반면에, 본 발명에 따른 합성예 4, 8 및 13의 화합물은 50 μM의 매우 높은 농도에서도 독성을 거의 나타내지 않는 것을 확인할 수 있었다.
이를 통하여 본 발명의 화합물은 암 세포에 대하여만 특이적 사멸 효과를 보이고, 정상 세포에는 독성을 나타내지 않음을 알 수 있었다.
[ 평가예 7] 마이크로솜 ( Microsome ) 안정성 평가
인간의 간 마이크로솜 및 마우스 간 마이크로솜을 사용하여 대사 안정성을 평가하였다. 구체적으로는, 풀링된(pooled) 웅성 마우스 간 마이크로솜(SOP 당 인-하우스 준비), 풀링된 인간 간 마이크로솜(XENOTECH; Batch No- H0630-1110189))을 사용하여 실시하였다. 100 ㎕ 반응은 1 μM의 상기 합성예 1 내지 3에서 제조된 화합물(A4276, A4266 또는 A4265) 또는 비교예 1의 화합물(FK866), 0.3mg/ml 마이크로솜 단백질 및 완충액 중의 보조인자 (1mM NADPH)를 함유하며, 또 상기 혼합물은 상이한 시점(0, 15, 30, 45, 60, 및 90 분)에서 배양하였다. 이 반응은 동 부피의 내부 표준을 함유하는 아세토니트릴(Telmesartin)을 부가하여 중지시켰다. 석출된 단백질은 원심분리에 의해 제거하며 또 상청액은 LC/MS-MS 방법으로 분석하였다. 반응 30분 후 잔류하고 있는 모 화합물의 %는 식을 이용한 분석으로 정량하여 그 결과를 하기 표 6에 나타내었다.
잔류하는 % 모 화합물 = (시간 x에서 피크 면적/TO에서 피크 면적) X 100. 고유 클리어런스(intrinsic clearance)는 다음 식으로 산출하였다.
화합물 인간(%) 마우스(%)
A4265 81.11±4.76 78.24±6.49
A4276 71.99±3.86 60.69±1.04
A4266 > 99 89.3±3.12
FK866 25.48±1.45 10.26±0.91
양성 대조군(Buspirone) 0.101±0.028 3.189±1.078
상기 표 6에서 보는 바와 같이, 본 발명에 따른 상기 합성예 1 내지 3의 화합물을 처리한 경우 비교예 1인 FK866을 처리한 경우에 비하여 인간 및 마우스 간 마이크로솜에서 안정성이 현저히 뛰어난 것을 확인할 수 있었다.
[ 평가예 8] 심장 독성( hERG ) 평가
한국화학연구원에서 고 친화성(high affinity)의 빨강 형광 hERG 채널 리간드 추적기를 이용하여 상기 합성예 1 내지 3의 화합물과, 양성 대조군으로 E4031 화합물에 대하여 형광 편광(fluorescence polarization)을 측정함으로써 hERG 스크리닝(screening)을 진행하였다. 그 결과는 하기 표 7에 나타내었다. 단, 본 시험법에서는 10 μM 화합물에 의한 저해율이 50이상이면 hERG 채널 결합에 주의를 요하는 물질로 판단하였다.
또한, hERG K+ 채널 활성 평가로, 패치 고정법(patch clamp) 기술을 사용하여 약물에 따른 전류량 억제 정도를 측정하여, IC50를 평가함으로써 사용 용량에 따른 log QT prolongation의 잠재적 위해성을 평가하였다. 그 결과는 하기 표 8에 나타내었다. 단, 상기 패치 고정 시험법에 의한 hERG K+ 채널에 대한 IC50 값은 시험 최고농도인 100 μM 이내에서 측정되지 않았다. 본 시험법에서는 hERG K+ 채널에 대한 IC50 값이 10 μM 이상이면 심장 독성에 대하여 안전한 것으로 판단하였다.
처리 농도(μM) % 억제능
양성 대조군 E4031 10 87.7±5.41
화합물 A4265 10 7.44±3.12
A4266 10 <1
A4276 10 12.0±5.04
(단, 상기 표 5에서 % 억제능은 평균±표준편차로 나타내었다.)
화합물 농도(μM) IC50(μM)
A4265 0.001, 0.01, 0.1, 1, 10, 100 100 μM 이상으로 예측
A4266 0.001, 0.01, 0.1, 1, 10, 100 100 μM 이상으로 예측
A4276 0.001, 0.01, 0.1, 1, 10, 100 100 μM 이상으로 예측
상기 표 7에서 보는 바와 같이, 본 발명에 따른 상기 합성예 1 내지 3의 화합물은 모두 단백질 결합으로 인한 hERG 채널의 활성 저해에 대하여 안전함을 확인할 수 있었다.
또한, 상기 표 8에서 보는 바와 같이, 본 발명에 따른 상기 합성예 1 내지 3의 화합물은 모두 IC50 값이 100 μM 이상으로, 심장 독성에 안전함을 확인할 수 있었다.

Claims (21)

  1. 하기 화학식 5로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 광학이성질체, 수화물 및 용매화물로부터 선택되는 화합물:
    [화학식 5]
    Figure 112018032562674-pat00127

    상기 화학식 5에서,
    X1는 N이며, X2는 C(R3)이고;
    R3는 수소이며;
    p는 0 내지 3의 정수이며;
    L6는 직접결합 또는 옥소기이고;
    R17은 피페리디닐기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 하기 화학식 a1, a4, a7 및 a8 중 어느 하나로 표시되는 치환기, 하기 화학식 4로 표시되는 치환기, 이미다졸릴기, 벤조퓨라닐기, -O-(CH2)q-R18 또는 -(CH2)r-N(R19)(R20)이며;
    R18은 수소; C1~C6의 알킬기; 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸로부터 선택되는 C3~C7의 사이클로알킬기; 또는 1개 내지 4개의 N 원자를 함유하는 핵원자수 6개의 헤테로아릴기이고;
    R19 및 R20은 각각 독립적으로 수소 또는 C1~C6의 알킬기이며;
    q 및 r은 각각 독립적으로 0 내지 2의 정수이고;
    상기 R17의 이미다졸릴기는 C1~C6의 알킬기로 치환되거나 비치환되며;
    단, 상기 R17이 하기 화학식 a1, a4, a7 및 a8 중 어느 하나로 표시되는 치환기인 경우, p는 1 내지 3의 정수이고;
    Figure 112018032562674-pat00128
    Figure 112018032562674-pat00129

    Figure 112018032562674-pat00130

    상기 화학식 a1, a4, a7 및 a8에서,
    *은 결합이 이루어지는 부분을 의미하고;
    o는 0 내지 2의 정수이며;
    R23은 할로겐, 니트로기, C1~C6의 알킬기, C1~C6의 알콕시기 및 C6의 아릴기로 이루어진 군에서 선택될 수 있고, 상기 R23이 복수 개인 경우 이들은 서로 동일하거나 상이할 수 있고;
    [화학식 4]
    Figure 112018032562674-pat00131

    상기 화학식 4에서,
    *은 결합이 이루어지는 부분을 의미하며;
    Y3는 S이고;
    R24는 C1~C6의 알킬기이다.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 제1항에 있어서,
    상기 R17은 -(CH2)r-N(R19)(R20)이고, 상기 r은 0 내지 2의 정수이며, 상기 R19 및 R20은 각각 독립적으로 수소 또는 C1~C6의 알킬기인, 화합물.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 R17은 -(CH2)r-N(R19)(R20)이고, 상기 r은 0 또는 1이며, 상기 R19 및 R20은 각각 독립적으로 C1~C6의 알킬기인, 화합물.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 R23은 C1~C6의 알킬기인, 화합물.
  11. 제1항에 있어서,
    상기 R17은 -O-(CH2)q-R18이고, 상기 q는 0 내지 2의 정수이며, 상기 R18은 1개 내지 4개의 N 원자를 함유하는 핵원자수 6개의 헤테로아릴기인, 화합물.
  12. 제1항에 있어서,
    상기 L6은 옥소기이고, 상기 R17은 -O-(CH2)q-R18인, 화합물.
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 아래의 화합물로 이루어진 군에서 선택되는, 화합물:
    N-(4-(벤조[d]옥사졸-2-일)벤질)니코틴아마이드(N-(4-(benzo[d]oxazol-2-yl)benzyl)nicotinamide;
    N-(4-(6-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)벤질)니코틴아마이드(N-(4-(6-methylbenzo[d]oxazol-2-yl)benzyl)nicotinamide);
    N-(4-(5-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)벤질)니코틴아마이드(N-(4-(5-methylbenzo[d]oxazol-2-yl)benzyl)nicotinamide);
    N-(4-(5-에틸벤조[d]옥사졸-2-일)벤질)니코틴아마이드(N-(4-(5-ethylbenzo[d]oxazol-2-yl)benzyl)nicotinamide);
    N-(4-(6-에틸벤조[d]옥사졸-2-일)벤질)니코틴아마이드(N-(4-(6-ethylbenzo[d]oxazol-2-yl)benzyl)nicotinamide);
    N-(4-(5-이소프로필벤조[d]옥사졸-2-일)벤질)니코틴아마이드(N-(4-(5-isopropylbenzo[d]oxazol-2-yl)benzyl)nicotinamide);
    N-(4-(6-(tert-부틸)벤조[d]옥사졸-2-일)벤질)니코틴아마이드(N-(4-(6-(tert-butyl)benzo[d]oxazol-2-yl)benzyl)nicotinamide);
    N-(4-(5-메톡시벤조[d]옥사졸-2-일)벤질)니코틴아마이드(N-(4-(5-methoxybenzo[d]oxazol-2-yl)benzyl)nicotinamide);
    N-(4-(6-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)벤질)니코틴아마이드(N-(4-(6-chlorobenzo[d]oxazol-2-yl)benzyl)nicotinamide);
    N-(4-(6-니트로벤조[d]옥사졸-2-일)벤질)니코틴아마이드(N-(4-(6-nitrobenzo[d]oxazol-2-yl)benzyl)nicotinamide);
    N-(4-(5-페닐벤조[d]옥사졸-2-일)벤질)니코틴아마이드(N-(4-(5-phenylbenzo[d]oxazol-2-yl)benzyl)nicotinamide);
    N-(4-(나프토[2,3-d]옥사졸-2-일)벤질)니코틴아마이드(N-(4-(naphtho[2,3-d]oxazol-2-yl)benzyl)nicotinamide);
    N-(4-(옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일)벤질)니코틴아마이드(N-(4-(oxazolo[5,4-b]pyridin-2-yl)benzyl)nicotinamide);
    N-(4-(옥사졸로[4,5-c]피리딘-2-일)벤질)니코틴아마이드(N-(4-(oxazolo[4,5-c]pyridin-2-yl)benzyl)nicotinamide);
    N-(4-(옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일)벤질)니코틴아마이드(N-(4-(oxazolo[4,5-b]pyridin-2-yl)benzyl)nicotinamide);
    메틸 4-(니코틴아미도)벤조에이트(methyl 4-(nicotinamido)benzoate);
    이소프로필 4-(니코틴아미도)벤조에이트(isopropyl 4-(nicotinamido)benzoate);
    사이클로헥실 4-(니코틴아미도)벤조에이트(cyclohexyl 4-(nicotinamido)benzoate);
    N-(4-(벤조퓨란-2-카보닐)페닐)니코틴아마이드(N-(4-(benzofuran-2-carbonyl)phenyl)nicotinamide);
    N-(4-(3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[3,4-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)페닐)니코틴아마이드(N-(4-(3-methyl-[1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazol-6-yl)phenyl)nicotinamide);
    N-(4-(3-에틸-[1,2,4]트리아졸로[3,4-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)페닐)니코틴아마이드(N-(4-(3-ethyl-[1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazol-6-yl)phenyl)nicotinamide);
    N-(4-([1,2,4]트리아졸로[3,4-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤질)니코틴아마이드(N-(4-([1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazol-6-yl)benzyl)nicotinamide);
    N-(4-(3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[3,4-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤질)니코틴아마이드(N-(4-(3-methyl-[1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazol-6-yl)benzyl)nicotinamide);
    N-(4-(3-에틸-[1,2,4]트리아졸로[3,4-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤질)니코틴아마이드(N-(4-(3-ethyl-[1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazol-6-yl)benzyl)nicotinamide);
    N-(4-((디에틸아미노)메틸)벤질)니코틴아마이드(N-(4-((diethylamino)methyl)benzyl)nicotinamide);
    N-(4-(피페리딘-1-일)벤질)니코틴아마이드(N-(4-(piperidin-1-yl)benzyl)nicotinamide);
    N-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질)니코틴아마이드(N-(4-(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)benzyl)nicotinamide);
    N-(4-(피리딘-2-일메톡시)벤질)니코틴아마이드(N-(4-(pyridin-2-ylmethoxy)benzyl)nicotinamide); 및
    N-에틸-N-(4-(니코틴아미도메틸)벤질)에탄아미늄(N-ethyl-N-(4-(nicotinamidomethyl)benzyl)ethanaminium).
  16. 하기 화학식 5로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 광학이성질체, 수화물 및 용매화물로부터 선택되는 화합물을 유효 성분으로 포함하는, NamPT 관련 질환인 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
    [화학식 5]
    Figure 112018032562674-pat00132

    상기 화학식 5에서,
    X1 및 X2는 각각 독립적으로 N 또는 C(R3)이고;
    R3는 수소 또는 C1~C6의 알킬기이며;
    p는 0 내지 3의 정수이며;
    L6는 직접결합 또는 옥소기이고;
    R17은 피페리디닐기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 하기 화학식 a1, a2, a4, a7 및 a8 중 어느 하나로 표시되는 치환기, 하기 화학식 4로 표시되는 치환기, 이미다졸릴기, 벤조퓨라닐기, -O-(CH2)q-R18 또는 -(CH2)r-N(R19)(R20)이며;
    R18은 수소; C1~C6의 알킬기; 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸로부터 선택되는 C3~C7의 사이클로알킬기; 또는 1개 내지 4개의 N 원자를 함유하는 핵원자수 6개의 헤테로아릴기이고;
    R19 및 R20은 각각 독립적으로 수소 또는 C1~C6의 알킬기이며;
    q 및 r은 각각 독립적으로 0 내지 2의 정수이고;
    상기 R17의 이미다졸릴기는 C1~C6의 알킬기로 치환되거나 비치환되며;
    Figure 112018032562674-pat00133
    Figure 112018032562674-pat00134

    Figure 112018032562674-pat00135

    상기 화학식 a1, a2, a4, a7 및 a8에서,
    *은 결합이 이루어지는 부분을 의미하고;
    o는 0 내지 2의 정수이며;
    R23은 할로겐, 니트로기, C1~C6의 알킬기, C1~C6의 알콕시기 및 C6의 아릴기로 이루어진 군에서 선택될 수 있고, 상기 R23이 복수 개인 경우 이들은 서로 동일하거나 상이할 수 있고;
    [화학식 4]
    Figure 112018032562674-pat00136

    상기 화학식 4에서,
    *은 결합이 이루어지는 부분을 의미하며;
    Y3는 S이고;
    R24는 수소 또는 C1~C6의 알킬기이다.
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 제16항에 있어서,
    상기 암은 간암, 담도암, 담낭암, 식도암, 위암, 난소암, 유방암, 자궁암, 결장암, 직장암, 자궁경부암, 전립선암, 피부암, 췌장암, 백혈병, 림프종, 호지킨병, 폐암, 기관지암, 다발성 골수종, 백혈병, 림프종, 편평세포암, 신장암, 요도암, 방광암, 두경부암, 뇌암 및 중추신경계 암으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인, 약학적 조성물.
  20. 하기 화학식 5로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 광학이성질체, 수화물 및 용매화물로부터 선택되는 화합물을 유효 성분으로 포함하는, NamPT 관련 질환인 암의 예방 또는 개선용 식품 조성물:
    [화학식 5]
    Figure 112018032562674-pat00137

    상기 화학식 5에서,
    X1 및 X2는 각각 독립적으로 N 또는 C(R3)이고;
    R3는 수소 또는 C1~C6의 알킬기이며;
    p는 0 내지 3의 정수이며;
    L6는 직접결합 또는 옥소기이고;
    R17은 피페리디닐기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 하기 화학식 a1, a2, a4, a7 및 a8 중 어느 하나로 표시되는 치환기, 하기 화학식 4로 표시되는 치환기, 이미다졸릴기, 벤조퓨라닐기, -O-(CH2)q-R18 또는 -(CH2)r-N(R19)(R20)이며;
    R18은 수소; C1~C6의 알킬기; 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸로부터 선택되는 C3~C7의 사이클로알킬기; 또는 1개 내지 4개의 N 원자를 함유하는 핵원자수 6개의 헤테로아릴기이고;
    R19 및 R20은 각각 독립적으로 수소 또는 C1~C6의 알킬기이며;
    q 및 r은 각각 독립적으로 0 내지 2의 정수이고;
    상기 R17의 이미다졸릴기는 C1~C6의 알킬기로 치환되거나 비치환되며;
    Figure 112018032562674-pat00138
    Figure 112018032562674-pat00139

    Figure 112018032562674-pat00140

    상기 화학식 a1, a2, a4, a7 및 a8에서,
    *은 결합이 이루어지는 부분을 의미하고;
    o는 0 내지 2의 정수이며;
    R23은 할로겐, 니트로기, C1~C6의 알킬기, C1~C6의 알콕시기 및 C6의 아릴기로 이루어진 군에서 선택될 수 있고, 상기 R23이 복수 개인 경우 이들은 서로 동일하거나 상이할 수 있고;
    [화학식 4]
    Figure 112018032562674-pat00141

    상기 화학식 4에서,
    *은 결합이 이루어지는 부분을 의미하며;
    Y3는 S이고;
    R24는 수소 또는 C1~C6의 알킬기이다.
  21. 삭제
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