KR20130013163A - 혈관생성억제 작용을 갖는 신규한 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 혈관생성억제 활성을 가지는 [화학식 I]의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 본 발명의 [화학식 I]의 화합물은 혈관생성억제 활성이 우수하여, 혈관생성억제 활성 이상에 의해 유발된 질환의 예방 및 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

Description

혈관생성억제 작용을 갖는 신규한 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물{New compound, the preparation thereof and the pharmaceutical composition comprising the same for anti-angiogenic drug}
본 발명은 혈관생성억제 작용을 가지는 신규한 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 혈관내피세포증식인자의 활성 이상에 의해 유발되는 질환 또는 증상을 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
세계적으로 현재까지 암에 대한 많은 연구가 계속되고 있음에도 불구하고 암 자체의 다양성 및 발병기전의 다양화로 치료가 어려운 것이 현실이다. 이에 부작용이 적고 내성을 극복할 수 있는 새로운 항암제의 꾸준한 개발이 있었으나 아직도 필요 약물의 개발이 미진하며 효과적인 치료제의 개발이 요구되고 있다.
종양의 성장은 이를 받쳐줄 수 있는 새로운 혈관의 생성이 있어야 가능하다. 일반적으로 종양은 그 크기가 커짐에 따라, 중양내부는 저산소 상태가 되고, 조직이 괴사하게 된다. 또한, 종양 자체의 압력에 의해, 혈관이 파괴되어, 저산소 상태는 더욱 악화된다. 이러한 상태를 극복하기 위해 종양은 새로운 혈관을 생성하기 위한 단백질을 발현하게 되어 신혈관 생성을 촉진하게 된다.
한편, 지금까지 여러 각도로 혈관생성(angiogenesis 또는 neovascularization)에 대한 연구가 진행되어 온 결과, VEGF(vascular endothelial growth factor), bFGF(basic fibroblast growth factor), HGF(hepatocyte growth factor), EGF(epithelial growth factor), 앤지오포이에틴(angiopoietin) 등의 혈관생성 인자들과 FGFR(fibroblast growth factor receptor), Flk-1/KDR, Flt-1, Flt-3, Tie-1, Tie-2/Tek, Eph 등과 같은 티로신 키나제(tyrosine kinase) 활성을 갖는 혈관생성 인자들의 수용체(receptor)들, 또한 안지오스타틴(angiostatin)이나 엔도스타틴(endostatin)과 같은 내인성 혈관생성 저해제 등이 발견되어 혈관생성의 기전은 물론 혈관생성과 인간의 질병과의 관련성이 점차 밝혀지고 있으며, 또한 혈관 생성을 조절할 수 있는 여러 가지 새로운 방법들이 제시되고 있다. 특히 혈관생성 인자 중 VEGF는 많은 암에서 암의 진행 정도, 암의 치료율 등과 밀접한 상관 관계를 보이고 있으며 그 수용체인 Flk-1/KDR가 혈관내피 세포에 매우 특이적으로 발현되어 있어 VEGF는 선택적인 혈관생성 저해제 개발을 위한 목표로 주목받고 있다.
암과 혈관생성과의 관계는 1971년 미국의 포크만 박사에 의해 제기된 암의 성장에 신생 혈관생성이 필수적이라는 가설로 최초로 보고되었고(J. Folkman, Tumor Angiogenesis: Therapeutic Implications. New England Journal of Medicine , 285, 1182-1186, 1971), 1990년 천연물로부터 얻은 푸마질린(fumagillin)이 선택적인 혈관생성 저해 효과를 나타내는 것이 보고된 이후 혈관생성 저해제가 암의 치료제로서 주목을 받기 시작했다(D. Ingber, T. Fujita, et al. Synthetic analogues of fumagillin that inhibit angiogenesis and suppress tumor growth. Nature , 348, 555-557, 1990). 또한 최근에 발견된 안지오스타틴(angiostatin) (M. S. O'Reilly, L. Holmgren, Y. Shing, C. Chen, R. A. Rosenthal, M. Moses, W. S. Lane, Y. Cao, E. H. Sago and J. Forkman., Angiostatin: a novel angiogenesis inhibitor that mediates the suppression of metastases by a Lewis Lung Carcinoma, Cell , 79, 315-328, 1994), 엔도스타틴(endostatin) (M. S. O'Reilly, T. Boehm, C. Chen, et al ., Endostatin: an endogeneous inhibitor of angiogenesis and tumor growth. Cell , 88, 277-285, 1997) 등의 내인성 혈관생성 저해제가 실험 동물 모델에서 항암제로서의 우수한 효능을 갖는 것이 입증되어 혈관생성 저해제의 항암제로서의 이용에 더욱 많은 관심이 집중되고 있다.
더욱이 혈관생성 저해제를 항암제로서 이용할 경우 기존의 항암제보다 나은 장점이 있는데, 혈관생성은 암의 성장이나 전이에 필수적인 현상이므로 암의 성장과 전이를 동시에 차단할 수 있고, 혈관생성 저해제는 비배체(aneuploid)인 암세포 가 아닌 정상 2배체(diploid)인 혈관 내피 세포를 표적으로 하기 때문에 암세포의 이종성 및 유전적 불안정성으로 인한 내성 등의 문제점이 일어나지 않는다. 또한 혈관생성 저해제는 기존의 항암제가 특정 또는 몇몇 종류의 암에만 효능을 나타냈던 것과는 달리 혈관생성이 필수 불가결한 모든 종류의 암에 효능을 나타내며, 혈관생성은 정상 성인에게는 몇몇 특별한 경우, 즉 상처의 치유, 여성의 생리 등을 제외하고는 매우 드문 현상으로 알려져 있으므로 혈관생성 저해제를 항암제로 사용할 경우 기존의 항암제에서 볼 수 있는 부작용이 크게 감소할 것이다.
또한, 혈관생성은 암의 성장과 전이(metastasis) 뿐만 아니라, 류마티스(Rheumatoid arthritis)[권호정. 대한내분비학회지: 제16 권 제 3 호 2001], 당뇨병성 망막증(diabetic retinopathy)[곽노훈. 대한내분비학회지, 제16 권 제 3 호 2001], 각막염증, 충혈, 황반부변성증, 맥락막 신생혈관생성증, 신생혈관성 녹내장[YS Kwon, HS Hong, JC Kim, JS Shin, YS Son. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. February 2005 vol. 46 no. 2 454-460], 각막혈관신생[김재호, 이자영, 정성근, 주천기. 대한안과학회지, 40 권, 3 호 , 662- 666], 등의 안구 질환, 건선 (psoriasis)[D. Creamer, D. Sullivan, R. Bicknell and J. Barker. Angiogenesis Volume 5, Number 4, 231-236], 허파의 기도(airway)를 막아 생명에 위협을 주는 혈관종(hemangiomas)[Birgit M. Kraling et al. American Journal of Pathology, Vol. 148, No. 4, April 1996], 비만 등과 같은 소위 혈관 증식에 관련된 병(angiogenic disease)을 유발시키는 것으로 알려져 있기 때문에, 혈관생성 저해제는 암 외에도 다른 종류의 혈관 증식에 관련된 병을 치료 및 예방하는데 유용할 것으로 기대된다.
1. Angiogenesis in cancer, vascular, rheumatoid and other disease. Folkman J. Nat Med. 1995 1(1) 27-31. Review. 2. General mechanisms of metastasis. Woodhouse E.C., Chuaqui R.F., Liotta L.A.. Cancer. 1997, Vol 80 (8 Suppl) 1529-1537. Review. 3. Anti-invasive and anti-angiogenic activities of naturally occurring dibenzodiazepine BU-4664L and its derivatives. Miyanaga S., Sakurai H., Saiki I., Onaka H., Igarashi Y. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010 20 (3) 963-965 4. Tumor Angiogenesis: Therapeutic Implications. J. Folkman. New England Journal of Medicine , 285, 1182-1186, 1971 5. Synthetic analogues of fumagillin that inhibit angiogenesis and suppress tumor growth. D. Ingber, T. Fujita, et al. Nature , 348, 555-557, 1990 6. Angiostatin: a novel angiogenesis inhibitor that mediates the suppression of metastases by a Lewis Lung Carcinoma. M. S. O'Reilly, L. Holmgren, Y. Shing, C. Chen, R. A. Rosenthal, M. Moses, W. S. Lane, Y. Cao, E. H. Sago and J. Forkman. Cell , 79, 315-328, 1994 7. Endostatin: an endogeneous inhibitor of angiogenesis and tumor growth. M. S. O'Reilly, T. Boehm, C. Chen, et al . Cell , 88, 277-285, 1997 8. Angiogenesis 조절 저분자 화합물. 대한내분비학회지. 권호정. 제16 권 제 3 호 2001 9. 당뇨망막병증에 있어서 혈관신생연구. 대한내분비학회지. 곽노훈. 제16 권 제 3 호 2001 10. Inhibitory Effect of Rapamycin on Corneal Neovascularization In Vitro and In Vivo. YS Kwon, HS Hong, JC Kim, JS Shin, YS Son. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. February 2005 vol. 46 no. 2 454-460 11. Angiogenesis in psoriasis. D. Creamer, D. Sullivan, R. Bicknell and J. Barker. Angiogenesis Volume 5, Number 4, 2002 , pp. 231-236(6) 12. E-Selectin Is Present in Proliferating Endothelial Cells in Human Hemangiomas. Birgit M. Kraling et al. American Journal of Pathology, Vol. 148, No. 4, April 1996
본 발명의 목적은 혈관생성억제 활성을 가지는 신규한 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명은 하기의 [화학식 I]의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pat00001
상기 식에서,
X1 및 X2는 각각 독립적으로 할로겐(F, Cl, Br, I) 또는 수소이고,
Y는 -NH-; -S-; 또는 -O-이며,
R1은 벤질, 페닐옥시, 1,1-피리미딘에틸, 피리딘메틸, C1 - 4알킬, C3 - 6알켄, t-부톡시카보닐 및 말로산-2-일 중에서 선택된 1 내지 5개로 치환된 피페리딘일, 피페라진일, 아자비시클로[2.2.2]옥탄일 또는 페닐이고,
여기서 C1 - 4알킬은 R3R4N-, 히드록시기 및 할로겐 중에서 선택된 0 내지 3개 로 치환된 것이며, R3 및 R4는 각각 독립하여 C1 -4 알킬이고,
여기서 벤질, 페닐옥시, 피리미딘메틸 및 피리미딘메틸은 할로겐으로 0 내지 4개 치환된 것이며,
R2는 할로겐으로 0 내지 3개 치환된 벤질에 의해 0 내지 3개로 치환된 모르폴린일, 할로겐에 의해 0 내지 3개 치환된 페닐, 피리딘일, 피리미딘일, 피페리딘일 및 피페라진일 중에서 선택된 1 또는 2개로 치환된 C1-4알킬; C5-10알킬; C1-4알킬옥시카르보닐아미노; C1-4알콕시C1-4알킬; 톨루엔술폰아미노; C1-4알킬, 할로겐, 니트로 및 페녹시 중에서 선택된 0 내지 3개로 치환된 페닐; C1-4알킬옥시카르보닐 및 C1-4알킬 중에서 선택된 0 내지 3개로 치환된 피리딘일; 아제판-2-온일; 1,3,4-트리아졸일; C1-4알킬에 의해 0 내지 3개로 치환된 피리미딘일; 피롤리딘일; C1-4알킬에 의해 0 내지 2개 치환된 티아졸일; C1-4알킬에의해 0 내지 3개 치환된 2,3-디히드록시 인돌;
Figure pat00002
; 또는
Figure pat00003
이고,
여기서 R5 및 R6은 독립하여 C1 - 4알킬, C1 - 4알킬설파닐 또는 티올이며,
R7 및 R8은 독립하여 C1 - 4알킬옥시카르보닐기, 페닐 또는 벤질이다.
또한, 상기 R1은 바람직하게는 1-벤질피페리딘-4-일; 1-벤질피페리딘-3-일; 4-페녹시페닐; 1-(2-히드록시에틸)-피페리딘-4-일; 1-(2-히드록시에틸)-피페리딘-3-일; 1-(2-히드록시에틸)-피페라진-4-일; 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일; t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일; t-부톡시카르보닐피페리딘-3-일; 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일; 메틸피페리딘-4-일; 메틸피페라진-4-일; 피페리딘-4-일; 피페리딘-3-일; 1-(2-히드록시에틸)-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일;1-아릴피페리딘-4-일(1-allylic piperidine-4-yl); [2-(N,N-디메틸아미노)에틸]피페리딘-4-일; (t-부틸옥시카르보닐)피페리딘-3-일: (말론산-2-일)피페리딘-4-일; (피리딘-2-일)메틸피페리딘-4-일; (피리딘-3-일)메틸피페리딘-4-일; 또는 1-(6-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)에틸 피페리딘-4-일이다. 상기 R1은 보다 바람직하게는 1-벤질피페리딘-4-일; 1-벤질피페리딘-3-일; 1-(2-히드록시에틸)-피페리딘-4-일; 피페리딘-3-일; 또는 t-부톡시카르보닐피페리딘-3-일이다.
또한, 상기 R2는 바람직하게, 3-클로로페닐; 4-페녹시페닐; 3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일; 4-(4-플루오로벤질)-모르폴린-2-일메틸; 1,3,4-트리아졸-2일; 4,6-디메틸피리미딘-2-일; (S)-피롤리딘-3일; 2-(몰린-1-일)에틸; t-부톡시카르보닐아미노; (3-메톡시카르보닐)피리딘-6-일; p-톨루엔술폰아미노; 피리딘-4-일메틸; 1,2-디페닐에틸; 2-메톡시에틸; 5-메틸티아졸-2-일; 3-메틸피리딘-2-일; 아제판-2-온-3-일; 4-플루오로벤질; 2-에틸헥실; 3-메틸-2-메틸설파닐-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온-6-일; (3,4-디메톡시)페닐;
Figure pat00004
;
Figure pat00005
; 또는
Figure pat00006
이다. 보다 바람직하게, R2는 3-클로로페닐; 4-페녹시페닐; 5-메틸티아졸-2-일; 또는
Figure pat00007
이다.
본 발명에서 언급하는 "[화학식 I]의 화합물"은 특별한 언급이 없는 한, 이의 라세미체, 이의 광학이성질체, 이의 용매화물(수화물을 포함한다), 결정형, 무정형 등을 모두 포함하는 의미이다.
상기 [화학식 I]의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 대표 화합물은 다음과 같다:
2-(1-벤질피페리딘-4-일아미노)-N-(3-클로로페닐)니코틴아미드[103],
N-(3-클로로페닐)-2-(4-페녹시아닐리노)니코틴아미드[104],
2-(1-벤질피페리딘-4-일아미노)-N-(4-페녹시페닐)니코틴아미드[110],
2-(4-페녹시아닐리노)-N-(4-페녹시페닐)니코틴아미드[111],
N-(3-클로로페닐)-2-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일아미노)니코틴아미드[201],
N-(3-클로로페닐)-2-(1-터셔리부톡시카바모일피페리딘-4-일아미노)니코틴아미드[208],
2-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노)-N-(3-클로로페닐)니코틴아미드[210],
N-(3-클로로페닐)-2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)니코틴아미드[214],
N-(3-클로로페닐)-2-[1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일아미노]니코틴아미드 [218],
N-(3-클로로페닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일아미노)니코틴아미드[240],
N-(3-클로로페닐)-2-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일아미노)니코틴아미드[241],
(R)-2-(1-벤질피페리딘-3-일아미노)-N-(3-클로로페닐)니코틴아미드[267]
(S)-2-(1-벤질피페리딘-3-일아미노)-N-(3-클로로페닐)니코틴아미드[273],
(R)-N-(3-클로로페닐)-2-(1-터셔리부톡시카바모일피페리딘-3-일아미노)니코틴아미드[270],
(S)-N-(3-클로로페닐)-2-(1-터셔리부톡시카바모일피페리딘-3-일아미노)니코틴아미드[276],
2-(1-벤질피페리딘-4-일아미노)-6-클로로-N-(3-클로로페닐)니코틴아미드[301],
2-(1-벤질피페리딘-4-일아미노)-6-클로로-N-(3-클로로페닐)-5-플루오로니코틴아미드[302],
6-클로로-N-(3-클로로페닐)-2-[1-(2-히드록시에틸)벤질피페리딘-4-일아미노]니코틴아미드[311],
6-클로로-N-(3-클로로페닐)-5-플루오로-2-[1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일아미노]니코틴아미드[312],
2-(1-벤질피페리딘-4-일아미노)-N-(3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)니코틴아미드[117],
N-(3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-2-(4-페녹시아닐리노)니코틴아미드 [118],
N-(3-클로로페닐)-2-(4-피페리딜아미노)니코틴아미드[224],
(R)-N-(3-클로로페닐)-2-(3-피페리딜아미노)니코틴아미드[269],
(S)-N-(3-클로로페닐)-2-(3-피페리딜아미노)니코틴아미드[275],
N-(3-클로로페닐)-2-(1-(2-하이드록시에틸)-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일아미노)니코틴아미드[242],
2-(1-아릴피페리딘-4-일아미노)-N-(3-클로로페닐)니코틴아미드[243],
N-(3-클로로페닐)-2-[1-(2-N,N-디에틸아미노-에틸)피페리딘-4-일아미노]니코틴아미드[244],
N-(3-클로로페닐)-2-[1-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-4-일아미노]니코틴아미드[248],
N-(3-클로로페닐)-2-[1-(피리딘-3-일메틸)피페리딘-4-일아미노]니코틴아미드[249],
2-{1-[1-(6-클로로-5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]피페리딘-4-일아미노}-N-(3-클로로페닐)니코틴아미드[250],
(R)-N-(3-클로로페닐)-2-[1-(2-히드록시에틸)피페리딘-3-일아미노]니코틴아미드[268],
(S)-N-(3-클로로페닐)-2-[1-(2-히드록시에틸)피페리딘-3-일아미노]니코틴아미드[274],
2-{4-[3-(3-클로로페닐카바모일)피리딘-2-일아미노]피페리딘-1-일}말론산[246],
2-(1-벤질피페리딘-4-일옥시)-N-(3-클로로페닐)니코틴아미드[289],
2-(1-벤질피페리딘-4-일설파닐)-N-(3-클로로페닐)니코틴아미드[290],
2-(1-벤질피페리딘-4-일아미노)-N-[4-(4-플루오로벤질)모르폴린-2-일메틸]니코틴아미드[404],
2-(1-벤질피페리딘-4-일아미노)-N-(1,3,4-트리아졸-2일)니코틴아미드[406],
2-(1-벤질피페리딘-4-일아미노)-N-(4,6-디메틸피리미딘-2-일)니코틴아미드[407],
2-(1-벤질피페리딘-4-일아미노)-N-(S)-피롤리딘-3-일니코틴아미드[408],
2-(1-벤질피페리딘-4-일아미노)-N-2-(모르폴린-1-일)에틸니코틴아미드[409],
N'-[2-(1-벤질피페리딘-4-일아미노)피리딘-3-카보닐]히드라진카복실산 tert-부틸 에스터[410],
메틸 6-{[2-(1-벤질피페리딘-4-일아미노)피리딘-3-카보닐]아미노}니코티네이트[412],
2-(1-벤질피페리딘-4-일아미노)-N-(파라-톨루엔술폰아미노)니코틴아미드[424],
2-(1-벤질피페리딘-4-일아미노)-N-(피리딘-4-일메틸)니코틴아미드[425],
2-(1-벤질피페리딘-4-일아미노)-N-(1,2-디페닐에틸)니코틴아미드[426],
2-(1-벤질피페리딘-4-일아미노)-N-(2-메톡시에틸)니코틴아미드[427],
2-(1-벤질피페리딘-4-일아미노)-N-(5-메틸티아졸-2-일)니코틴아미드[428],
2-(1-벤질피페리딘-4-일아미노)-N-(3-메틸피리딘-2-일)니코틴아미드[429],
2-(1-벤질피페리딘-4-일아미노)-N-(아제판-2-온-3-일)니코틴아미드[430],
2-(1-벤질피페리딘-4-일아미노)-N-(4-플루오로벤질)니코틴아미드[431],
2-(1-벤질피페리딘-4-일아미노)-N-(2-에틸헥실)니코틴아미드[436],
2-(1-벤질피페리딘-4-일아미노)-N-(3-메틸-2-메틸설파닐-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온-6-일)니코틴아미드[439],
6-벤질-2-{[2-(1-벤질피페리딘-4-일아미노)피리딘-3-카보닐]아미노}-4,5,6,7-테트라히드로-티에노[2,3-c]피리딘-3-카복실산 메틸 에스터[440],
6-에톡시카바메이트-2-{[2-(1-벤질피페리딘-4-일아미노)피리딘-3-카보닐]아미노}-4,5,6,7-테트라히드로-티에노[2,3-c]피리딘-3-카복실산 메틸 에스터[441],
2-{[2-(1-벤질피페리딘-4-일아미노)피리딘-3-카보닐]아미노}-4,5,6,7-테트라히드로-티에노[2,3-c]피리딘-3-카복실산 메틸 에스터[442],
2-(1-벤질피페리딘-4-일아미노)-N-(3,4-디메톡시페닐)니코틴아미드[443],
2-{[2-(1-벤질피페리딘-4-일아미노)-6-클로로피리딘-3-카보닐]아미노}-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-3-카복실산 메틸 에스터의 제조 [501],
2-{[2-(1-벤질피페리딘-4-일아미노)-6-클로로피리딘-3-카보닐]아미노}-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-3-카복실산 메틸 에스터[502],
2-{[2-(1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일아미노)피리딘-3-카보닐]아미노}-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-3-카복실산 메틸 에스터[503],
2-{[6-클로로-2-(1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일아미노)피리딘-3-카보닐]아미노}-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-3-카복실산 메틸 에스터[504],
2-{[6-클로로-5-플루오로-2-(1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일아미노)피리딘-3-카보닐]아미노}-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-3-카복실산 메틸 에스터[505],
2-{[2-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일아미노)피리딘-3-카보닐]아미노}-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-3-카복실산 메틸 에스터[506],
2-{[2-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일아미노)6-클로로피리딘-3-카보닐]아미노}-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-3-카복실산 메틸 에스터[507],
2-{[6-클로로-5-플루오로-2-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일아미노)피리딘-3-카보닐]아미노}-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-3-카복실산 메틸 에스터[508],
2-{[2-(1-벤질피페리딘-3-일아미노)피리딘-3-카보닐]아미노}-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-3-카복실산 메틸 에스터[509],
2-{[2-(1-벤질피페리딘-3-일아미노)-6-클로로피리딘-3-카보닐]아미노}-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-3-카복실산 메틸 에스터[510],
2-{[2-(1-벤질피페리딘-3-일아미노)-6-클로로-5-플루오로피리딘-3-카보닐]아미노}-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-3-카복실산 메틸 에스터[511],
6-클로로-N-(2-에틸헥실)-2-[1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-4-일아미노]니코틴아미드[515],
N-(2-에틸헥실)-2-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일아미노)니코틴아미드[517],
6-클로로-N-(2-에틸헥실)-5-플루오로-2-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일아미노)니코틴아미드[519],
2-(1-벤질피페리딘-3-일아미노)-N-(2-에틸헥실)니코틴아미드[520],
2-(1-벤질피페리딘-3-일아미노)-6-클로로-N-(2-에틸헥실)-5-플루오로니코틴아미드[522], 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염.
화학식 I의 대표 화합물의 구조식은 다음과 같다.
Figure pat00008
Figure pat00009
Figure pat00010
본 발명의 [화학식 I]의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 중 보다 바람직한 화합물은 다음과 같다:
2-(1-벤질피페리딘-4-일아미노)-N-(3-클로로페닐)니코틴아미드[103],
2-(1-벤질피페리딘-4-일아미노)-N-(4-페녹시페닐)니코틴아미드[110],
N-(3-클로로페닐)-2-[1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일아미노]니코틴아미드 [218],
(S)-2-(1-벤질피페리딘-3-일아미노)-N-(3-클로로페닐)니코틴아미드[273],
(S)-N-(3-클로로페닐)-2-(1-터셔리부톡시카바모일피페리딘-3-일아미노)니코틴아미드[276],
6-클로로-N-(3-클로로페닐)-5-플루오로-2-[1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일아미노]니코틴아미드[312],
(S)-N-(3-클로로페닐)-2-(3-피페리딜아미노)니코틴아미드[275],
2-(1-벤질피페리딘-4-일설파닐)-N-(3-클로로페닐)니코틴아미드[290],
2-(1-벤질피페리딘-4-일아미노)-N-(5-메틸티아졸-2-일)니코틴아미드[428],
2-{[2-(1-벤질피페리딘-4-일아미노)피리딘-3-카보닐]아미노}-4,5,6,7-테트라히드로-티에노[2,3-c]피리딘-3-카복실산 메틸 에스터[442],
2-{[2-(1-벤질피페리딘-3-일아미노)피리딘-3-카보닐]아미노}-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-3-카복실산 메틸 에스터[509], 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염.
본 발명의 [화학식 I]의 화합물 중, 2-(1-벤질피페리딘-4-일아미노)-N-(3-클로로페닐)니코틴아미드[103] 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 보다 더 바람직하다.
본 발명에서, 약제학적으로 허용 가능한 염은 통상적으로 약제조업자가 의약품을 제조하는데 사용하는 무기산 및 유기산염을 의미하며, 무기산으로는 염산, 브롬산, 황산, 인산 등을 사용할 수 있고, 유기산으로는 구연산, 초산, 젖산, 주석산, 푸마르산, 포름산, 프로피온산, 옥살산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 말레인산, 벤조산, 글루콘산, 글리콜산, 숙신산, 4-모폴린에탄술폰산, 캠포술폰산, 4-니트로벤젠술폰산, 히드록시-O-술폰산, 4-톨루엔술폰산, 칼룩투론산, 엠보산, 글루탐산, 아스파르트산 등을 사용할 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 [화학식 II]의 화합물과 하기 [화학식 III]의 화합물을 염기 존재하에 반응시키는 단계를 포함하는, [화학식 I]의 화합물 제조 방법을 제공한다(이하,'제조방법 1'이라 한다.):
[화학식 II]
Figure pat00011
[화학식 III]
Figure pat00012
상기 식에서,
X1, X2, R1 및 R2는 앞서 정의한 바와 같고,
Z는 클로로 또는 브로모이다.
본 발명의 제조방법 1의 [화학식 II] 의 화합물 및 [화학식III] 화합물은 상업적으로 시판되는 물질을 이용할 수 있으며, 또는 공지된 방법에 의해 제조하여 사용할 수 있다. 예를 들어 [화학식 II]의 경우 Organic Synthesis Collective Volume 1,(1941) 12 [F. K. Thayer], Organic Synthesis Collective Volume 1, 147 (1941)[B. Helferich and W. Schaefer], Organic Synthesis Collective Volumn 2, 292 (1943)[John R. Ruhoff]등에 기재된 방법으로 제조할 수 있고, [화학식 III]의 경우 Journal of medicinal chemistry, vol 22, 1171 (1979)[E. W. Byrnes and et. al], Journal of the Chemical Society. Perkin Transactions 1. 1984, 229 [Lars J. S. Knutsen and et. al.]등에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다.
본 발명의 제조방법 1에서, 상기 염기는 일반적으로 당업자에게 알려진 다양한 유기 염기를 적절히 선택하여 사용할 수 있으며, 예를 들어 이 반응에서 사용되는 유기염으로는 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N-메틸모르포린, DBU (1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene), N-메틸피페리딘, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, 2,6-루티딘, 4-N,N-디메틸아미노피리딘 및 피리딘 중에서 선택된 1종이상의 일반적인 삼급 유기 염기를 사용하는 것이 바람직하다. 본 발명의 제조방법 1에서 상기 염기의 사용 몰량: [화학식 II] 화합물의 사용 몰량 = 1 내지 5: 1 을 사용할 수 있으며, 3: 1 이 바람직하다.
본 발명의 제조방법 1에서, 반응 용매는 일반적으로 당업자가 아미드(amide) 결합 반응을 시킬 때 사용하는 유기용매를 사용할 수 있으며, 예를 들어, 아세토니트릴, 클로로포름, 메틸렌클로라이드, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리디논 등에서 선택되는 단일용매 또는 혼합용매를 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 제조방법 1에서, 반응온도는 다양한 온도에서 진행할 수 있으나 -10 내지 실온(30℃)이 바람직하고, 0 내지 10℃에서 염기를 첨가하고 실온 또는 상온에서 반응시키는 것이 보다 더 바람직하다. 그러나, 반응온도는 사용한 염기의 종류, 반응용매, 이들의 사용량 등에 따라 달라질 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 [화학식IV]의 화합물과 하기 [화학식V]의 화합물을 염기 존재하에 반응시키는 단계를 포함하는 [화학식 I]의 화합물 제조방법을 제공한다(이하, '제조방법 2'라 한다):
[화학식 IV]
Figure pat00013
[화학식 V]
Figure pat00014
상기 식에서,
X1, X2, R1 및 R2는 앞에서 정의한 바와 같고, Y는 -NH2, -SH 또는 -OH이다.
본 발명의 제조방법 2에서, 상기 염기는 당해업자들이 일반적으로 사용가능한 무기염기 또는 상온에서 고체상으로 존재하는 유기염기로 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화바륨, 소듐메톡시드, 소듐에톡시드, 소듐-t-부톡시드, 포타슘-t-부톡시드, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 소듐보로하이드리드, 소듐시아노보로하이드리드, 4-N,N-디메틸아미노피리딘 등에서 선택된 것이 바람직하다.
본 발명의 제조방법 2에서, 상기 염기의 사용 몰량 : [화학식 IV]의 몰량 은 다양하게 1 내지 2 : 1이 바람직하며, 1.2 내지 1.5 : 1 이 보다 더 바람직하다.
본 발명의 제조방법 2에서, 반응 용매는 당해업자가 100℃이상의 온도에서 환류가 가능한 유기용매로 자일렌(xylene), 톨루엔, DMF, DMSO, 디옥산, 루티딘, 피리딘, N,N-디메틸아닐린 등에서 선택되는 단일용매 또는 혼합용매를 사용하는 것이 바람직하다. 여기서, 자일렌(xylene)은 ortho-xylene, meta-xylene, para-xylene을 모두 의미하고, 루티딘은 2,3-루티딘, 2,4-루티딘, 2,5-루티딘, 2,6-루티딘, 3,4-루티딘, 3,5-루티딘을 모두 의미한다. 보다 바람직하게는 ortho-xylene(o-xylene)이다.
본 발명의 제조방법 2에서, 반응온도는 실온 내지 환류온도 범위의 다양한 온도에서 진행할 수 있으나, 반응용매의 환류온도에서 진행하는 것이 바람직하다.
본 발명은 또한, 본 발명의 [화학식 I]의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 혈관내피세포증식인자(VEGF)의 활성 이상에 의해 유발되는 질환 또는 증상의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다. 여기서, 약제학적으로 허용가능한 염은 앞서 설명한 바와 같다.
본 발명은 또한, 본 발명의 [화학식 I]의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 혈관내피세포증식인자(VEGF)의 활성 이상에 의해 유발되는 질환 또는 증상의 예방 또는 치료를 요하는 인간을 포함하는 포유류에게 투여함으로서 혈관내피세포증식인자의 활성 이상에 의해 유발된 질환 또는 증상을 예방하거나 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명에서, 상기 혈관내피세포증식인자의 활성 이상에 의해 유발되는 질환 또는 증상은 암(cancer), 류마티스(Rheumatoid arthritis), 당뇨병성 망막증(diabetic retinopathy), 각막염증, 충혈, 황반부변성증, 맥락막 신생혈관생성증, 신생혈관성 녹내장, 각막혈관신생의 안구 질환, 건선, 허파의 기도(airway)를 막는 혈관종(hemangiomas), 혈관증식으로 인한 비만 등이 있다.
본 발명에서, 상기 혈관내피세포증식인자의 활성 이상에 의해 유발되는 질환 또는 증상은 암인 것이 바람직하다.
또한, 본 발명은 본 발명의 [화학식 I]의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 혈관생성억제용 약학적 조성물을 제공한다. 본 발명에서 상기 혈관생성억제용 약학적 조성물은 항암제인 것이 바람직하다.
또한, 본 발명의 약학 조성물은 [화학식 I]의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 추가하여 동일 또는 유사한 기능을 나타내는 유효성분을 1종 이상 함유할 수 있다.
본 발명의 조성물은, 투여를 위해서 상기한 성분 이외에 추가로 약제학적으로 허용 가능한 담체를 1종 이상 포함하여 제조할 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 담체는 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다. 더 나아가 당 분야의 적정한 방법으로 또는 Remington's Pharmaceutical Science(최근판), Mack Publishing Company, Easton PA에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화할 수 있다.
본 발명의 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여(예를 들어 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용) 할 수 있으며, 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다. 본 발명의 [화학식 I]의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일일 투여량은 약 5 내지 75 ㎎ 이고, 바람직하게는 5 내지 50 ㎎ 이며, 하루 일회 투여하는 것이 더욱 바람직하다.
본 발명의 조성물은 혈관내피세포증식인자의 활성 이상에 의해 유발되는 질환 또는 증상의 예방 및 치료를 위하여 단독으로, 또는 수술, 호르몬 치료, 약물 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 혈관내피세포증식인자의 활성을 억제하므로, 혈관내피세포증식 인자의 활성 이상에 의해 유발되는 질환 또는 증상의 예방 및 치료에 사용될 수 있으며, 혈관생성억제제로 사용가능하다.
도 1은 실험예 2-2의 결과 사진이다.
도 2는 실험예 4의 결과 사진이다.
도 3은 실험예 5의 결과 사진이다.
도 4는 실험예 6의 결과 사진이다.
도 5는 실험예 7의 결과 사진이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 제조예 및 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 제조예 및 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 제조예 및 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
또한, 이하에서 언급된 시약 및 용매는 특별한 언급이 없는 한 Aldrich 사, TCI, Wako 또는 Junsei사로부터 구입한 것이며, 1H-NMR 데이터는 Gemini 200(Verian 사) 기계로 측정한 값이며, Mass 데이터는 1100MSD(Hewlett Packard 사)기계로 측정한 값이다.
또한, 본발명의 제조예 및 실시예에서 '건조제'로 사용된 화합물은 특별한 언급이 없는한 '소듐설페이트'이다.
< 제조예 >
다음의 제조예에 표1의 화합물 제조를 위한 중간체의 제조에 관한 예를 기재한다.
제조예 1. 메틸 2-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-싸이엔[2,3-c]피리딘-3-카르복실레이트 염산염의 제조(참고문헌 : WO 2010/112124)
Figure pat00015
피페리딘-2-온 염산염 (5g, 37.43mmol, 1.05eq)과 메틸 시아노아세테이트(Methyl Cyanoacetate, 37.43mmol, 1.05eq), 황 (35.65mmol 1.05eq)을 메탄올(20ml)에 넣고 디에틸아민(35.65mmol)을 넣었다. 반응 혼합물을 상온에서 5시간동안 교반한 뒤 얻어진 고체를 감압 여과하여 얻은 후 이소프로판올(10ml)과 메탄올(20ml)로 세척한 뒤 열풍건조시켜 표제의 화합물을 얻었다. 수득율 42.6%, basified Cpd 1H NMR (CDCl3) δ 6.01(s, 2H), 3.79-3.77(m, 5H), 3.07(t, 2H), 2.72(m, 2H) ppm
제조예 2. 메틸 2-아미노-6-벤질-4,5,6,7-테트라히드로-싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카르복실레이트의 제조(참고문헌 : WO 2010/112124)
Figure pat00016
제조예 1과 같은 방법으로 피페리딘-2-온 염산염 대신에 이와 동일한 몰량의 1-벤질피페리딘-2-온을 사용하여 표제의 화합물을 얻었다. 수득율 81.4% 1H NMR (CDCl3) δ 7.37-7.30(m, 5H), 6.01(s, 2H), 3.78(s, 3H), 3.68(s, 2H), 3.41(s, 2H), 2.85-2.75(m, 4H) ppm
제조예 3. 2-아미노-4,7-디히드로-5H-티에노[2,3-c]피리딘-3,6-디카복실산 6-에틸 에스터 3-메틸 에스터의 제조(참고문헌 : WO 2010/112124)
Figure pat00017
제조예 1과 같은 방법으로 피페리딘-2-온 염산염 대신에 이와 동일한 몰량의 피페리딘-2-온-1-일 에톡시카바메이트를 사용하여 표제의 화합물을 얻었다. 수득율 78.1%, 1H NMR (CDCl3) δ 6.05(s, 2H), 4.40(s, 2H), 4.17(q, 2H), 3.80(s, 3H), 3.67(t, 2H), 2.81(t, 2H), 1.28(t, 3H) ppm
제조예 4. 2-아미노-4,7-디히드로-5H-티에노[2,3-c]피리딘-3,6-디카복실산 6-tert-부틸 에스터 3-메틸 에스터의 제조(참고문헌 : WO 2010/112124)
Figure pat00018
제조예 1과 같은 방법으로 피페리딘-2-온 염산염 대신에 이와 동일한 몰량의 피페리딘-2-온-1-일 tert-부톡시카바메이트를 사용하여 표제의 화합물을 얻었다. 수득율 80.9%, 1H NMR (CDCl3) δ 6.07(s, 2H), 4.35(s, 2H), 3.79(s, 3H), 3.61(t, 2H), 2.78(t, 2H), 1.47(s, 9H) ppm
제조예 5. 2-클로로-N-(3-클로로페닐)니코틴 아미드의 제조
Figure pat00019
단계 1. 2-클로로니코티닐 클로라이드의 제조
2-클로로니코틴산 (10g, 63.47mmol, 1eq)을 염화메틸렌 70ml에 넣고 얼음수조 상에서 교반하였다. 티오닐클로라이드 (76.16mmol, 1.2eq)를 30분간 적가한 뒤 얼음수조를 제거하고 상온에서 30분간 교반 후 1시간동안 환류교반하였다. 반응 용액을 냉각하여 별도의 정제과정 없이 다음 단계에 바로 사용하였다.
단계 2. 2-클로로-N-(3-클로로페닐)니코틴 아미드의 제조
단계 1.에서 얻어진 용액을 얼음수조 상에서 트리에틸아민 (152.32mmol, 2.4eq)을 30분간 적가한 뒤 30분간 상온에서 교반하였다. 반응 용액에 3-클로로아닐린 (76.16mmol, 1.2eq)을 30분간 적가한 뒤 3시간 동안 환류교반 하였다. 박막실리카크로마토그래피를 통하여 반응 완결 여부를 확인 한 뒤 상온으로 냉각하고 정제수를 넣어 반응을 종결 시킨 뒤 MC(methylene chloride, 50ml)로 2~3회 추출하였다. 얻어진 유기물 층을 1N-염산 수용액 70ml 로 씻어 준 뒤 포화 중탄산나트륨 수용액으로 중화시켰다. 소듐설페이트로 수분을 제거하고 감압 농축 한 뒤 컬럼크로마토그래피로(이동상; 30(v/v)% EA in Hexane) 정제하여 표제의 화합물을 얻었다. 총 수득율 : 81.6% 1H NMR (CDCl3+4drop CD3OD) δ 8.41(dd, 1H), 8.00(dd, 1H), 7.74(st, 1H), 7.49(d, 1H), 7.35(dd, 1H), 7.27(t, 1H), 7.13(d, 1H) ppm
제조예 6. 2-클로로-N-(4-페녹시페닐)니코틴 아미드의 제조
Figure pat00020
제조예 5의 단계 2와 같은 방법으로 3-클로로아닐린 대신에 이와 동일한 몰량의 4-페녹시아닐린을 사용하여 표제의 화합물을 얻었다. 총 수득율 : 91.2% 1H NMR (CDCl3) δ 8.52(dd, 1H), 8.22(dd, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.62(d, 2H), 7.46-7.32(m, 3H), 7.15-7.0(m, 5H) ppm
제조예 7. N-(1-아세틸-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-2-클로로니코틴아미드의 제조
Figure pat00021
제조예 5의 단계 2와 같은 방법으로 3-클로로아닐린 대신에 이와 동일한 몰량의 1-아세틸-6-아미노-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌을 사용하여 표제의 화합물을 얻었다. 총 수득율 : 80.4% 1H NMR (CDCl3) δ 9.01(s, 1H), 8.42(d, 1H), 8.07(d, 1H), 8.05(s, 1H), 7.93(d, 1H), 7.33(dd, 1H), 7.14(d, 1H), 3.75(s, 2H), 2.07(s, 3H), 1.37(s, 6H) ppm
제조예 8. 2,6-디클로로-N-(3-클로로페닐)니코틴 아미드의 제조
Figure pat00022
단계 1. 2,6-디클로로니코티닐 클로라이드의 제조
제조예 5의 단계 1과 동일한 방법으로 2-클로로니코틴산 대신에 이와 동일한 몰량의 2,6-디클로로니코틴산을 사용하여 표제의 화합물을 얻었다.
단계 2. 2,6-디클로로-N-(3-클로로페닐)니코틴 아미드의 제조
제조예 5의 단계 2와 같은 방법으로 2-클로로니코티닐 클로라이드 대신에 이와 동일한 몰량의 단계 1에서 얻어진 2,6-디클로로니코티닐 클로라이드를 사용하여 표제의 화합물을 얻었다. 총 수득율 : 75.3% 1H NMR (CDCl3+ 2drop DMSO-d6) δ 9.82(s, 1H), 7.89(d, 1H), 7.77(st, 1H), 7.52(dt, 1H), 7.34(d, 1H), 7.23(t, 1H), 7.08(dq, 1H) ppm
제조예 9. 2,6-디클로로-N-(3-클로로페닐)-5-플루오로니코틴 아미드의 제조
Figure pat00023
단계 1. 2,6-디클로로-5-플루오로니코티닐 클로라이드의 제조
제조예 5의 단계 1과 동일한 방법으로 2-클로로니코틴산 대신에 이와 동일한 몰량의 2,6-디클로로-5-플루오로니코틴산을 사용하여 표제의 화합물을 얻었다.
단계 2. 2,6-디클로로-N-(3-클로로페닐)-5-플루오로니코틴 아미드의 제조
제조예 5의 단계 2와 같은 방법으로 2-클로로니코티닐 클로라이드 대신에 이와 동일한 몰량의 단계 1에서 얻어진 2,6-디클로로-5-플루오로니코티닐 클로라이드를 사용하여 표제의 화합물을 얻었다. 총 수득율 : 78.4% 1H NMR (CDCl3) δ 8.35(s, 1H), 8.08(d, 1H), 7.76(s, 1H), 7.48-7.19(m, 3H) ppm
제조예 10. 2-[(2-클로로피리딘-3-카보닐)-아미노]-4,7-디히드로-5H-싸이에노[2,3-c]피리딘-3,6-디카르복실산 6-tert-부틸 에스터 3-메틸 에스터의 제조
Figure pat00024
제조예 5의 단계 2와 같은 방법으로 3-클로로아닐린 대신에 이와 동일한 몰량의 제조예 4에서 얻은 2-아미노-4,7-디히드로-5H-티에노[2,3-c]피리딘-3,6-디카복실산 6-tert-부틸 에스터 3-메틸 에스터(2-Amino-4,7-dihydro-5H-thieno[2,3-c]pyridine-3,6-dicarboxylic acid 6-tert-butyl ester 3-methyl ester)을 사용하여 표제의 화합물을 얻었다. 총 수득율 : 56.7% 1H NMR (CDCl3) δ 8.58(d, 1H), 8.23(d, 1H), 7.44(m, 1H), 4.57(s, 2H), 3.92(s, 3H), 3.69(t, 2H), 2.92(t, 2H), 1.49(s, 9H) ppm
제조예 11. 2-[(2,6-디클로로피리딘-3-카르보닐)-아미노]-4,7-디히드로-5H-티에노[2,3-c]피리딘-3,6-디카르복실산 6-tert-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르{2-[(2,6-Dichloro-pyridine-3-carbonyl)-amino]-4,7-dihydro-5H-thieno[2,3 -c]pyridine-3,6-dicarboxylic acid 6-tert-butyl ester 3-methyl ester}의 제조
Figure pat00025
제조예 5의 단계 2와 같은 방법으로 2-클로로니코티닐 클로라이드 대신에 이와 동일한 몰량의 2,6-디클로로니코티닐 클로라이드를 사용하고, 3-클로로아닐린 대신에 이와 동일한 몰량의 제조예 4에서 얻은 2-아미노-4,7-디히드로-5H-티에노[2,3-c]피리딘-3,6-디카복실산 6-tert-부틸 에스터 3-메틸 에스터{2-Amino-4,7-dihydro-5H-thieno[2,3-c]pyridine-3,6-dicarboxylic acid 6-tert-butyl ester 3-methyl ester}를 사용하여 표제의 화합물을 얻었다. 총 수득율 : 43.4% 1H NMR (CDCl3) δ 7.65(d, 1H), 7.39(m, 1H), 3.82(s, 2H), 3.78(s, 3H), 3.48(t, 2H), 2.98(t, 2H), 1.60(s, 9H) ppm
제조예 12. N-(1-아세틸-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-2-클로로니코틴아미드{2-[(2,6-Dichloro-5-fluoro-pyridine-3-carbonyl)-amino]-4,7-dihydro-5H-thieno[2,3-c]pyridine-3,6-dicarboxylic acid 6-tert-butyl ester 3-methyl ester}의 제조
Figure pat00026
제조예 5의 단계 2와 같은 방법으로 2-클로로니코티닐 클로라이드 대신에 이와 동일한 몰량의 제조예 9의 2,6-디클로로-5-플루오로니코티닐 클로라이드를 사용하고, 3-클로로아닐린 대신 이와 동일한 몰량의 제조예 4에서 얻은 2-아미노-4,7-디히드로-5H-티에노[2,3-c]피리딘-3,6-디카복실산 6-tert-부틸 에스터 3-메틸 에스터{2-Amino-4,7-dihydro-5H-thieno[2,3-c]pyridine-3,6-dicarboxylic acid 6-tert-butyl ester 3-methyl ester을 사용하여 표제의 화합물을 얻었다. 수득율 : 49.7% 1H NMR (CDCl3) δ 8.12(d, 1H), 4.56(s, 2H), 3.92(s, 3H), 3.69(t, 2H), 2.92(t, 2H), 1.50(s, 9H) ppm
제조예 13. N-(2-에틸헥실)-2-클로로니코틴아미드의 제조
Figure pat00027
제조예 5의 단계 2와 같은 방법으로 3-클로로아닐린 대신에 이와 동일한 몰량의 2-에틸헥실아민을 사용하여 표제의 화합물을 얻었다. 총 수득율 : 92.4% 1H NMR (CDCl3) δ 8.41(d, 1H), 8.04(d, 1H), 7.31(m, 1H), 6.50(br, 1H), 3.41(t, 2H), 1.58(m, 1H), 1.48-1.28(m, 8H), 0.97-0.88(m, 6H) ppm
제조예 14. 2,6-디클로로-N-(2-에틸헥실)-니코틴아미드의 제조
Figure pat00028
제조예 5의 단계 2와 같은 방법으로 2-클로로니코티닐 클로라이드 대신에 이와 동일한 몰량의 제조예 8의 2,6-디클로로니코티닐 클로라이드를 사용하고, 3-클로로아닐린 대신에 이와 동일한 몰량의 2-에틸헥실아민을 사용하여 표제의 화합물을 얻었다. 총 수득율 : 89.6% 1H NMR (CDCl3) δ 8.09(d, 1H), 7.37(d, 1H), 6.55(br, 1H), 3.43(t, 2H), 1.59(m, 1H), 1.49-1.29(m, 8H), 0.97-0.88(m, 6H) ppm
제조예 15. N-(2-에틸헥실)-2,6-디클로로-5-플루오로니코틴아미드의 제조
Figure pat00029
제조예 5의 단계 2와 같은 방법으로 2-클로로니코티닐 클로라이드 대신에 이와 동일한 몰량의 제조예 8의 2,6-디클로로-5-플루오로니코티닐 클로라이드를 사용하고, 3-클로로아닐린 대신에 이와 동일한 몰량의 2-에틸헥실아민을 사용하여 표제의 화합물을 얻었다. 총 수득율 : 90.1% 1H NMR (CDCl3) δ 8.0(d, 1H), 6.65(br, 1H), 3.44(t, 2H), 1.58(m, 1H), 1.48-1.27(m, 8H), 0.97-0.88(m, 6H) ppm
제조예 16. 2-(1-벤질피페리딘-4-일아미노)니코틴산의 제조
Figure pat00030
단계 1. 2-(1-벤질피페리딘-4-일아미노)니코티노나이트릴의 제조
2-클로로니코티노나이트릴 100g과 무수탄산칼륨 108.82g, 4-아미노-1-벤질피페리딘 133.83ml를 ortho-자일렌 500ml 에 넣고 24시간동안 환류교반 하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고 에틸아세테이트 500ml 와 정제수 1000ml 를 첨가한 후 진한 염산수용액으로 pH가 약 2~3이 되도록 첨가하였다. 수층을 분취하고 다시 에틸아세테이트 300ml로 세척해 준 뒤 얼음 수조에서 교반하면서 수산화나트륨으로 pH가 약 9~10이 되도록 첨가하였다. 첨가가 종료된 후 1시간동안 추가로 교반하고 여과한 뒤 물로 세척하고 열풍 건조하여 표제의 화합물 137.4g (수득율 : 71.5%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.26(dd, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.36-7.28(m, 5H), 6.59(m, 1H), 5.0(d, 1H), 4.14-3.97(m, 1H), 3.53(s, 2H), 2.88(d, 2H), 2.22(t, 2H), 2.1-1.98(m, 2H), 1.68-1.47(m, 2H) ppm
단계 2. 2-(1-벤질피페리딘-4-일아미노)니코틴산의 제조
단계 1에서 얻어진 2-(1-벤질피페리딘-4-일아미노)니코티노나이트릴 100g을 이소프로판올 200ml에 녹인 뒤 수산화칼륨 63.22g 을 넣고 12시간동안 환류교반 하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고 정제수 800ml 와 에틸아세테이트 500ml 를 투입한 후 진한 염산 수용액을 pH가 2~3이 되도록 가하였다. 수층을 분취하고 에틸아세테이트 500ml로 세척한 뒤 얼음 수조 상에서 교반하면서 수산화나트륨으로 pH가 6~8이 되도록 가하였다. 얼음 수조상에서 추가로 1시간동안 교반하고 생성된 고체를 여과한 뒤 정제수로 세척하였다. 고체를 정제수 300ml 로 슬러리화하여 30분간 교반한 뒤 여과하고 다시 아세톤 150ml 로 슬러리화하여 30분간 교반하고 여과하였다. 소량의 아세톤으로 세척한 후 열풍 건조하여 표제의 화합물 93.7g (수득율 : 88.1%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.89(d, 1H), 8.29(d, 1H), 8.10(d, 1H), 7.57-7.42(m, 5H), 4.35(s, 2H), 4.30(m, 1H), 3.47(d, 2H), 2.73(t, 2H), 2.39(d, 2H), 2.01-1.80(m, 2H) ppm
제조예 17. 4-아미노-1-(2-하이드록시에틸)피페리딘의 제조
Figure pat00031
참고문헌 : J. Med. Chem. 50 (2007) 3561
단계 1. tert-부틸 1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-4-일카바메이트의 제조
t-부틸 4-피페리딘일카르바메이트(tert-butyl 4-piperidinylcarbamate) 0.5g 과 2-브로모에탄올(4-bromoethanol) 0.21ml, K2CO3 2.76g을 아세토니트릴 10ml에 넣고 5시간동안 환류 교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고 여과하여 고체를 제거한 뒤 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(이동상 : 20(v/v)% EA in Hexane)로 정제하여 표제의 화합물을 0.58g (수득율 : 94%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ 4.76(d, 1H), 3.65(t, 2H), 3.48(m, 1H), 2.92(m, 2H), 2.59(t, 2H), 2.26(m, 2H), 1.94(m, 2H), 1.52(m, 2H), 1.44(s, 9H) ppm
단계 2. 4-아미노-1-(2-하이드록시에틸)피페리딘의 제조
단계 1에서 제조된 tert-부틸 1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-4-일카바메이트 0.58g 을 에탄올 10ml 에 넣어 녹이고 진한 염산 수용액 1ml를 넣고 2시간동안 환류 교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 잔사물에 증류수 10ml 를 넣고 포화 중조수로 중화시킨 뒤 염화메틸렌 10ml 씩 2회 추출 하였다. 건조제를 통하여 수분을 제거하고 감압농축하여 표제의 화합물 0.33g (수득율 : 95%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ 3.68(s, 2H), 3.60(t, 2H), 2.86(d, 2H), 2.69(m, 1H), 2.53(t, 2H), 2.11(t, 2H), 1.82(d, 2H), 1.42(t, 2H) ppm
제조예 18. 3-아미노-1-벤질피페리딘의 제조
참고문헌 : J. Med. Chem. 23 (1980) 848
Figure pat00032
단계 1. 3-(N-아세트아미노)-1-벤질피페리딘의 제조
3-(N-아세트아미노)피페리딘 2g 과 중탄산나트륨 1.3g 을 DMF(dimethylformamide) 7ml에 넣고 얼음 수조상에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 벤질클로라이드 1.7ml를 15분간 적가한 후 상온에서 15시간동안 교반하였다. 감압 농축하여 용매를 제거하고 정제수를 투입하였다. 생성된 고체를 여과하여 수득하고 디에틸에테르로 재결정하여 표제의 화합물 2.13g (수득율 : 87.5%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.31(m, 5H), 4.15-4.03(m, 1H), 3.49(s, 2H), 2.59(d, 1H), 2.43(d, 2H), 2.19(m, 1H), 1.98(s, 3H), 1.92(d, 2H), 1.74-1.52(m, 4H) ppm
단계 2. 3-아미노-1-벤질피페리딘의 제조
3-(N-아세트아미도)-1-벤질피페리딘 2.13g 을 6N 염산 수용액 10ml에 넣고 1시간동안 환류 교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고 6N 암모니아수를 pH가 9~10이 되도록 투입하였다. 클로로포름 15ml 씩 4회 추출하고 소듐설페이트를 통하여 수분을 제거하고 감압 농축하여 표제의 화합물 1.21g (수득율 : 96.3%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.31(m, 5H), 3.51(s, 2H), 2.93-2.61(m, 3H), 2.06(t, 1H), 1.90-1.52(m, 4H), 1.20-1.02(m, 1H) ppm
제조예 19. 4-(1-Bromoethyl)-6-chloro-5-fluoropyrimidine의 제조
참고문헌 : Org. Process Res. Dev. 5 (2001) 28
Figure pat00033
6-클로로-4-에틸-5-플루오로피리미딘 5g 과 NBS 6.65g, AIBN 0.51g을 염화메틸렌 50ml에 넣고 12시간동안 환류교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고 정제수 30ml 를 투입하였다. 유기층을 분취하고 수층을 염화메틸렌 30ml로 추출하였다. 유기층을 10% 메타중아황산나트륨 수용액 30ml로 세척하고 정제수로 세척해 주었다. 건조제를 통하여 수분을 제거하고 감압 농축하여 표제의 화합물을 6.95g (수득률 : 95.1%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.80(s, 1H), 5.35(q, 1H), 2.08(d, 3H) ppm
제조예 20. 6-아미노-3-메틸-2-메틸설파닐-3H-퀴나졸린-4-온의 제조
참고문헌: Bioorg. Med. Chem. 14 (2006) 8608
Figure pat00034
단계 1. 3-메틸-6-니트로-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-퀴나졸린-4-온의 제조
5-니트로안트라닐산 3.48g과 메틸이소티오시아네이트 1.68g, 트리에틸아민 3.72ml를 에탄올 70ml에 넣고 4시간동안 환류 교반하였다. 반응 용액을 상온으로 냉각시키고, 감압 농축하여 용매를 제거한 후 디에틸 에테르로 재결정하여 표제의 화합물 3.91g을 얻었다. (수득율 86.2%) 1H NMR (DMSO-d6) δ 8.19(d, 1H), 8.16(sd, 1H), 8.05(dd, 1H), 3.67(s, 3H) ppm
단계 2. 2-메틸티오-3-메틸-6-니트로-3H-퀴나졸린-4-온의 제조
단계 1에서 얻어진 3-메틸-6-니트로-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-퀴나졸린-4-온 3.91g과 요오드화 메탄 8.24ml, 무수탄산칼륨 2.73g을 아세톤 82ml에 넣고 8시간동안 환류 교반하였다. 반응 용액을 뜨거운 상태로 여과하여 고체 혼합물을 제거하고, 아세톤으로 세척하였다. 여액을 감압 농축하여 용매를 제거한 후 이소프로판올 20ml로 슬러리화하여 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 여과한 후 건조시켜 표제의 화합물 2.84g (수득율 : 68.7%)을 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 8.30(d, 1H), 8.26(sd, 1H), 8.16(dd, 1H), 3.56 (s, 3H), 2.71(s, 3H) ppm
단계 3. 6-아미노-2-메틸티오-3-메틸-3H-퀴나졸린-4-온의 제조
단계 2에서 얻어진 2-메틸티오-3-메틸-6-니트로-3H-퀴나졸린-4-온 1.5g과 틴(II)클로라이드 2수화물 6.73g, 수소화붕산 나트륨 0.11g을 에탄올 10ml에 넣고 3시간동안 환류교반 하였다. 반응 혼합물에 정제수 20ml를 투입하고 2N-수산화나트륨 수용액으로 중화시켰다. 감압 농축으로 에탄올을 제거한 뒤 디에틸에테르 15ml씩 2회 추출하였다. 얻어진 용액을 건조제를 통하여 수분을 제거하고 감압 건조하여 표제의 화합물 0.55g (수득율 : 41.7%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.02(d, 1H), 6.71(s, 1H), 6.68(d, 1H), 3.57(s, 3H), 2.62(s, 3H) ppm
< 실시예 >
다음의 실시예에서는 상기 [표1]의 화합물을 제조하는 방법을 기재하였다.
실시예 1. 2-(1-벤질피페리딘-4-일아미노)-N-(3-클로로페닐)니코틴아미드의 제조[103]
Figure pat00035
제조예 5에서 제조된 2-클로로-(N-3-클로로페닐)니코틴아미드 (280mg, 1.05mmol, 1.05eq) 과 4-아미노-1-벤질피페리딘 (1.0 mmol), 무수탄산칼륨 (1.3mmol)을 오르쏘-자일렌에 넣고 24시간동안 환류 교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고 에틸아세테이트를 투입한 뒤 1N-염산 수용액으로 2회 추출하였다. 얻어진 수층을 에틸아세테이트 30ml로 세척한 뒤 2N-수산화나트륨 수용액을 pH가 약 9에서 10이 되도록 적가하고 염화메틸렌 20ml로 2~3회 추출하였다. 건조제를 통하여 수분을 제거하고 감압 농축한 뒤 실리카겔 크로마토그래피를 통하여 얻고자하는 구간을 분취하여 정제하였다. 감압 농축으로 용매를 제거한 뒤 진공 건조하여 표제의 화합물을 얻었다. 수득율 : 66.5% 1H NMR (DMSO-d6) δ8.15~8.30(m, 2H), 8.03(d, 1H), 7.90(s, 1H), 7.66(d, 1H), 7.60(d, 1H), 7.30~7.60(m, 6H), 7.19(d, 1H), 6.70(m, 1H), 4.10(bs, 1H), 3.95(s, 1H), 2.85~3.15(m, 2H), 2.70~2.85(m, 2H), 1.90~2.15(m, 2H), 1.60~1.85(m, 2H) ppm
실시예 2. N-(3-클로로페닐)-2-(4-페녹시아닐리노)니코틴아미드의 제조 [104]
Figure pat00036
실시예 1과 동일한 방법으로 4-아미노-1-벤질피페리딘 대신에 이와 동일한 몰량을 4-페녹시아닐린을 사용하여 표제의 화합물(수득률 : 72.3%)을 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 8.37(d, 1H), 8.21(d, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.60~7.76(m, 3H), 7.30~7.43(m, 3H), 7.21(d, 1H), 7.06(t, 1H), 6.90~7.05(m, 5H) ppm
실시예 3. 2-(1-벤질피페리딘-4-일아미노)-N-(4-페녹시페닐)니코틴아미드의 제조[110]
Figure pat00037
실시예 1과 동일한 방법으로 2-클로로-(N-3-클로로페닐)니코틴아미드 대신에 제조예 6의 2-클로로-(N-4-페녹시페닐)니코틴 아미드를 이와 동일한 몰량을 사용하여 표제의 화합물(수득률 : 69.1%)을 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 10.23(s, 1H), 8.32(s, 1H), 8.21(d, 1H), 8.09(d, 2H), 7.66(d, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.20~7.45(m, 6H), 6.95~7.18(m, 5H), 3.90~4.10(m, 1H), 3.47(s, 2H), 2.675 ~2.80(m, 2H), 2.05~2.25(m, 2H), 1.95~ 2.05(m, 2H), 1.35~1.60(m, 2H) ppm
실시예 4. 2-(4-페녹시아닐리노)-N-(4-페녹시페닐)니코틴아미드의 제조 [111]
Figure pat00038
실시예 1과 동일한 방법으로 2-클로로-(N-3-클로로페닐)니코틴아미드 대신에 이와 동일한 몰량의 제조예 6의 2-클로로-(N-4-페녹시페닐)니코틴 아미드를 사용하고, 4-아미노-1-벤질피페리딘 대신에 이와 동일한 몰량의 4-페녹시아닐린을 사용하여 표제의 화합물(수득률 : 77.8%)을 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 10.50(s, 1H), 10.33(s, 1H), 8.35(d, 1H), 8.25(d, 1H), 7.69~7.82(m, 4H), 7.30~7.46(m, 4H), 6.88~7.18(m, 11H) ppm
실시예 5. N-(3-클로로페닐)-2-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일아미노)니코틴아미드의 제조[201]
Figure pat00039
실시예 1과 동일한 방법으로 4-아미노-1-벤질피페리딘 대신에 이와 동일한 몰량의 4-아미노-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘을 사용하여 표제의 화합물(수득률 : 82.1%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.26(d, 1H), 7.80(d, 1H), 7.68~7.63(m, 2H), 7.35(d, 1H), 7.28(t, 1H), 7.13(d, 1H), 6.56-6.47(m, 1H), 4.65-4.46(m, 1H), 2.05(d, 2H), 1.30(s, 6H), 1.14(s, 6H), 1.02(t, 2H) ppm
실시예 6. N-(3-클로로페닐)-2-(1-터셔리부톡시카바모일피페리딘-4-일아미노)니코틴아미드의 제조[208]
Figure pat00040
실시예 1과 동일한 방법으로 4-아미노-1-벤질피페리딘 대신에 이와 동일한 몰량의 4-아미노-1-Boc-피페리딘을 사용하여 표제의 화합물(수득률 : 42.3%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.23(d, 1H0, 8.03(d, 1H), 7.75(d, 1H), 7.63(s, 1H), 7.40(d, 1H), 7.27(t, 1H), 7.12(d, 1H), 4.26-4.10(m, 1H), 3.96(d, 2H), 2.98(t, 2H), 1.98(d, 2H), 1.50-1.36(m, 11H) ppm
실시예 7. 2-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노)-N-(3-클로로페닐)니코틴아미드의 제조 [210]
Figure pat00041
실시예 1과 동일한 방법으로 4-아미노-1-벤질피페리딘 대신에 이와 동일한 몰량의 3-아미노-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄을 사용하여 표제의 화합물(수득률 : 24.5%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.19(d, 1H), 7.95(d, 1H), 7.86(d, 1H), 7.10-7.03(m, 2H), 6.86-6.79(m, 1H), 6.58-6.50(m, 1H), 4.40(s, 1H), 4.03(d, 1H), 3.80-3.61(m, 2H), 3.33(d, 1H), 3.18- 2.95(m, 2H), 2.47-2.36(m, 1H), 1.95-1.69 (m, 4H) ppm
실시예 8. N-(3-클로로페닐)-2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)니코틴아미드의 제조[214]
Figure pat00042
실시예 1과 동일한 방법으로 4-아미노-1-벤질피페리딘 대신에 이와 동일한 몰량의 4-아미노-1-메틸피페리딘을 사용하여 표제의 화합물(수득률 : 87.3%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.26(d, 1H), 8.01(d, 1H), 7.75- 7.65(m, 2H), 7.41-7.12(m, 3H), 6.68-6.62(m, 1H), 4.16-4.05(m, 1H), 3.75-3.4(m, 2H), 2.86(d, 2H), 2.37(s, 3H), 2.15-2.05 (m, 2H), 1.76-1.60(m, 2H) ppm
실시예 9. N-(3-클로로페닐)-2-[1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일아미노]니코틴아미드의 제조 [218]
Figure pat00043
실시예 1과 동일한 방법으로 4-아미노-1-벤질피페리딘 대신에 이와 동일한 몰량의 제조예 17에서 얻어진 4-아미노-1-(2-히드록시에틸)피페리딘을 사용하여 표제의 화합물(수득률 : 64.6%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.18(d, 1H), 7.96(d, 1H), 7.74(d, 1H), 7.61(s, 1H), 7.47(d, 1H), 7.22(t, 1H), 7.06(d, 1H), 6.48-6.41(m, 1H), 3.54(t, 2H), 3.03(d, 2H), 2.74(t, 2H), 2.48(t, 2H), 2.22(t, 1H), 2.05-1.94(m, 2H), 1.59-1.35(m, 2H) ppm
실시예 10. N-(3-클로로페닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일아미노)니코틴아미드의 제조[240]
Figure pat00044
실시예 1과 동일한 방법으로 4-아미노-1-벤질피페리딘 대신에 이와 동일한 몰량의 1-아미노-4-메틸피페라진을 사용하여 표제의 화합물(수득률 : 93.8%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.47-8.37(m, 2H), 7.93(s, 1H), 7.51(d, 1H), 7.28(t, 1H), 7.21-7.08(m, 2H), 3.27(t, 4H), 2.62(t, 4H), 2.37(s, 3H) ppm
실시예 11. N-(3-클로로페닐)-2-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일아미노)니코틴아미드의 제조[241]
Figure pat00045
실시예 1과 동일한 방법으로 4-아미노-1-벤질피페리딘 대신에 이와 동일한 몰량의 1-아미노-4-(2-히드록시에틸)피페라진을 사용하여 표제의 화합물(수득률 : 77.3%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.47-8.37(m, 2H), 7.91(s, 1H), 7.51(d, 1H), 7.28(t, 1H), 7.21-7.08(m, 2H), 3.66(t, 2H), 3.29(t, 4H), 2.75(t, 2H), 2.65(t, 2H) ppm
실시예 12. N-(3-클로로페닐)-2-(1-터셔리부톡시카바모일피페리딘-3-일아미노)니코틴아미드의 제조
12-A) (R)-N-(3-클로로페닐)-2-(1-터셔리부톡시카바모일피페리딘-3-일아미노)니코틴아미드의 제조[270]
Figure pat00046
실시예 1과 동일한 방법으로 4-아미노-1-벤질피페리딘 대신에 이와 동일한 몰량의 (R)-3-아미노-1-Boc-피페리딘을 사용하여 표제의 화합물(수득률 : 43.8%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.24(br, 2H), 8.08(d, 1H), 7.78(d, 1H), 7.70(s, 1H), 7.39(d, 1H), 7.25(t, 1H), 7.12(d, 1H), 6.57-6.51(m, 1H), 4.21-4.06(m, 1H), 3.95-3.86(m, 1H), 3.62-3.49(m, 2H), 3.30-3.18(m, 2H), 2.04-1.86(m, 1H), 1.68-1.56(m, 2H), 1.42(s, 9H) ppm
12-B) (S)-N-(3-클로로페닐)-2-(1-터셔리부톡시카바모일피페리딘-3-일아미노)니코틴아미드의 제조[276]
Figure pat00047
실시예 1과 동일한 방법으로 4-아미노-1-벤질피페리딘 대신에 이와 동일한 몰량의 (S)-3-아미노-1-Boc-피페리딘을 사용하여 표제의 화합물(수득률 : 51.7%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.24(d, 1H), 8.08(d, 1H), 7.71(d, 1H), 7.69(s, 1H), 7.16(d, 1H), 7.27(t, 1H), 7.12(d, 1H), 6.59-6.51(m, 1H), 4.21-4.06(m, 1H), 3.95-3.86(m, 1H), 3.62-3.52(m, 1H), 3.30-3.18(m, 2H), 2.04-1.96(m, 1H), 1.98-1.56(m, 3H), 1.42(s, 9H) ppm
실시예 13. 2-(1-벤질피페리딘-4-일아미노)-6-클로로-N-(3-클로로페닐)니코틴아미드의 제조[301]
Figure pat00048
실시예 1과 동일한 방법으로 2-클로로-N-(3-클로로페닐)니코틴아미드 대신에 이와 동일한 몰량의 제조예 8에서 얻어진 2,6-디클로로-N-(3-클로로페닐)니코틴아미드를 사용하여 표제의 화합물(수득률 : 48.7%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.21(d, 1H), 7.75(s, 1H), 7.64(s, 1H), 7.60(d, 1H), 7.39-7.25(m, 6H), 7.14(d, 1H), 4.15-3.98(m, 1H), 3.53(s, 2H), 2.79(d, 2H), 2.21(t, 2H), 2.06-1.93(m, 2H), 1.67-1.48(m, 2H) ppm
실시예 14. 2-(1-벤질피페리딘-4-일아미노)-6-클로로-N-(3-클로로페닐)-5-플루오로니코틴아미드의 제조[302]
Figure pat00049
실시예 1과 동일한 방법으로 2-클로로-N-(3-클로로페닐)니코틴아미드 대신에 이와 동일한 몰량의 제조예 9에서 얻어진 2,6-디클로로-N-(3-클로로페닐)-5-플루오로니코틴아미드를 사용하여 표제의 화합물(수득률 : 66.6%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.73(s, 1H), 7.88(d, 1H), 7.76(s, 1H), 7.48(d, 1H), 7.27(t, 1H), 7.12(d, 1H), 4.96(d, 1H), 4.02(m, 1H), 3.56(s, 2H), 2.89(d, 2H), 2.22(t, 2H), 2.09(d, 2H), 1.59(m, 2H) ppm
실시예 15. 6-클로로-N-(3-클로로페닐)-2-[1-(2-히드록시에틸)벤질피페리딘-4-일아미노 ]니코틴아미드의 제조[311]
Figure pat00050
실시예 13와 동일한 방법으로 4-아미노-1-벤질피페리딘 대신에 이와 동일한 몰량의 제조예 17에서 얻어진 4-아미노-1-(2-히드록시에틸)피페리딘를 사용하여 표제의 화합물(수득률 : 74.5%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.32(d, 1H), 7.78(d, 1H), 7.67(s, 1H), 7.41(d, 1H), 7.27(t, 1H), 7.13(d, 1H), 6.53(d, 1H), 4.17-4.08(m, 1H), 3.74(t, 2H), 3.12(d, 2H), 2.78(t, 2H), 2.61(t, 2H), 2.12(d, 2H), 1.88-1.68(m, 2H) ppm
실시예 16. 6-클로로-N-(3-클로로페닐)-5-플루오로-2-[1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일아미노]니코틴아미드의 제조 [312]
Figure pat00051
실시예 1과 동일한 방법으로 2-클로로-N-(3-클로로페닐)니코틴아미드 대신에 이와 동일한 몰량의 제조예 9에서 얻어진 2,6-디클로로-N-(3-클로로페닐)-5-플루오로니코틴아미드를 사용하고, 4-아미노-1-벤질피페리딘 대신에 이와 동일한 몰량의 제조예 17에서 얻어진 4-아미노-1-(2-히드록시에틸)피페리딘를 사용하여 표제의 화합물(수득률 : 81.1%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.73(s, 1H), 7.88(d, 1H), 7.76(s, 1H), 7.48(d, 1H), 7.29(t, 1H), 7.12(d, 1H), 4.98(d, 1H), 4.04(m, 1H), 3.62(t, 2H), 2.92 (d, 2H), 2.59(t, 2H), 2.32(t, 2H), 2.12(d, 2H), 1.62(m, 2H) ppm
실시예 17. 2-(1-벤질피페리딘-4-일아미노)-N-(3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)니코틴아미드의 제조 [117]
Figure pat00052
단계 1. N-(1-아세틸-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-2-(1-벤질피페리딘-4-일아미노)니코틴아미드의 제조
제조예 7에서 얻어진 N-(1-아세틸-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-2-클로로니코틴아미드 (361mg, 1.05mmol, 1.05eq) 과 4-아미노-1-벤질피페리딘 (1.0mmol), 무수탄산칼륨 (1.3mmol)을 오르쏘-자일렌에 넣고 24시간동안 환류 교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고 감압 농축한 뒤 별도의 정제과정 없이 다음 단계에 바로 사용하였다.
단계 2. 2-(1-벤질피페리딘-4-일아미노)-N-(3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)니코틴아미드의 제조
단계 1에서 얻은 잔사물을 에탄올 10ml에 넣고 진한 염산 수용액 (excess)를 넣고 4시간 동안 환류 교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고 감압 농축하여 용매를 제거 하였다. 잔사물을 증류수 10ml에 넣고 20(wt/wt)% 수산화나트륨 수용액을 적가하여 pH가 9~10이 되도록 하였다. 혼합물을 클로로포름 20ml로 추출하고 소듐설페이트를 이용하여 수분을 제거한 뒤 감압 농축하였다. 컬럼크로마토그래피(이동상 : 10(v/v)% 아세톤 in 클로로포름)로 정제 과정을 거쳐 표제의 화합물을 얻었다. (총 수득률 : 46.1%) 1H NMR (CDCl3), δ 8.21(d, 1H), 7.97(d, 1H), 7.64(d, 1H), 7.20~7.40(m, 4H), 6.99(d, 2H), 6.67(d, 1H), 6.49(dd, 1H), 4.06(bs, 1H), 3.52(s, 2H), 3.32(s, 2H), 2.85(d, 2H), 2.25(t, 2H), 1.95~2.10(m, 2H), 1.48~1.72(m, 2H), 1.29 (s, 6H) ppm
실시예 18. N-(3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-2-(4-페녹시아닐리노)니코틴아미드의 제조 [118]
Figure pat00053
실시예 17의 단계 1 및 2와 동일한 제조방법으로 4-아미노-1-벤질피페리딘 대신에 이와 동일한 몰량의 4-페녹시아닐린을 사용하여, 표제의 화합물을 얻었다. (총 수득률 : 54.3%) 1H NMR (CDCl3), δ 10.20(s, 1H), 8.32(d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.72(s, 1H), 7.62(d, 3H), 7.31(t, 3H), 6.95~7.11(m, 5H), 6.68~6.85(m, 1H), 3.34(s, 2H), 1.32(s, 6H) ppm
실시예 19. N-(3-클로로페닐)-2-(4-피페리딜아미노)니코틴아미드의 제조[224]
Figure pat00054
실시예 6에서 제조된 N-(3-클로로페닐)-2-(1-터셔리부톡시카바모일피페리딘-4-일아미노)니코틴아미드 1.0g 을 에탄올 10ml에 넣어 녹인 뒤 진한 염산 수용액 5ml를 넣고 8시간동안 환류교반하였다. 반응 용액을 상온으로 냉각시키고 감압 농축을 통하여 용매를 제거한 뒤 포화중조수를 적가하여 pH가 9내지 10이 되도록 하였다. 에틸아세테이트 30ml씩 3회 추출한 뒤 건조제를 통하여 수분을 제거하고 감압 농축 및 진공건조하여 표제의 화합물 0.69g (수득율 : 89.9%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.23(d, 1H), 7.99(d, 2H), 7.7(d, 1H), 7.66(s, 1H), 7.36(d, 1H), 7.27(t, 1H), 7.10(d, 1H), 6.53-5.45(m, 1H), 4.18-4.05(m, 1H), 3.43(t, 1H), 3.09(d, 2H), 2.74(t, 2H), 2.15-2.01(m, 2H), 1.57-1.36(m, 2H) ppm
실시예 20. N-(3-클로로페닐)-2-(3-피페리딜아미노)니코틴아미드의 제조
Figure pat00055
20-A) (R)-N-(3-클로로페닐)-2-(3-피페리딜아미노)니코틴아미드의 제조[269]
실시예 19에서와 같은 방법으로 출발물질을 실시예 12-A에서 제조된 (R)-N-(3-클로로페닐)-2-(1-터셔리부톡시카바모일피페리딘-3-일아미노)니코틴아미드 0.5g 을 사용하여 표제의 화합물 0.35g (수득율 : 91.2%)을 얻었다. 1H NMR 8.26(d, 1H), 8.08(d, 1H), 7.72(d, 1H), 7.67(s, 1H), 7.37(d, 1H), 7.26(t, 1H), 7.11(d, 1H), 6.57-6.51(m, 1H), 4.18-4.08(m, 1H), 3.72(br, 1H), 3.21(d, 1H), 2.97-2.88(m, 1H), 2.79-2.60(m, 2H), 2.14-1.96(m, 2H), 1.82-1.68(m, 1H), 1.66-1.48(m, 2H) ppm
20-B) (S)-N-(3-클로로페닐)-2-(3-피페리딜아미노)니코틴아미드의 제조[275]
실시예 19에서와 같은 방법으로 출발물질을 실시예 12-B에서 제조된 (S)-N-(3-클로로페닐)-2-(1-터셔리부톡시카바모일피페리딘-3-일아미노)니코틴아미드 0.5g 을 사용하여 표제의 화합물 0.34g (수득율 : 88.6%)을 얻었다. 1H NMR 8.22(d, 1H), 8.03(d, 1H), 7.71(d, 1H), 7.67(s, 1H), 7.37(d, 1H), 7.26(t, 1H), 7.11(d, 1H), 6.52-6.46(m, 1H), 4.18-4.08(m, 1H), 3.17(d, 1H), 2.95(m, 1H), 2.74-2.53(m, 2H), 2.14-1.96(m, 2H), 1.82-1.68(m, 1H), 1.66-1.48(m, 2H) ppm
실시예 21. N-(3-클로로페닐)-2-(1-(2-하이드록시에틸)-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일아미노)니코틴아미드 의 제조[242]
Figure pat00056
실시예 5에서 제조된 N-(3-클로로페닐)-2-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일아미노)니코틴아미드(330mg, 1mmol, 1eq)와 2-브로모에탄올 (1.2mmol), 무수탄산칼륨 (1.2mmol)을 아세토니트릴 5ml에 넣고 18시간동안 환류 교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고 여과하였다. 여액을 감압농축하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피(이동상 : 10(v/v)% 메탄올 in 클로로포름)를 통하여 얻고자하는 구간을 분취하여 표제의 화합물을 얻었다. 수율 : 37.1% 1H NMR (CDCl3) δ 8.22(d, 1H), 7.79(d, 1H), 7.69(d, 1H), 7.65(s, 1H), 7.37(d, 1H), 7.27(t, 1H), 7.10(d, 1H), 6.51-6.45(m, 1H), 4.64-4.45(m, 1H), 3.88(t, 2H), 3.49(t, 2H), 2.08-1.96(m, 3H), 1.28(s, 6H), 1.13(s, 6H), 1.0(t, 2H) ppm
실시예 22. 2-(1-아릴피페리딘-4-일아미노)-N-(3-클로로페닐)니코틴아미드의 제조[243]
Figure pat00057
실시예 21과 동일한 방법으로 N-(3-클로로페닐)-2-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일아미노)니코틴아미드 대신 이와 동일한 몰량의 실시예 19에서 제조된 N-(3-클로로페닐)-2-(4-피페리딜아미노)니코틴아미드와 2-브로모에탄올 대신에 이와 동일한 몰량의 아릴브로마이드를 사용하여 표제의 화합물 (수율 : 36.8%)을 얻었다. 1H NMR (CD3OD) δ 8.22(d, 1H), 8.08(d, 1H), 7.86(s, 1H), 7.53(d, 1H), 7.34(t, 1H), 7.15(d, 1H), 6.76-6.68(m, 1H), 5.79(t, 1H), 4.72-4.62(m, 2H), 4.33-4.20(m, 1H), 4.07(dd, 1H), 3.58-3.4(m, 3H), 3.19(t, 2H), 2.32(d, 2H), 1.89-1.68(m, 2H) ppm
실시예 23. N-(3-클로로페닐)-2-[1-(2-N,N-디에틸아미노-에틸)피페리딘-4-일아미노]니코틴아미드의 제조[244]
Figure pat00058
실시예 22와 동일한 방법으로 아릴브로마이드 대신에 이와 동일한 몰량의 2-클로로에틸-N,N-디에틸아민을 사용하여 표제의 화합물 (수율 : 47.5%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.19(d, 1H), 8.06(s, 1H), 7.93(d, 1H), 7.65(d, 1H), 7.59(s, 1H), 7.33(d, 1H), 7.21(s, 1H), 7.06(d, 1H), 6.48-6.40(m, 1H), 4.07-3.93(m, 1H), 2.79(d, 2H), 2.59-2.40(m, 8H), 2.18(t, 2H), 1.98(d, 2H), 1.62-1.46(m, 2H), 0.97(t, 6H) ppm
실시예 24. N-(3-클로로페닐)-2-[1-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-4-일아미노]니코틴아미드의 제조[248]
Figure pat00059
실시예 22와 동일한 방법으로 아릴브로마이드 대신에 이와 동일한 몰량의 2-클로로메틸피리딘을 사용하여 표제의 화합물 (수율 : 56.6%)을 얻었다. 1H NMR (CD3OD) δ 8.49(d, 1H), 8.26(d, 1H), 8.02(d, 1H), 7.89-7.80(m, 2H), 7.59-7.52(m, 2H), 7.37-7.31(m, 2H), 7.14(d, 1H), 6.68-6.60(m, 1H), 4.09-3.97(m, 1H), 3.71(s, 2H), 2.88(d, 2H), 2.39(t, 2H), 2.12-2.01(m, 2H), 1.73-1.57(m, 2H) ppm
실시예 25. N-(3-클로로페닐)-2-[1-(피리딘-3-일메틸)피페리딘-4-일아미노]니코틴아미드의 제조[249]
Figure pat00060
실시예 22와 동일한 방법으로 아릴브로마이드 대신에 이와 동일한 몰량의 3-클로로메틸피리딘을 사용하여 표제의 화합물 (수율 : 43.8%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.49(m, 1H), 8.26(d, 1H), 7.99(d, 1H), 7.77-7.65(m, 3H), 7.41-7.25(m, 3H), 7.17-7.11(m, 1H), 6.55-6.49(m, 1H), 4.23-4.08(m, 1H), 3.10(d, 2H), 2.76(d, 2H), 2.06(d, 2H), 1.68(s, 2H), 1.43(q, 2H)ppm
실시예 26. 2-{1-[1-(6-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)에틸]피페리딘-4-일아미노}-N-(3-클로로페닐)니코틴아미드의 제조[250]
Figure pat00061
실시예 22와 동일한 방법으로 아릴브로마이드 대신에 이와 동일한 몰량의 제조예 19에서 얻어진 4-(1-브로모에틸)-6-클로로-5-플루오로피리미딘을 사용하여 표제의 화합물 (수율 : 44.9%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.22(d, 1H), 8.18(s, 1H), 8.06(d, 1H), 7.72(d, 1H), 7.61(s, 1H), 7.33(d, 1H), 7.22(t, 1H), 7.08(d, 1H), 6.55-6.47(m, 1H), 5.34(q, 1H), 4.43-4.23(m, 3H), 3.28(t, 2H), 2.13(d, 2H), 1.98(d, 3H), 1.67-1.46(m, 2H) ppm
실시예 27. N-(3-클로로페닐)-2-[1-(2-히드록시에틸)피페리딘-3-일아미노]니코틴아미드의 제조
27-A) (R)-N-(3-클로로페닐)-2-[1-(2-히드록시에틸)피페리딘-3-일아미노]니코틴아미드의 제조[268]
Figure pat00062
실시예 21과 동일한 방법으로 N-(3-클로로페닐)-2-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일아미노)니코틴아미드 대신에 이와 동일한 몰량의 실시예 20-A에서 얻은 (R)-N-(3-클로로페닐)-2-(3-피페리딜아미노)니코틴아미드를 사용하여 표제의 화합물 (수율 : 64.7%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.48(br, 1H), 8.40(s, 1H), 8.17(d, 1H), 7.76(d, 1H), 7.59(s, 1H), 7.42(d, 1H), 7.19(t, 1H), 7.03(d, 1H), 6.48-6.40(m, 1H), 4.35-4.23(m, 1H), 3.61(t, 2H), 3.13(br, 2H), 2.69(d, 1H), 2.60-2.36(m, 4H), 1.85-1.58(m, 3H) ppm
27-B) (S)-N-(3-클로로페닐)-2-[1-(2-히드록시에틸)피페리딘-3-일아미노]니코틴아미드의 제조[274]
Figure pat00063
실시예 21과 동일한 방법으로 N-(3-클로로페닐)-2-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일아미노)니코틴아미드 대신에 이와 동일한 몰량의 실시예 20-B에서 얻은 (S)-N-(3-클로로페닐)-2-(3-피페리딜아미노)니코틴아미드를 사용하여 표제의 화합물 (수율 : 60.8%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.50(br, 1H), 8.22(d, 1H), 7.97(s, 1H), 7.73(d, 1H), 7.61(s, 1H), 7.45(d, 1H), 7.25(t, 1H), 7.09(d, 1H), 6.53-6.47(m, 1H), 4.33(br, 1H), 3.61(t, 2H), 2.76-2.45(m, 6H), 1.85-1.58(m, 4H) ppm
실시예 28. 2-(1-벤질피페리딘-3-일아미노)-N-(3-클로로페닐)니코틴아미드의 제조
28-A) (R)-2-(1-벤질피페리딘-3-일아미노)-N-(3-클로로페닐)니코틴아미드의 제조[267]
Figure pat00064
실시예 21과 동일한 방법으로 N-(3-클로로페닐)-2-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일아미노)니코틴아미드 대신에 이와 동일한 몰량의 실시예 20-A에서 얻은 (S)-N-(3-클로로페닐)-2-(3-피페리딜아미노)니코틴아미드를 사용하고, 2-브로모에탄올 대신에 이와 동일한 몰량의 벤질클로라이드를 사용하여 표제의 화합물(수득률 : 64.4%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.33(d, 1H), 8.24(d, 1H), 7.83(s, 1H), 7.74(s, 1H), 7.68(d, 1H), 7.47-7.13(m, 7H), 6.53-6.46(m, 1H), 4.39-4.27(m, 1H), 2.69(d, 1H), 2.53-2.34(m, 3H), 1.85-1.58(m, 6H) ppm
28-B) (S)-2-(1-벤질피페리딘-3-일아미노)-N-(3-클로로페닐)니코틴아미드의 제조[273]
Figure pat00065
실시예 21과 동일한 방법으로 N-(3-클로로페닐)-2-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일아미노)니코틴아미드 대신에 이와 동일한 몰량의 실시예 20-B에서 얻은 (S)-N-(3-클로로페닐)-2-(3-피페리딜아미노)니코틴아미드를 사용하고, 2-브로모에탄올 대신에 이와 동일한 몰량의 벤질클로라이드를 사용하여 표제의 화합물(수득률 : 68.2%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.33(d, 1H), 8.22(d, 1H), 7.86(s, 1H), 7.82(s, 1H), 7.71(d, 1H), 7.45-7.12(m, 7H), 6.53-6.46(m, 1H), 4.32(br, 1H), 2.68(d, 1H), 2.53-2.34(m, 3H), 1.97(s, 2H), 1.81-1.55(m, 4H) ppm
실시예 29. 2-(4-(3-(3-클로로페닐카바모일)피리딘-2-일아미노)피페리딘-1-일)말론산의 제조 [246]
Figure pat00066
단계 1. 디에틸 2-(4-(3-(3-클로로페닐카바모일)피리딘-2-일아미노)피페리딘-1-일)말로네이트의 제조
실시예 19에서 얻어진 N-(3-클로로페닐)-2-(4-피페리딜아미노)니코틴아미드 0.25g 과 디에틸 2-브로모말로네이트 0.2ml, 무수탄산칼륨 0.16g 을 아세토나이트릴 5ml에 넣고 24시간동안 환류교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각하고 에틸아세테이트 10ml를 투입한 후 1N 염산 수용액으로 3회 추출하였다. 얻은 물층을 다시 에틸아세테이트 15ml로 세척하고 포화 중조수로 pH가 약 9가 되도록 투입하였다. 이후 별도의 정제과정 없이 다음 단계로 진행하였다.
단계 2. 2-(4-(3-(3-클로로페닐카바모일)피리딘-2-일아미노)피페리딘-1-일)말론산의 제조
단계 1에서 얻어진 혼합물에 수산화나트륨 0.16g을 투입하고 3시간동안 50℃로 가열 교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각하고 에틸아세테이트 10ml 로 3회 추출하였다. 포화식염수로 2회 세척 후 건조제를 통하여 수분을 제거하였다. 얻어진 용액을 감압농축 후 실리카겔 크로마토그래피로(이동상 : 30(v/v)% Hexane in EA) 정제하여 표제의 화합물을 0.05g (총수득율 : 15%) 얻었다. 1H NMR (CDCl3 + 4drop CD3OD) δ 8.12(d, 1H) 7.80(d, 1H), 7.63(s, 1H), 7.4(d, 1H), 7.22(t, 1H), 7.05(d, 1H), 6.53-6.47(m, 1H), 4.12-3.98(m, 1H), 3.10-3.0(m, 2H), 2.71(t, 2H), 2.03(d, 2H), 1.99(s, 1H), 1.49-1.3(m, 2H) ppm
실시예 30. 2-(1-벤질피페리딘-4-일옥시)-N-(3-클로로페닐)니코틴아미드의 제조 [289]
Figure pat00067
1-벤질-4-히드록시피페리딘(1-benzyl-4-hydroxypiperidine, 209mg, 1.1mmol, 1.1eq)과 95w% 수소화나트륨 (1.2mmol)을 디메틸포름아미드 5ml 에 넣어 상온으로 30분간 교반하고 2-클로로-N-(3-클로로페닐)니코틴아미드 (1.0mmol)을 투입하고 20시간동안 환류 교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고 정제수 20ml를 투입하여 반응을 종결시켰다. 에틸아세테이트 20ml씩 2회 추출하고 건조제를 통하여 수분을 제거한 뒤 감압 농축하였다. 잔사물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(이동상 : 30(v/v)% Hexane in EA)로 얻고자하는 구간을 분취하고 감압 건조하여 표제의 화합물 0.25g (수득율 : 33.7%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.60(d, 1H), 8.29(d, 1H), 7.88(s, 1H), 7.48(d, 1H), 7.36-7.27(m, 6H), 7.17-7.05(m, 2H), 5.51-5.38(m, 1H), 3.59(s, 2H), 2.89-2.80(m, 2H), 2.42(t, 2H), 2.29-2.23(m, 2H), 2.06-1.87(m, 2H) ppm
실시예 31. 2-(1-벤질피페리딘-4-일설파닐)-N-(3-클로로페닐)니코틴아미드의 제조 [290]
Figure pat00068
실시예 30에서와 같은 방법으로 1-벤질-4-히드록시피페리딘 대신에 이와 동일한 몰량의 1-벤질-4-메캅토피페리딘(1-benzyl-4-mercaptopiperidine)사용하고 염기로 소듐메톡사이드를 사용하여 표제의 화합물을 제조하였다. 수득율 : 42.8%, 1H NMR (CDCl3) δ 8.52-8.46(m, 2H), 7.88(d, 1H), 7.46(d, 1H), 7.32-7.25(m, 6H), 7.18, 7.02(m, 2H), 4.08-3.96(m, 1H), 2.52(s, 2H), 2.88-2.82(m, 2H), 2.25(t, 2H), 2.16-1.97(m, 2H), 1.88-1.68(m, 2H)
실시예 32. 2-(1-벤질피페리딘-4-일아미노)-N-[4-(4-플루오로벤질)모르폴린-2-일메틸]니코틴아미드의 제조 [404]
Figure pat00069
단계 1. 2-(1-벤질피페리딘-4-일아미노)니코티닐 클로라이드의 제조
제조예 16에서 제조된 2-(1-벤질피페리딘-4-일아미노)니코틴산 (311mg, 1.0mmol, 1.0eq)과 티오닐클로라이드 (1.5mmol)를 염화메틸렌 5ml 에 넣고 1시간동안 환류 교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각하여 얻어진 용액을 별도의 정제과정 없이 다음 단계에 바로 사용하였다.
단계 2. 2-(1-벤질피페리딘-4-일아미노)-N-[4-(4-플루오로벤질)모르폴린-2-일메틸]니코틴아미드의 제조
단계 1에서 얻어진 용액을 얼음수조상에서 4~5℃로 냉각시키고 트리에틸아민 (0.42ml, 3.0mmol)를 5분간 적가하였다. 반응 용액에 4-(4-플루오로벤질)모르폴린-2-일메틸아민 (1.2mmol)을 투입한 뒤 상온에서 30분간 교반한 후 4시간동안 추가로 환류 교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고 포화 중조수로 세척한 뒤 포화 식염수로 세척하였다. 건조제를 통하여 수분을 제거하고 감압 농축한 뒤 실리카 컬럼크로마토그래피(이동상 : 30(v/v)% Hexane in EA) 로 얻고자 하는 구간을 분취하여 표제의 화합물을 얻었다. (총 수득율 : 53.0%) 1H NMR (CDCl3) δ 8.20(d, 1H), 8.12(d, 1H), 7.54(d, 1H), 7.36-7.24(m, 7H), 7.01(t, 2H), 6.46-6.38(m, 1H), 4.08-3.98(m, 1H), 3.87(d, 1H), 3.73-3.61(m, 4H), 3.53(s, 2H), 3.45(s, 2H), 3.32-3.19(m, 2H), 2.85-2.61(m, 4H), 2.32-2.14(m, 3H), 2.08-1.88(m, 3H) ppm
실시예 33. 2-(1-벤질피페리딘-4-일아미노)-N-(1,3,4-트리아졸-2일)니코틴아미드의 제조 [406]
Figure pat00070
실시예 32와 동일한 방법으로 4-(4-플루오로벤질)모르폴린-2-일메틸아민 대신에 이와 동일한 몰량의 2-아미노-1,3,4-트리아졸을 사용하여 표제의 화합물(총 수득률 : 20.8%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.57(m, 1H), 8.23(m, 1H), 7.97(m, 2H), 7.32(m, 5H), 6.47(m, 1H), 6.14(br, 1H), 3.92(m, 1H), 3.52(s, 2H), 2.86(m, 2H), 2.25(m, 2H), 1.97(m, 2H), 1.56(m, 2H) ppm
실시예 34. 2-(1-벤질피페리딘-4-일아미노)-N-(4,6-디메틸피리미딘-2-일)니코틴아미드의 제조 [407]
Figure pat00071
실시예 32와 동일한 방법으로 4-(4-플루오로벤질)모르폴린-2-일메틸아민 대신에 이와 동일한 몰량의 2-아미노-4,6-디메틸피리미딘을 사용하여 표제의 화합물(총 수득률 : 19.3%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.26(d, 1H), 8.10(m, 1H), 8.05(m, 1H), 7.36(m, 6H), 6.50(m, 1H), 4.12(m, 1H), 3.57(s, 2H), 2.83(m, 2H), 2.29(m, 2H), 2.05(m, 2H), 1.64(m, 2H), 1.28(s, 6H) ppm
실시예 35. 2-(1-벤질피페리딘-4-일아미노)-N-(S)-피롤리딘-3-일니코틴아미드의 제조 [408]
Figure pat00072
실시예 32와 동일한 방법으로 4-(4-플루오로벤질)모르폴린-2-일메틸아민 대신에 이와 동일한 몰량의 (S)-3-아미노-피롤리딘을 사용하여 표제의 화합물(총 수득률 : 13.4%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.19(d, 1H), 8.05(d, 1H), 7.44(d, 1H), 7.11(m, 5H), 6.50(m, 1H), 4.12(m, 1H), 3.53(s, 2H), 2.82(m, 4H), 2.32-1.93(m, 9H), 1.61(m, 4H) ppm
실시예 36. 2-(1-벤질피페리딘-4-일아미노)-N-2-(모르폴린-1-일)에틸니코틴아미드의 제조 [409]
Figure pat00073
실시예 32와 동일한 방법으로 4-(4-플루오로벤질)모르폴린-2-일메틸아민 대신에 이와 동일한 몰량의 1-(2-아미노에틸)모르폴린을 사용하여 표제의 화합물(총수득률 : 74.8%)을 얻었다. 1H NMR (CD3OD) δ 8.12(d, 1H), 7.97(d, 1H), 7.86(d, 1H), 7.35(m, 5H), 6.54(m, 1H), 4.95(m, 1H), 3.71(t, 2H), 3.56(s, 2H), 3.38(d, 2H), 2.83(d, 2H), 2.53(m, 4H), 2.31(m, 2H), 2.02(d, 2H), 1.61(m, 2H) ppm
실시예 37. N'-[2-(1-벤질피페리딘-4-일아미노)피리딘-3-카보닐]히드라진카복실산 tert-부틸 에스터의 제조 [410]
Figure pat00074
실시예 32와 동일한 방법으로 4-(4-플루오로벤질)모르폴린-2-일메틸아민 대신에 이와 동일한 몰량의 Boc-히드라진을 사용하여 표제의 화합물(총수득률 : 19.3%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.13(m, 1H), 7.92(m, 1H), 7.36(m, 5H), 6.52(m, 1H), 3.98(m, 1H), 3.56(s, 2H), 2.86(d, 2H), 2.31(m, 2H), 2.02(m, 2H), 1.51(m, 11H) ppm
실시예 38. 메틸 6-{[2-(1-벤질피페리딘-4-일아미노)피리딘-3-카보닐]아미노}니코티네이트의 제조 [412]
Figure pat00075
실시예 32와 동일한 방법으로 4-(4-플루오로벤질)모르폴린-2-일메틸아민 대신에 이와 동일한 몰량의 메틸 6-아미노니코티네이트을 사용하여 표제의 화합물(총수득률 : 28.6%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.92(s, 1H), 8.63(s, 1H), 8.35(s, 1H), 8.29(d, 1H), 8.18(d, 1H), 7.78(d, 1H), 7.35(m, 5H), 6.53(m, 1H), 4.13(m, 1H), 3.97(s, 3H), 3.56(s, 2H), 2.86(d, 2H), 2.28(t, 2H), 2.09(d, 2H), 1.65(m, 2H) ppm
실시예 39. 2-(1-벤질피페리딘-4-일아미노)-N-(파라-톨루엔술폰아미노)니코틴아미드의 제조 [424]
Figure pat00076
실시예 32와 동일한 방법으로 4-(4-플루오로벤질)모르폴린-2-일메틸아민 대신에 이와 동일한 몰량의 para-톨루엔술포닐히드라진을 사용하여 표제의 화합물(총수득률 : 37.4%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.15(d, 1H), 7.82(d, 2H), 7.41-7.12(m, 7H), 6.35-6.27(m, 1H), 3.91-3.78(m, 1H), 3.51(s, 2H), 2.28(d, 2H), 2.41(s, 3H), 2.13(t, 2H), 1.89(d, 2H), 1.37-1.18(m, 2H) ppm
실시예 40. 2-(1-벤질피페리딘-4-일아미노)-N-(피리딘-4-일메틸)니코틴아미드의 제조 [425]
Figure pat00077
실시예 32와 동일한 방법으로 4-(4-플루오로벤질)모르폴린-2-일메틸아민 대신에 이와 동일한 몰량의 4-아미노메틸피리딘을 사용하여 표제의 화합물(총수득률 : 67.8%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.46(m, 3H), 8.16(m, 2H), 7.72(m, 2H), 7.32-7.17(m, 5H), 6.39(m, 1H), 4.51(d, 2H), 4.01(m, 1H), 3.48(s, 2H), 2.78(d, 2H), 2.21(t, 2H), 1.98(d, 2H), 1.59 (m, 2H) ppm
실시예 41. 2-(1-벤질피페리딘-4-일아미노)-N-(1,2-디페닐에틸)니코틴아미드의 제조 [426]
Figure pat00078
실시예 32와 동일한 방법으로 4-(4-플루오로벤질)모르폴린-2-일메틸아민 대신에 이와 동일한 몰량의 1,2-디페닐에틸아민을 사용하여 표제의 화합물(총수득률 : 84.3%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.19(d, 1H), 7.98(d, 1H), 7.46-7.22(m, 15H), 7.11(d, 1H), 6.44(m, 1H), 6.25(d, 1H), 5.43(q, 1H), 4.01(m, 1H), 3.52(s, 2H), 3.20(dd, 2H), 2.81(d, 2H), 2.23(t, 2H), 2.02(d, 2H), 1.59(m, 2H) ppm
실시예 42. 2-(1-벤질피페리딘-4-일아미노)-N-(2-메톡시에틸)니코틴아미드의 제조 [427]
Figure pat00079
실시예 32와 동일한 방법으로 4-(4-플루오로벤질)모르폴린-2-일메틸아민 대신에 이와 동일한 몰량의 2-메톡시에틸아민을 사용하여 표제의 화합물(총수득률 : 77.4%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.17(s, 1H), 8.16(s, 1H), 7.55(d, 1H), 7.31(m, 5H), 6.60(br, 1H), 6.42(m, 1H), 4.02(m, 1H), 3.58-3.50(m, 6H), 3.35 (s, 3H), 2.79(d, 2H), 2.22(t, 2H), 2.01(d, 2H), 1.61(m, 2H) ppm
실시예 43. 2-(1-벤질피페리딘-4-일아미노)-N-(5-메틸티아졸-2-일)니코틴아미드의 제조 [428]
Figure pat00080
실시예 32와 동일한 방법으로 4-(4-플루오로벤질)모르폴린-2-일메틸아민 대신에 이와 동일한 몰량의 2-아미노-5-메틸티아졸을 사용하여 표제의 화합물(총수득률 : 12.1%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.73(d, 1H), 8.19(d, 1H), 7.59(s, 1H), 7.32(m, 5H), 6.53(d, 1H), 4.19(m, 1H), 3.47(s, 2H), 2.82(d, 2H), 2.42(s, 3H), 2.24(t, 2H), 2.10(d, 2H), 1.70(m, 2H) ppm
실시예 44. 2-(1-벤질피페리딘-4-일아미노)-N-(3-메틸피리딘-2-일)니코틴아미드의 제조 [429]
Figure pat00081
실시예 32와 동일한 방법으로 4-(4-플루오로벤질)모르폴린-2-일메틸아민 대신에 이와 동일한 몰량의 2-아미노-3-메틸피리딘을 사용하여 표제의 화합물(총수득률 : 9.4%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.28(d, 1H), 8.27(s, 1H), 8.11(m, 1H), 7.89(m, 1H), 7.64(d, 1H), 7.32(m, 5H), 7.11(m, 1H), 6.52(m, 1H), 4.08(m, 1H), 3.54(s, 2H), 2.83(d, 2H), 2.34(s, 3H), 2.26(t, 2H), 2.06(d, 2H), 1.58(m, 2H) ppm
실시예 45. 2-(1-벤질피페리딘-4-일아미노)-N-(아제판-2-온-3-일)니코틴아미드의 제조 [430]
Figure pat00082
실시예 32와 동일한 방법으로 4-(4-플루오로벤질)모르폴린-2-일메틸아민 대신에 이와 동일한 몰량의 3-아미노-아제판-2-온을 사용하여 표제의 화합물(총수득률 : 50.1%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.20(m, 2H), 7.69(d, 1H), 7.55(d, 1H), 7.33(m, 5H), 6.48(m, 1H), 6.14(m, 1H), 4.64(m, 1H), 4.06(m, 1H), 3.54(s, 2H), 3.32(m, 2H), 2.85(d, 2H), 2.32-1.43 (m, 12H) ppm
실시예 46. 2-(1-벤질피페리딘-4-일아미노)-N-(4-플루오로벤질)니코틴아미드의 제조 [431]
Figure pat00083
실시예 32와 동일한 방법으로 4-(4-플루오로벤질)모르폴린-2-일메틸아민 대신에 이와 동일한 몰량의 4-플루오로벤질아민을 사용하여 표제의 화합물(총수득률 : 81.1%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.19(m, 2H), 7.54(d, 1H), 7.30(m, 6H), 7.03(t, 2H), 6.50(br, 1H), 6.42(m, 1H), 4.05(m, 1H), 3.55(s, 2H), 2.83(d, 2H), 2.25(t, 2H), 2.05(d, 2H), 1.63(m, 2H) ppm
실시예 47. 2-(1-벤질피페리딘-4-일아미노)-N-(2-에틸헥실)니코틴아미드의 제조 [436]
Figure pat00084
실시예 32와 동일한 방법으로 4-(4-플루오로벤질)모르폴린-2-일메틸아민 대신에 이와 동일한 몰량의 2-에틸헥실아민을 사용하여 표제의 화합물(총수득률 : 89.4%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.27(d, 1H), 8.08(d, 1H), 7.51(d, 1H), 7.30(m, 5H), 6.44(m, 1H), 6.05(m, 1H), 4.02(m, 1H), 3.52(s, 2H), 3.34(t, 2H), 2.27(t, 2H), 2.06(d, 2H), 1.62(m, 2H), 1.45-1.36(m, 8H), 0.93(m, 6H) ppm
실시예 48. 2-(1-벤질피페리딘-4-일아미노)-N-(3-메틸-2-메틸설파닐-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온-6-일)니코틴아미드의 제조 [439]
Figure pat00085
실시예 32와 동일한 방법으로 4-(4-플루오로벤질)모르폴린-2-일메틸아민 대신에 이와 동일한 몰량의 제조예 20에서 얻은 6-아미노-3-메틸-2-메틸설파닐-3H-퀴나졸린-4-온을 사용하여 표제의 화합물(총수득률 : 77.0%)을 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 8.28-7.95(m, 5H), 7.73-7.46(m, 6H), 6.72(m, 1H), 4.31(m, 1H), 3.53(s, 3H), 3.47(s, 2H), 3.24-3.11(m, 2H), 2.66(s, 3H), 2.58(m, 2H), 2.20(m, 2H), 1.78(m, 2H) ppm
실시예 49. 6-벤질-2-{[2-(1-벤질피페리딘-4-일아미노)피리딘-3-카보닐]아미노}-4,5,6,7-테트라히드로-티에노[2,3-c]피리딘-3-카복실산 메틸 에스터의 제조 [440]
Figure pat00086
실시예 32와 동일한 방법으로 4-(4-플루오로벤질)모르폴린-2-일메틸아민 대신에 이와 동일한 몰량의 제조예 2에서 얻은 메틸 2-아미노-6-벤질-4,5,6,7-테트라히드로-싸이에노[2,3-c]피리딘-3-카르복실레이트를 사용하여 표제의 화합물(총수득률 : 84.4%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.42(d, 1H), 8.28(d, 1H), 7.88(d, 1H), 7.35(m, 10H), 6.57(m, 1H), 4.12(m, 1H), 3.91(s, 3H), 3.72(s, 2H), 3.61(s, 2H), 3.55(s, 2H), 2.93-2.82(m, 6H), 2.27(t, 2H), 2.07(d, 2H), 1.67(m, 2H) ppm
실시예 50. 6-에톡시카바메이트-2-{[2-(1-벤질피페리딘-4-일아미노)피리딘-3-카보닐]아미노}-4,5,6,7-테트라히드로-티에노[2,3-c]피리딘-3-카복실산 메틸 에스터의 제조 [441]
Figure pat00087
실시예 32와 동일한 방법으로 4-(4-플루오로벤질)모르폴린-2-일메틸아민 대신에 이와 동일한 몰량의 제조예 3에서 얻은 2-아미노-4,7-디히드로-5H-티에노[2,3-c]피리딘-3,6-디카복실산 6-에틸 에스터 3-메틸 에스터를 사용하여 표제의 화합물(총수득률 : 81.1%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.43(d, 1H), 8.26(d, 2H), 7.88(d, 1H), 7.41(m, 5H), 6.61(m, 1H), 4.58(s, 2H), 4.23-4.15(m, 3H), 3.91(s, 3H), 3.82(s, 2H), 3.73(st, 2H), 3.09(d, 2H), 2.90(t, 2H), 2.57(t, 2H), 2.20(d, 2H), 1.91(m, 2H) ppm
실시예 51. 2-{[2-(1-벤질피페리딘-4-일아미노)피리딘-3-카보닐]아미노}-4,5,6,7 -테트라히드로-티에노[2,3-c]피리딘-3-카복실산 메틸 에스터의 제조 [442]
Figure pat00088
실시예 32와 동일한 방법으로 4-(4-플루오로벤질)모르폴린-2-일메틸아민 대신에 이와 동일한 몰량의 제조예 1에서 얻은 메틸 2-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-싸이엔[2,3-c]피리딘-3-카르복실레이트 염산염을 사용하고 염기로 사용된 트리에틸아민의 당량을 4.0eq로 늘려줌으로써 표제의 화합물(총수득률 : 83.1%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.40(d, 1H), 8.20(d, 1H), 7.75(d, 1H), 7.25-7.18(m, 5H), 6.49(m, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.82(m, 5H), 3.09-2.72(m, 6H), 2.22(t, 2H), 2.07(d, 2H), 1.64(m, 2H) ppm
실시예 52. 2-(1-벤질피페리딘-4-일아미노)-N-(3,4-디메톡시페닐)니코틴아미드의 제조 [443]
Figure pat00089
실시예 32와 동일한 방법으로 4-(4-플루오로벤질)모르폴린-2-일메틸아민 대신에 이와 동일한 몰량의 3,4-디메톡시아닐린을 사용하여 표제의 화합물(총수득률 : 89.9%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.23(d, 1H), 8.01(d, 1H), 7.68(d, 1H), 7.59(s, 1H), 7.34-7.25(m, 5H), 6.90(m, 2H), 6.51(m, 1H), 4.06(m, 1H), 3.91(s, 3H), 3.89(s, 3H), 3.52(s, 2H), 2.82(d, 2H), 2.24(t, 2H), 2.03(t, 2H), 1.61(m, 2H) ppm
실시예 53. 2-{[2-(1-벤질피페리딘-4-일아미노)-6-클로로피리딘-3-카보닐]아미노}-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-3-카복실산 메틸 에스터의 제조 [501]
Figure pat00090
제조예 11에서 얻은 2-[(2,6-디클로로피리딘-3-카보닐)아미노]-4,7-디히드로-5H-티에노[2,3-c]피리딘-3,6-디카복실산 6-tert-부틸 에스터 3-메틸 에스터 (510mg, 1.05mmol, 1.05eq) 와 4-아미노-1-벤질피페리딘 (1.0mmol), 무수탄산칼륨 (1.2mmol) 을 오르쏘-자일렌 에 넣고 24시간동안 환류교반 하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고 진한 염산수용액(excess)를 가한 후 3시간동안 추가로 환류 교반하였다. 반응액을 상온으로 냉각시키고 에틸아세테이트 10ml를 투입한 후 증류수 20ml 씩 2회 추출하였다. 얻어진 수층을 다시 에틸아세테이트 20ml 로 세척한 후 2N 수산화나트륨 수용액을 가하여 pH가 약 9~10이 되도록 하였다. 혼합액을 염화메틸렌 20ml 씩 2회 추출하고 포화식염수 30ml로 세척한 후 건조제를 통하여 수분을 제거 하였다. 감압농축하여 용매를 제거하고 실리카겔 컬럼크로마토그래피(이동상=10 (v/v)%메탄올 in 클로로포름)로 얻고자 하는 구간을 분취하여 표제의 화합물을 얻었다. 수율 : 72.3% 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.46(d, 1H), 7.39(d, 1H), 7.32(m, 5H), 6.62(d, 1H), 6.41(d, 1H), 4.43(s, 2H), 3.83(m, 1H), 3.69(s, 2H), 3.59(m, 2H), 2.73(m, 4H), 2.08(t, 2H), 1.82(d, 2H), 1.51(m, 2H) ppm
실시예 54. 2-{[2-(1-벤질피페리딘-4-일아미노)-6-클로로피리딘-3-카보닐]아미노}-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-3-카복실산 메틸 에스터의 제조 [502]
Figure pat00091
실시예 53과 동일한 방법으로 2-[(2,6-디클로로피리딘-3-카보닐)아미노]-4,7-디히드로-5H-티에노[2,3-c]피리딘-3,6-디카복실산 6-tert-부틸 에스터 3-메틸 에스터 대신에 이와 동일한 몰량을 제조예 12에서 얻은 2-[(2,6-디클로로-5-플루오로-피리딘-3-카보닐)아미노]-4,7-디히드로-5H-티에노[2,3-c]피리딘-3,6-디카복실산 6-tert-부틸 에스터 3-메틸 에스터를 사용하여 표제의 화합물을 얻었다. 수득률 : 51.4%, 1H NMR (CDCl3) δ 7.83(d, 1H), 7.34(m, 5H), 5.04(m, 1H), 4.06(m, 1H), 3.92(m, 5H), 3.54(s, 3H), 3.12(t, 2H), 2.88(m, 4H), 2.21(m, 2H), 2.07(m, 2H), 1.59(m, 2H) ppm
실시예 55. 2-{[2-(1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일아미노)피리딘-3-카보닐]아미노}-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-3-카복실산 메틸 에스터의 제조 [503]
Figure pat00092
실시예 53과 동일한 방법으로 2-[(2,6-디클로로피리딘-3-카보닐)아미노]-4,7-디히드로-5H-티에노[2,3-c]피리딘-3,6-디카복실산 6-tert-부틸 에스터 3-메틸 에스터 대신에 이와 동일한 몰량의 제조예 10에서 얻은 2-[(2-클로로피리딘-3-카보닐)-아미노]-4,7-디히드로-5H-싸이에노[2,3-c]피리딘-3,6-디카르복실산 6-tert-부틸 에스터 3-메틸 에스터를 사용하고 4-아미노-1-벤질피페리딘 대신에 이와 동일한 몰량의 제조예 17에서 얻은 4-아미노-1-(2-하이드록시에틸)피페리딘을 사용하여 표제의 화합물을 얻었다. 수득률 : 67.7%, 1H NMR (CDCl3) δ 8.52(m, 1H), 8.26(d, 1H), 7.88(d, 1H), 6.61(m, 1H), 4.26(m, 1H), 3.99-3.87(m, 5H), 3.73(t, 2H), 3.12(m, 2H), 2.98-2.80(m, 4H), 2.59-2.12(m, 6H), 1.68(m, 2H) ppm
실시예 56. 2-{[6-클로로-2-(1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일아미노)피리딘-3-카보닐]아미노}-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-3-카복실산 메틸 에스터의 제조 [504]
Figure pat00093
실시예 53과 동일한 방법으로 4-아미노-1-벤질피페리딘 대신에 이와 동일한 몰량의 제조예 17에서 얻은 4-아미노-1-(2-하이드록시에틸)피페리딘을 사용하여 표제의 화합물을 얻었다. 수득률 : 74.4%, 1H NMR (CDCl3) δ 7.31(d, 1H), 6.55(d, 1H), 6.23(m, 1H), 6.09(br, 1H), 4.02(m, 1H), 4.82(s, 3H), 3.77(t, 2H), 3.64(t, 2H), 2.93-2.82(m, 4H), 2.58(d, 2H), 2.33(t, 2H), 2.11-1.75(m, 4H), 1.54(m, 2H) ppm
실시예 57. 2-{[6-클로로-5-플루오로-2-(1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일아미노)피리딘-3-카보닐]아미노}-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-3-카복실산 메틸 에스터의 제조 [505]
Figure pat00094
실시예 53과 동일한 방법으로 2-[(2,6-디클로로피리딘-3-카보닐)아미노]-4,7-디히드로-5H-티에노[2,3-c]피리딘-3,6-디카복실산 6-tert-부틸 에스터 3-메틸 에스터 대신에 이와 동일한 몰량의 제조예 12에서 얻은 2-[(2,6-디클로로-5-플루오로-피리딘-3-카보닐)아미노]-4,7-디히드로-5H-티에노[2,3-c]피리딘-3,6-디카복실산 6-tert-부틸 에스터 3-메틸 에스터를 사용하고, 4-아미노-1-벤질피페리딘 대신에 이와 동일한 몰량의 제조예 17에서 얻은 4-아미노-1-(2-하이드록시에틸)피페리딘을 사용하여 표제의 화합물을 얻었다. 수득률 : 50.3%, 1H NMR (CDCl3) δ 7.83(d, 1H), 5.02(m, 1H), 4.06(m, 1H), 3.92(m, 5H), 3.62(t, 2H), 3.13(t, 2H), 2.96-2.81(m, 4H), 2.58(t, 2H), 2.34(t, 2H), 2.11(d, 2H), 1.58(m, 2H) ppm
실시예 58. 2-{[2-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일아미노)피리딘-3-카보닐]아미노}-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-3-카복실산 메틸 에스터의 제조 [506]
Figure pat00095
실시예 55와 동일한 방법으로 4-아미노-1-(2-히드록시에틸)피페리딘 대신에 이와 동일한 몰량의 4-아미노-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘을 사용하여 표제의 화합물을 얻었다. 수득률 : 86.0%, 1H NMR (CDCl3) δ 8.33-8.24(m, 2H), 7.88(d, 1H), 6.58(m, 1H), 4.59(m, 1H), 3.92(m, 5H), 3.11(t, 2H), 2.78(st, 2H), 2.08(d, 2H), 1.33(s, 6H), 1.26-1.1(m, 8H) ppm
실시예 59. 2-{[2-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일아미노)6-클로로피리딘-3-카보닐]아미노}-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-3-카복실산 메틸 에스터의 제조 [507]
Figure pat00096
실시예 53과 동일한 방법으로 4-아미노-1-벤질피페리딘 대신에 이와 동일한 몰량의 4-아미노-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘을 사용하여 표제의 화합물을 얻었다. 수득률 : 77.9%, 1H NMR (CDCl3) δ 8.28(d, 1H), 7.42(d, 1H) 6.39(m, 1H), 6.15(m, 1H), 5.99(br, 1H), 4.39(m, 1H), 3.97-3.75(m, 5H), 3.52(m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.68(m, 2H), 1.42(s, 6H), 1.18(s, 6H) ppm
실시예 60. 2-{[6-클로로-5-플루오로-2-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일아미노)피리딘-3-카보닐]아미노}-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-3-카복실산 메틸 에스터의 제조 [508]
Figure pat00097
실시예 53과 동일한 방법으로 2-[(2,6-디클로로피리딘-3-카보닐)아미노]-4,7-디히드로-5H-티에노[2,3-c]피리딘-3,6-디카복실산 6-tert-부틸 에스터 3-메틸 에스터 대신에 이와 동일한 몰량의 제조예 12에서 얻은 2-[(2,6-디클로로-5-플루오로-피리딘-3-카보닐)아미노]-4,7-디히드로-5H-티에노[2,3-c]피리딘-3,6-디카복실산 6-tert-부틸 에스터 3-메틸 에스터를 사용하고 4-아미노-1-벤질피페리딘 대신에 이와 동일한 몰량의 4-아미노-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘을 사용하여 표제의 화합물을 얻었다. 수득률 : 49.2%, 1H NMR (CDCl3) δ 7.83(d, 1H), 4.91(m, 1H), 4.48(m, 1H), 3.92(m, 5H), 3.12(d, 2H), 2.80(m, 2H), 2.06(d, 2H), 1.33(s, 6H), 1.25(m, 2H), 1.17(s, 6H) ppm
실시예 61. 2-{[2-(1-벤질피페리딘-3-일아미노)피리딘-3-카보닐]아미노}-4,5,6,7 -테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-3-카복실산 메틸 에스터의 제조 [509]
Figure pat00098
실시예 55와 동일한 방법으로 4-아미노-1-(2-히드록시에틸)피페리딘 대신에 이와 동일한 몰량의 제조예 18에서 얻은 3-아미노-1-벤질피페리딘을 사용하여 표제의 화합물을 얻었다. 수득률 : 80.1%, 1H NMR (CDCl3) δ 8.52(m, 1H) 8.26(d, 1H), 7.83(d, 1H), 7.51- 7.11(m, 5H), 6.54(m, 1H), 4.38(m, 1H), 4.18(s, 2H), 3.89(s, 3H), 3.59(m, 2H), 3.33(d, 2H), 3.04(m, 2H), 2.74-2.43 (m, 4H), 1.89-1.64(m, 4H) ppm
실시예 62. 2-{[2-(1-벤질피페리딘-3-일아미노)-6-클로로피리딘-3-카보닐]아미노}-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-3-카복실산 메틸 에스터의 제조 [510]
Figure pat00099
실시예 53과 동일한 방법으로 4-아미노-1-벤질피페리딘 대신에 이와 동일한 몰량의 제조예 18에서 얻은 3-아미노-1-벤질피페리딘을 사용하여 표제의 화합물을 얻었다. 수득률 : 73.5%, 1H NMR (CDCl3) δ 7.30(m, 6H), 6.55(m, 1H), 6.51(d, 1H), 6.09(br, 1H), 4.54(s, 2H), 4.23(m, 1H), 3.86-3.72(m, 5H), 3.49(m, 2H), 2.92 (t, 2H), 2.63-2.28(m, 4H), 1.80-1.59(m, 6H) ppm
실시예 63. 2-{[2-(1-벤질피페리딘-3-일아미노)-6-클로로-5-플루오로피리딘-3-카보닐]아미노}-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-3-카복실산 메틸 에스터의 제조 [511]
Figure pat00100
실시예 57과 동일한 방법으로 4-아미노-1-(2-히드록시에틸)피페리딘 대신에 이와 동일한 몰량의 제조예 18에서 얻은 3-아미노-1-벤질피페리딘을 사용하여 표제의 화합물을 얻었다. 수득률 : 53.7%, 1H NMR (CDCl3) δ 7.83(d, 1H), 7.34(m, 5H), 5.89(m, 1H), 4.33(m, 1H), 3.92(m, 5H), 3.51(m, 2H), 3.12(t, 2H), 2.81(t, 2H), 2.74-2.48(m, 2H), 2.34-2.15(m, 2H), 1.80-1.62(m, 4H) ppm
실시예 64. 6-클로로-N-(2-에틸헥실)-2-[1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-4-일아미노]니코틴아미드의 제조 [515]
Figure pat00101
제조예 14에서 얻은 2,6-디클로로-N-(2-에틸헥실)-니코틴아미드 (318mg, 1.05mmol, 1.05eq) 와 제조예 17에서 얻은 4-아미노-1-(2-하이드록시에틸)피페리딘 (1.0mmol), 무수탄산칼륨 (1.2mmol) 을 오르쏘-자일렌 5ml에 넣고 24시간동안 환류교반 하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고 에틸아세테이트 15ml 를 투입한 후 1N 염산 수용액 30ml 씩 2회 추출하였다. 얻어진 수층을 다시 에틸아세테이트로 세척한 후 2N 수산화나트륨 수용액을 가하여 pH가 약 9~10이 되도록 하였다. 혼합액을 염화메틸렌 20ml 로 2회 추출하고 포화식염수로 세척한 후 건조제를 통하여 수분을 제거 하였다. 감압농축하여 용매를 제거하고 실리카겔 컬럼크로마토그래피(이동상 : 20(v/v)% EA in Hexane)로 얻고자 하는 구간을 분취하여 표제의 화합물을 얻었다. 수득율 : 77.9% 1H NMR (CDCl3) δ 8.35(d, 1H), 7.45(d, 1H), 6.44(d, 1H), 6.01(br, 1H), 4.03(m, 1H), 3.62(t, 2H), 3.32(t, 2H), 2.87(d, 2H), 2.56(t, 2H), 2.33(t, 2H), 2.07(d, 2H), 1.59(m, 2H), 1.42-1.16(m, 8H), 0.98-0.91(m, 6H) ppm
실시예 65. N-(2-에틸헥실)-2-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일아미노)니코틴아미드의 제조 [517]
Figure pat00102
실시예 64와 동일한 방법으로 2,6-디클로로-N-(2-에틸헥실)니코틴아미드 대신에 이와 동일한 몰량의 제조예 13에서 얻은 2-클로로-N-(2-에틸헥실)니코틴아미드를 사용하고 4-아미노-1-(2-하이드록시에틸)피페리딘 대신에 이와 동일한 몰량의 4-아미노-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘을 사용하여 표제의 화합물을 얻었다. 수득률 : 84.4% 1H NMR (CDCl3) δ 8.13(d, 1H), 7.82(d, 1H), 7.49(d, 1H), 6.40(m, 1H), 6.21(br, 1H), 4.44(m, 1H), 3.26(t, 2H), 1.98(dd, 2H), 1.49(m, 1H), 1.22(m, 14H), 1.07(m, 8H), 0.89-0.81(m, 6H) ppm
실시예 66. 6-클로로-N-(2-에틸헥실)-5-플루오로-2-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일아미노)니코틴아미드의 제조 [519]
Figure pat00103
실시예 64와 동일한 방법으로 2,6-디클로로-N-(2-에틸헥실)니코틴아미드 대신에 동일한 몰량의 제조예 15에서 얻은 2,6-디클로로-N-(2-에틸헥실)-5-플루오로니코틴아미드를 사용하고 4-아미노-1-(2-하이드록시에틸)피페리딘 대신에 동일한 몰량의 4-아미노-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘을 사용하여 표제의 화합물을 얻었다. 수득률 : 61.7% 1H NMR (CDCl3) δ 7.85(d, 1H), 7.34(d, 1H), 4.37(m, 1H), 3.42-3.28(m, 2H), 2.02(dd, 2H), 1.53(m, 1H), 1.30(m, 14H), 1.13(m, 8H), 1.01-0.87(m, 6H) ppm
실시예 67. 2-(1-벤질피페리딘-3-일아미노)-N-(2-에틸헥실)니코틴아미드의 제조 [520]
Figure pat00104
실시예 65와 동일한 방법으로 4-아미노-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 대신에 이와 동일한 몰량의 제조예 18에서 얻은 3-아미노-1-벤질피페리딘을 사용하여 표제의 화합물을 얻었다. 수득률 : 87.3% 1H NMR (CDCl3) δ 8.29(d, 1H), 8.15(d, 1H), 7.53(d, 1H), 7.41-7.21(m, 5H), 6.40(m, 1H), 6.31(br, 1H), 4.28(m, 1H), 3.48(s, 2H), 3.34(m, 2H), 2.90-2.27(m, 5H), 1.86-1.54(m, 4H), 1.41-1.22(m, 8H), 0.95-0.90(m, 6H) ppm
실시예 68. 2-(1-벤질피페리딘-3-일아미노)-6-클로로-N-(2-에틸헥실)-5-플루오로니코틴아미드의 제조 [522]
Figure pat00105
실시예 66과 동일한 방법으로 4-아미노-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 대신에 이와 동일한 몰량의 제조예 18에서 얻은 3-아미노-1-벤질피페리딘을 사용하여 표제의 화합물을 얻었다. 수득률 : 70.2% 1H NMR (CDCl3) δ 7.83(d, 1H), 7.31(m, 5H), 6.94(m, 1H), 5.70(br, 1H), 4.29(m, 1H), 3.52(d, 2H), 3.41(t, 2H), 2.68-2.52(m, 3H), 1.73-1.56(m, 4H), 1.33-1.21(m, 8H), 0.93-0.87(m, 6H) ppm
< 실험예 >
이하, 하기의 실험예의 결과에 표시된 "#" 은 무처치 대조군 대비 p<0.05를 의미하며, "*" 은 VEGF에 의해 자극된 HUVEC group 대비(VEGF-stimulated HUVEC group) p<0.05을 의미하고, "**"은 VEGF에 의해 자극된 HUVEC group 대비 p<0.01을 의미하며, "***" 은 VEGF에 의해 자극된 HUVEC group 대비 p<0.001을 의미한다. 이러한 통계학적 유의성은 ANOVA and Dunnett's post-hoc test를 사용하여 결정하였다.
< 실험예 1> 세포생존율 측정 - MTS assay
1) 방법
DMEM media(Dulbeco"s Modified Eagle"s Medium, Gibco #11885 )에서 배양한 A-431(melanoma, human, ATCC CRL-1555TM) 세포주를 96 well plate에 well당 1x104 개가 되도록 접종한 후(37℃, 5% CO2) 후 18시간 동안 세포가 plate바닥에 안정적으로 부착될 때까지 배양하였다. 시험물질인 sunitinib(보령제약 합성연구소 합성) (100, 50, 25, 12.5, 6.25, 3.125, 1.56, 0.78 μM), 화학식 I 화합물 (100, 50, 25, 12.5, 6.25, 3.125, 1.56, 0.78 μM), control (배지)을 계열 희석하여 96 well plate에 처리하였다. 시험물질을 처리한 세포를 48시간 동안 배양 후 세포생존률(cell viability)를 측정하였다.
각 시험물질이 들어 있는 well에 MTS solution [(3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-5-(3-carboxymethoxyphenyl)-2-(4-sulfophenyl)-2H-tetrazolium, Promega, Cat# G5421; 2mg/ml]과 PMS solution [Phenazine methosulfate, Sigma #P9625; 1mg/ml]의 20:1 (v/v) mixture를 21㎕ 가하여 2시간 동안 배양(incubation)한 후 Microplate reader(Molecular device, spectraMax M2)를 이용하여 490nm에서 생성된 formazan의 양을 측정하고, control (media 처리군)의 viability와 비교하여 각 drug의 농도에 따른 relative viability를 측정하였으며, 그 결과는 [표 2]과 같다.
2) 결과
시험물질 및 이들의 처리 농도:
- 음성대조군(control): 배지 (media)
- 양성대조군: sunitinib, 100, 50, 25, 12.5, 6.25, 3.125, 1.56, 0.78 μM,
- 화학식 I 화합물 : 100, 50, 25, 12.5, 6.25, 3.125, 1.56, 0.78 μM.
[표 2] MTS assay를 통한 화학식 I 화합물과 sunitinib의 human melanoma세포 (A-431)에 대한 세포독성의 평가.
Figure pat00106
[표 2]에 나타난 바와 같이, 화학식 I 화합물은 말기 신장암에 대한 항암제로 사용되는 sunitinib와 유사하거나 더 높은 IC50값을 갖고 있어 보다 독성이 낮고 안전한 화합물임을 나타내었다.
< 실험예 2> HUVECs 에서 VEGF 에 의해 증가된 cell migration 억제 효과
2-1. Transwell assay
1) 방법
상기 실시 예에서 수득한 화합물이 HUVECs(혈관내피세포,)에서 VEGF(Vascular endothelial growth factor, 혈관내피세포증식인자)에 의해 유도된 세포의 이동을 억제하는지 알아보고자 transwell을 이용하여 아래와 같은 실험을 진행하였다.
HUVECs은 ATCC (American Type Culture Collection)로부터 제공받아, 10% FBS, 페니실린(100 unit/ml) 및 100㎍/ml의 스트렙토마이신 설페이트(streptomycin sulfate)과 여러 growth factor를 포함하는 EGM-2(Endothelial growth Medium-2 Medium)배지에 37℃, 5% CO2의 조건으로 배양하고 growth factor가 제거된 EBM-2(Endothelial Basal Medium-2 Medium)에서 아래와 같은 실험에 사용하였다. DMSO(dimethylsulfoxide)에 용해된 다양한 농도의 시험 화합물은 VEGF와 함께 첨가하였다.
24-transwell plate에 배양한 HUVECs 세포를 세포농도 2×105 cells/well로 분주하였다. Sunitinib(1 μM), 화학식 I 화합물들을 적정 농도별로 1시간 동안 전처리 한 후, 세포의 성장 및 증식을 유도하는 VEGF 10ng/ml을 24시간 처리하였다.
24시간 후에 세포를 ethanol로 1분 고정 한 뒤 염색 시약을 이용해 세포를 염색하였다. Transwell 내에 있는 구멍으로 이동한 세포 수를 세어 세포의 이동을 평가하였다.
2) 결과
그 결과는 막을 통과하여 이동한 HUVECs 평균 수치(n=3)이며, 이는 [표 3]와 같다.
[표 3]
Figure pat00107
[표 3]의 결과와 같이, 화학식 I의 화합물은 VEGF에 의해 유도된 HUVECs의 이동을 억제하는 효과를 나타내었다. 더욱이, 화학식 I 화합물 중 103번 화합물은 항암제의 약리효과 성분인 Sunitinib 보다 VEGF에 의해 유도된 HUVECs의 이동을 억제하는 효과가 더 뛰어나다는 것을 확인하였다.
2-2. Wound healing assay
1) 방법
HUVECs에 멸균된 1회용 세포 찰과기(BD Falcon, Bedford, USA)를 가지고 세포 단층을 찰과 한 후 PBS로 세포를 부드럽게 씻는다. sunitinib(1 μM), 화합물-103 (0.1, 0.5, 1 μM)들을 적정 농도별로 1시간 동안 전처리 한 후,VEGF 10ng/ml를 24시간 동안 처리하였다. 24시간 후에 찰과된 세포단층으로부터의 세포 이동 상태를 현미경에서 관찰하였고 현미경 내 카메라(Canon Powershot640)를 이용하여 사진촬영하였다.
2) 결과
그 결과는 [표 4] 및 [도 1]과 같다.
[표 4]
Figure pat00108
위 [표 4]에 나타난 바와 같이 화합물 103이 VEGF에 의해 유도된 HUVECs의 이동을 억제하는 효과가 있음을 확인하였고, Sunitinib 비해 VEGF에 의해 유도된 HUVECs 이동의 억제 효과가 더 뛰어나다는 것을 확인하였다.
< 실험예 3> HUVECs 에서 VEGF 에 의해 증가된 cell proliferation 저해 효과( BrdU incorporation assay )
1)방법
HUVECs에서 VEGF에 의해 유도된 DNA 합성을 통한 세포증식이 BRN-103에 의해 저해되는지 BrdU incorporation assay를 통하여 알아보았다. 96-well plate에 실험예 2에 따라 배양한 HUVECs 세포를 세포농도 1×104 cells/well로 분주하였다. Sunitinib(1 μM), 화합물-103 (0.1, 0.5, 1 μM)을 적정 농도별로 1시간 동안 전처리 한 후, VEGF 10ng/ml을 24시간 처리하였다. 24시간 후 BrdU incorporation assay kit(Roche)를 사용하여 세포내 DNA 합성량을 형광으로 측정하였다.
2) 결과
그 결과는 [표 5] 와 같다.
[표 5]
Figure pat00109
위 [표 5]에 나타난 바와 같이, VEGF에 의해 유도된 HUVECs의 proliferation은 본 발명의 화합물 103에 의해 농도 의존적으로 저해되었다. 또한, 본 발명의 화합물 103은 Sunitinib 보다 더 좋은 저해 효과를 나타내었다.
< 실험예 4> HUVECs 에서 VEGF 에 의해 유도된 Tube formation 억제 효과( ex vivo capillary structure formation assay )
1) 방법
HUVECs에 Sunitinib(1 μM), 화합물-103 (0.1, 0.5, 1 μM)을 적정 농도별로 1시간 동안 전 처리 한다. 1시간 후 Matrigel이 깔려있는 48-well plate에 세포농도 3×105 cells/well로 분주한 후 VEGF 10ng/ml를 4시간 동안 처리하였다. Tube를 형성하는 HUVECs을 현미경 내에 있는 카메라로 촬영하였다.
2) 결과
그 결과는 도 2 및 [표 6]과 같다.
[표 6]
Figure pat00110
위 [표 6]에 나타난 바와 같이, VEGF에 의해 유도된 Tube formation은 화합물 103에 의해 억제되는 것을 확인 할 수 있고, 이는 VEGF가 유도한 신생혈관을 차단 한다는 것을 의미한다. 또한, 화합물 103은 Sunitinib에 비해 Tube formation의 억제효과가 우수한 것으로 확인되었다.
< 실험예 5> Mouse aoritc 에서 VEGF 에 의해 유도된 sprouting 억제 효과
5-1 ex vivo microvessel sprouting assay
1) 방법
5주령 C57BL/6 mouse에서 적출한 aortic 분절을 Matrigel이 깔려있는 48-well plate에 위에 놓고 Sunitinib(1 μM), 화합물-103 (0.1, 0.5, 1 μM)을 적정 농도별로 1시간 동안 전 처리 한 후, VEGF 10ng/ml를 7일간 처리하였다. aortic 끝부분의 sprouts는 현미경 내 사진기를 통해 촬영하였다.
2) 결과
[도 3]에 나타난 바와 같이, VEGF에 의해 유도된 aortic의 sprouts이 화합물 103에 의해 감소되는 것을 확인하였다.
< 실험예 6> HUVECs 에서 VEGF 에 의해 활성화된 VEGFR2 의 저해 효과( Western blot analysis )
1) 방법
상기 실시예 화합물의 VEGF로 유도된 VEGFR2 활성에 발명의 화학식 I 화합물이 미치는 영향을 확인하기 위하여 아래와 같은 방법으로 실험을 수행하였다.
HUVECs에 Sunitinib(1 μM), 화합물-103 (0.1, 0.5, 1 μM)을 적정 농도별로 1 시간동안 전처리 한 뒤, VEGF (10 ng/ml)을 5분간 처치한 후, 4000 rpm에서 3분 동안 원심분리하여 세포를 모으고, PBS(phosphate buffered saline)로 1회 세척하였다. 세척된 펠렛은 leupeptin 과 aprotinin을 각각 5㎕/ml씩 포함하고 있는 용해 완충액(lysis buffer; 50mM HEPES pH 7.0, 250mM NaCl, 5mM EDTA, 0.1% Nonidet P-40, 1mM phenylmethylsulfonyl fluoride 및 0.5mM Na orthovanadate)으로 현탁하였고, 4℃에서 20분간 반응시켰다. 세포 잔해물을 미세원심분리기로 분리하여 제거한 후, 상층액을 급냉하였다. Bio-Rad 단백질 분석 시약을 사용하여 단백질 농도를 측정하였다. 각 시험군의 40㎍ 세포 단백질을 10% SDS-PAGE에 의해 전기영동 시키고, PVDF 멤브레인에 전기블롯하였다.
Immunoblot은 4 ℃의 블로킹 용액(blocking solution; 5% skim milk)에서 밤새 반응시킨 후, 1차 항체를 가하여 4시간 동안 반응시켰다. 그 후, Tween 20/Tris-buffered saline(TTBS)용액으로 4번 세척하고, 호스래디쉬(horseradish) 과산화효소-결합 2차 항체의 1:1000(v/v) 희석액으로 상온에서 1시간 동안 반응시켜 다시 TTBS로 3회 세척한 후, 화학적 발광방법(Amersham Life Science)으로 확인하였다.
2) 결과
그 결과는 도4와 같으며, 도4에서 "-"은 왼쪽에 기재된 성분이 첨가되지 않음을 의미하고, "+"는 왼쪽에 기재된 성분이 첨가되었음을 의미한다. 도 4에 나타난 바와 같이, VEGF에 의해 p-VEGFR(Tyr-1175) 단백질의 발현이 증가되었고, 본 발명의 화학식 I의 화합물과 Sunitinib의 전처리로 p-VEGFR(Tyr-1175) 단백질의 발현이 억제되었다. 따라서 6-HMA는 PGE2 합성 효소인 COX-2의 단백질 발현을 억제함으로써 PGE2의 생성을 저해시키는 것을 확인하였다. 따라서, 본 발명의 화학식 I 화합물은 HUVECs에서 세포의 이동과 증식에 중요하게 관여하는 VEGFR2의 기전을 통해 에 세포의 이동과 증식을 억제한다는 것이 확인되었다.
< 실험예 7> HUVECs 에서 VEGF 에 의해 활성화된 AKT / ERK 와 eNOS 의 저해 효과( Western blot analysis )
1) 방법
상기 실시예 화합물의 VEGF로 유도된 AKT(serine/threonine protein kinase B)/ERK(Extracellular signal-regulated kinases)와 eNOS(endothelial nitric oxide synthase)의 활성에 발명의 화학식 I 화합물이 미치는 영향을 확인하기 위하여 아래와 (endothelial nitric oxide synthase)같은 방법으로 실험을 수행하였다.
HUVECs에 sunitinib(1 μM), 화합물 103 (0.1, 0.5, 1, 10 μM))들을 적정 농도별로 1 시간동안 전처리 한 뒤, VEGF (10 ng/ml)을 10분(p-ERK), 30분(p-AKT)과 1시간(p-eNOS)간 처치한 후, 4000 rpm에서 3분 동안 원심분리하여 세포를 모으고, PBS(phosphate buffered saline)로 1회 세척하였다. 세척된 펠렛은 leupeptin 과 aprotinin을 각각 5㎕/ml씩 포함하고 있는 용해 완충액(lysis buffer; 50mM HEPES pH 7.0, 250mM NaCl, 5mM EDTA, 0.1% Nonidet P-40, 1mM phenylmethylsulfonyl fluoride 및 0.5mM Na orthovanadate)으로 현탁하였고, 4℃에서 20분간 반응시켰다. 세포 잔해물을 미세원심분리기로 분리하여 제거한 후, 상층액을 급냉하였다.
Bio-Rad 단백질 분석 시약을 사용하여 단백질 농도를 측정하였다. 각 시험군의 40㎍ 세포 단백질을 10% SDS-PAGE에 의해 전기영동 시키고, PVDF 멤브레인에 전기블롯하였다.
Immunoblot은 4 ℃의 블로킹 용액(blocking solution; 5% skim milk)에서 밤새 반응시킨 후, 1차 항체를 가하여 4시간 동안 반응시켰다. 그 후, Tween 20/Tris-buffered saline(TTBS)용액으로 4번 세척하고, 호스래디쉬(horseradish) 과산화효소-결합 2차 항체의 1:1000 희석액으로 상온에서 1시간 동안 반응시켜 다시 TTBS로 3회 세척한 후, 화학적 발광방법(Amersham Life Science)으로 확인하였다. 3회 실험한 결과 중 대표적인 결과 값을 도5에 나타내었다.
2) 결과
도5에서, "-"은 왼쪽에 기재된 성분이 첨가되지 않음을 의미하고, "+"는 왼쪽에 기재된 성분이 첨가되었음을 의미한다. 실험결과, 도 5에 나타난 바와 같이, VEGF에 의해 10분에서 p-ERK와 30분에서 p-AKT의 단백질 발현이 증가되었다. 본 발명의 화합물 103을 전 처리 한 결과, p-AKT 단백질의 발현은 억제 되었지만 p-ERK 단백질의 발현은 억제되지 않았다. 반면, Sunitinib을 전처리한 결과 p-AKT와 p-ERK 단백질의 발현이 억제되는 것을 확인 하였다. 또한, AKT와 ERK의 하위 기전인 p-eNOS의 발현은 화합물 103과 Sunitinib을 전처리한 그룹 모두에서 감소하는 것을 확인 할 수 있다. 따라서 본 발명의 화학식 I의 화합물 은 Sunitinib과는 다른 기전을 통해 HUVECs에서 세포의 이동과 증식에 관여하는 eNOS의 활성을 억제함으로써 세포의 이동과 증식을 억제한다는 것이 확인되었다.

Claims (19)

  1. 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure pat00111

    상기 식에서,
    X1 및 X2는 각각 독립적으로 할로겐(F, Cl, Br, I) 또는 수소이고,
    Y는 -NH-; -S-; 또는 -O-이며,
    R1은 벤질, 페닐옥시, 1,1-피리미딘에틸, 피리딘메틸, C1 - 4알킬, C3 - 6알켄, t-부톡시카보닐 및 말로산-2-일 중에서 선택된 1 내지 5개로 치환된 피페리딘일, 피페라진일, 아자비시클로[2.2.2]옥탄일 또는 페닐이고,
    여기서 C1 - 4알킬은 R3R4N-, 히드록시기 및 할로겐 중에서 선택된 0 내지 3개 로 치환된 것이며, R3 및 R4는 각각 독립하여 C1 -4 알킬이고,
    여기서 벤질, 페닐옥시, 피리미딘메틸 및 피리미딘메틸은 할로겐으로 0 내지 4개 치환된 것이며,
    R2는 할로겐으로 0 내지 3개 치환된 벤질에 의해 0 내지 3개로 치환된 모르폴린일, 할로겐에 의해 0 내지 3개 치환된 페닐, 피리딘일, 피리미딘일, 피페리딘일 및 피페라진일 중에서 선택된 1 또는 2개로 치환된 C1-4알킬; C5-10알킬; C1-4알킬옥시카르보닐아미노; C1-4알콕시C1-4알킬; 톨루엔술폰아미노; C1-4알킬, 할로겐, 니트로 및 페녹시 중에서 선택된 0 내지 3개로 치환된 페닐; C1-4알킬옥시카르보닐 및 C1-4알킬 중에서 선택된 0 내지 3개로 치환된 피리딘일; 아제판-2-온일; 1,3,4-트리아졸일; C1-4알킬에 의해 0 내지 3개로 치환된 피리미딘일; 피롤리딘일; C1-4알킬에 의해 0 내지 2개 치환된 티아졸일; C1 - 4알킬에 의해 0 내지 3개 치환된 2,3-디히드록시 인돌;
    Figure pat00112
    ; 또는
    Figure pat00113
    이고,
    여기서 R5 및 R6은 독립하여 C1 - 4알킬, C1 - 4알킬설파닐 또는 티올이며,
    R7 및 R8은 독립하여 C1 - 4알킬옥시카르보닐기, 페닐 또는 벤질이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 R1은 1-벤질피페리딘-4-일; 1-벤질피페리딘-3-일; 4-페녹시페닐; 1-(2-히드록시에틸)-피페리딘-4-일; 1-(2-히드록시에틸)-피페리딘-3-일; 1-(2-히드록시에틸)-피페라진-4-일; 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일; t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일; t-부톡시카르보닐피페리딘-3-일; 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일; 메틸피페리딘-4-일; 메틸피페라진-4-일; 피페리딘-4-일; 피페리딘-3-일; 1-(2-히드록시에틸)-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일;1-아릴피페리딘-4-일(1-allylic piperidine-4-yl); [2-(N,N-디메틸아미노)에틸]피페리딘-4-일; (t-부틸옥시카르보닐)피페리딘-3-일: (말론산-2-일)피페리딘-4-일; (피리딘-2-일)메틸피페리딘-4-일; (피리딘-3-일)메틸피페리딘-4-일; 또는 1-(6-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)에틸 피페리딘-4-일인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제2항에 있어서, 상기 R1은 1-벤질피페리딘-4-일; 1-벤질피페리딘-3-일; 1-(2-히드록시에틸)-피페리딘-4-일; 피페리딘-3-일; 또는 t-부톡시카르보닐피페리딘-3-일인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항에 있어서, 상기 R2는 3-클로로페닐; 4-페녹시페닐; 3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일; 4-(4-플루오로벤질)-모르폴린-2-일메틸; 1,3,4-트리아졸-2일; 4,6-디메틸피리미딘-2-일; (S)-피롤리딘-3일; 2-(몰린-1-일)에틸; t-부톡시카르보닐아미노; (3-메톡시카르보닐)피리딘-6-일; p-톨루엔술폰아미노; 피리딘-4-일메틸; 1,2-디페닐에틸; 2-메톡시에틸; 5-메틸티아졸-2-일; 3-메틸피리딘-2-일; 아제판-2-온-3-일; 4-플루오로벤질; 2-에틸헥실; 3-메틸-2-메틸설파닐-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온-6-일; (3,4-디메톡시)페닐;
    Figure pat00114
    ;
    Figure pat00115
    ; 또는
    Figure pat00116
    인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  5. 제4항에 있어서, R2는 3-클로로페닐; 4-페녹시페닐; 5-메틸티아졸-2-일; 또는
    Figure pat00117
    인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  6. 제1항에 있어서, 상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은
    2-(1-벤질피페리딘-4-일아미노)-N-(3-클로로페닐)니코틴아미드[103],
    N-(3-클로로페닐)-2-(4-페녹시아닐리노)니코틴아미드[104],
    2-(1-벤질피페리딘-4-일아미노)-N-(4-페녹시페닐)니코틴아미드[110],
    2-(4-페녹시아닐리노)-N-(4-페녹시페닐)니코틴아미드[111],
    N-(3-클로로페닐)-2-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일아미노)니코틴아미드[201],
    N-(3-클로로페닐)-2-(1-터셔리부톡시카바모일피페리딘-4-일아미노)니코틴아미드[208],
    2-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노)-N-(3-클로로페닐)니코틴아미드[210],
    N-(3-클로로페닐)-2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)니코틴아미드[214],
    N-(3-클로로페닐)-2-[1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일아미노]니코틴아미드 [218],
    N-(3-클로로페닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일아미노)니코틴아미드[240],
    N-(3-클로로페닐)-2-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일아미노)니코틴아미드[241],
    (R)-2-(1-벤질피페리딘-3-일아미노)-N-(3-클로로페닐)니코틴아미드[267],
    (S)-2-(1-벤질피페리딘-3-일아미노)-N-(3-클로로페닐)니코틴아미드[273],
    (R)-N-(3-클로로페닐)-2-(1-터셔리부톡시카바모일피페리딘-3-일아미노)니코틴아미드[270],
    (S)-N-(3-클로로페닐)-2-(1-터셔리부톡시카바모일피페리딘-3-일아미노)니코틴아미드[276],
    2-(1-벤질피페리딘-4-일아미노)-6-클로로-N-(3-클로로페닐)니코틴아미드[301],
    2-(1-벤질피페리딘-4-일아미노)-6-클로로-N-(3-클로로페닐)-5-플루오로니코틴아미드[302],
    6-클로로-N-(3-클로로페닐)-2-[1-(2-히드록시에틸)벤질피페리딘-4-일아미노 ]니코틴아미드[311],
    6-클로로-N-(3-클로로페닐)-5-플루오로-2-[1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일아미노]니코틴아미드[312],
    2-(1-벤질피페리딘-4-일아미노)-N-(3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)니코틴아미드[117],
    N-(3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-2-(4-페녹시아닐리노)니코틴아미드 [118],
    N-(3-클로로페닐)-2-(4-피페리딜아미노)니코틴아미드[224],
    (R)-N-(3-클로로페닐)-2-(3-피페리딜아미노)니코틴아미드[269],
    (S)-N-(3-클로로페닐)-2-(3-피페리딜아미노)니코틴아미드[275],
    N-(3-클로로페닐)-2-(1-(2-하이드록시에틸)-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일아미노)니코틴아미드[242],
    2-(1-아릴피페리딘-4-일아미노)-N-(3-클로로페닐)니코틴아미드[243],
    N-(3-클로로페닐)-2-[1-(2-N,N-디에틸아미노-에틸)피페리딘-4-일아미노]니코틴아미드[244],
    N-(3-클로로페닐)-2-[1-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-4-일아미노]니코틴아미드[248],
    N-(3-클로로페닐)-2-[1-(피리딘-3-일메틸)피페리딘-4-일아미노]니코틴아미드[249],
    2-{1-[1-(6-클로로-5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]피페리딘-4-일아미노}-N- (3-클로로페닐)니코틴아미드[250],
    (R)-N-(3-클로로페닐)-2-[1-(2-히드록시에틸)피페리딘-3-일아미노]니코틴아미드[268],
    (S)-N-(3-클로로페닐)-2-[1-(2-히드록시에틸)피페리딘-3-일아미노]니코틴아미드[274],
    2-(4-(3-(3-클로로페닐카바모일)피리딘-2-일아미노)피페리딘-1-일)말론산[246],
    2-(1-벤질피페리딘-4-일옥시)-N-(3-클로로페닐)니코틴아미드[289],
    2-(1-벤질피페리딘-4-일설파닐)-N-(3-클로로페닐)니코틴아미드[290],
    2-(1-벤질피페리딘-4-일아미노)-N-[4-(4-플루오로벤질)모르폴린-2-일메틸]니코틴아미드[404],
    2-(1-벤질피페리딘-4-일아미노)-N-(1,3,4-트리아졸-2일)니코틴아미드[406],
    2-(1-벤질피페리딘-4-일아미노)-N-(4,6-디메틸피리미딘-2-일)니코틴아미드[407],
    2-(1-벤질피페리딘-4-일아미노)-N-(S)-피롤리딘-3-일니코틴아미드[408],
    2-(1-벤질피페리딘-4-일아미노)-N-2-(모르폴린-1-일)에틸니코틴아미드[409],
    N'-[2-(1-벤질피페리딘-4-일아미노)피리딘-3-카보닐]히드라진카복실산 tert-부틸 에스터[410],
    메틸 6-{[2-(1-벤질피페리딘-4-일아미노)피리딘-3-카보닐]아미노}니코티네이트[412],
    2-(1-벤질피페리딘-4-일아미노)-N-(파라-톨루엔술폰아미노)니코틴아미드[424],
    2-(1-벤질피페리딘-4-일아미노)-N-(피리딘-4-일메틸)니코틴아미드[425],
    2-(1-벤질피페리딘-4-일아미노)-N-(1,2-디페닐에틸)니코틴아미드[426],
    2-(1-벤질피페리딘-4-일아미노)-N-(2-메톡시에틸)니코틴아미드[427],
    2-(1-벤질피페리딘-4-일아미노)-N-(5-메틸티아졸-2-일)니코틴아미드[428],
    2-(1-벤질피페리딘-4-일아미노)-N-(3-메틸피리딘-2-일)니코틴아미드[429],
    2-(1-벤질피페리딘-4-일아미노)-N-(아제판-2-온-3-일)니코틴아미드[430],
    2-(1-벤질피페리딘-4-일아미노)-N-(4-플루오로벤질)니코틴아미드[431],
    2-(1-벤질피페리딘-4-일아미노)-N-(2-에틸헥실)니코틴아미드[436],
    2-(1-벤질피페리딘-4-일아미노)-N-(3-메틸-2-메틸설파닐-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온-6-일)니코틴아미드[439],
    6-벤질-2-{[2-(1-벤질피페리딘-4-일아미노)피리딘-3-카보닐]아미노}-4,5,6,7-테트라히드로-티에노[2,3-c]피리딘-3-카복실산 메틸 에스터[440],
    6-에톡시카바메이트-2-{[2-(1-벤질피페리딘-4-일아미노)피리딘-3-카보닐]아미노}-4,5,6,7-테트라히드로-티에노[2,3-c]피리딘-3-카복실산 메틸 에스터[441],
    2-{[2-(1-벤질피페리딘-4-일아미노)피리딘-3-카보닐]아미노}-4,5,6,7-테트라히드로-티에노[2,3-c]피리딘-3-카복실산 메틸 에스터[442],
    2-(1-벤질피페리딘-4-일아미노)-N-(3,4-디메톡시페닐)니코틴아미드[443],
    2-{[2-(1-벤질피페리딘-4-일아미노)-6-클로로피리딘-3-카보닐]아미노}-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-3-카복실산 메틸 에스터의 제조 [501],
    2-{[2-(1-벤질피페리딘-4-일아미노)-6-클로로피리딘-3-카보닐]아미노}-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-3-카복실산 메틸 에스터[502],
    2-{[2-(1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일아미노)피리딘-3-카보닐]아미노}-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-3-카복실산 메틸 에스터[503],
    2-{[6-클로로-2-(1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일아미노)피리딘-3-카보닐]아미노}-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-3-카복실산 메틸 에스터[504],
    2-{[6-클로로-5-플루오로-2-(1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일아미노)피리딘-3-카보닐]아미노}-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-3-카복실산 메틸 에스터[505],
    2-{[2-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일아미노)피리딘-3-카보닐]아미노}-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-3-카복실산 메틸 에스터[506],
    2-{[2-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일아미노)6-클로로피리딘-3-카보닐]아미노}-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-3-카복실산 메틸 에스터[507],
    2-{[6-클로로-5-플루오로-2-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일아미노)피리딘-3-카보닐]아미노}-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-3-카복실산 메틸 에스터[508],
    2-{[2-(1-벤질피페리딘-3-일아미노)피리딘-3-카보닐]아미노}-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-3-카복실산 메틸 에스터[509],
    2-{[2-(1-벤질피페리딘-3-일아미노)-6-클로로피리딘-3-카보닐]아미노}-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-3-카복실산 메틸 에스터[510],
    2-{[2-(1-벤질피페리딘-3-일아미노)-6-클로로-5-플루오로피리딘-3-카보닐]아미노}-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-3-카복실산 메틸 에스터[511],
    6-클로로-N-(2-에틸헥실)-2-[1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-4-일아미노]니코틴아미드[515],
    N-(2-에틸헥실)-2-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일아미노)니코틴아미드[517],
    6-클로로-N-(2-에틸헥실)-5-플루오로-2-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일아미노)니코틴아미드[519],
    2-(1-벤질피페리딘-3-일아미노)-N-(2-에틸헥실)니코틴아미드[520],
    2-(1-벤질피페리딘-3-일아미노)-6-클로로-N-(2-에틸헥실)-5-플루오로니코틴아미드[522],
    및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것인 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제6항에 있어서, 상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은
    2-(1-벤질피페리딘-4-일아미노)-N-(3-클로로페닐)니코틴아미드[103],
    2-(1-벤질피페리딘-4-일아미노)-N-(4-페녹시페닐)니코틴아미드[110],
    N-(3-클로로페닐)-2-[1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일아미노]니코틴아미드 [218],
    (S)-2-(1-벤질피페리딘-3-일아미노)-N-(3-클로로페닐)니코틴아미드[273],
    (S)-N-(3-클로로페닐)-2-(1-터셔리부톡시카바모일피페리딘-3-일아미노)니코틴아미드[276],
    6-클로로-N-(3-클로로페닐)-5-플루오로-2-[1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일아미노]니코틴아미드[312],
    (S)-N-(3-클로로페닐)-2-(3-피페리딜아미노)니코틴아미드의 제조[275],
    2-(1-벤질피페리딘-4-일설파닐)-N-(3-클로로페닐)니코틴아미드[290],
    2-(1-벤질피페리딘-4-일아미노)-N-(5-메틸티아졸-2-일)니코틴아미드[428],
    2-{[2-(1-벤질피페리딘-4-일아미노)피리딘-3-카보닐]아미노}-4,5,6,7-테트라히드로-티에노[2,3-c]피리딘-3-카복실산 메틸 에스터[442],
    2-{[2-(1-벤질피페리딘-3-일아미노)피리딘-3-카보닐]아미노}-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-3-카복실산 메틸 에스터[509], 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것인 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제7항에 있어서, 상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 2-(1-벤질피페리딘-4-일아미노)-N-(3-클로로페닐)니코틴아미드[103] 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  9. 하기 [화학식 II]의 화합물과 하기 [화학식 III]의 화합물을 염기 존재하에 반응시키는 단계를 포함하는, 제1항의 [화학식 I]의 화합물 제조 방법;
    [화학식 II]
    Figure pat00118

    [화학식 III]
    Figure pat00119

    상기 식에서,
    X1, X2, R1 및 R2는 제1항에서 정의한 바와 같고,
    Z는 클로로 또는 브로모이다.
  10. 제9항에 있어서, 상기 염기는 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N-메틸모르포린, DBU (1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene), N-메틸피페리딘, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, 2,6-루티딘, 4-N,N-디메틸아미노피리딘 및 피리딘 중에서 선택된 것인 제1항의 [화학식 I]의 화합물 제조 방법.
  11. 하기 [화학식IV]의 화합물과 하기 [화학식V]의 화합물을 염기 존재하에 반응시키는 단계를 포함하는 제1항의 [화학식 I]의 화합물 제조방법:
    [화학식 IV]
    Figure pat00120

    [화학식 V]
    Figure pat00121

    상기 식에서,
    X1, X2, R1 및 R2는 제1항에서 정의한 바와 같고,
    Y는 -NH2, -SH 또는 -OH이다.
  12. 제11항에 있어서, 상기 염기는 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화바륨, 소듐메톡시드, 소듐에톡시드, 소듐-t-부톡시드, 포타슘-t-부톡시드, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 소듐보로하이드리드, 소듐시아노보로하이드리드, 4-N,N-디메틸아미노피리딘 중에서 선택된 것인 제1항의 [화학식 I]의 화합물 제조방법.
  13. 제11항에 있어서, 상기 반응은 자일렌(xylene) 존재하에 반응이 수행되는 것인 제1항의 [화학식 I]의 화합물 제조방법.
  14. 제11항에 있어서, 상기 자일렌은 o-자일렌(o-xylene)인 제1항의 [화학식 I]의 화합물 제조방법.
  15. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 혈관내피세포증식인자(VEGF)의 활성 이상에 의해 유발되는 질환 또는 증상의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 상기 혈관내피세포증식인자의 활성 이상에 의해 유발되는 질환 또는 증상은 암(cancer), 류마티스(Rheumatoid arthritis), 당뇨병성 망막증(diabetic retinopathy), 각막염증, 충혈, 황반부변성증, 맥락막 신생혈관생성증, 신생혈관성 녹내장, 각막혈관신생에 의한 안구질환, 건선, 허파의 기도(airway)를 막는 혈관종(hemangiomas), 혈관 증식에 의한 비만(angiogenic disease) 중에서 선택된 것인 약학적 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 상기 혈관내피세포증식인자의 활성 이상에 의해 유발되는 질환 또는 증상이 암인 것인 약학적 조성물.
  18. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 혈관생성억제용 약학적 조성물.
  19. 제18항에 있어서 상기 혈관생성억제용 약학적 조성물은 항암제인 약학적 조성물.
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