JP5939254B2 - c−Metキナーゼ阻害剤としての化合物 - Google Patents
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Description
X及びYはO、Sから各々独立して選択され;
W及びZはO、S、N−R又はCH−Rから各々独立して選択され;
GはC−R、C−(CN)又はNから選択され;
RはH、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシアルコキシ、低級アルケニル、低級アルキニル、アミノ、アルキルアミノ、アルコキシアミノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、低級アルキルアリール、ヘテロシクリル又は低級アルキルヘテロシクリルから選択され;
R1、R2、R3及びR8は、H、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシアルコキシ、低級アルケニル、又は低級アルキニルから各々独立して選択され;
R4、及びR5はH、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルキルシクロアルキル、シクロアルケニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシアルコキシ、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、低級アルキルアリール、ヘテロシクリル、低級アルキルヘテロシクリル、低級アルキル−OC(=O)−、アリール−OC(=O)−、低級アルキルアリール−OC(=O)−、ヘテロシクリル−OC(=O)−、低級アルキルヘテロシクリル−OC(=O)−、低級アルキレニルアリール−OC(=O)−、低級アルキル−C(=O)−、アリール−C(=O)−、低級アルキレニルアリール−C(=O)−、低級アルキル−SO2−、アリール(ary)−SO2−、低級アルキレニルアリール−SO2−、低級アルキル−N(R)C(=O)−、アリール−N(R)C(=O)−、又は低級アルキレニルアリール−N(R)C(=O)−から各々独立して選択され;R4及びR5は互いに結合してその結合窒素と共に3〜8員の飽和又は不飽和環を形成し;
R6、R7及びR9はH、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキルから選択され;
R10はH、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシアルコキシ、低級アルケニル、低級アルキニル、アミノ、アルキルアミノ、アルコキシアミノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、低級アルキルアリール、ヘテロシクリル又は低級アルキルヘテロシクリルから選択され;
a及びcは0、1、2、3又は4から各々独立して選択され;
b及びdは1、2、3、4又は5から各々独立して選択され;
環Qは、5〜13員の単環、二環又は三環部分であり、該部分は飽和でも不飽和でもよく、芳香族でも非芳香族でもよく、O、N及びSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を任意選択的に含有してもよい);
又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
X及びYはO、Sから各々独立して選択され;好ましくは、X及びYはOであり;
W及びZはO、S、N−R又はCH−Rから各々独立して選択され;好ましくは、W及びZはO又はN−Rから選択され;
GはC−R、C−(CN)又はNから選択され;好ましくは、C−R又はNから選択され;
RはH、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシアルコキシ、低級アルケニル、低級アルキニル、アミノ、アルキルアミノ、アルコキシアミノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、低級アルキルアリール、ヘテロシクリル又は低級アルキルヘテロシクリルから選択され;好ましくはH、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキルから選択され;
R1、R2、R3及びR8は、H、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシアルコキシ、低級アルケニル、又は低級アルキニルから各々独立して選択され;好ましくは、H、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシアルコキシから選択され;
R4、及びR5はH、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルキルシクロアルキル、シクロアルケニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシアルコキシ、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、低級アルキルアリール、ヘテロシクリル、低級アルキルヘテロシクリル、低級アルキル−OC(=O)−、アリール−OC(=O)−、低級アルキルアリール−OC(=O)−、ヘテロシクリル−OC(=O)−、低級アルキルヘテロシクリル−OC(=O)−、低級アルキレニルアリール−OC(=O)−、低級アルキル−C(=O)−、アリール−C(=O)−、低級アルキレニルアリール−C(=O)−、低級アルキル−SO2−、アリール(ary)−SO2−、低級アルキレニルアリール−SO2−、低級アルキル−N(R)C(=O)−、アリール−N(R)C(=O)−、又は低級アルキレニルアリール−N(R)C(=O)−から各々独立して選択され;好ましくは、H、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルキルシクロアルキル、低級アルコキシ、低級アルキル−OC(=O)−、アリール−OC(=O)−、低級アルキルアリール−OC(=O)−、ヘテロシクリル−OC(=O)−、低級アルキルヘテロシクリル−OC(=O)−、低級アルキレニルアリール−OC(=O)−から選択され;R4及びR5は、互いに結合してその結合窒素と共に3〜8員の飽和又は不飽和環を形成し;好ましくは、R4及びR5は互いに結合してシクロアルキル又はヘテロシクリルを形成し;
R6、R7及びR9はH、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキルから選択され;好ましくはHであり;
R10はH、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシアルコキシ、低級アルケニル、低級アルキニル、アミノ、アルキルアミノ、アルコキシアミノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、低級アルキルアリール、ヘテロシクリル又は低級アルキルヘテロシクリルから選択され;好ましくはアリールであり、さらに好ましくはフェニル、置換フェニル、又はヘテロシクリルから選択され;
a及びcは0、1、2、3又は4から各々独立して選択され;好ましくは0、1又は2から選択され;
b及びdは1、2、3、4又は5から各々独立して選択され;好ましくは1、2又は3から選択され;
環Qは、5〜13員の単環、二環又は三環部分であり、該部分は飽和でも不飽和でもよく、芳香族でも非芳香族でもよく、O、N及びSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を任意選択的に含有してもよく;好ましくは、環Qはアリールであり、さらに好ましくはフェニル又は置換フェニルから選択され;又は環QはO、N及びSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する5〜6員のヘテロ芳香族部分であり、好ましくはピリジンである;
又はその薬学的に許容可能な塩。
W及びZはO、又はN−Rから各々独立して選択され;
GはC−R、又はNから選択され;
RはHであり;
R1、R2、R3及びR8はH、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシから各々独立して選択され;
R4及びR5はH、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルキルシクロアルキル、低級アルコキシ、アリール、低級アルキルアリール、ヘテロシクリル、低級アルキルヘテロシクリル、t−ブチル−OC(=O)−、ベンジル−OC(=O)−、4−メトキシベンジル−OC(=O)−から各々独立して選択され;
R6、R7及びR9はHであり;
R10はフェニル、置換フェニル、又はヘテロシクリルから選択され;
b及びdは1、2又は3から選択され;
環Qはフェニル、置換フェニル又はピリジンから選択される);
又はその薬学的に許容可能な塩。
WはO、又はN−Rから選択され;
GはC−R、又はNから選択され;
RはHであり;
R1及びR2はH、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシから各々独立して選択され;
R4及びR5はH、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルキルシクロアルキル、低級アルコキシ、アリール、低級アルキルアリール、ヘテロシクリル、低級アルキルヘテロシクリル、t−ブチル−OC(=O)−、ベンジル−OC(=O)−、4−メトキシベンジル−OC(=O)−から各々独立して選択され;
R10はフェニル、置換フェニル、又はヘテロシクリルから選択される);
又はその薬学的に許容可能な塩。
R1は2−F又は3−Fから選択され;
R5はH、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルキルシクロアルキル、アリール、低級アルキルアリール、ヘテロシクリル、低級アルキルヘテロシクリル、t−ブチル−OC(=O)−、ベンジル−OC(=O)−、4−メトキシベンジル−OC(=O)−から選択され;
R10はフェニル、置換フェニル、又はピリジンから選択される);
又はその薬学的に許容可能な塩。
EtOH:エタノール、MeOH:メタノール、RT:室温、DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン、DCM:ジクロロメタン、DMF:N,N−ジメチルホルムアミド、EtOAc:酢酸エチル、HOBt:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、EDC:1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩、MsCl:塩化メタンスルホニル、eq:当量、g:グラム、mg:ミリグラム、ml:ミリリットル。
を使用することによって、実施例3と同様の方法で調製した。質量:(M+1)、657。
実施例1〜18から1つの化合物(100mg)をEtOAc(1ml)に溶解し、該溶液に2N HCl/エーテル溶液(0.5ml)を添加した。溶液を蒸発して、オフホワイトの固体をそのHCl塩として得た。
以下は処方の実施例であるが、これらは純粋に例示的なものであり、いかなる形でも制限的なものとして解釈されるべきでない。
1カプセルが以下を含有する:
実施例1〜18から1つの化合物 100.0mg
トウモロコシデンプン 23.0mg
カルシウムカルボキシメチルセルロース 22.5mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 3.0mg
ステアリン酸マグネシウム 1.5mg
150.0mg
溶液が以下を含有する:
実施例1〜18から1つの化合物 1〜10g
酢酸又は水酸化ナトリウム 0.5〜1g
p−ヒドロキシ安息香酸エチル 0.1g
精製水 88.9〜98.4g
100.0g
飼料混合用粉末が以下を含有する:
実施例1〜18から1つの化合物 1〜10g
トウモロコシデンプン 98.5〜89.5g
軽質無水ケイ酸 0.5g
100.0g
Claims (11)
- 式Iの化合物
X及びYはO、Sから各々独立して選択され;
W及びZはO、S又はCH−Rから各々独立して選択され;
GはC−R、C−(CN)又はNから選択され;
RはH、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシアルコキシ、低級アルケニル、低級アルキニル、アミノ、アルキルアミノ、アルコキシアミノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、低級アルキルアリール、ヘテロシクリル又は低級アルキルヘテロシクリルから選択され;
R1、R2、R3及びR8はH、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシアルコキシ、低級アルケニル、又は低級アルキニルから各々独立して選択され;
R4,及びR5はH、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルキルシクロアルキル、シクロアルケニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシアルコキシ、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、低級アルキルアリール、ヘテロシクリル、低級アルキルヘテロシクリル、低級アルキル−OC(=O)−、アリール−OC(=O)−、低級アルキルアリール−OC(=O)−、ヘテロシクリル−OC(=O)−、低級アルキルヘテロシクリル−OC(=O)−、低級アルキレニルアリール−OC(=O)−、低級アルキル−C(=O)−、アリール−C(=O)−、低級アルキレニルアリール−C(=O)−、低級アルキル−SO2−、アリール(ary)−SO2−、低級アルキレニルアリール−SO2−、低級アルキル−N(R)C(=O)−、アリール−N(R)C(=O)−、又は低級アルキレニルアリール−N(R)C(=O)−から各々独立して選択され;R4及びR5は互いに結合してその結合窒素と共に3〜8員の飽和又は不飽和環を形成し;
R6、R7及びR9はH、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキルから選択され;
R10はH、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシアルコキシ、低級アルケニル、低級アルキニル、アミノ、アルキルアミノ、アルコキシアミノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、低級アルキルアリール、ヘテロシクリル又は低級アルキルヘテロシクリルから選択され;
a及びcは0、1、2、3又は4から各々独立して選択され;
b及びdは1、2、3、4又は5から各々独立して選択され;
環Qは5〜13員の単環、二環又は三環部分であり、該部分は飽和でも不飽和でもよく、芳香族でも非芳香族でもよく、並びにO、N及びSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を任意選択的に含有してもよい);
又はその薬学的に許容可能な塩。 - 請求項1に記載の化合物、(式中
X及びYはOから各々独立して選択され;
W及びZはOであり;
GはC−R又はNから選択され;
RはH、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキルから選択され;
R1、R2、R3及びR8はH、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシアルコキシから各々独立して選択され;
R4及びR5はH、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルキルシクロアルキル、低級アルコキシ、低級アルキル−OC(=O)−、アリール−OC(=O)−、低級アルキルアリール−OC(=O)−、ヘテロシクリル−OC(=O)−、低級アルキルヘテロシクリル−OC(=O)−、低級アルキレニルアリール−OC(=O)−から各々独立して選択され;R4及びR5は互いに結合してその結合窒素と共に3〜8員の飽和又は不飽和環を形成し;好ましくはR4及びR5は互いに結合してシクロアルキル又はヘテロシクリルを形成し;
R6、R7及びR9はHから選択され;
R10はアリールであり、フェニル、置換フェニル、又はヘテロシクリルから選択され;
a及びcは0、1、2から各々独立して選択され;
b及びdは1、2又は3から各々独立して選択され;
環Qはアリールであり、フェニル又は置換フェニルから選択される;又は環QはO、N及びSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する5〜6員のヘテロ芳香族部分であり、ピリジンである);
又はその薬学的に許容可能な塩。 - 式IIによって表される請求項1に記載の化合物
W及びZはOであり;
GはC−R、又はNから選択され;
RはHであり;
R1、R2、R3及びR8はH、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシから各々独立して選択され;
R4及びR5はH、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルキルシクロアルキル、低級アルコキシ、アリール、低級アルキルアリール、ヘテロシクリル、低級アルキルヘテロシクリル、t−ブチル−OC(=O)−、ベンジル−OC(=O)−、4−メトキシベンジル−OC(=O)−から各々独立して選択され;
R6、R7及びR9はHであり;
R10は、フェニル、置換フェニル、又はヘテロシクリルから選択され;
b及びdは1、2又は3から選択され;
環Qはフェニル、置換フェニル又はピリジンから選択される);
又はその薬学的に許容可能な塩。 - 式IIIによって表される請求項1に記載の化合物
WはOであり;
GはC−R、又はNから選択され;
RはHであり;
R1及びR2はH、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシから各々独立して選択され;
R4及びR5はH、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルキルシクロアルキル、低級アルコキシ、アリール、低級アルキルアリール、ヘテロシクリル、低級アルキルヘテロシクリル、t−ブチル−OC(=O)−、ベンジル−OC(=O)−、4−メトキシベンジル−OC(=O)−から各々独立して選択され;
R10は、フェニル、置換フェニル、又はヘテロシクリルから選択される);
又はその薬学的に許容可能な塩。 - 式IVによって表される、請求項1に記載の化合物
R1は2−F又は3−Fから選択され;
R5はH、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルキルシクロアルキル、アリール、低級アルキルアリール、ヘテロシクリル、低級アルキルヘテロシクリル、t−ブチル−OC(=O)−、ベンジル−OC(=O)−、4−メトキシベンジル−OC(=O)−から選択され;
R10はフェニル、置換フェニル、又はピリジンから選択される);
又はその薬学的に許容可能な塩。 - 以下からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物
- 以下からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物:4−メトキシベンジル−1−((4−(2−フルオロ−4−(1−(4−フルオロフェニルカルバモイル)シクロプロパンカルボキサミド)フェノキシ)−6−メトキシキノリン−7−イルオキシ)メチル)シクロプロピルカルバメート
N−(4−(7−((1−アミノシクロプロピル)メトキシ)−6−メトキシキノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−N−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド
N−(3−フルオロ−4−(6−メトキシ−7−((1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)シクロプロピル)メトキシ)キノリン−4−イルオキシ)フェニル)−N−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド
N−(4−(7−((1−(シクロヘキシルアミノ)シクロプロピル)メトキシ)−6−メトキシキノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−N−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド
N−(4−(7−((1−(シクロプロピルメチルアミノ)シクロプロピル)メトキシ)−6−メトキシキノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−N−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド
N−(4−(7−((1−(シクロペンチルアミノ)シクロプロピル)メトキシ)−6−メトキシキノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−N−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド
4−メトキシベンジル1−((4−(4−(1−(3,4−ジフルオロフェニルカルバモイル)シクロプロパンカルボキサミド)−3−フルオロ−フェノキシ)−6−メトキシキノリン−7−イルオキシ)メチル)シクロプロピルカルバメート
N−(4−(7−((1−アミノシクロプロピル)メトキシ)−6−メトキシキノリン−4−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)−N−(3,4−ジフルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド
N−(3,4−ジフルオロフェニル)−N−(2−フルオロ−4−(6−メトキシ−7−((1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)シクロプロピル)メトキシ)キノリン−4−イルオキシ)フェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド
N−(4−(7−((1−(シクロヘキシルアミノ)シクロプロピル)メトキシ)−6−メトキシキノリン−4−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)−N−(3,4−ジフルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド
N−(4−(7−((1−(シクロプロピルメチルアミノ)シクロプロピル)メトキシ)−6−メトキシキノリン−4−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)−N−(3,4−ジフルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド
N−(4−(7−((1−(シクロペンチルアミノ)シクロプロピル)メトキシ)−6−メトキシキノリン−4−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)−N−(3,4−ジフルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド
4−メトキシベンジル1−((4−(4−(1−(フェニルカルバモイル)シクロプロパンカルボキサミド)−2−フルオロ−フェノキシ)−6−メトキシキノリン−7−イルオキシ)メチル)シクロプロピルカルバメート
N−(4−(7−((1−アミノシクロプロピル)メトキシ)−6−メトキシキノリン−4−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)−N−(フェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド
N−(フェニル)−N−(2−フルオロ−4−(6−メトキシ−7−((1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)シクロプロピル)−メトキシ)キノリン−4−イルオキシ)フェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド
N−(4−(7−((1−(シクロヘキシルアミノ)シクロプロピル)メトキシ)−6−メトキシキノリン−4−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)−N−(フェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド
N−(4−(7−((1−(シクロプロピルメチルアミノ)シクロプロピル)メトキシ)−6−メトキシキノリン−4−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)−N−(フェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド
N−(4−(7−((1−(シクロペンチルアミノ)シクロプロピル)メトキシ)−6−メトキシキノリン−4−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)−N−(フェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド
又はその薬学的に許容可能な塩。 - 薬学的に許容可能な塩がHCl塩又は酒石酸塩である、請求項1〜7のうちいずれか一項に記載の化合物。
- 治療に使用するための、請求項1〜8のうちいずれか一項に記載の化合物。
- 新生物性若しくは増殖性若しくは炎症性疾患、又は移植障害、特に過剰な又は不適切なチロシンキナーゼによって引き起こされるものの治療に使用するための、請求項1〜8のうちいずれか一項に記載の化合物。
- 新生物性若しくは増殖性若しくは炎症性疾患、又は移植障害、特に過剰な又は不適切なチロシンキナーゼによって引き起こされるものの治療に使用するための薬物の製造における、請求項1〜8のうちいずれか一項に記載の化合物の使用。
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