RU2015140132A - Новое соединение, обладающее активностью ингибирования ангиогенеза, способ его получения и содержащая его фармацевтическая композиция - Google Patents

Новое соединение, обладающее активностью ингибирования ангиогенеза, способ его получения и содержащая его фармацевтическая композиция Download PDF

Info

Publication number
RU2015140132A
RU2015140132A RU2015140132A RU2015140132A RU2015140132A RU 2015140132 A RU2015140132 A RU 2015140132A RU 2015140132 A RU2015140132 A RU 2015140132A RU 2015140132 A RU2015140132 A RU 2015140132A RU 2015140132 A RU2015140132 A RU 2015140132A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
ylamino
nicotinamide
benzylpiperidin
chlorophenyl
piperidin
Prior art date
Application number
RU2015140132A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2015140132A3 (ru
Inventor
Дзи Хан КИМ
Дзе Хак КИМ
Дзоон Кванг ЛИ
Хахн-Сун ДЗУНГ
Нам Сеок ХАН
Йонг ПАРК
Сеунг-Хоон КАНГ
Хее Дзин ДЗЕОНГ
Киунг-Тае ЛИ
Хие Еун ЧОИ
Йонг Ха ЧИ
Дзоо Хан ЛИ
Соо Хеуи ПАЙК
Original Assignee
Бориюнг Фармасьютикал Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Бориюнг Фармасьютикал Ко., Лтд. filed Critical Бориюнг Фармасьютикал Ко., Лтд.
Publication of RU2015140132A3 publication Critical patent/RU2015140132A3/ru
Publication of RU2015140132A publication Critical patent/RU2015140132A/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Claims (142)

1. Соединение, представленное следующей химической формулой I, или его фармацевтически приемлемая соль:
[Химическая формула I]
Figure 00000001
где
X1 и Х2 независимо представляют собой атом галогена (F, Cl, Br, I) или атом водорода,
Y представляет собой -NH-; -S-; или -O-,
R1 представляет собой пиперидинил, пиперазинил, азабицикло[2.2.2]октанил или фенил с 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из бензила, фенилокси, 1-пиримидинилэтила, пиридинметила, C1-4 алкила, С3-6 алкена и т-бутоксикарбонила, малон-2-ила, или
R1 представляет собой 1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил, пиперидин-4-ил, пиперидин-3-ил или 1-(6-хлоро-5-фторпиримидин-4-ил)этилпиперидин-4-ил,
где C1-4 алкил является замещенным 0-3 заместителями, выбранными из R3R4N-, гидроксила и атома галогена, где R3 и R4 независимо представляют собой C1-4 алкил,
где бензил, фенилокси, пиримидинилметил и пиримидинметил являются независимо замещенными 0-4 атомами галогена,
R2 представляет собой C1-4 алкил с 1 или 2 заместителями, выбранными из морфолинила, замещенного 0-3 бензильными группами, обладающими 0-3 галогеновыми заместителями, фенила, замещенного 0-3 атомами галогена, пиридинила, пиримидинила, пиперадинила и пиперазинила; С5-10 алкила; C1-4 алкилоксикарбониламино; C1-4 алкокси С1-4 алкила; толуолсульфонамино; фенила с 0-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из C1-4 алкила, галогена, нитро и фенокси; (3,4-диметокси)фенила; пиридинила с 0-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из C1-4 алкилоксикарбонила и C1-4 алкила; азепан-2-онила; 1,3,4-триазолила; пиримидинила, замещенного 0-3 C1-4 алкильными группами; пирролидинила; тиазолила, замещенного 0-2 C1-4 алкильными группами; 2,3-дигидроксииндола, замещенного 0-3 C1-4 алкильными группами;
Figure 00000002
;
Figure 00000003
или
Figure 00000004
, где каждый из R5 и R6 независимо представляет собой С1-4 алкил, C1-4 алкилсульфанил или тиол, и
каждый из R7 и R8 независимо представляет собой С1-4 алкилоксикарбонил, фенил или бензил.
2. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где R1 представляет собой 1-бензилпиперидин-4-ил; 1-бензилпиперидин-3-ил; 4-феноксифенил; 1-(2-гидроксиэтил)-пиперидин-4-ил; 1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-3-ил; 1-(2-гидроксиэтил)пиперазин-4-ил; 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил; т-бутоксикарбонилпиперидин-4-ил; т-бутоксикарбонилпиперидин-3-ил; 1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил; метилпиперидин-4-ил; метилпиперазин-4-ил; пиперидин-4-ил; пиперидин-3-ил; 1-(2-гидроксиэтил)-2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил; 1-аллилпиперидин-4-ил; [2-(N,N-диметиламино)этил]пиперидин-4-ил; (т-бутилоксикарбонил)пиперидин-3-ил: (малон-2-ил)пиперидин-4-ил; (пиридин-2-ил)метилпиперидин-4-ил; (пиридин-3-ил)метилпиперидин-4-ил; или 1-(6-хлор-5-фторпиримидин-4-ил)этилпиперидин-4-ил.
3. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 2, где R1 представляет собой 1-бензилпиперидин-4-ил; 1-бензилпиперидин-3-ил; 1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил; пиперидин-3-ил; или т-бутоксикарбонилпиперидин-3-ил.
4. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где R2 представляет собой 3-хлорфенил; 4-феноксифенил; 3,3-диметил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил; 4-(4-фторбензил)морфолин-2-илметил; 1,3,4-триазол-2-ил; 4,6-диметилпиримидин-2-ил; (S)-пирролидин-3-ил; 2-(морфолин-1-ил)этил; т-бутоксикарбониламино; (3-метоксикарбонил)пиридин-6-ил; п-толуолсульфонамино; пиридин-4-илметил; 1,2-дифенилэтил; 2-метоксиэтил; 5-метилтиазол-2-ил; 3-метилпиридин-2-ил; азепан-2-он-3-ил; 4-фторбензил; 2-этилгексил; 3-метил-2-метилсульфанил-3,4-дигидрохиназолин-4-он-6-ил; (3,4-диметокси)фенил;
Figure 00000005
;
Figure 00000006
или
Figure 00000007
.
5. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 4, где R2 представляет собой 3-хлорфенил; 4-феноксифенил; 5-метилтиазол-2-ил; или
Figure 00000008
.
6. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, выбранное из группы, состоящей из:
2-(1-бензилпиперидин-4-иламино)-N-(3-хлорфенил)никотинамида [103],
N-(3-хлорфенил)-2-(4-феноксианилино)никотинамида [104],
2-(1-бензилпиперидин-4-иламино)-N-(4-феноксифенил)никотинамида [110],
2-(4-феноксианилино)-N-(4-феноксифенил)никотинамида [111],
N-(3-хлорфенил)-2-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-иламино)никотинамида [201],
N-(3-хлорфенил)-2-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-иламино)никотинамида [208],
2-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино)-N-(3-хлорфенил)никотинамида [210],
N-(3-хлорфенил)-2-(1-метилпиперидин-4-иламино)никотинамида [214],
N-(3-хлорфенил)-2-[1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-иламино]никотинамида [218],
N-(3-хлорфенил)-2-(4-метилпиперазин-1-иламино)никотинамида [240],
N-(3-хлорфенил)-2-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-иламино)никотинамида [241],
(R)-2-(1-бензилпиперидин-3-иламино)-N-(3-хлорфенил)никотинамида [267],
(S)-2-(1-бензилпиперидин-3-иламино)-Ν-(3-хлорфенил)никотинамида [273],
(R)-Ν-(3-хлорфенил)-2-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-3-иламино)никотинамида [270],
(S)-Ν-(3-хлорфенил)-2-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-3-иламино)никотинамида [276],
2-(1-бензилпиперидин-4-иламино)-6-хлор-N-(3-хлорфенил)никотинамида [301]
2-(1-бензилпиперидин-4-иламино)-6-хлор-N-(3-хлорфенил)-5-фторникотинамида [302],
6-хлор-N-(3-хлорфенил)-2-[1-(2-гидроксиэтил)бензилпиперидин-4-иламино]никотинамида [311],
6-хлор-N-(3-хлорфенил)-5-фтор-2-[1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-иламино]никотинамида [312],
2-(1-бензилпиперидин-4-иламино)-Ν-(3,3-диметил-2,3-дигидро-1H-индол-6-ил)никотинамида [117],
Ν-(3,3-диметил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-(4-феноксианилино)никотинамида [118],
Ν-(3-хлорфенил)-2-(4-пиперидиламино)никотинамида [224],
(R)-Ν-(3-хлорфенил)-2-(3-пиперидиламино)никотинамида [269],
(S)-Ν-(3-хлорфенил)-2-(3-пиперидиламино)никотинамида [275],
Ν-(3-хлорфенил)-2-(1-(2-гидроксиэтил)-2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-иламино)никотинамида [242],
2-(1-аллилпиперидин-4-иламино)-Ν-(3-хлорфенил)никотинамида [243],
Ν-(3-хлорфенил)-2-[1-(2-Ν,N-диэтиламиноэтил)пиперидин-4-иламино]никотинамида [244],
Ν-(3-хлорфенил)-2-[1-(пиридин-2-илметил)пиперидин-4-иламино]никотинамида [248],
Ν-(3-хлорфенил)-2-[1-(пиридин-3-илметил)пиперидин-4-иламино]никотинамида [249],
2-{1-[1-(6-хлор-5-фторпиримидин-4-ил)этил]пиперидин-4-иламино}-N-(3-хлорфенил)никотинамида [250],
(R)-N-(3-хлорфенил)-2-[1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-3-иламино]никотинамида [268],
(S)-N-(3-хлорфенил)-2-[1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-3-иламино]никотинамида [274],
2-(4-(3-(3-хлорфенилкарбамоил)пиридин-2-иламино)пиперидин-1-ил)малоновой кислоты [246],
2-(1-бензилпиперидин-4-илокси)-N-(3-хлорфенил)никотинамида [289],
2-(1-бензилпиперидин-4-илсульфанил)-N-(3-хлорфенил)никотинамида [290],
2-(1-бензилпиперидин-4-иламино)-N-[4-(4-фторбензил)морфолин-2-илметил]никотинамида [404],
2-(1-бензилпиперидин-4-иламино)-N-(1,3,4-триазол-2-ил)никотинамида [406],
2-(1-бензилпиперидин-4-иламино)-N-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)никотинамида [407],
2-(1-бензилпиперидин-4-иламино)-N-(S)-пирролидин-3-илникотинамида [408],
2-(1-бензилпиперидин-4-иламино)-N-2-(морфолин-1-ил)этилникотинамида [409],
трет-бутилового сложного эфира N'-[2-(1-бензилпиперидин-4-иламино)пиридин-3-карбонил]гидразинкарбоновой кислоты [410],
метил-6-{[2-(1-бензилпиперидин-4-иламино)пиридин-3-карбонил]амино}никотината [412],
2-(1-бензилпиперидин-4-иламино)-N-(пара-толуолсульфонамино)никотинамида [424],
2-(1-бензилпиперидин-4-иламино)-N-(пиридин-4-илметил)никотинамида [425],
2-(1-бензилпиперидин-4-иламино)-N-(1,2-дифенилэтил)никотинамида [426],
2-(1-бензилпиперидин-4-иламино)-N-(2-метоксиэтил)никотинамида [427],
2-(1-бензилпиперидин-4-иламино)-N-(5-метилтиазол-2-ил)никотинамида [428],
2-(1-бензилпиперидин-4-иламино)-N-(3-метилпиридин-2-ил)никотинамида [429],
2-(1-бензилпиперидин-4-иламино)-N-(азепан-2-он-3-ил)никотинамида [430],
2-(1-бензилпиперидин-4-иламино)-N-(4-фторбензил)никотинамида [431],
2-(1-бензилпиперидин-4-иламино)-N-(2-этилгексил)никотинамида [436],
2-(1-бензилпиперидин-4-иламино)-N-(3-метил-2-метилсульфанил-3,4-дигидрохиназолин-4-он-6-ил)никотинамида [439],
метилового сложного эфира 6-бензил-2-{[2-(1-бензилпиперидин-4-иламино)пиридин-3-карбонил]амино}-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-3-карбоновой кислоты [440],
метилового сложного эфира 6-этоксикарбамат-2-{[2-(1-бензилпиперидин-4-иламино)пиридин-3-карбонил]амино}-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-c]пиридин-3-карбоновой кислоты [441],
метилового сложного эфира 2-{[2-(1-бензилпиперидин-4-иламино)пиридин-3-карбонил]амино}-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-3-карбоновой кислоты [442],
2-(1-бензилпиперидин-4-иламино)-N-(3,4-диметоксифенил)никотинамида [443],
метилового сложного эфира 2-{[2-(1-бензилпиперидин-4-иламино)-6-хлорпиридин-3-карбонил]амино}-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-c]пиридин-3-карбоновой кислоты [501],
метилового сложного эфира 2-{[2-(1-бензилпиперидин-4-иламино)-6-хлорпиридин-3-карбонил]амино}-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-c]пиридин-3-карбоновой кислоты [502],
метилового сложного эфира 2-{[2-(1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-иламино)пиридин-3-карбонил]амино}-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-c]пиридин-3-карбоновой кислоты [503],
метилового сложного эфира 2-{[6-хлор-2-(1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-иламино)пиридин-3-карбонил]амино}-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-3-карбоновой кислоты [504],
метилового сложного эфира 2-{[6-хлор-5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-иламино)пиридин-3-карбонил]амино}-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-c]пиридин-3-карбоновой кислоты [505],
метилового сложного эфира 2-{[2-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-иламино)пиридин-3-карбонил]амино}-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-c]пиридин-3-карбоновой кислоты [506],
метилового сложного эфира 2-{[2-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-иламино)6-хлорпиридин-3-карбонил]амино}-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-c]пиридин-3-карбоновой кислоты [507],
метилового сложного эфира 2-{[6-хлор-5-фтор-2-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-иламино)пиридин-3-карбонил]амино}-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-c]пиридин-3-карбоновой кислоты [508],
метилового сложного эфира 2-{[2-(1-бензилпиперидин-3-иламино)пиридин-3-карбонил]амино}-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-3-карбоновой кислоты [509],
метилового сложного эфира 2-{[2-(1-бензилпиперидин-3-иламино)-6-хлорпиридин-3-карбонил]амино}-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-c]пиридин-3-карбоновой кислоты [510],
метилового сложного эфира 2-{[2-(1-бензилпиперидин-3-иламино)-6-хлор-5-фторпиридин-3-карбонил]амино}-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-3-карбоновой кислоты [511],
6-хлор-N-(2-этилгексил)-2-[1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-иламино]никотинамида [515],
N-(2-этилгексил)-2-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-иламино)никотинамида [517],
6-хлор-N-(2-этилгексил)-5-фтор-2-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-иламино)никотинамида [519],
2-(1-бензилпиперидин-3-иламино)-N-(2-этилгексил)никотинамида [520],
2-(1-бензилпиперидин-3-иламино)-6-хлор-N-(2-этилгексил)-5-фторникотинамида [522], и их фармацевтически приемлемых солей.
7. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 6, выбранное из группы, состоящей из:
2-(1-бензилпиперидин-4-иламино)-N-(3-хлорфенил)никотинамида [103],
2-(1-бензилпиперидин-4-иламино)-N-(4-феноксифенил)никотинамида [110],
N-(3-хлорфенил)-2-[1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-иламино]никотинамида [218],
2-{1-[1-(6-хлор-5-фторпиримидин-2-ил)этил]пиперидин-4-иламино}-N-(3-хлорфенил)никотинамида [250],
(S)-2-(1-бензилпиперидин-3-иламино)-N-(3-хлорфенил)никотинамида [273],
(S)-N-(3-хлорфенил)-2-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-3-иламино)никотинамида [276],
6-хлор-N-(3-хлорфенил)-5-фтор-2-[1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-иламино]никотинамида [312],
(S)-N-(3-хлорфенил)-2-(3-пиперидиламино)никотинамида [275],
2-(1-бензилпиперидин-4-илсульфанил)-N-(3-хлорфенил)никотинамида [290],
2-(1-бензилпиперидин-4-иламино)-N-(5-метилтиазол-2-ил)никотинамида [428],
метилового сложного эфира 2-{[2-(1-бензилпиперидин-4-иламино)пиридин-3-карбонил]амино}-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-3-карбоновой кислоты [442],
метиловый сложный эфир 2-{[2-(1-бензилпиперидин-3-иламино)пиридин-3-карбонил]амино}-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-3-карбоновой кислоты [509], и их фармацевтически приемлемых солей.
8. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 7, представляющее собой 2-(1-бензилпиперидин-4-иламино)-N-(3-хлорфенил)никотинамид [103], 2-{1-[1-(6-хлор-5-фторпиримидин-2-ил)этил]пиперидин-4-иламино}-N-(3-хлорфенил)никотинамида [250], или его фармацевтически приемлемую соль.
9. Способ получения соединения, представленного химической формулой I, по п. 1, включающий в себя реакцию соединения, представленного следующей химической формулой II, с соединением, представленным следующей химической формулой III, в присутствии основания;
[Химическая формула II]
Figure 00000009
[Химическая формула III]
Figure 00000010
,
где
X1, Х2, R1 и R2 соответственно являются такими, как определено по п. 1, и
Z представляет собой хлор или бром.
10. Способ по п. 9, где основание выбрано из группы, состоящей из триэтиламина, N,N-диизопропилэтиламина, N-метилморфолина, DBU (1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена), N-метилпиперидина, 4-диметиламинопиридина, N,N-диметиланилина, 2,6-лутидина, 4-N,N-диметиламинопиридина и пиридина.
11. Способ получения соединения, представленного химической формулой I, по п. 1, включающий в себя реакцию соединения, представленного следующей химической формулой IV, с соединением, представленным следующей химической формулой V, в присутствии основания:
[Химическая формула IV]
Figure 00000011
[Химическая формула V]
Figure 00000012
,
где
X1, Х2, R1 и R2 соответственно являются такими, как определено по п. 1, и
Y представляет собой -NH2, -SH или -ОН.
12. Способ по п. 11, где основание выбрано из группы, состоящий из карбоната калия, гидрокарбоната калия, карбоната натрия, гидрокарбоната натрия, гидроксида натрия, гидроксида калия, гидроксида кальция, гидроксида бария, метоксида натрия, этоксида натрия, т-бутоксида натрия, т-бутоксида калия, гидрида натрия, гидрида калия, борогидрида натрия, цианоборогидрида натрия и 4-N,N-диметиламинопиридина.
13. Способ по п. 11, где реакцию проводят в ксилоле.
14. Способ по п. 13, где ксилол представляет собой о-ксилол.
15. Фармацевтическая композиция для предотвращения или лечения заболевания или симптома, вызванного измененной активностью фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), содержащая соединение по любому из пп. 1-8, или его фармацевтически приемлемую соль.
16. Фармацевтическая композиция по п. 15, где заболевание или симптом выбраны из злокачественной опухоли, ревматоидного артрита, диабетической ретинопатии, кератита, гиперемии, дегенерации желтого пятна, хориоидальной неоваскуляризации, неоваскулярной глаукомы, офтальмологических заболеваний вследствие неоваскуляризации роговицы, псориаза, обструктивных гемангиом дыхательных путей легких и ожирения, вследствие ангиогенеза.
17. Фармацевтическая композиция по п. 16, где заболевание или симптом представляет собой злокачественную опухоль.
18. Фармацевтическая композиция для ингибирования образования сосудов, содержащая соединение по любому из пп. 1-8 или его фармацевтически приемлемую соль.
19. Фармацевтическая композиция по п. 18, представляющая собой противораковое средство.
20. Способ предотвращения или лечения заболевания или симптома, вызванного измененной активностью фактора роста эндотелия (VEGF), включающий в себя введение соединения, представленного следующей химической формулой I, или его фармацевтически приемлемой соли субъекту:
[Химическая формула I]
Figure 00000013
,
где
X1 и Х2 независимо представляют собой атом галогена (F, Cl, Br, I) или атом водорода,
Y представляет собой -NH-; -S-; или -О-,
R1 представляет собой пиперидинил, пиперазинил, азабицикло[2.2.2]октанил или фенил с 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из бензила, фенилокси, 1-пиримидинилэтила, пиридинметила, C1-4 алкила, С3-6 алкена и т-бутоксикарбонила и малон-2-ила, или
R1 представляет собой 1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил, пиперидин-4-ил, пиперидин-3-ил или 1-(6-хлор-5-фторпиримидин-4-ил)этилпиперидин-4-ил,
где C1-4 алкил является замещенным 0-3 заместителями, выбранными из R3R4N-, гидроксила и атома галогена, где R3 и R4 независимо представляют собой C1-4 алкил,
где бензил, фенилокси, пиримидинилметил и пиримидинметил являются независимо замещенными 0-4 атомами галогена,
R2 представляет собой C1-4 алкил с 1 или 2 заместителями, выбранными из морфолинила, замещенного 0-3 бензильными группами, обладающими 0-3 галогеновыми заместителями, фенила, замещенного 0-3 атомами галогена, пиридинила, пиримидинила и пиперазинила; С5-10 алкила; С1-4 алкилоксикарбониламино; C1-4 алкокси C1-4 алкила; толуолсульфонамино; фенила с 0-3 заместителями, выбранными из С1-4 алкила, галогена, нитро и фенокси; (3,4-диметокси)фенила; пиридинила с 0-3 заместителями, выбранными из C1-4 алкилоксикарбонила и C1-4 алкила; азепан-2-онила; 1,3,4-триазолила; пиримидинила, замещенного 0-3 С1-4 алкильными группами; пирролидинила; тиазолила, замещенного 0-2 C1-4 алкильными группами; 2,3-дигидроксииндола, замещенного 0-3 C1-4 алкильными группами;
Figure 00000014
;
Figure 00000015
или
Figure 00000016
,
где каждый из R5 и R6 независимо представляет собой C1-4 алкил, C1-4 алкилсульфанил или тиол, и
каждый из R7 и R8 независимо представляет собой C1-4 алкилоксикарбонил, фенил или бензил.
21. Способ по п. 20, где заболевание или симптом, вызванные измененной активностью фактора роста эндотелия сосудов, выбраны из злокачественной опухоли, ревматоидного артрита, диабетической ретинопатии, кератита, гиперемии, дегенерации желтого пятна, хориоидальной неоваскуляризации, неоваскулярной глаукомы, офтальмологических заболеваний, вследствие неоваскуляризации роговицы, псориаза, обструктивных гемангиом дыхательных путей легких и ожирения, вследствие ангиогенеза.
RU2015140132A 2011-07-27 2012-07-27 Новое соединение, обладающее активностью ингибирования ангиогенеза, способ его получения и содержащая его фармацевтическая композиция RU2015140132A (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020110074638A KR101412794B1 (ko) 2011-07-27 2011-07-27 혈관생성억제 작용을 갖는 신규한 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물
KR10-2011-0074638 2011-07-27

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2014107488/04A Division RU2014107488A (ru) 2011-07-27 2012-07-27 Новое соединение, обладающее активностью ингибирования ангиогенеза, способ его получения и содержащая его фармацевтическая композиция

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2015140132A3 RU2015140132A3 (ru) 2018-12-26
RU2015140132A true RU2015140132A (ru) 2018-12-26

Family

ID=47601684

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2015140132A RU2015140132A (ru) 2011-07-27 2012-07-27 Новое соединение, обладающее активностью ингибирования ангиогенеза, способ его получения и содержащая его фармацевтическая композиция
RU2014107488/04A RU2014107488A (ru) 2011-07-27 2012-07-27 Новое соединение, обладающее активностью ингибирования ангиогенеза, способ его получения и содержащая его фармацевтическая композиция

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2014107488/04A RU2014107488A (ru) 2011-07-27 2012-07-27 Новое соединение, обладающее активностью ингибирования ангиогенеза, способ его получения и содержащая его фармацевтическая композиция

Country Status (9)

Country Link
US (1) US9227955B2 (ru)
EP (1) EP2754655A4 (ru)
JP (1) JP5894669B2 (ru)
KR (1) KR101412794B1 (ru)
CN (1) CN103827089A (ru)
BR (1) BR112014001963A2 (ru)
MX (1) MX2014001052A (ru)
RU (2) RU2015140132A (ru)
WO (1) WO2013015657A2 (ru)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2017023130A (ja) * 2015-07-23 2017-02-02 クリオコード エスディーエヌ． ビーエイチディー．ＣｒｙｏＣｏｒｄ Ｓｄｎ． Ｂｈｄ． 加齢黄斑変性症、糖尿病性網膜症、角膜血管形成及び癌における抗血管新生療法用の幹細胞
CN111909167B (zh) * 2019-05-07 2021-11-19 华东师范大学 一种哌啶并噻吩衍生物及其在制备治疗银屑病的药物中的应用

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5069096A (ru) * 1973-10-25 1975-06-09
JPS612667B2 (ru) * 1973-11-20 1986-01-27 Hisamitsu Pharmaceutical Co
GB9715584D0 (en) * 1997-07-23 1997-10-01 Eisai Co Ltd Compounds
GB0001930D0 (en) * 2000-01-27 2000-03-22 Novartis Ag Organic compounds
US6995162B2 (en) * 2001-01-12 2006-02-07 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US7105682B2 (en) * 2001-01-12 2006-09-12 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US6878714B2 (en) 2001-01-12 2005-04-12 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
WO2005021508A1 (en) 2003-09-03 2005-03-10 Pfizer Inc. Phenyl or pyridyl amide compounds as prostaglandin e2 antagonists
US7507748B2 (en) 2004-07-22 2009-03-24 Amgen Inc. Substituted aryl-amine derivatives and methods of use
EP2008658A1 (en) 2007-06-28 2008-12-31 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Synergistic combination of anthranilamide pyridinureas and benzamide derivatives
AU2010259009A1 (en) * 2009-06-08 2012-01-12 Nantbioscience, Inc. Triazine derivatives and their therapeutical applications

Also Published As

Publication number Publication date
WO2013015657A3 (ko) 2013-06-13
JP5894669B2 (ja) 2016-03-30
WO2013015657A2 (ko) 2013-01-31
KR101412794B1 (ko) 2014-07-01
BR112014001963A2 (pt) 2017-02-21
RU2014107488A (ru) 2015-09-10
EP2754655A4 (en) 2015-05-20
RU2015140132A3 (ru) 2018-12-26
US20140256711A1 (en) 2014-09-11
CN103827089A (zh) 2014-05-28
KR20130013163A (ko) 2013-02-06
EP2754655A2 (en) 2014-07-16
JP2014521640A (ja) 2014-08-28
US9227955B2 (en) 2016-01-05
MX2014001052A (es) 2014-09-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2629118C2 (ru) Замещенные бензольные соединения
TWI491603B (zh) 甲吡啶醯胺（ｐｉｃｏｌｉｎａｍｉｄｅ）與嘧啶－４－甲醯胺化合物、其製造方法及含其之醫藥組合物
US10435389B2 (en) Octahydrocyclopenta[c]pyrrole allosteric inhibitors of SHP2
RU2650895C2 (ru) Соединения замещенных пиразолонов и способы использования
JP5939254B2 (ja) ｃ−Ｍｅｔキナーゼ阻害剤としての化合物
JP2019163290A (ja) 新規グルタミナーゼ阻害剤
JP2019505595A5 (ru)
US20160060222A1 (en) Amino-quinolines as kinase inhibitors
RU2018131766A (ru) 6-гетероциклил-4-морфолин-4-илпиридин-2-оны, пригодные для лечения рака и диабета
EP2864289A1 (en) Cyclopropanecarboxamido-substitute aromatic compounds as anti-tumor agents
JP2013533879A5 (ru)
MX2008008337A (es) Fenoxipiperidinas y sus analogos utiles como antagonistas de histamina h3.
MX2007010076A (es) Derivado de heterociclico-1-carboxilato que contiene nitrogeno no aromatico de piridilo.
US10577362B2 (en) Substituted 2, 4-diamino-quinoline derivatives for use in the treatment of proliferative diseases
CA2720552A1 (en) Acylthiourea compound or salt thereof, and use thereof
TW200304824A (en) Nicotinamide derivatives useful as PDE4 inhibitors
JP2012524107A5 (ru)
CA2842983A1 (en) Substituted heterocyclic aza derivatives
IL301690A (en) Small compounds based on piperidine that decompose helium and methods of use
CA3054945A1 (en) Piperidinyl- and piperazinyl-substituted heteroaromatic carboxamides as modulators of gpr6
WO2022250108A1 (ja) フェニルウレア誘導体
RU2015140132A (ru) Новое соединение, обладающее активностью ингибирования ангиогенеза, способ его получения и содержащая его фармацевтическая композиция
JP2014521640A5 (ru)
KR20230143959A (ko) 헤테로아릴 유도체 및 이의 용도
KR101220328B1 (ko) 벤조사이오펜 화합물